DE3788581T2

DE3788581T2 - Aromatische omega-Alkylimino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-on-Derivate.

Info

Publication number: DE3788581T2
Application number: DE87103078T
Authority: DE
Inventors: Maurice W Gittos; Marcel Hibert
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1986-03-05
Filing date: 1987-03-04
Publication date: 1994-04-28
Anticipated expiration: 2007-03-05
Also published as: PT84406A; DK111887D0; EP0236931B1; IL81718A0; ES2061445T3; AU589256B2; EP0236931A3; DE3788581D1; JPH0667933B2; ATE99309T1; IL81738A0; PH25227A; KR900000676B1; CA1288101C; NO870889D0; CN87101690A; KR870008887A; HUT47105A; HU201546B; AR241162A2

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft bestimmte aromatische ω-Alkyliminotetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-on-Derivate und deren Verwendung als angstlösende Mittel und als blutdrucksenkende Mittel.

Hintergrund der Erfindung

Beklemmung wurde als Besorgnis oder Unruhe über ein zukünftig eintretendes Ereignis definiert. Die meisten, wenn nicht alle Menschen, leiden gelegentlich unter Beklemmungssymptomen, ausgelöst durch geeignete Stimuli. Bei einigen Individuen können diese durch den alltäglichen Druck des Lebens ausgelösten Gefühle der Beklemmung oder Panik erdrückend sein und die Person zu einem arbeitsunfähigen Mitglied der Gesellschaft machen. Während individuelle Gruppenberatung die überwiegend bevorzugte Therapieform darstellt, wurde die Verwendung von chemotherapeutischen Mitteln bei der Behandlung von Beklemmung während gleichzeitig erfolgender Psychotherapie als brauchbar befunden, wonach ein ernsthaft bedrückter Patient in die Lage versetzt wird, den arbeitsfähigen Zustand wieder zu erlangen.
Verbindungen der Klasse der Benzodiazepine sind bei der Behandlung von Beklemmung derzeit die therapeutischen Mittel der Wahl. Insbesondere Chlordiazepoxid, Diazepam und Oxazepam werden gewöhnlich verwendet. Diese Verbindungsklasse stellt ein großes Mißbrauchpotential dar, insbesondere unter der Patientengruppe, die sich einer Therapie unterziehen. Darüber hinaus besitzen die Benzodiazepine im allgemeinen unerwünschte sedative Wirkungen und verlaufsbeeinträchtigende Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, einschließlich z. B. Alkohol.
Die Anmelder fanden nun eine Klasse neuer aromatischer ω-Alkyliminotetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one, die als angstlösende Mittel verwendbar sind und die im allgemeinen nicht die unerwünschten Wirkungen der Benzodiazepine aufweisen. Die hier offenbarten Verbindungen helfen, solche Symptome, wie übertriebene Furcht, innere Unruhe, Rastlosigkeit, Spannung, Streß und neurotische Depression zu mildern und sind bei der Milderung einiger Persönlichkeitserkrankungen verwendbar, wenn sie gemäß den Lehren dieser Erfindung in der Praxis angewendet werden. Darüber hinaus sind bestimmte Verbindungen dieser Erfindung als antihypertensive Mittel verwendbar, die die Senkung des Blutdrucks bei Patienten bewirken.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine Klasse aromatischer ω-Alkyliminotetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one der Formel
in der n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet; R&sub1; und R&sub2; jeweils Methylgruppen darstellen oder zusammengenommen einen Tetramethylen- oder Pentamethylenring bilden; X den Rest
bedeutet und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung offenbart auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, Arzneimittel davon, und deren Verwendung als angstlösende Mittel. Zusätzlich sind bestimmte dieser Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel verwendbar.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Der hierin verwendete Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" ist auf beliebige nicht-toxische organische oder anorganische Säureadditionssalze der Basenverbindungen von Formel (1) anzuwenden. Erläuternde anorganische Säuren, die für derartige Salze geeignet sind, sind Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und saure Metallsalze wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Erläuternde Beispiele solcher Säuren sind Essig-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Parahydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2- Phenoxybenzoesäuren und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder 2-Hydroxyethansulfonsäure. Wenn möglich, können entweder die Mono- oder die Disäuresalze gebildet werden und solche Salze können entweder hydratisiert oder in einer im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen kristalline Stoffe, die in Wasser und in verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind. Im Vergleich zu ihren freien Baseformen weisen solche Salze im allgemeinen höhere Schmelzpunkte auf und eine Steigerung der chemischen Stabilität.
Wie aus vorstehender Formel (1) ersichtlich, fallen zwei spezifische Unterklassen der Verbindungen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung, die nachstehend angeführt werden:
2-[ω-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methylamino]alkyl imino]tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-on
und 2-[ω-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkylimino]tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one
Verbindungen der Formel (1a) repräsentieren die bevorzugte Klasse von Verbindungen. Verbindungen dieser Klasse besitzen sowohl angstlösende als auch blutdrucksenkende Eigenschaften. Verbindungen der Formel (1b) andererseits besitzen angstlösende Eigenschaften ohne blutdrucksenkende Eigenschaften.
Die vorstehend ausgewählte Alkylengruppe wiedergegeben durch -(CH&sub2;)n-, kann als Verbindungsbrücke betrachtet werden, die zwei endständige heterocyclische Ringsysteme trennt. Wie vorstehend ausgewiesen stellt das Symbol n eine ganze Zahl von 2 bis 5 dar. Solche Alkylengruppen, in denen n 2 bis 4 Kohlenstoffatome darstellt, geben bevorzugte Alkylenkettenlängen wieder.
Die aromatischen ω-Alkyliminotetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one der Formel (1) können in analoger Weise unter Verwendung von bekannten standardverfahren hergestellt werden. So können solche Verfahren über die nucleophile Kondensation eines Alkylesters von 3-Isothiocyanopropionsäure (2) mit einem geeigneten nucleophilen Alkylamin der Formel (3) unter Bildung eines Alkylesters der 3-[(N-Alkyl)thioureido]propionsäure (4) wie nachstehend angegeben, hergestellt werden,
wobei n, R&sub1;, R&sub2; und X wie vorstehend definiert sind und R&sub3; einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. Erläuternde Niederalkylreste sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und sek.-Butylgruppe.
Die nucleophile Kondensation wird vorzugsweise unter Verwendung von äquimolaren Mengen Alkylamin (3) mit dem Alkylester von 3-Isothiocyanopropionsäure (2) für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis 24 Stunden in Abhängigkeit von den besonderen anzuwendenden Reaktanten ausgeführt. Die Reaktionstemperatur kann sich von etwa 25ºC bis 140ºC bewegen, vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur ausgeführt, die sich von 40ºC bis 125ºC bewegt.
Sofern die angewendeten Reaktanten typischerweise kristalline Stoffe sind, ist die Anwendung von Lösungsmitteln bevorzugt. Geeignete Lösungsmittel sind beliebige nicht-reaktive Lösungsmittel, vorzugsweise ein aprotisches Lösungsmittel, das einen Siedepunkt im Bereich von 40ºC bis 150ºC aufweist. Lösungsmittel, die geeigneterweise angewendet werden, sind Lösungsmittel wie Petrolether, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Ethylenchlorid, Methylenchlorid oder Chloroform; chlorierte aromatische Verbindungen wie 1,2,4-Trichlorbenzol oder o-Dichlorbenzol, Schwefelkohlenstoff; etherische Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Paradioxan; oder aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind jene, die dafür bekannt sind, daß sie nucleophile Reaktionen fördern, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.
Die 3-Isothiocyanopropionsäureester (z) können durch Umsetzung der Alkylester von 3-Aminopropionsäure (5) mit schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Triethylamin unter Verwendung von Standardver fahren hergestellt werden. Die Alkylester von 3-[(N-Alkyl)thioureido]propionsäure (4) werden nicht isoliert, da sie spontan zu den gewünschten aromatischen ω-Alkyliminotetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-onen (1) der vorliegenden Erfindung cyclisieren. Diese Cyclisierung wird durch die Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Base, wie Natrium- oder Kalium-tert.-butoxid verstärkt und zusätzlich durch erhöhte Temperaturen im Bereich von 40 bis 100ºC verstärkt.
Die Alkylamine der Formel (3), in der das Symbol X den Rest
darstellt, sind bekannte Verbindungen, vgl. US-Patentschrift 1,332,194.
Jene Alkylamine der Formel (3) in der das Symbol X die 2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methylaminogruppe bedeutet, können unter Verwendung des entsprechenden 2-(2,3- Dihydro-1,4-benzoxin-2-yl)methylamins hergestellt werden, das eine bekannte Verbindung darstellt. Die Bildung von Schiff'scher Base mit Benzaldehyd oder einem substituierten Benzaldehyd, wie p-Methoxybenzaldehyd, gefolgt von katalytischer Reduktion der Iminogruppe unter Verwendung von Wasserstoff und einem (Pd/C)-Katalysator führt zur Herstellung des entsprechenden Benzylamins. Die Reaktion des Benzylamins mit Chloralkylnitril in Butanol unter Rückfluß gefolgt von Reduktion der Nitrilfunktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Hydrazin und einem Raney-Nickel-Katalysator liefert das entsprechende N-Benzyl-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethyl)-1,ω-diaminoalkan. Katalytische Hydrogenolyse (Pd/C) der Benzyl- oder substituierten Benzylgruppe ergibt das gewünschte 2-2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethyl)-1,ω-diaminoalkan (3).
Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (1) über die Umsetzung bekannter Alkylester von 3-Aminopropionsäure (5) mit einem Alkylisothiocyanat, das eine geeignete Abgangsgruppe (6) enthält, unter Erzeugung der Alkylesterderivate von 3-[(N-Alkyl)thioureido]propionsäure (7) hergestellt werden. Die Umsetzung von (7) mit einem aromatischen Amin führt zu den Alkylestern von 3-[(N-Alkyl)thioureido]-propionsäure (4), die dann mit den Verbindungen der Formel (1) wie vorstehend beschrieben, cyclisiert werden können. Das Reaktionsschema kann wie nachstehend angegeben werden:
in dem R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; X und n wie vorstehend definiert sind und Y ein Chlor-, Brom-, Jodatom oder eine geeignete Austrittsgruppe wie Tosylat oder Mesylat bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (1) besitzen brauchbare angstlösende Eigenschaften. Angstlösende Eigenschaften werden gekennzeichnet durch 5-HT&sub1;A in vitro-Rezeptor-Bindungsuntersuchungen, siehe Middlemiss et al., Eur. J. Pharmacol., 90, 151-3 (1983) und Glaser et al., Arch. Pharmacol., 329, 211-215 (1985). Zusätzlich können die angstlösenden Eigenschaften der hier beschriebenen Verbindungen in vivo gezeigt werden unter Verwendung eines Ratten-Licking-Tests, der ein anerkanntes in der Fachwelt angewendetes Tiermodell für Angst darstellt, vgl. Vogel et al., Psychopharmacologia, 21, 1-7, (1971).
Zusätzlich verfügen die ω-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-methylamino)-derivate der Formel (1a) über blutdrucksenkende Eigenschaften. Die blutdrucksenkenden Wirkungen dieser Verbindungen können an anaesthesierten Ratten mit normalem Blutdruck und/oder an nicht anaesthesierten spontan hypertensiven Ratten bestimmt werden, gemäß dem Verfahren von Fozard, J. Cardiovascular Pharm., 4; 829-838 (1982).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, subcutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder rektal verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist der orale. Die zu verabreichende Verbindungsmenge kann eine beliebige wirksame Menge sein und wird natürlich schwanken in Abhängigkeit vom Patienten, der Verabreichungsart und der Schwere der zu behandelnden Beklemmung. Wiederholte tägliche Verabreichung der Verbindungen kann erwünscht sein und wird vom Zustand des Patienten und der Verabreichungsart abhängen.
Für die orale Verabreichung kann eine angstlösende oder blutdrucksendende wirksame Menge sich von 0,005 bis 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise von 0,05 bis 5 mg/kg Patienten Körpergewicht/Tag bewegen. Die bevorzugte angstlösende Dosis der Verbindungen der Formel (1a) beträgt etwa 0,4 mg/kg Patienten Körpergewicht pro Tag. Arzneimittel in Einheitsdosisform enthalten 1 bis 50 mg des Wirkstoffs und können einmal oder mehrere Male täglich verabreicht werden.
Die Verbindungen können in feste oder flüssige Zubereitungen wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Bonbons, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen formuliert werden. Feste Dosiereinheitsformen, die allgemein angewendet werden, sind Kapseln oder Tabletten. Kapseln können vom gewöhnlichen Gelatinetyp sein, der zusätzliche Excipienten wie Tenside, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke enthält. Tabletten mit Verbindungen der Formel (1) können mit üblichen Tablettengrundlagen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln, wie Akazia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure und Gleitmitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, hergestellt werden.
Zur parenteralen Verabreichung bewegt sich eine angstlösende oder blutdrucksenkende wirksame Menge der Verbindung von etwa 0,005 bis 10 mg/kg Patienten-Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 5 mg/kg Patienten-Körpergewicht pro Tag. Eine parenterale Zusammensetzung in Einheitsdosierform enthält 0,1 mg bis 10 mg Wirkstoff und kann ein- bis mehrmals täglich verabreicht werden.
Die Verbindungen können als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder einer Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit oder ohne einen pharmazeutischen Träger verabreicht werden. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind sterile Flüssigkeiten wie Wasser oder Öle, mit oder ohne Zugabe von Tensiden oder anderen pharmazeutisch verträglichen Adjuvantien. Erläuternd für verschiedene Öle, die in der Praxis der Erfindung angewendet werden können, sind jene von Erdöl, Tier, Pflanze oder synthetischen Ursprungs, z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextroselösung und verwandte Zuckerlösungen, Ethanol und Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol bevorzugte flüssige Trägermittel, insbesondere für injizierbare Lösung.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von repräsentativen Verbindungen, die in der Praxis der Erfindung angewendet werden, begrenzen jedoch nicht die Erfindung darauf. Beispiel I

2-[4-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methylamino]butylimino]-tetrahydro-4,4-dimethyl-6H-1,3-thiazin-6-ofloxalat

N-Benzyl-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methylamin

Ein Gemisch von (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl)methylamin (4,13 g), Benzaldehyd (2,65 g) und Methylenchlorid (25 ml) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Methylenchlorid wird durch Verdampfen entfernt. Eine Lösung des Rückstands in Ethanol (30 ml) wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von Methansulfonsäure (2,4 g) und 10% Palladium auf Kohle (0,4 g) hydriert. Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge verbraucht ist (510 ml) wird die Lösung filtriert, Ethanol wird durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wird mit gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung alkalisiert und die erhaltene Lösung wird mit Ether extrahiert. Eindampfen des getrockneten Etherextrakts ergibt einen öligen Rückstand von N-Benzyl- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methylamin (5,9 g).

N-Benzyl-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methylaminobutyronitril

Ein Gemisch von N-Benzyl-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-methylamin (5,9 g), 4-Chlorbutyronitril (3,2 g) Natriumcarbonat (2,8 g) und Isobutanol (30 ml) wird für einen Zeitraum von 64 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Essigsäureethylester und Wasser verteilt und ausgeschüttelt. Die Essigsäureethylesterfraktion wird mit Blitzchromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Essigsäureethylester-Hexan (30 : 70) als Eluant gereinigt unter Erhalt von N-Benzyl-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methylaminbutyronitril als Öl (5,3 g).

N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethyl)-1,4-diaminobutan

Eine Lösung des vorstehenden Butyronitrils (5,3 g) in Ethanol (50 ml) enthaltend Methansulfonsäure (3,28 g) wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur zuerst in Gegenwart eines Platinoxids (Adams, 0,5 g) und dann in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,5 g) hydriert. Nach dem Hydrieren (3 Mol H&sub2;) wird die Lösung filtriert, eingeengt, und der Rückstand wird durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid stark alkalisiert. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel eingedampft unter Erhalt von N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethyl)-1,4-diaminobutan als Öl (2,55 g).

2-[4-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methylamino]butylimino]-tetrahydro-4,4-dimethyl-6H-1,3-thiazin-6-onoxalat

Ein Gemisch des vorstehenden Diamins (0,95 g) 2-Ethoxycarbonyl-1,1-dimethylethylisothiocyanat (0,58 g), hergestellt gemäß Beispiel II und Methylenchlorid (5 ml) wird 2 Stunden unter Rückfluß behandelt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand mit etherischer Oxalsäure behandelt und der Niederschlag wird aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Erhalt des gewünschten 2-[4-[(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-2-yl)methylamino]butylimino]-tetrahydro-4,4- dimethyl-6H-1,3-thiazin-6-onoxalats, Fp. 210ºC (0,67 g). Beispiel II

2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butylimino)tetrahydro-4,4-dimethyl-6H-1,3-thiazin-6-on

Ethyl-2-ethoxycarbonyl-1,1-dimethylisothiocyanat

Eine Lösung von Schwefelkohlenstoff (4,1 g) in Methylenchlorid (20 ml) wird zu einer gerührten Lösung von 3- Amino-3-methylbuttersäureethylester (7,8 g) in einem Gemisch von Triethylamin (5,5 g) und Methylenchlorid (30 ml) bei - 100 zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, auf 0ºC abgekühlt und mit Chlorameisensäureethylester (5,85 g) behandelt. Die Temperatur des gerührten Gemisches läßt man über einen Zeitraum von 20 Minuten auf 20ºC ansteigen und man behandelt es mit einer Lösung von Triethylamin, (5,5 g) in Methylenchlorid (30 ml). Das Rühren wird weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wird mit 5 % NaOH-Lösung, 5% HCl-Lösung, Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Die Verbindung, nämlich Ethyl-2-ethoxycarbonyl-1,1-dimethylisothiocyanat wird bei 80 bis 85ºC/1 mm aufgefangen (5,2 g).

2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylimino]tetrahydro-4,4-dimethyl-6H-1,3-thiazin-6-on

Ein Gemisch von Ethyl-2-ethoxycarbonyl-1,1-dimethylisothiocyanat (1,87 g), 4-[(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylamin (2,45 g) und Methylenchlorid (10 ml) wird für 2 Stunden unter Rückfluß behandelt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wird aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Erhalt des gewünschten 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylimino]-tetra hydro-4,4-dimethyl-6H-1,3-thiazin-6-ons mit einem Fp. von 148ºC (3,1 g). Beispiel III

2-[4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylimino]tetrahydro-4,4-tetramethylen-6H-1,3-thiazin-6-on cyclopentyl-1-ethoxycarbonylmethylisocyanat

Im wesentlichen dem gleichen Verfahren gemäß Beispiel II folgend, unter Verwendung von 3-Aminocyclopentylessigsäureethylester (15 g), Schwefelkohlenstoff, (6,9 g), Triethylamin (2 · 8,86 g) und Chlorameisensäureethylester (9,52 g) wurde das gewünschte Cyclopentyl-1-ethoxycarbonylmethylisothiocyanat erhalten, das bei 102-7ºC/1 mm destillierte (2,8 g).

2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylimino]tetrahydro-4,4-tetramethylen-6H-1,3-thiazin-6-on

Ein Gemisch von 1-Ethoxycarbonylmethylcyclopentylisothiocyanat (1,4 g) 4-(2-Pyrimidinyl)-1- piperazinylbutylamin (1,61 g) und Methylenchlorid (10 ml) wird 2 Stunden unter Rückfluß behandelt. Kalium-tert.butoxid (0,1 g) wird zugegeben und das gerührte Gemisch wird eine weitere Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach Waschen mit Wasser wird die abgekühlte Methylenchloridlösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Erhalt des 2-[4- [4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butylimino]-tetrahydro- 4,4-tetramethylen-6H-1,3-thiazin-6-ons, mit einem Fp. von 128-9ºC) (2 g).

Beispiel IV

In vitro-Bestimmung der angstlösenden Eigenschaften über 5-HT1A-Bindung

Radioligand-Bindungsuntersuchungen der 5-HT1A- Erkennungsstellen wurden in nachstehender Weise ausgeführt. Vordercortex von männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit Normalblutdruck werden seziert, in flüssigem Stickstoff gefroren und bei -20ºC bis zum Gebrauch gelagert. Das Gewebe von 4 bis 8 Ratten wird gesammelt und in 70 Volumen des Tris-HCl-Puffer (50 mMol, pH 7,7) homogenisiert unter Verwendung eines Kinematica Polytron (2/3 der maximalen Geschwindigkeit eingestellt, 20 Sekunden). Das Homogenisat wird zentrifugiert, 36 500 · g für 10 Minuten, das Pellet wird in dem gleichen Puffervolumen rehomogenisiert und das Verfahren wird zwei weitere Male wiederholt. Zwischen dem zweiten und dritten Zentrifugieren wird das Gewebehomogenisat bei 37ºC 10 Minuten inkubiert. Das letztendlich erhaltene' Pellet wird in dem gleichen Volumen Tris-Puffer der 10 M Pargyline, 5,7 mMol CaCl&sub2; und 0,1% Ascorbinsäure enthält, suspendiert. Diese Suspension wird 10 Minuten bei 37ºC inkubiert und dann bis zur Verwendung in der Bindungsbestimmung gelagert.
Gewebehomogenisat (0,7 ml) radioaktiver Ligand, (0,1 ml) und eine geeignete Konzentration der Testverbindung (0,1 ml) zusammen mit Puffer zu einem Endvolumen von 1 ml werden bei 37ºC 15 Minuten inkubiert. Die Inkubationen werden durch rasches Filtrieren durch Whatman GF/B-Filter gefolgt von dreimaligem Waschen mit 5 ml eiskaltem Tris-Puffer (50 mMol, pH 7,0) beendet. Die Radioaktivität wird nach Extraktion in Aquasol-Z® (NEN) mit einer Wirksamkeit von 45-50 gemessen. Der als Label für die 5-HT1A-Erkennungsstellen verwendete Radioligand und seine Konzentration sind [³H]-8-Hydroxy-2- (di-n-propylamino)-tetralin, [³H]-8-OH-DPAT, 1 mMol.
Im wesentlichen dem vorstehenden Verfahren folgend, wurden die nachstehenden Verbindungen geprüft. Die Ergebnisse werden als pIC&sub5;&sub0; (logg&sub1;&sub0;-Konzentration der Testverbindung die Spezifisches Binden in einer Höhe von 50 % inhibiert) ausgedrückt.
Testverbindung 5-HT1A-Bindungsaffinität Rattenhirn Cortex
Buspirone 7,52
Beispiel I 8,55
Beispiel II 7,32
Beispiel III 6,78

Beispiel V

In vivo-Bestimmung der angstlösenden Wirksamkeit Das nachfolgende Verfahren wurde von Vogel et al., Psychopharmacologia 21, 1-7 (1971), beschrieben. Durstige unerfahrene ("naive") Ratten werden periodisch in einem geeigneten Testgerät zum Wasserlecken Schocks ausgesetzt, wodurch ein einfacher Konfliktprozeß einsetzt. In dem nachstehenden Versuch wurden unerfahrene erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten (etwa 170 g) willkürlich in 5 Gruppen aufgeteilt und ihnen vor Testbeginn für 48 Stunden Wasser entzogen. Futter ist jederzeit im Käfig verfügbar.
30 Minuten nach subkutaner Injektion wird jedes Tier in das Gerät gesetzt, man läßt es das Trinkrohr finden und 20 Leckbewegungen vollführen, bevor der Schock verabreicht wird. Das Testtier regelt die Schockdauer durch Zurückweichen von dem Trinkrohr. Nach Beendigung des ersten Schock werden nach jeder 20. Leckbewegung Schocks verabreicht. Die Anzahl der Leckbewegungen, die die Schockzahl anzeigt, die während eines dreiminütigen Zeitraums verabreicht wurde, wird für jedes Tier aufgezeichnet, mit einem Placebo und mit Tieren verglichen, die mit herkömmlichen angstlösenden Mitteln behandelt wurden. Ein "Befreien" von der Unterdrückung des Leckverhaltens, d. h. eine größere Zahl von Leckbewegungen, verglichen mit den Kontrollen, weist auf angstlösende Wirksamkeit hin.
Im wesentlichen dem gleichen Verfahren folgend, wurden die nachstehenden Ergebnisse unter Verwendung der Verbindung von Beispiel II, nämlich von 2-[4-[4-(2- Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylimino]-tetrahydro-4,4- (dimethyl-6H-1,3-thiazin-6-on beobachtet. Testverbindung Dosis (mg/kg) * Leckbewegungen über einen 3 Min. Zeitraum Kontrolle Diazepam Beispiel II * Proportional zur Schockzahl, da jeder Schock 20 Leckbewegungen äquivalent ist.

Claims

1. Aromatisches ω-Alkylimino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-on der Formel

in der n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methylgruppe bedeuten oder zusammengenommen einen Tetramethylen- oder Pentamethylenring bilden X den Rest

bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X den Rest

bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[4-[(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-2-yl)methylamino]butylimino]-tetrahydro- 4,4-dimethyl-6H-1,3-thiazin-6-on.

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X den Rest

bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylimino]-tetrahydro-4,4-dimethyl- 6H-1,3-thiazin-6-on.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylimino]-tetrahydro-4,4-tetramethylen-6H-1,3-thiazin-6-on.

7. Verfahren zur Herstellung einer aromatischen ω-Alkylimino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-on-Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutischen Salzes davon, umfassend die Kondensation eines Alkylesters der 3- Isothiocyanopropionsäure der Formel

mit einem Alkylamin der Formel

H&sub2;N(CH&sub2;)nX

wobei R&sub1;, R&sub2;, X und n wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sub3; einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Lösung unter Bildung eines Alkylesters von 3-[(N-Alkyl)thioureido]propionsäure der Formel

spontanes Cyclisierenlasen des N-aromatischen Thioharnstoffalkylesters und Gewinnen des aromatischen ω-Alkylimino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-ons oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.

8. Verbindung nach Anspruch 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.

9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Angstlösung.

10. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 6 im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.