NO166182B - Analogifremgansmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske omega-alkylimino-tetrahydro-6h-1,3-thiazin-6-on-derivater. - Google Patents
Analogifremgansmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske omega-alkylimino-tetrahydro-6h-1,3-thiazin-6-on-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166182B NO166182B NO870889A NO870889A NO166182B NO 166182 B NO166182 B NO 166182B NO 870889 A NO870889 A NO 870889A NO 870889 A NO870889 A NO 870889A NO 166182 B NO166182 B NO 166182B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thiazin
- tetrahydro
- acid
- formula
- alkylimino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- CJFSAHFLSLDVDV-UHFFFAOYSA-N 3-isothiocyanatopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN=C=S CJFSAHFLSLDVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 2-[4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-methylamino]-butyl-imino]-tetrahydro-4,4-dimethyl-6H -1,3-thiazin-6-one Chemical compound 0.000 claims description 7
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- RYUABIKLRIJBRB-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butylamino]-5h-1,3-thiazin-6-one Chemical compound N1C(C)(C)CC(=O)SC1=NCCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 RYUABIKLRIJBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 7
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- GQHPQUJGTWIWHZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanamine Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CNCC1=CC=CC=C1 GQHPQUJGTWIWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- JILPLRDDTIGROX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclopentyl-2-isocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(N=C=O)C1CCCC1 JILPLRDDTIGROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- OJJWNVWSRLSQLA-UHFFFAOYSA-N n'-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)butane-1,4-diamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CNCCCCN)COC2=C1 OJJWNVWSRLSQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSKJNIDGASHFE-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-yl-4-pyrimidin-2-ylbutan-1-amine Chemical compound C1CNCCN1C(N)CCCC1=NC=CC=N1 SRSKJNIDGASHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)COC2=C1 JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAECJFABMWWLLS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CCNCC1C1=NC=CC=N1 FAECJFABMWWLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- CJRDNUSEDNCRCS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-isothiocyanatocyclopentyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(N=C=S)CCCC1 CJRDNUSEDNCRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CINTWGJQDJSXPJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(C)N CINTWGJQDJSXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNFMFJTGHVQKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-isothiocyanato-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(C)N=C=S KVNFMFJTGHVQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025319 neurotic depression Diseases 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av visse aromatiske uJ-alkylimino-te trahydro-6H-1,3 -thia z in - 6-on - derivater og deres anvendelse som anxiolytiske midler ug som antihypertensive midler.
Angst er blitt definert som en frykt eller bekymring mht. en fremtidig hendelse. De fleste mennesker, om ikke alle, lider leilighetsvis av enkelte symptomer på angst som svar på passende stimuli. Hos enkelte individer kan disse følelser av angst eller panikk som svar på hverdagens livs-press være overveldende, som gjør individet til et uproduk-tivt medlem av samfunnet. Mens individuell gruppeterapi representerer en foretrukket primær behandlingsmåte, har anvendelse av kjemoterapeutiske midler vist seg å være et anvendbart supplement ved behandling av angst, som derved muliggjør at alvorlig rammede individer kan gjenoppta en produktiv status mens de gjennomgår ledsagende psykoterapi.
Forbindelser av klassen benzodiazepiner er for tiden de valgte terapeutiske midler ved behandling av angst. I særdeleshet er klordiazepoxyd, diazepam og oxåzepam vanlig anvendt. Denne klasse av forbindelser representerer en stor risiko for misbruk, særlig blant den klasse av pasienter som gjennomgår behandling. Enn videre utviser benzodiazepinene generelt uønsket sedativ virkning og utviser skadelige interaksjoner med andre legemidler, innbefattende f.eks. alkohol.
Det er nå funnet en klasse av nye aromatiske m-alkylimino-tetrahydro-6H-l,3-thiazin-6-oner som er anvendbare som angstdempende midler, og som generelt er fri for benzodi-azepinenes uønskede virkninger. Når de her beskrevne forbindelser anvendes iht. oppfinnelsens lære, vil disse lindre slike symptomer som overdreven frykt, bekymring, uro, spenning, stress, neurotisk depresjon, og er anvendbare for å lindre enkelte personlighetsforstyrrelser. I tillegg er enkelte av forbindelsene anvendbare antihypertensive midler som nedsetter blodtrykket hos pasienter med behov for dette.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske
-alkylimino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-oner av formel:
hvori n er et helt tall fra 2 til 5; Rx og R2 er hver methyl, eller danner sammen en tetramethylen- eller penta-methylenring; X er radikalet
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Som anvendt her er uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" beregnet på å gjelde ethvert ikke-tok-sisk organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av basefor-bindelsene representert ved formel I. Illustrative uorgan-iske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metall-salter slik som natriummonohydrogenorthofosfat og kalium-hydrogensulfat. Organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrer. Illustrative Eksempler på slike syrer innbefatter: eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumar-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, malein-syre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, p-hydroxybenzosyre, fényleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzosyre, og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre eller 2-hydroxy-ethansulfonsyre. Enten mono- eller disyresaltene kan dannes hvor dette er mulig, og slike salter kan eksistere i enten hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser krystallinske materialer som er løselige i vann og i forskjellige hydro-file organiske løsningsmidler. Sammenlignet med deres fri baseform utviser generelt slike salter høyere smeltepunkter og en forbedret kjemisk stabilitet.
Som det fremgår fra den ovenfor angitte formel (1), faller to spesifikke underklasser av forbindelser innen oppfinnelsens ramme, hvilke er illustrert som følger: 2-[uj-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methylamino]-alkylimino]-tetrahydro-6H-l,3-thiazin-6-oner og 2-[uj-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-alkylimino]-tetrahydro-6H-l,3-thiazin-6-oner
Forbindelsene av formel (la) representerer den foretrukne klasse av forbindelser. Forbindelser av denne klasse utviser både anxiolytisk og antihypertensiv aktivitet. Forbindelser av formel (lb) utviser på den annen side anxiolytisk aktivitet uten antihypertensiv aktivitet.
Den ovenfor angitte alkylengruppe, representert som
-(CH2)n~' kan betraktes som en sammenbindende bro som sepa-rerer to terminale heterosykliske ringsystemer. Som angitt representerer symbolet n et helt tall fra 2 til 5. De
alkylengrupper hvori n representerer fra 2 til 4 carbon-atoraer, representerer de foretrukne alkylenkjedelengder.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en alkylester av 3-isothiocyanopropionsyre av fo-r-mel:
kondenseres i oppløsning med et alkylamin av formel:
H2N(CH2)nX
hvori Rlf <R>2, X og n er som ovenfor definert, og R3 er en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, under dannelse av en alkylester av 3-[(N-alkyl)-thioureido]-propionsyre av formel:
angitte N-aromatiske-thiourea-alkylester tillates å sykli-sere spontant, og det dannede aromatiske ou-alkylimino-tetrahydro-6H-l,3-thiazin-6-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav isoleres.
De aromatiske ui-alkylimino-tetrahydro-6H-l,3-thiazin-6-oner av formel (1) kan fremstilles på analog måte under anvendelse av standardteknikker velkjent innen faget. Således kan forbindelsene fremstilles via nukleofil kondensasjon av en alkylester av 3-isothiocyanopropionsyre (2) med et egnet nukleofilt alkylamin av formel (3) under dannelse av en alkylester av 3-[(N-alkyl)-thioureido]-propionsyre (4) som vist i det etterfølgende.
hvori n, R-j_, R2 og X er som tidligere definert, og R3 representerer en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer. Eksempler på lavere alkylgrupper innbefatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl og sek.-butyl.
Den nukleofile kondensasjon utføres fortrinnsvis under anvendelse av ekvimolare mengder av alkylaminet (3) med alkylesteren av 3-isothiocyanopropionsyre (2) i et tidsrom på fra 1 til 24 timer, avhengig av de bestemte reaktanter som anvendes. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 25°C til 140°C, og fortrinnsvis utføres reaksjonen ved en tempe-ratur fra 40.til 125°C.
Ettersom de anvendte reaktanter er typisk krystallinske materialer, er anvendelse av løsningsmidler foretrukket. Egnede løsningsmidler innbefatter ethvert ikke-reaktivt løsningsmiddel, fortrinnsvis et aprotisk løsnings-middel som har et kokepunkt i området fra 40 til 150°C. Løsningsmidler som hensiktsmessig kan anvendes, innbefatter løsningsmidler slik som petroleumethere; klorerte hydro-carboner slik som carbontetraklorid, ethylenklorid, methylenklorid eller kloroform; klorerte aromatiske forbindelser slik som 1,2,4-triklorbenzen eller o-diklorbenzen; carbondisulfid; etheriske løsningsmidler slik som diethyl-ether, tetrahydrofuran eller p-dioxan; eller aromatiske løs-ningsmidler slik som benzen, toluen eller xylen. Spesielt foretrukne løsningsmidler er de som er kjent for å aktivere nukleofile reaksjoner, slik som dimethylsulfoxyd og di-methylformamid.
3-isothiocyanopropionsyreestrene (2) kan fremstilles ved omsetning av alkylestrene av 3-aminopropionsyre (5) med carbondisulfid i nærvær av en base slik som natriumhydroxyd eller triethylamin under anvendelse av standardprosedyrer. Alkylestrene av 3-[(N-alkyl)-thioureido]-propionsyre (4) isoleres ikke, da disse sykliserer spontant til de ønskede aromatiske u;-alkylimino-tetrahydro-6H-l,3-thiazin-6-oner (1) ifølge oppfinnelsen. Denne syklisering fremmes ved nærvær av en katalytisk mengde av en sterk base, slik som natrium eller kalium tert.-butoxyd, og fremmes enn videre ved for-høyede temperaturer fra 40 til 100°C.
Alkylaminene av formel (3), hvori symbolet X represen-
terer radikalet
er kjente forbindelser, se U.S. patentskrift 1 332 194.
De alkylaminer av formel (3), hvori symbolet X representerer 2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methyl-aminogruppen, kan fremstilles under anvendelse av det tilsvarende 2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methylamin, som er en kjent forbindelse. Schiff-basedannelse med benzaldehyd eller et substituert benzaldehyd, slik som p-methoxybenzaldehyd, etterfulgt av katalytisk reduksjon av iminogruppen under anvendelse av hydrogen og en (Pd/C)-kata-lysator, fører til dannelse av det tilsvarende benzylamin. Omsetning av benzylaminet med kloralkylnitril i tilbakeløps-kokende butanol, etterfulgt av reduksjon av nitrilfunksjonen med lithiumaluminiumhydrid eller hydrazin og Raney-nikkel-katalysatorer, gir det tilsvarende N-benzyl-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethyl)-1,u> -diaminoalkan. Katalytisk hydrogenolyse (Pd/C) av benzylgruppen eller den substituerte benzylgruppe resulterer i dannelse av det ønskede 2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylmethyl)-l,u»-diaminoalkan (3).
Alternativt kan forbindelsene av formel (1) fremstilles via omsetning av de kjente alkylestere av 3-aminopropionsyre (5) med et alkylisothiocyanat som inneholder en egnet forlatende gruppe (6) under dannelse av alkylester-derivatene av 3-[(N-alkyl)-thioureido]-propionsyre (7). Omsetning av (7) med et aromatisk amin resulterer i dannelse av alkylestrene av 3-[(N-alkyl)-thioureido]-propionsyre (4), som deretter kan sykliseres til forbindelsene av formel (1) som tidligere beskrevet. Dette reaksjonsskjema kan illu-streres som følger:
hvori Rlf R2, R3, X og n er som tidligere definert, og hvor Y betegner klor, brom, jod eller en egnet forlatende gruppe slik som et tosylat eller mesylat.
Forbindelsene av formel (1) utviser anvendbare angstdempende egenskaper. Anxiolytiske egenskaper indikeres under anvendelse av 5-HT1A in vitro-reseptorbindingsstudier, se Middlemiss et al., Eur. J. Pharmacol., 90, 151-3 (1983) og Glaser et al., Arch. Pharmacol., 329, 211-215 (1985). I tillegg kan de anxiolytiske egenskaper hos de her beskrevne forbindelser demonstreres in vivo under anvendelse av rotte-slikketesten, som er en anerkjent dyremodell for angst anvendt innen faget, se Vogel et al., Psychopharmacologia 21, 1-7 (1971).
I tillegg utviser uj-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methylamino]-derivatene av formel (la) antihypertensiv aktivitet. Den antihypertensive effekt av disse forbindelser kan bestemmes både i bedøvede normotensive rotter og/ eller i bevisste, spontant hypertensive rotter ved å følge prosedyren ifølge Fozard, J. Cardiovascular Pharm., 4, 829-838 (1982).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres enten oralt, subkutant, intravenøst, intra-muskulært, intraperitonealt eller rektalt. Den foretrukne administreringsmåte er oralt. Mengden av forbindelse som skal administreres, kan være en hvilken som helst effektiv mengde og vil selvsagt variere, avhengig av pasienten, administreringsmåte og strengheten av den angst som skal behandles. Gjentatt daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelig og vil variere, avhengig av pasientens tilstand og administreringsmåte.
For oral administrering kan en anxiolytisk eller antihypertensiv effektiv mengde av en forbindelse variere fra 0,005 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra 0,05 til 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Den foretrukne angsthem-mende dose av forbindelsene av formel (la) er ca. 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Farmasøytiske preparater i enhets-doseringsform inneholder fra 1 til 50 mg aktiv bestanddel og kan administreres én eller flere ganger pr. dag.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen-. Eksempel I
2- f 4- f( 2. 3- dihvdro- l, 4- benzodioxin- 2- yl)- methylamino]-butyl-imino]- tetrahydro- 4. 4- dimethyl- 6H- l, 3- thiazin-6-on-oxalat
N- benzvl-( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl)-methvlamin
En blanding av 4,13 g (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methylamin, 2,65 g benzaldehyd og 25 ml methylenklorid ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, og methylenkloridet ble fjernet ved fordampning. En løsning av residuet i 30 ml ethanol ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og romtemperatur i nærvær av 2,4 g methansulfonsyre og 0,4 g 10 % palladium på carbon. Etter at den beregnede mengde hydrogen (510 ml) var forbrukt, ble løsningen filtrert, ethanolen ble fjernet ved fordampning, residuet ble gjort alkalisk med mettet vandig kaliumcarbonat, og den resulterende løsning ble ekstrahert med ether. Fordampning av det tørkede etherekstrakt gav 5,9 g av et oljeaktig residuum av N-benzyl-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-methylamin.
N- benzyl- 4-( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl)- methylamino-butyronitril
En blanding av 5,9 g N-benzyl-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methylamin, 3,2 g 4-klorbutyronitril, 2,8 g natriumcarbonat og 30 ml isobutanol ble kokt under tilbake-løpskjøling i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt i en blanding av ethylacetat og vann. Ethylacetatfraksjonen ble renset under anvendelse av flashkromatografi på en silica-kolonne under anvendelse av ethylacetat-hexan (30:70) som elueringsmiddel, under dannelse av 5,3 g N-benzyl-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-methylamino-butyronitril som én olje.
N-( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- ylmethyl)- 1, 4- diaminobutan
En løsning av 5,3 g av det ovenfor angitte butyro-nitril i 50 ml ethanol inneholdende 3,28 g methansulfonsyre, ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og romtemperatur, først i nærvær av 0,5 g platinaoxyd (Adams) og deretter i nærvær av 0,5 g 10 % palladium på carbon. Etter at hydrogeneringen avtok (3 mol H2), ble løsningen filtrert, konsentrert, og residuet ble gjort sterkt alkalisk ved tilsetning av vandig natriumhydroxyd. Produktet ble ekstrahert med methylenklorid, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av 2,55 g N-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylmethyl)-1,4-diaminobutan som en olje.
2-[ 4-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxin- 2- yl)- methylamino]- buty1-imino 3- tetrahydro- 4, 4- dimethyl- 6H- l, 3- thiazin- 6- on- oxalat
En blanding av 0,95 g av det ovenfor angitte diamin, 0,58 g 2-ethoxycarbonyl-l,1-dimethylethylisothiocyanat, fremstilt som beskrevet i eksempel II, og 5 ml methylenklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Løsningsmidlet ble fordampet, residuet ble behandlet med etherisk oxalsyre, og bunnfallet ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,67 g av det ønskede 2-[4-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methylamino]-butyl-imino]-tetrahydro-4,4-dimethyl-6H-l,3-thiazin-6-on-oxalat, sm.p. 210°C.
Eksempel II
2-[ 4-[ 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl]- butylimino]- tetrahydro- 4 , 4- dimethyl- 6H- l, 3- thiazin- 6- on
Ethy1- 2- ethoxycarbonyl- 1, 1- dimethylisothiocyanat
En løsning av 4,1 g carbondisulfid i 20 ml methylenklorid ble tilsatt til en omrørt løsning av 7,8 g ethyl-3-amino-3-methyl-butyrat i en blanding av 5,5 g triethylamin og 30 ml methylenklorid ved -*-10oC. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min., ble avkjølt til 0°C og behandlet med 5,85 g ethylklorformiat. Temperaturen på den omrørte blanding fikk stige til 20°C i løpet av 20 min., og blandingen ble behandlet med en løsning av 5,5 g triethylamin i 30 ml methylenklorid. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 min. Blandingen ble vasket med 5 % NaOH-løsning, 5 % HCl-løsning, vann, ble tørket og destillert. 5,2 g av forbindelsen ethyl-2-ethoxycarbonyl-l,1-dimethylisothiocyanat ble oppsamlet ved 80-85°C/l mm. ;2-[ 4-[ 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl]- butylimino]- tetrahydro- 4 , 4- dimethyl- 6H- l, 3- thiazin- 6- on ;En blanding av 1,87 g ethyl-2-ethoxycarbonyl-l,1-dimethylisothiocyanat, 2,45 g 4-[(2-pyrimidinyl)-1-piperazin-yl] -butylamin og 10 ml methylenklorid ble kokt under til-bakeløpskjøling i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, og residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 3,1 g av det ønskede 2-[4-[4-(2-pyrimidin-yl )-1-piperazinyl]-butylimino]-tetrahydro-4,4-dimethyl-6H-1,3-thiazin-6-on med sm.p. på 148°C. ;Eksempel III ;;2-[ 4-( 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl]- butylimino]- tetrahydro- 4 , 4- tetramethylen- 6H- l, 3- thiazin- 6- on ;Cyclopentyl- l- ethoxycarbonylmethylisocyanat ;Ved å følge hovedsakelig samme prosedyre som beskrevet i eksempel II under anvendelse av 15 g ethyl-3-aminocyclo-pentylacetat, 6,9 g carbondisulfid, 2 x 8,86 g triethylamin og 9,52 g ethylklorformiat ble 2,8 g av det ønskede cyclopentyl-l-ethoxycarbonylmethylisocyanat erholdt, som destil-lerte ved 102-7°C/1 mm. ;2-[ 4-[ 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl]- butylimino]- tetrahydro- 4 , 4- tetramethylen- 6H- l, 3- thiazin- 6- on ;En blanding av 1,4 g 1-ethoxycarbonylmethyl-cyclopentyl-isothiocyanat, 1,61 g 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl-butylamin og 10 ml methylenklorid ble kokt under tilbake-løpskjøling i 2 timer. 0,1 g kalium tert.-butoxyd ble tilsatt, og den omrørte blanding ble kokt under tilbakeløps-kjøling i ytterligere en time. Etter vasking med vann ble den avkjølte methylenkloridløsning fordampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 2 g 2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butylimino]-tetrahydro-4,4-tetramethylen-6H-l,3-thiazin-6-on med sm.p. på 128-9°C. ;In vitro- bestemmelse av anxiolytiske egenskaper via S - RTj ^-binding ;Radioligandbindingsstudier av 5-HT1A gjenkjennelses-steder ble utført på følgende måte. Pannebark fra normotensive Sprague-Dawley-hanrotter ble dissekert, fryst i flyt-ende nitrogen og lagret ved *20°C inntil behov. Vev fra 4-8 rotter ble samlet og homogenisert i 70 vol tris-HCl-buffer (50 mM, pH 7,7) under anvendelse av en kinematica Polytron (innstilt til 2/3 av maksimal hastighet, 20 sekunder). Homogenatet ble sentrifugert (36500 x g i 10 min.), pelleten ble rehomogenisert i samme volum av buffer, og prosessen ble gjentatt ytterligere to ganger. Mellom den andre og tredje sentrifugering ble vevhomogenatet inkubert ved 37°C i 10 min. Den sluttelige pellet ble suspendert i samme volum av tris-buffer inneholdende 10 M pargylin, 5,7 mM CaCl2 og 0,1 % askorbinsyre. Denne suspensjon ble inkubert i 10 min. ved 37°C og ble deretter lagret på is inntil den ble anvendt ved bindingsbestemmelsen.
0,7 ml vevhomogenat, 0,1 ml radioaktiv ligand og den egnede konsentrasjon av testforbindelsen (0,1 ml), sammen med buffer til et sluttvolum på 1 ml, ble inkubert ved 37°C i 15 min. Inkuberingene ble avsluttet ved hurtig filtrering gjennom Whatman GF/B-filtre, etterfulgt av tre 5 ml vask-inger med iskald tris-HCl-buffer (50 mM, pH 7,0). Radio-aktiviteten ble målt etter ekstraksjon i Aquasol-Z (NEN) til en effektivitet på 45-50 %. Radioliganden anvendt for å merke 5-HTiA gjenkjennelsesstedene og deres konsentrasjon, var [<3>H]-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin, ([<3>H]-8-OH-DPAT), 1 mM.
Ved å følge hovedsakelig den ovenfor beskrevne prosedyre, ble de etterfølgende forbindelser testet. Resultatene er uttrykt som PIC50 (log]_n~konsentras jonen av testforbindelsen som inhiberer spesifikk binding med 50 %).
In vivo- bestemmelse av anxiolytisk aktivitet
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet av Vogel et al., Psychopharmacologia 21_, 1-7 (1971), ble tørste naturlige rotter periodevis gitt sjokk i en egnet testapparatur for drikkevann, hvorved det derved ble satt opp en enkel konfliktprosedyre. I det etterfølgende ble naturlige voksne Sprague-Dawley-hanrotter (på ca. 170 g) vilkårlig oppdelt i fem grupper og berøvet for vann i 48 timer før starten av testen. Mat var tilgjengelig i burene hele tiden.
Tretti minutter etter subkutan injeksjon ble hvert dyr anbrakt i apparaturen og fikk finne drikkerøret og fullføre 20 slikk før sjokket ble gitt. Testdyrene kontrollerer sjokkvarigheten ved å trekke seg bort fra drikkerøret. Etter avslutningen av det første sjokk ble sjokkene gitt etter hvert 20. slikk. Antall slikk, som indikerer antall sjokk mottatt under en 3 min. periode, ble nedtegnet for hvert dyr, ble sammenlignet med placebo og med dyr behandlet med etablerte anxiolytiske midler. En "frigivelse" fra undertrykket slikkerespons, dvs. et større antall slikk sammenlignet med kontrollene, er en indikasjon på anxiolytisk aktivitet.
Ved hovedsakelig å følge denne prosedyre, ble følgende resultater observert under anvendelse av forbindelsen ifølge eksempel II, dvs. 2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butylimino]-tetrahydro-4,4-dimethyl-6H-l,3-thiazin-6-on.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske oo-alkylimino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-oner av formel:
hvori n er et helt tall fra 2 til 5; R± og R2 er hver methyl, eller danner sammen en tetramethylen- eller penta-methylenring; X er radikalet
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en alkylester av 3-isothiocyanopropionsyre av formel:
kondenseres i oppløsning med et alkylamin av formel:
hvori R-^, R2, X og n er som ovenfor definert, og R3 er en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, under dannelse av en alkylester av 3-[(N-alkyl)-thioureido]-propionsyre av formel:
angitte N-aromatiske-thiourea-alkylester tillates å sykli-sere spontant, og det dannede aromatiske tu-alkylimino-tetrahydro-6H-l,3-thiazin-6-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav isoleres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[4-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-methylamino]-butyl-imino] -tetrahydro-4 ,4-dimethyl-6H-l,3-thiazin-6-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butylimino]-tetrahydro-4,4-dimethyl-6H-l,3-thiazin-6-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butylimino]-tetrahydro-4,4-tetramethylen-6H-l,3-thiazin-6-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83627586A | 1986-03-05 | 1986-03-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO870889D0 NO870889D0 (no) | 1987-03-04 |
| NO870889L NO870889L (no) | 1987-09-07 |
| NO166182B true NO166182B (no) | 1991-03-04 |
| NO166182C NO166182C (no) | 1991-06-12 |
Family
ID=25271603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO870889A NO166182C (no) | 1986-03-05 | 1987-03-04 | Analogifremgansmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske omega-alkylimino-tetrahydro-6h-1,3-thiazin-6-on-derivater. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0236931B1 (no) |
| JP (1) | JPH0667933B2 (no) |
| KR (1) | KR900000676B1 (no) |
| CN (1) | CN1021825C (no) |
| AR (1) | AR241162A2 (no) |
| AT (1) | ATE99309T1 (no) |
| AU (1) | AU589256B2 (no) |
| CA (1) | CA1288101C (no) |
| DE (1) | DE3788581T2 (no) |
| DK (1) | DK111887A (no) |
| ES (1) | ES2061445T3 (no) |
| FI (1) | FI89919C (no) |
| HU (1) | HU201546B (no) |
| IL (2) | IL81718A0 (no) |
| NO (1) | NO166182C (no) |
| PH (1) | PH25227A (no) |
| PT (1) | PT84406B (no) |
| ZA (1) | ZA871449B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| DE2727469A1 (de) * | 1977-06-18 | 1978-12-21 | Hoechst Ag | Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| AR241161A1 (es) * | 1984-07-30 | 1991-12-30 | Merrelll Dow Pharmaceuticals I | "procedimiento para la preparacion de derivados n-aminoalquilen sustituidos de la glutarimida" |
-
1987
- 1987-02-27 ZA ZA871449A patent/ZA871449B/xx unknown
- 1987-02-27 PH PH34939A patent/PH25227A/en unknown
- 1987-03-01 IL IL81718A patent/IL81718A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-02 AU AU69605/87A patent/AU589256B2/en not_active Ceased
- 1987-03-03 AR AR30689087A patent/AR241162A2/es unknown
- 1987-03-03 IL IL81738A patent/IL81738A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 FI FI870924A patent/FI89919C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 EP EP87103078A patent/EP0236931B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-04 DK DK111887A patent/DK111887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-03-04 PT PT84406A patent/PT84406B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 KR KR1019870001907A patent/KR900000676B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 NO NO870889A patent/NO166182C/no unknown
- 1987-03-04 DE DE87103078T patent/DE3788581T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-04 AT AT87103078T patent/ATE99309T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 HU HU87905A patent/HU201546B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 CA CA000531104A patent/CA1288101C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-04 ES ES87103078T patent/ES2061445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 JP JP62048998A patent/JPH0667933B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-05 CN CN87101690A patent/CN1021825C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL81738A0 (en) | 1987-10-20 |
| KR870008887A (ko) | 1987-10-21 |
| FI870924A0 (fi) | 1987-03-03 |
| FI89919C (fi) | 1993-12-10 |
| FI89919B (fi) | 1993-08-31 |
| DK111887A (da) | 1987-09-06 |
| IL81718A0 (en) | 1987-10-20 |
| FI870924A (fi) | 1987-09-06 |
| HU201546B (en) | 1990-11-28 |
| EP0236931A3 (en) | 1990-01-17 |
| JPH0667933B2 (ja) | 1994-08-31 |
| ES2061445T3 (es) | 1994-12-16 |
| CA1288101C (en) | 1991-08-27 |
| ZA871449B (en) | 1987-08-20 |
| EP0236931A2 (en) | 1987-09-16 |
| AU589256B2 (en) | 1989-10-05 |
| PT84406A (en) | 1987-04-01 |
| ATE99309T1 (de) | 1994-01-15 |
| EP0236931B1 (en) | 1993-12-29 |
| CN87101690A (zh) | 1987-12-30 |
| DE3788581T2 (de) | 1994-04-28 |
| AU6960587A (en) | 1987-09-10 |
| PT84406B (pt) | 1989-10-04 |
| KR900000676B1 (ko) | 1990-02-02 |
| DE3788581D1 (de) | 1994-02-10 |
| HUT47105A (en) | 1989-01-30 |
| AR241162A2 (en) | 1991-12-30 |
| NO870889D0 (no) | 1987-03-04 |
| JPS62221683A (ja) | 1987-09-29 |
| DK111887D0 (da) | 1987-03-04 |
| PH25227A (en) | 1991-03-27 |
| CN1021825C (zh) | 1993-08-18 |
| NO166182C (no) | 1991-06-12 |
| NO870889L (no) | 1987-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88390B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-aminoalkyl-1,2-benzotiazol-3(2h)-on-1,1-dioxidderivat | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US9040532B2 (en) | Alpha adrenergic receptor modulators | |
| JP2002504103A (ja) | ３−置換された３、４−ジヒドロチエノ［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体 | |
| NO166182B (no) | Analogifremgansmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske omega-alkylimino-tetrahydro-6h-1,3-thiazin-6-on-derivater. | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| EP0238905B1 (en) | 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocyclic carbonyl derivatives | |
| FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
| US4704389A (en) | Aromatic omega-alkyl-imino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one derivatives | |
| Cliffe et al. | Oral hypoglycemic agents. Pyrimido [1, 2-a] indoles and related compounds | |
| US6441175B1 (en) | 1-(N'-arylalkylaminoalkyl)aminoisoquinolines: a new class of dopamine receptor subtype | |
| NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
| US6432946B1 (en) | 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US4696927A (en) | 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocyclic carbonyl derivatives | |
| US4789676A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents | |
| NO834222L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater | |
| US4920118A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)one-1,1-dioxide and their use as anxiolytic and anti-hypertensive agents | |
| US4857526A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-one-1,1-dioxide | |
| US4954500A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives | |
| CA2053980A1 (en) | 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkyl substituted lactams | |
| WO1998045293A1 (en) | Pyrimido-isoquinoline compounds with anticonvulsive action | |
| CA2327513A1 (en) | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression |