JPS62221683A - 芳香族ω−アルキルイミノテトラヒドロ−６Ｈ−１，３−チアジン−６−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はある種の芳香族ω−アルキルイミノテトラヒド
ロ−６８−１，３−チアジン−６−オン誘導体及び不安
解消剤としてのその用途及び抗高血圧剤としてのその用
途に関する。

［先行技術及び発明が解決しようとする問題点コ不安と
は将来の事項についての心配又は気掛かり（ａｐｐｒｅ
ｈｅｎｓｉｏｎ又はｃｏｎｃｅｒｎ）として定義される
噛全でではないにしても多くの人々は時々適当な刺激に
対応しである種の不安の兆候にかかる。ある個人に於い
ては日常の毎日のプレッシャー（切迫）に応答するこれ
らの不安又はパニック（狼狽）の感情が圧倒し得、その
個人を社会の非生産的な人員としてしまう。個人のグル
ープ相談を受けることは好ましい主要な療法の方法を表
わすものの、化学療法剤の使用は不安の治療に於ける有
用な補助となるものであることが分かり、非常に苦しめ
られている個人を併用される精神療法を受けながら生産
的な状態を取り戻すことを可能としている。

ベンゾジアゼピン類化合物は現在不安の治療に用されて
いる。しかしながらこの類の化合物は、特に療法を受け
ている患者の一群に於いて、誤用される可能性が非常に
大きい。更にベンゾジアゼピン類は一般に望まれない鎮
静効果を有し、例えばアルコールを含む他の薬物との減
損的な相互作用を一般に有する。

本発明に於いて出願人は新規な類の芳香族ω−アルキル
イミノテトラヒドロ−６８−１，３−チアジン−６−オ
ン類を発見し、これは抗不安剤として有用であってベン
ゾジアゼピン類の望ましくない影響を一般に有しないも
のである。本明細書に開示される化合物は過度の恐れ、
心配、不安、緊張、ストレス、神経の抑欝なとの症状を
軽減する助けを行い、幾つかの性格の病気を救済するの
に有用である。更に本発明の化合物の幾つかは、血圧低
下を必要とする患者の血圧を下げる効果を有する抗高血
圧剤として有用である。

本発明は式 ［式中ｎは２から５の整数であり、Ｒ１とＲ２は各々メ
チルであるか、又は−緒にテトラメチレン又はペンタメ
チレン環を形成し、Ｘは 又は の基であるコを有する芳香族ω−アルキルイミノテトラ
ヒドロ−〇〇−１，３−チアジン−６−オン及び製薬上
受入れられるその酸付加塩類に間する。

本発明ではその化合物の製法、その製剤組成物及び不安
解消剤としてのその用途に間する。さらにこれらの化合
物の幾つかは抗高血圧剤として有用である。

本明細書で製薬上受は入れられる酸付加塩という表現は
式■によって現わされる塩基化合物の任意の非毒性有機
又は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当
な塩を形成する無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素ナトリウム
、及び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形成する有
機酸の例はモノ、ジ及びトリカルボン酸を含む、そのよ
うな酸の例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビ
ン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−
フェノキシ安息香酸、及びスルホン酸例えばメタンスル
ホン酸及び２−ヒドロキシェタンスルホン酸である。可
能な場合にモノ又はジ酸塩のいずれかを形成でき、その
ような塩は水和された又は実質的に無水形のいずれかで
存在し得る。一般にこれらの化合物の酸付加塩は水及び
種々の親水性有機溶媒中に可溶である結晶性物質である
。遊離塩基形に比較してそのような塩は一般により高い
融点および化学安定性を示す。

上の式（１）にみられるように化合物の以下の二つの特
定のサブクラスが本発明の範囲に入り、それらは以下の
様に説明される。

２−［ω−［：（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）メチルアミノコアルキルイミノコ
ーチトラヒドロ−６Ｈ−１，３−チアジン−６−オン類
δ ２−［ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニルコアルキルイミノ］−テトラヒドロ−６）１−１．
３−チアジン−６−オン類 式（ｌａ）の化合物は化合物の好ましい類を表している
。この類の化合物は不安解消剤性及び抗高血圧側性の両
方を有している。一方式（ｌｂ）の化合物は抗高血圧性
を有さず、不安解消性を有している。

上に記載したー（ＣＨ２）ｎ−で表されるアルキレン基
は二つの末端の複素環系を分離している連結ブリッジと
して考えることが出来る。上に示されたように記号ｎは
整数２〜５を表す。ｎが２〜４の炭素原子を表すこれら
のアルキレン基は好ましいアルキレン鎖長を表す。

式（１）の芳香族ω−アルキルイミノテトラヒドロ−６
８−１，３−チアジン−６−オンはこの技術で知られた
標準の技術を用いて類似の方法で製造することが出来る
。従ってそのような化合物は３−イソチオシアノプロピ
オン酸のアルキルエステル（２）の適当な式（３）の親
核アルキルアミンとの親核縮合を経て、以下に示される
３−［（Ｎ−アルキル）チオウレイドコブロピオン酸の
アルキルエステル（４）を形成することによって製造す
ることが出来る。

（４）Ｓ 式中ｎ５Ｒ１、Ｒ２及びＸは前に定義した通りであり、
Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基を表
す。低級アルキルの例にはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル及び第ニブチルが含まれる。

親核縮合は好ましくは等モル量のアルキルアミン（３）
と３−イソチオシアノプロピオン酸のアルキルエステル
（２）とを用いて、使用する特定の反応体によるが約１
〜２４時間実施される。反応温度は約２５℃〜１４０℃
、好ましくは反応は４０℃〜１２５℃の範囲の温度で行
われる。

使用される反応体は典型的には結晶物質であるので、溶
媒の使用が好ましい。適当な溶媒には任意の非反応性溶
媒、好ましくは４０〜１５０℃の範囲の沸点を有する中
性溶媒が含まれる。使用されるのに適した溶媒には石油
エーテル、塩素化炭化水素、例えば四塩化炭素、エチレ
ンクロライド、メチレンクロライド又はクロロホルム、
塩素化芳香族化合物、例えば１，２．４−　）ジクロロ
ベンゼン、又は０−ジクロロベンゼン、二硫化炭素、エ
ーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン又はρ−ジオキサン、又は芳香族溶媒、例えばベン
ゼン、トルエン又はキシレン等の溶媒が含まれる。特に
好ましい溶媒は親核反応を促進することが知られている
もの、例えばジメチルスルホキシド及びジメチルホルム
アミドである。

３−イソチオシアノプロピオン酸エステル（２）は３−
７ミノブロビオン酸のアルキルエステル（５）を二硫化
炭素と塩基、例えば水酸化ナトリウム又はトリエチルア
ミンの存在下で標準の手順を用いて反応させることによ
って造ることが出来る。３−［（Ｎ−アルキル）チオウ
レイド］プロピオン酸のアルキルエステル（４）は単離
されない。なぜならこれらは同時に所望の本発明の芳香
族ω−アルキルイミノテトラヒドロ−６Ｈ−１，３−チ
アジン−６−オン（１）に環化されるからである。この
環化は強塩基、例えばナトリウム第三ブトキシド又はカ
リウム第三ブトキシドなどの触媒量の存在によって強め
られ、４０〜１００℃の範囲の高温によってさらに強め
られる。

記号Ｘが を表す式（３）のアルキルアミンは既知の化合物である
。米国特許１，３３２．１９４を参照。

記号Ｘが２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）メチルアミノ部分を表す式（３）の
アルキルアミン類は対応する既知の化合物である２−（
２゜３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）メチルアミンを製造することが出来る。ベンズアル
デヒド、又は置換されたベンズアルデヒド、例えばｐ−
メトキシベンズアルデヒドでシップ塩基を形成し、続い
て水素及びＰｄ／Ｃ触媒を用いるイミノ基の接触還元に
よフて対応するベンジルアミンが生成する。ベンジルア
ミンをクロロアルキルニトリルと還流ブタノール中で反
応させ、続いてニトリル官能基を水素化リチウムアルミ
ニウム又はヒドラジン及びラネーニッケル触媒で還元す
ると、対応するＮ−ベンジル・４−（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−！、
ω−ジアミノアルカンを生成する。ベンジル又は置換ベ
ンジル基の接触水素添加分解（Ｐ　ｄ／Ｃ）は所望の２
−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−イルメチル）−１，ω−ジアミノアルカン（３）を生
成する。

別の方法として式（１）の化合物は３−アミノプロピオ
ン酸のアルキルエステル（５）の適当な脱離基（６）を
含有するアルキルイソチオシアネートとの反応を経て３
−［（Ｎ−アルキル）チオウレイド］プロピオン酸のア
ルキルエステル誘導体（７）を製造することによって製
造することが出来る。（７）を芳香族アミンと反応させ
ると３・［（Ｎ−アルキル）チオウレイド］プロピオン
酸のアルキルエステル（４）を生成し、これは次に前に
記載したように式（１）の化合物に環化される。

この反応式は以下の様に示される。

（４〉Ｓ 式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前に定義した通りで
あり、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、又は適当な脱離基、例
えばトシレート又はメシレートである。

式（１）の化合物は有用な抗不安性質を有する。

不安解消性は５−ＨＴ＋＾を用いてインビトロの受容器
結合研究を用いて示される。ミドルミス（Ｍｉｄｄｌｅ
ｍｉｓｓ）等、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
、　９０．１５１３　（１９８３）及びグレーサー（Ｇ
ｌａｓｅｒ）等、Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

３２９、２１１−２１５（１９８５）を参照。更に本明
細書に記載される化合物の不安解消性はラットのリッキ
ング（嘗める）試験を用いて生体内で実証出来、これは
当業者によって用いられる不安に対する動物モデルとし
て認められている。ボーゲル（Ｖｏｇｅｌ）等、Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ、２１．１−７（１
９７１）参照。

更に式（ｌａ）の（、ｌ−［（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチルアミノ］誘導
体は抗高血圧性を有する。これらの化合物の抗高血圧効
果はフォザード、Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
　Ｐｈａｒｍ、　４．８２９−８３８　（１９８２）の
手順に従って麻酔を掛けた正常血圧ラット又は意識のあ
る自発的な高血圧ラットの両方に於いて測定することが
出来る。

本発明の化合物は径口、非径口、例えば皮下、静脈内、
筋肉内、又は腹腔内又はこう門から投与できる。好まし
い投与経路は径口である。投与される新規化合物の量は
患者、投与方法、処置される不安又は高血圧のひどさに
依存して変わり任意の有効量であり得る。化合物の繰り
返しの毎日の投与量は望ましく、患者の症状及び投与方
法によって変化する。

径口投与については化合物の抗不安有効量は１８患者体
重にｇ当たりＱ、００５〜１０　ｍｇであり、好ましく
は１８患者体重にｇ当たり０．０５〜５　ｍｇである。

式（ｌａ）の化合物の好ましい抗不安投与量は１８患者
体重にｇ当たり約０．４　ｍｇである。単位投与形の製
薬組成物は活性成分１〜５０　ｍｇを含むことが出来、
１日ｌ又はそれ以上の回数投与され得る。

化合物は固体又は液体製剤、例えばカプセル、丸薬、錠
剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液、又は乳化
液などの中に処方できる。一般に使用される固体単位投
与形はカプセル又は錠剤を含む。カプセルは表面活性剤
、潤滑剤及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、及びコ
ーンスターチなどの追加的な賦形薬を含む普通のゼラチ
ン形のものでありうる。式（１）の化合物を含有する錠
剤は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖及びコーンスタ
ーチを結合剤、例えばアラビアゴム１．コーンスターチ
、又はゼラチン、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、アルギン
酸、及び潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリン酸
マグネシウムと組み合わせて錠剤化することが出来る。

非径口投与に対しては、化合物の抗不安又は抗高血圧有
効量は１８患者体重ｋｇ当たり０．００５〜ｌＯ■、好
ましくは１８患者体ｉｉ＋＋ｇ当たり０．０５〜５ｍｇ
である。単位投与形の非径口組成物は活性成分０．１　
ｍｇ〜１０　ｍｇを含有でき、１日１又はそれ以上の回
数投与され得る。

化合物は製薬担体を有するか又は有しない、生理学的に
受は入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注
射可能な投与物として投与できる。

適当な希釈剤又は担体には表面活性剤又は他の製薬上受
は入れられる助剤を加えた、又は加えない水又は油なと
の無菌液体が含まれる。本発明の実施に使用できる種々
の油の例は石油、動物、植物又は合成起源のもの、例え
ばピーナツ油、大豆油、鉱油のものであり得る。一般に
水、塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液；エタノ
ール及びグリコール類、例えばプロピレングリコール又
はポリエチレングリコールが好ましい液体担体であり、
特に注射溶液に好ましい。

次の特定実施例は更に本発明の実施に使用できる代表的
化合物の調製を説明するものであるが本発明はこれに限
定することを意図しない。

実施例１ （２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
イル）メチルアミン（４，１３ｇ）、ベンズアルデヒド
（２，６５ｇ）及び塩化メチレン（２５ｍｌ）の混合物
を室温で３時間攪拌し、塩化メチレンを蒸発で除去した
。エタノール（３（１ｍｌ）中の残渣の溶液を大気圧に
於いて室温に於いてメタンスルホン酸（２，４ｇ）及び
１０％炭素上パラジウム（０，４ｇ）の存在下で水素添
加した。計算した量の水素が消費された後（５１０ｍｌ
）、溶液を濾過し、エタノールを蒸発で除去し、残渣を
飽和水性炭酸カリウムでアルカリ性にし、生じる溶液を
エーテルで抽出した。乾燥したエーテル抽出物の蒸発に
よってＮ−ベンジル−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−イル）メチルアミン（５，９ｇ）
の油状残留物を生成した。

Ｎ−ベンジル−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）メチルアミン（５，９ｇ）、４−
クロロブチロニトリル（３，２ｇ）、炭酸ナトリウム（
２，８ｇ）及びイソブタノール（３０ｍｌ）の混合物を
６４時間還流した。

反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチ
ルと水の混合物中で分配した。酢酸エチルフラクション
をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィ上で溶
離液として酢酸エチル−ヘキサン（３０：ＴＯ）を用い
て精製し、油（５，３ｇ）としてＮ−ベンジル−４−（
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）メチルアミノブチロニトリルを生成した。

メタンスルホン酸（３，２８ｇ）を含有するエタノール
（５０ｍｌ）中の上のブチロニトリル（５，３ｇ）の溶
液を大気圧、室温で先ず酸化パラジウム（アダムス０．
５ｇ）の存在下で、そして次に炭素上１０％パラジウム
（０，５ｇ）の存在下で水素添加した。水素添加が終わ
った後（Ｈ２３モル）、溶液を濾過し、濃縮し、残留物
を水酸化ナトリウム水溶液の添加によって強アルカリ性
とした。生成物を塩化メチレンで抽出し、溶媒を蒸発し
て油２．５５ｇとしてＮ−（２，３−ジヒドロ−！、４
−ベンゾジオキシンー２−イルメチル）−１，４−ジア
ミノブタンを生成した。

上のジアミン（０，９５ｇ）、実施例２の様に製造した
２−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルエチルイソ
チオシアネート（０，５８ｇ）、塩化メチレン（５１）
の混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発し、残留物をエ
ーテル性修酸で処理し、沈殿を酢酸エチルから再結晶さ
せ、所望の２−［４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−２−イル）メチルアミノ］ブチルイ
ミノ］−テトラヒドロ−４，４−ジメチル−６Ｈ−１，
３−チアジン−６−オンオキザレート、融点２１０℃（
０，６７ｇ）を生成した。

実施例２ 塩化メチレン（２０ｍ　ｌ　）中の二硫化炭素（４−１
ｇ）の溶液をトリエチルアミン（５，５ｇ）と塩化メチ
レン（３０ａ＋１）の−１０℃の混合物中のエチル３−
アミノ−３−メチルブチレート（７，８ｇ）の攪拌溶液
に加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、０℃に冷却
し、エチルクロロホルメート（５，８５ｇ）で処理した
。攪拌混合物の温度を２０℃に２０分間で上昇させ、塩
化メチレン３０１中のトリエチルアミン（５，５ｇ）の
溶液で処理した。攪拌を更に３０分続けた。混合物を５
ＺＮａＯＨ溶液、５Ｈ（Ｃ１ｌｌｌｆｆ液、水で洗って
、乾燥し蒸留した。

化合物であるエチル２−エトキシカルボニル−１，１−
ジメチルイソチオシアネートが８０〜ｂ集められた（５
．２ｇ）。

エチル２−エトキシカルボニル−１，１〜ジメチルイソ
チオシアネー）　（１，８７ｇ）、４−Ｃ（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニルコブチルアミン（２，４５
ｇ）、及び塩化メチレン（１０ｍｌ＞の混合物を２時間
還流した。溶媒を蒸発で除き、残留物を酢酸エチルから
再結晶し、所望の２−［４−（４−（２−ピリミジニル
）−１−ピペラジニルコブチルイミノ］−テトラヒドロ
−４，４−ジメチル−〇〇−１，３−チアジン−６−オ
ン、融点１４８℃を生成した（３−１ｇ）。

実施例３ 実施例２と同じ手順に従って二チル３−７ミノシクロペ
ンチルアセテー）　（１５ｇ）、二硫化炭素（６゜９ｇ
）、トリエチルアミン（２ｘ　８．８６ｇ）、及びエチ
ルクロロホルメート（９，５２ｇ）を用いて、所望のシ
クロペンチルｌ−エトキシカルボニルメチルイソチオシ
アネートが得られ、これは１０２〜ｂ蒸留された（２．
８ｇ）。

＋　　−−−°＋ｚｓニレーー　ペーぐ゛ニレレ　々−
−−′ロー　ご　−　　し゛−１−エトキシカルボニル
メチルシクロペンチルイソチオシアネート（１，４ｇ）
、４−（２−ピリミジニル−ｌ−ビペラジニルブチルア
ミン（１，６１ｇ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）の混
合物を２時間還流した。カリウム第三ブトキシド（０，
１ｇ）を加え、攪拌した混合物を更に１時間還流した。

水で洗浄後、冷却した塩化メチレン溶液を蒸発乾固し、
残留物を酢酸エチルから再結晶し、２−［４−［４−（
２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチルイミノ
］−テトラヒドロ−４，４−テトラメチレン・６Ｈ−１
，３−チアジン−６−オン、融点１２８〜９℃を生成し
た（２ｇ）。

実施例４ −　　　　ムこ　　・　　゛　　　　ゝ　　口区淀 ５−ＨＴ　＋＾認識位置のラジオリーガンド（放射性配
位体）結合研究を以下の方法で実施した。雄の正常血圧
スブチーグドウレー鼠前部皮質を切取り、液体窒素中で
凍らせ、−２０℃で必要となるまで貯蔵した。４〜８匹
のラットからの組織を集め、７０容量トリスＨＣＩ緩衝
液（５０ｍモル、ｐＨ７，７）中でキネマチカポリドロ
ン（ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）（最大
速度２／３にセット、２０秒）を用いて均質化した。均
質化物を遠心分離しく３６５００　ｘ　ｇ、　１０分間
）、ペレットを同容量の緩衝液中で再均質化し、この工
程を更に２回繰り返した。第二回と第三回の遠心の間に
、組織均質化物を３７℃で１０分間培養した。最終ペレ
ットを１０モルパルギリン、５．７ミリモルＣａＣｌ２
及び０．Ｈアスコルビン酸を含有している同じ容量のト
リス緩衝液中に懸濁した。この懸濁液を１０分間３７℃
で培養し、 次に氷上で結合検定で使用するまで保存した。

組織均質化物（０，７ｍ１）、放射性リーガンド（０，
１ｍ１）及び適当な濃度の試験化合物（０，１ｍ１）を
最終容量１１にする量の緩衝液と共に３７℃で１５分間
培養した。培養をワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通す
急速濾過、続いて３回５１の水冷トリス−ＭＣＩ緩衝液
（５０１１Ｍ、　ｐＨ７，０）で洗浄することによって
停止させた。放射能を４５〜５０％の効率に於いてアク
アゾル（Ａｑｕａｓｏｌ）−Ｚ　（ＮＥＮ）中への抽出
に続いて測定した。５−ＨＴ　＋＾認識位置及びその濃
度をラベルするのに使用した放射性リーガンドは［３Ｈ
］−８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
テトラリン、［３Ｈ］・８−０Ｈ−ＤＰＡＴ、１ｍＭで
ある。

本質的に上の手順に従って次の化合物を試験した。結果
はｐｌｃｓｏ　（特定の結合を５０％だけ阻止する試験
化合物の濃度のｌｏｇ＋ｏ）として表現される。

１出−・・　　　−Ｔ　Δロ ブスピロン　　　　　７．５２ 実施例１　　　　　　８．５５ 実施例２　　　　　　７．３２ ．７ 実施例５ ．１′ ボーゲル等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａ　２１％１７（１９７１）に記載された手順に従って
３０匹の試験を受けたことが無いラットを周期的に嘗め
る水の適当な試験装置中でショックを与え、それによっ
て簡単なコンフリクト（ＩＩ；藤）手順を設立した。次
の実験に於いて試験を受けていない成長した雄のスブチ
ーグドウレーラット（およそｔ７ｏｇ）をランダムに５
つの群に分け、試験期間の前４８時間水を与えなかった
。全ての時閉に於いてホームケージ（ｖｋの自宅ｉりに
おいて食物は与えられた。

皮下注射３０分後、各動物を装置に入れ、ショックを与
える前飲料チューブを見つけさせ、２０回なめることを
完了させた。試験動物は飲み水チユーブから撤退するこ
とによってショックの持続を抑制する。最初のショック
が終ったら、各２０回目のなめのあとにショックを送っ
た。３分間の期間の間に与えられたショックの数を示す
なめの数を各動物に対し記録し、偽薬（ブチセーボ）と
比較し、確立された不安解消剤で処置した動物と比較し
た。

なめるという応答を抑制するこを開放すること、即ち対
照と比較してより多くなめることを行うことが不安解消
活性を予期させるものである。

本質的にこの手順に従って実施例２の化合物、即ち２−
［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
コブチルイミノ］−テトラヒドロ−４，４−ジメチル−
６１１−１゜３−チアジン−６−オンを用いて次の結果
が得られた。

４１±丘ｍ　　　　　　　　）　　　　　ｆ”　　本対
照　　　　　　　　　　　　１１９±３０ジアゼパム　
　　０．７５　　　　２４７±３６実施例２　　　　０
．０５　　　　１５０±２８０．２５　　　　２２３±
３４ ・　　　　　　　　　　　　　　　± ネ各ショックが２０回のなめと同等であるからショック
の数に比例する。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーテイカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎは２から５の整数であり、Ｒ＿１とＲ＿２は各
   々メチル、又は一緒にテトラメチレン又はペンタメチレ
   ン環を形成し、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である］を有する芳香族ω−アルキルイミノテトラ
   ヒドロ−６Ｈ−１，３−チアジン−６−オン及び製薬上
   受入れられるその酸付加塩。 ２、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ 基である特許請求の範囲１項に記載の化合物。 ３、２−［４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
   ジオキシン−２−イル）メチルアミノ］ブチルイミノ］
   −テトラヒドロ−４，４−ジメチル−６Ｈ−１，３−チ
   アジン−６−オンである特許請求の範囲１項に記載の化
   合物。 ４、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ 基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
   ラジニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ−４，４−ジ
   メチル−６Ｈ−１，３−チアジン−６−オンである特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６、２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
   ラジニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ−４，４−テ
   トラメチレン−６Ｈ−１，３−チアジン−６−オンであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７、溶液中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［Ｒ＿１とＲ＿２は各々メチル、又は一緒にテトラメチ
   レン又はペンタメチレン環を形成し、Ｒ＿３は１〜４個
   の炭素原子を有するアルキルである］を有する３−イソ
   チオシアノプロピオン酸のアルキルエステルを式 Ｈ＿２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎＸ ［式中ｎは２から５の整数であり、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である］を有するアルキルアミンと縮合させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する３−［（Ｎ−アルキル）チオウレイド］プロピ
   オン酸のアルキルエステルを形成し、上記Ｎ−芳香族チ
   オウレアアルキルエステルを同時に環化させ、そして上
   記芳香族ω−アルキルイミノテトラヒドロ−６Ｈ−１，
   ３−チアジン−６−オン又はその製薬上受入れられる塩
   を単離することからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＸは上に定義の通り］の
   芳香族ω−アルキルイミノテトラヒドロ−６Ｈ−１，３
   −チアジン−６−オンの製造方法。 ８、製薬上受入れられる担体又は希釈剤と組合せた、不
   安解消有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎは２から５の整数であり、Ｒ＿１とＲ＿２は各
   々メチル、又は一緒にテトラメチレン又はペンタメチレ
   ン環を形成し、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である］を有する芳香族ω−アルキルイミノテトラ
   ヒドロ−６Ｈ−１，３−チアジン−６−オン及び製薬上
   受入れられるその酸付加塩を含む不安解消組成物。