KR900000676B1 - 방향족 w-알킬이미노-테트라하이드로-6h-1,3-티아진-6-온 유도체 - Google Patents

방향족 w-알킬이미노-테트라하이드로-6h-1,3-티아진-6-온 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR900000676B1
KR900000676B1 KR1019870001907A KR870001907A KR900000676B1 KR 900000676 B1 KR900000676 B1 KR 900000676B1 KR 1019870001907 A KR1019870001907 A KR 1019870001907A KR 870001907 A KR870001907 A KR 870001907A KR 900000676 B1 KR900000676 B1 KR 900000676B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydro
compound
acid
thiazine
formula
Prior art date
Application number
KR1019870001907A
Other languages
English (en)
Other versions
KR870008887A (ko
Inventor
이베르 마르셀
두블베. 기또스 모리스
Original Assignee
메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
개리 디.스트리트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드, 개리 디.스트리트 filed Critical 메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR870008887A publication Critical patent/KR870008887A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900000676B1 publication Critical patent/KR900000676B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

방향족 W-알킬이미노-테트라하이드로-6H-1,3-티아진-6-온 유도체
본 발명은 불안해소제 및 고혈압 치료제로서 유용한 하기 일반식(1)의 방향족 W-알킬이미노-테트라하이드로-6H-1,3-티아진-6-온 유도체 및 약제학적으로 무독한 이의 산 부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, n은 2 내지 5의 정수이고; R1및 R2는 각각 메틸이거나, 함께 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌환을 형성하며; X는
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
라디칼이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)화합물의 제조방법, 이의 약제학적 조성물 및 불안해소제로서 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 특정한 이들 화합물은 고혈압치료제로서 유용하다.
불안은 어떤 미래의 사건에 관한 두려움 또는 근심으로서 정의되어 왔다. 모두 그렇지는 않지만 대부분의 사람들은 때때로 특유한 자극에 대한 반응으로 나타나는 불안 불안의 증상으로 고생한다. 어떤 개체의 경우에는, 매일의 생활에서 오는 압박감에 대한 반응으로 나타나는 불안 또는 공포의 감정들이 지나치게 과도하게 될 수 있으며, 이렇게 하여 이러한 개체는 비생산적인 사회 구성원이 될 수 있다. 개개인의 그룹 상담이 바람직한 1차적인 치료 방식을 나타내는 반면, 화학요법제의 사용은 불안의 치료에 있어서 유용한 보조용법으오 입증되어 있으며, 따라서 심리적 용법을 병행하여 심하게 고통을 받는 개체가 생상적인 지위를 되찾을 수 있게 된다
벤조디아제핀류의 화합물은 현제 불안치료에 선택되고 있는 치료제이다. 특히, 클로디아제폭사이드, 디아제팜 및 옥사제팜을 통상적으로 사용한다. 이러한 류의 화합물은 특히 치료를 받은 환자cmd 중에서 큰 오용의 가능성을 가지고 있다. 더구나, 벤조 디아제핀에는 일반적으로 바람직하지 않은 진정효과가 있으며, 예를 들면, 알콜올을 포함한 기타의 약제와의 상호작용을 저하시킨다.
본 발명자들은 불안해소제로서 유용하고 일반적으로 벤조디아제핀의 원치 않는 효과가 없는 신규한 방향족 W-알킬이미노-테트라하이드로-6H-1,3-티아진-6-온을 발견하였다. 본 발명의 고시에 따라 시행할 경우, 본 발명에 기재된 화합물들은 과도한 두려움, 걱정, 불면증, 긴장, 스트레스, 신경성 우울증 등의 증상을 완화시키는데 도움을 주고 어떤 인격적인 혼란의 제거에 유용하다. 또한, 본 발명의 특정한 화합물들은 이를 필요로 하는 환자들의 혈압을 낮추는 효과를 가진 고혈압치료제로서도 유용하다.
본 발명에서 사용하는 바와 같이, 용어 ＂약제학적으로 무독한 산 부가염＂은 일반식(1)의 기본 화합물의 비독성 우기 또는 무기산 부가염에 적용하려고 한다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 산금속염(예 : 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨)이다. 적합한 염을 형성하는 유기산은 모노, 디 및 트리카복실산이다. 이러한 산의 예는 다음과 같다 : 아세트산, 글리클리산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산 및 설폰산(예 : 메탄설폰산 또는 2-하이드록시에탄설폰산), 모노 또는 디산염을 형성할 수 있으며, 가능한 경우, 이러한 염은 수화형태 또는 거의 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 산 부가염은 물과 각종 친수성 유기 용매에 용해되는 결정성 물질이다. 이들의 유기 염기 형태에 비하여 이러한 염은 일반적으로 융점이 높고 화학적 안정성이 증가한다.
상기한 일반식(1)의 화합물에서 알 수 있는 바와 같이, 특정한 두가지 화합물이 본 발명의 영역에 포함되며, 이는 다음과 같다 : 2-[W-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노]알킬아미노]테트라하이드로-6H-1,3-티아진-6온; 및
Figure kpo00004
2-[W-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]알킬이미노]테트라하이드로-6H-1,3-티아진-6-온
Figure kpo00005
일반식(la)의 화합물은 바람직한 류의 화합물이다. 이러한 류의 화합물에는 불안해소특성과 고혈압 치료특성이 있다. 한편, 일반식(1b)의 화합물에는 고혈압 치료특성은 없고 불안해소특성이 있다.
상기한 -(CH2)n-의 알킬렌 그룹은 2개의 말단 헤테로사이클릭 환 시스템을 분리하는 연결가교로서 간주할 수 있다. 상기한 바와 같이, n은 2 내지 5의 정수이다 n이 2 내지 4인 알킬렌 그룹이 바람직한 알칼렌 쇄길이이다
일반식(1)의 방향족 W-알킬이미노-테트라하이드로-6H-1,3-티아진-6-온은 당해분야에 공지된 표준기술을 이용하는 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 일반식(2)의 3-이소티오시아노 프로피온산의 알킬 에스테르를 일반식(3)의 적절한 친핵성 알킬아민과 친핵성 축합시켜 일반식(4)의 3-[(N-알킬)]티오우레이도]프로피온산의 알킬 에스테르를 형성함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서 n, R1, R2및 X는 상기에서 정의한 바와 같고, R3는 탄소수 1내지 4의 저급알킬 그룹이다. 저급알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 2급 부틸이다.
친핵성 축합은 일반식(3)의 등몰량의 알킬 아민을 사용하여, 사용하는 특별한 반응물에 따라 약 1 내지 24시간 동안 일반식(2)의 3-이소티오시아노 프로피온산의 알킬 에스테르로 행하는 것이 바람직하다. 반응온도는 약 25 내지 140℃이다; 40 내지 125℃의 온도범위에서 반응을 행하는 것이 바람직하다.
사용하는 반응물은 전형적으로 결정성 물질이므로, 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 용매는 특정한 비반응성 용매, 바람직하게는 비점이 40 내지 150℃의 범위인 비양성장성 용매이다. 적합하게 사용할 수 있는 용매는 석유 에테르; 염소화 탄화수소(예 : 사명화탄소, 에틸렌 클로라이드, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) : 염소화 방향족 화합물 (예 : 1,2,4-트리클롤벤젠, 또는 0-디클로로벤젠; 이황화탄소; 에테르성 용매(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 P-디옥산); 또는 방향족 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)이다. 특히 바람직한 용매는 디메틸설폭사이드 및 디메틸 포름아미드와 같은, 친핵성 반응을 촉진하는 것으로 알려진 용매이다.
일반식(2)의 3-이소티오시아노프로피온산 에스테르는 표준방법을 이용하여, 염기(예 : 수산화나트륨 또는 트리에틸아민)의 존재하에 일반식(5)의 3-아미노프로피온산의 알킬 에스테르를 이황화탄소와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(4)의 3-[(N-알킬)티오우레이도]-프로피온산의 알킬 에스테르는 본 발명의 목적하는 방향족 W-알킬이미노-테트라하이드로-6H-1,3-티아진-온으로 자발적으로 폐환되기 때문에 분리하지 않는다. 이러한 폐환은 촉매적 양의 강염기(예 : 니트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드)의 존재하에 증진되며, 40 내지 100℃범위의 상승된 온도에서 더욱 증진된다.
X가
Figure kpo00007
라디칼인 일반식(3)의 알킬아민은 공지의 화합물이다 [참조 : 미합중국 특허 제1,332,194호].
X가 2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노 잔기인 일반식(3)의 알킬아민은 공지의 화합물인 상응하는 2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아민을 사용하여 제조할 수 있다. 벤즈알데히드 또는 치환된 벤즈알데히드(예 : P-메톡시벤즈알데히드)로 쉬프 염기를 형성한 다음, 수소 및 Pd/C 촉매를 사용하여 이미노 그룹을 촉매적 환원시켜 상응하는 벤질아민을 형성한다. 환류 부탄올 속에서 벤질아민을 클로로알킬니트릴과 반응시킨 다음, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 하이드라진 및 라니 니켈 촉매로 니트릴 관능기를 환원시켜 상응하는 N-벤질-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1, W-디아미노알칸을 형성한다. 벤질 또는 치환된 벤질그룹을 촉매적 가수소분해(Pd/C)하여 일반식(3)의 목적하는 2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1, W-디아미노알칸을 형성한다.
또한, 일반식(1)의 화합물은 공지된 일반식(5)의 3-아미노프로피온산의 알킬 에스테르를 적합한 이탈그룹(6)을 함유하는 알킬이소티오시아네이트와 반응시켜 일반식(7)의 3[(N-알킬)티오우레이드]프로피온산의 알킬에스테르 유도체를 제조항으로써 제조할 수 있다. 일반식(7)의 화합물을 방향족 아민과 반응시켜 일반식(4)의 3-[(N-알킬)티오우레이도]프로피온산의 알킬 에스테르를 형성한 다음, 상기한 바와 같이 일반식(1)의 화합물로 페환시킬 수 있다. 반응도식은 다음과 같다 :
Figure kpo00008
상기식에서, R1, R2, R3, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, Y는 염소, 브롬, 요오드 및 적합한 이탈그룹(예 : 토실레이트 또는 메실레이트)이다 : 일반식(1)의 화합물에는 유용한 불안해소특성이 있다. 불안해소특성은 5-HT1A실험관내 수용체 결합시험을 사용하여 입증한다[참조 : Middlemiss et al., Eur, J, Pharmacol., 90,15-3(1983) 및 Glaser et al., Arch, Pharmacol., 329, 211-215(1985)]. 또한 본 발명에서 기술한 화합물에 대한 불안해소특성은 당해분양의 숙련가들이 사용하는 불안에 대한 인정된 동물모델인 생체내 래트 리킹시험을 이용하여 입증한다[참조:Vogel et al., Psychopharmaco logia 21,1-7(1971)].
또한, 일반식(la)의 W-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노]유도체에는 고혈압 치료특성이 있다. 이들 화합물의 고혈압 치료효과는 문헌[참조 : Fozard, J,Cardoiovascular Pharm., 4,829-838(1982)]의 방법에 따라 마취시킨 정상혈압의 래트 및/또는 의식 있는 자발적인 고혈압성 래트에서 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 직장내에 투여할 수 있다. 바람직한 투여경로는 경구이다 투여할 화합물의 양은 특정한 유효량일 수 있으며, 물론, 환자 투여방법 및 치료할 불안의 심도에 따라 다양하다. 화합물을 반복하여 매일 투여하는 것이 바람직하며, 이는 환자의 상태와 투여방법에 따라 다양할 것이다.
경구투여에 있어서, 화합물의 불안해소 또는 고혈압 치료 유효량은 환자 체중 Kg당 0.005 내지10mg/1일, 바람직하게는 환자 체중 Kg당 0.05 내지 5mg/1일이다. 일반식(la)화합물의 바람직한 불안해소 용량은 체중 당 약 0.4mg/1일 이다. 단위용량 형태의 약제학적 조성물은 1 내지 50mg의 활성성분을 함유하며, 1일 1회 또는 그 이상 투여할 수 있다.
화합물은 고체 또는 액체 제형(예 : 켑슐, 환제, 정제, 로젠즈, 융해제, 분제, 용액제, 현탁제 또는 유화제)으로 제형화할 수 있다. 일반적으로 사용되는 고체 용량 단위형태는 캡술 또는 정제이다. 캡슐은 부가적 부형제(예 : 계면활성제, 윤활제)와 불활성 충진제(예 : 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수전분)을 함유하는 통상적인 젤라틴형 캡슐일 수 있다. 일반식(1)의 화합물을 함유하는 정제는 결합제(예 : 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 붕해제(예 : 감자 전분 또는 알긴산) 및 윤활제(예 :스테아르산 또는 스테아르산마그네슘)를 통상적인 정제 기제(예 : 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수 전분)와 혼합하여 형성할 수 있다.
비경구투여에 있어서, 화합물의 불안해소 또는 고혈압 치료 유효량은 환자 체중 Kg당 약 0.005 내지10mg/1일, 바람직하게는 환자 체중 kg당 약 0.05 내지 5mg/1일이다. 단위용량 형태에 있어서, 비경구적 조성물은 0.1mg 내지l 10mg의 활성 성분을 함유하며, 1일 1회 또는 그 이상 투여할 수 있다.
화합물은 약제학적 담체와 함께 또는 없이 생리적으로 무독한 희석제중에서 본 발명 화합물의 용액 또는 현탁액의 주사 용량으로서 투여된다. 적합한 희석제 또는 담체는 계면활성제 또는 약제학적으로 무독한 기타의 보조제가 있거나 없는 물 또는 오일 등의 멸균용액이다. 본 발명에서 실시예 사용할 수 있는 각종 오일의 예는 석유, 동물성 오일, 식물성 오일, 또는 합성물(예를 들면, 낙화생유, 대두유, 광유)이다.
일반적으로 물, 염소, 수용성 덱스트로즈 및 관련된 당 용액, 에탄올 및 글리콜(예 : 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)은 특히 주사 용액에 있어서 바람직한 액체 담체이다.
다음의 실시예는 본 발명의 실시에 사용하는 대표적인 화합물의 제조 방법을 설명한 것이지만, 특정한 방법으로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
Figure kpo00009
2-[4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노]부틸이미노]-테트라하이드로-4,4-디메틸-6H-1,3-티아진-6-온 옥살레이트
N-벤질-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아민(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아민(4.13g), 벤즈알데히드(2,65g) 및 메틸렌 클로라이드(25ml)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 메틸렌 클로라이드를 제거한다. 에탄올(30ml)중의 잔사 용액을 메탄설폰산(2.4g)과 10%목탄상팔라듐(0.4g)의 존재하에 대기압 및 실온에서 수소화한다. 계산된 양의 수소(510ml)를 소비한 후, 용액을 여과하고, 증발시켜 에탄올을 제거하고, 포화 수성 탄산칼륨을 사용하여 잔사를 알칼리성으로 한 다음, 생성된 용액을 에테르로 추출한다. 무수 에테르 추출물을 증발시켜 N-벤질-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아민(5.9g)의 오일상 잔사를 수득한다.
N-벤질-4-(2,3-디하이드로-14-벤조디옥신-2-일)메틸아미노-부티로니트릴
N-벤질-(2,3-디하이드로-14-벤조디옥신-2-일)메틸아민(5.9g), 4-클로부티로로니트링(3.2g), 탄산나트륨(2.8g) 및 이소부탄올(30ml)의 혼합물을 64시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 무수상태로 한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 분배한다. 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(30 : 70)을 사용하여, 실리카 컬럼상에서 섬광 크로마토그라피로 에틸 아세테이트 분획을 정제하여 오일로서 N-벤질-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노-부티로니트릴(5.3g)을 수득한다.
N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1,4-디아미노부탄
메탄설폰산(3.28g)을 함유하는 에탄올(50ml)중의 상기한 부티로니트릴(5.3g)의 용액을 처음엔 산화백금(아담스, 0.5g)의 존재하에 그리고, 그 다음에는 10%목탄상팔라듐(0.5%)의 존재하에 대기압 및 실온에서 수소화한다. 수소화(3몰의 수소)가 종결된 후, 용액을 여과하고, 농축시킨 다음, 수성 수산화난트륨을 가하여 잔사를 강한 알칼리성으로 만든다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 용매를 증발시켜 오일로서 N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1,4-디아미노부탄(2.55g)을 수득한다.
2-[4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노]부틸이미노]-테트라하이드로-4,4-디메틸-6H-1,3-티아진-6-온 옥살레이트
상기한 디아민(0.95g), 실시예 2처럼 제조한 2-에톡시카보닐 1,1-디메틸에틸이소티오시아네이트(0.58g) 및 메틸렌 클로라이드(5ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르성 옥살산으로 처리한 다음, 침전물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 210℃인 목적하는 옥살레이트 2-[4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤젠디옥신-2-일)메틸아미노]부틸이미노]-테트라하이드로-4,4,-디메틸-6H-1,3-티아린-6-온 옥살레이트(0.67g)을 수득한다.
[실시예 2]
Figure kpo00010
2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸이미노]-테트라하이드로-4,4-디메틸-6H-1,3-티아진-6-온 예틸 2-에톡시카보닐-1,1-디메틸이소티오시아네이트
메틸렌 클로라이드(20ml)중의 이황화탄소(4.1g)용액을 -10℃에서 트리에틸아민(5.5g) 및 메틸렌 클로라이드(30ml)의 혼합물중의 에틸 3-아미노-3-메틸 부티레이트(7.8g)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 0℃에서 냉각시킨 다음, 에틸 클로포르메이트(5.85g)로 처리한다. 교반된 혼합물의 온도를 20분 동안에 20℃로 상승하도록 한 다음, 메틸렌 클로라이드(30ml)중의 트리에틸아민(5.5g)용액으로 처리한다. 추가로 30분 동안 계속 교반한다. 혼합물을 5%수산화나트륨 용액, 5%염산 용액 및 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증류시킨다. 80 내지 85℃/1mm에서 에틸 2-에톡시카보닐-1,1-디메틸 이소티오시아네이트(5.2g)을 수거한다.
2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸이미노]-테트라하이드로-4,4-디메틸-6H-1,3-티아진-6-온
에틸 2-에톡시카보닐-1,1-디메틸이소티오시아네이트(1.87g), 4[(2-피리미디닐) -1-피페라지닐]부틸아민(2.45g) 및 메틸렌 클로라이드(10ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 증발시켜 용매를 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 148℃인 목적하는 2-[4-[(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸이미노]-테트라하이드로-4,4,-디메틸-6H-1,3-티아린-6-온 (3.1g)을 수득한다.
[실시예 3]
Figure kpo00011
2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸이미노]-테트라하이드로-4,4-테트라메틸렌-6H-1,3-티아진-6-온 사이클로펜틸 1-에톡시카보닐메틸이소시아네이트
에틸 3-아미노 사이클로펜틸 아세테이트(15g), 아황화탄소(6.9g), 트리에틸아민(2×8.86g) 및 에틸 클로로포르메이트(9.52g)를 사용하여, 필수적으로 실시예 2의 과정과 동일한 과정을 행하여 목적하는 사이클로펜틸 1-에톡시카보닐 메틸이소티오시아네이트를 수득한 다음, 102 내지 107℃/1mm에서 증류시킨다(2.8g).
2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸이미노]-테트라하이드로-4,4-테트라메틸렌-6H-1,3-티아진-6-온
1-에톡시카보닐메틸 사이클로펜틸 이소티오시아네이트(1.4g), 4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐 부틸아민(1.61g) 및 메틸렌 클로라이드(10ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 칼륨 3급 부톡사이드(0.1g)를 가한 다음, 교반된 혼합물을 추가로 1시간 동안 환류시킨다. 물로 세척한 후, 냉각된 메틸렌 클로라이드 용액을 증발시켜 무수상태로 하고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 128 내지 129℃인 2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸이미노]-테트라하이드로-4,4-테트라메틸렌-6H-1,3-티아진-6-온(2g)을 수득한다.
[실시예 4]
5-HT1A결합을 통한 불안해소특성의 시험관내 측정
5-HT1A인지 부위의 방사능 리간드 결합 시험을 다음의 방법으로 수행한다. 정상협압인 스프라그-도울리 중래트 수컷의 전두피질을 절취하여, 액체 질소 중에서 냉동시킨 다음, 필요할 때까지 -20℃에서 저장한다. 4내지 8마리의 래트의 조직을 모아 키네마티카 폴리트론(Kinematica Polytron : 2/3최대속도 고정, 20초)을 사용하여 70용적의 트리스-염산 완충액(50mM, pH7.7)중에서 균질화시킨다. 균질물을 원심분리(10분 동안 36500xg)하고, 동일한 용적의 완충액 중에서 펠렛을 재균질화시킨 다음, 이 조각을 2회이상 반복한다. 두번째와 세번째 원심분리 사이에, 조직 균질물을 37℃에서 10분 동안 배양한다. 최종 펠렛을 10M파르길린, 5.7m 염화칼슘 및 0.1%아스코르브산을 함유하는 동일한 용적의 트리스 완충액 중에 현탁시킨다. 이 현탁액을 37℃에서 10분동안 배양한 다음, 결합시험에서 사용할 때까지 얼음상에서 저장한다. 조직 균질물(0.7ml), 방사성 리간드(0.1ml) 및 적절한 농도의 시험 화합물(0.1ml)을 완충용액과 함께 최종용적이 1ml가 되도록 하여 37℃에서 15분 동안 배양한다. 와트만 GF/B여과기를 통해 급속히 여과하고, 이어서 빙냉 트리스-염산 완충액(50mM, pH7.0) 5ml씩으로 3회 세척하여 배양을 종결시킨다. 방사성은 45 내지 50% 효능에서 아콰졸-Z(Aquozol-Z)로 추출한 후 측정된다. 5-HT1A인지 부위를 표지하기 위해 사용하는 방사능 리간드 및 그의 농도는 [3H]-8-하이드록시-2-(디-n-프로필아미노)-테트랄린, [3H]-8-OH-DPAT, 1mM이다.
필수적으로 상기한 방법에 따라서, 다음의 화합물을 시험한다. 결과는 pIC50(특이결합을 50%까지 억제하는 시험 화합물의 log 10농도)으로 표시한다.
Figure kpo00012
[실시예 5]
[불안해소특성의 생체내 측정]
문헌[참조 : Vogel et al., Psychoparmacologia 21, 1-7(1971)]에 기술된 방법에 따라, 물을 핥아먹을 수 있도록 한 적절한 시험기구 속에서 갈증난 온전한 래트에게 주기적으로 쇼크를 가함으로써, 단순히 상반되는 과정을 설정한다. 다음의 실험에 따라서, 온전한 성숙한 수컷 스프라그-도울리종 래트(대략 170g)를 다섯 그룹으로 무작위 분류하고 시험을 시작하기 전 48시간 동안 물을 주지 않는다. 음식은 항상 우리 속에서 먹을 수 있게 한다.
피하주사하지 30분 후, 각 동물을 기구 속에 넣고, 음료관을 찾게 한 다음, 쇼크를 가하기 전에 20회 핥아먹게 한다. 시험 동물은 음료관으로부터 물러남으로써 쇼크의 지속을 억제한다. 첫번째 쇼크가 종결된 후, 쇼크는 각각 20번 핥게 한 후에 가해진다. 3분의 기간동안 주어진 쇼크의 수를 나타내는 핥기의 수는 각 동물에 대해여 기록하고, 위약 및 이미 알려진 불안해소제로 치료한 동물과 비교한다. 이를 테면, 억제된 핥기 반응으로부터의 해제, 즉 대조군과 비교하여 더 큰 핥기의 수는 불안해소 활성을 예견한다.
필수적으로 상기와 동일한 방법에 따라, 실시예 2의 화합물, 즉 2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피테라지닐]부틸이미노]-테트라하이드로-4,4-디메틸-6H-1,3-티아진-6-온을 사용하여 다음의 결과를 관찰한다.
Figure kpo00013
* 각 쇼크는 20번의 핥기에 상응하기 때문에, 쇼크의 수에 비례한다.

Claims (8)

  1. 다음 일반식(1)의 W-알킬이미노-테트라하이드로-6H-1,3-티아진-6-온 및 이의 약제학적으로 무독한 산부가염.
    Figure kpo00014
    상기식에서, n은 2 내지 5의 정수이고, R1및 R2는 각각 메틸이거나, 함께 테트라미틸 또는 펜타메틸렌 환을 형성하며,
    X는
    Figure kpo00015
    또는
    Figure kpo00016
    라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, X가
    Figure kpo00017
    라디칼인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 2-[4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노]부틸이미노]-테트라하이드로-4,4-디메틸-6H-1,3-티아진-6-온인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가
    Figure kpo00018
    라디칼인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸이미노]-테트라하이드로-4,4-디메틸-6H-1,3-티아진-6-온인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸이미노]-테트라하이드로-4,4-디메틸-6H-1,3-티아진-6-온인 화합물.
  7. 다음 일반식(2)의 3-이소티오시아노프로피온산의 알킬 에스테르를 용액중에서 다음 일반식(3)의 알킬아민과 축합시켜 다음 일반식(4)의 3-[(N-알킬)티오우레이도]프로피온산의 알킬 에스테르를 형성시키고, 생성된 N-방향족-티오우레아-알킬 에스테르를 자발적으로 폐환시킨 다음, 방향족 W-일킬이미노-테트라하이드로-6H-1,3-티아진-6-온 또는 이의 약제학적으로 무독한 염을 분리함을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 방향족 W-알킬이미노-테트라하이드로-6H-1,3-티아진-6-온 화합물 또는 이의 약제학적염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기식에서, n은 2 내지 5의 정수이고, R1및 R2는 각각 메틸이거나, 함께 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌 환을 형성하며;
    X는
    Figure kpo00023
    또는
    Figure kpo00024
    라이칼이고, R3는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬 그룹이다.
  8. 불안해소 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 무독한 산부가염을 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제와의 혼합물로 함유하는 불안해소 조성물.
KR1019870001907A 1986-03-05 1987-03-04 방향족 w-알킬이미노-테트라하이드로-6h-1,3-티아진-6-온 유도체 KR900000676B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83627586A 1986-03-05 1986-03-05
US836.275 1986-03-05
US836275 1986-03-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR870008887A KR870008887A (ko) 1987-10-21
KR900000676B1 true KR900000676B1 (ko) 1990-02-02

Family

ID=25271603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870001907A KR900000676B1 (ko) 1986-03-05 1987-03-04 방향족 w-알킬이미노-테트라하이드로-6h-1,3-티아진-6-온 유도체

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0236931B1 (ko)
JP (1) JPH0667933B2 (ko)
KR (1) KR900000676B1 (ko)
CN (1) CN1021825C (ko)
AR (1) AR241162A2 (ko)
AT (1) ATE99309T1 (ko)
AU (1) AU589256B2 (ko)
CA (1) CA1288101C (ko)
DE (1) DE3788581T2 (ko)
DK (1) DK111887A (ko)
ES (1) ES2061445T3 (ko)
FI (1) FI89919C (ko)
HU (1) HU201546B (ko)
IL (2) IL81718A0 (ko)
NO (1) NO166182C (ko)
PH (1) PH25227A (ko)
PT (1) PT84406B (ko)
ZA (1) ZA871449B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
AR241161A1 (es) * 1984-07-30 1991-12-30 Merrelll Dow Pharmaceuticals I "procedimiento para la preparacion de derivados n-aminoalquilen sustituidos de la glutarimida"

Also Published As

Publication number Publication date
CA1288101C (en) 1991-08-27
EP0236931A2 (en) 1987-09-16
PT84406A (en) 1987-04-01
HU201546B (en) 1990-11-28
NO870889L (no) 1987-09-07
IL81718A0 (en) 1987-10-20
IL81738A0 (en) 1987-10-20
NO870889D0 (no) 1987-03-04
CN1021825C (zh) 1993-08-18
ES2061445T3 (es) 1994-12-16
NO166182B (no) 1991-03-04
DE3788581D1 (de) 1994-02-10
KR870008887A (ko) 1987-10-21
AU589256B2 (en) 1989-10-05
FI870924A0 (fi) 1987-03-03
JPS62221683A (ja) 1987-09-29
EP0236931A3 (en) 1990-01-17
DK111887A (da) 1987-09-06
PT84406B (pt) 1989-10-04
DE3788581T2 (de) 1994-04-28
HUT47105A (en) 1989-01-30
CN87101690A (zh) 1987-12-30
ZA871449B (en) 1987-08-20
FI89919B (fi) 1993-08-31
NO166182C (no) 1991-06-12
FI870924A (fi) 1987-09-06
EP0236931B1 (en) 1993-12-29
ATE99309T1 (de) 1994-01-15
JPH0667933B2 (ja) 1994-08-31
FI89919C (fi) 1993-12-10
DK111887D0 (da) 1987-03-04
PH25227A (en) 1991-03-27
AU6960587A (en) 1987-09-10
AR241162A2 (en) 1991-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900000674B1 (ko) 방향족 2-아미노알킬-1,2-벤조이소티아졸-3(2h)온-1,1-디옥사이드 유도체 및 그의 제조방법
KR880002625B1 (ko) 글루타르이미드 유도체 및 그의 제조방법
US5225409A (en) Benzoxazinone compounds
AU653245B2 (en) Novel benzopyran derivatives
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
FI113177B (fi) Uusia 1,3-dioksolo[4,5-h]-, 1,4-dioksano[2,3-h]- ja 1,5-dioksepino[2,3-h] [2,3]bentsodiatsepiinijohdannaisia, niiden valmistus ja käyttö lääkkeenä
KR900000676B1 (ko) 방향족 w-알킬이미노-테트라하이드로-6h-1,3-티아진-6-온 유도체
EP0233049A1 (en) 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines
FR2558835A1 (fr) Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
EP0238905B1 (en) 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocyclic carbonyl derivatives
US4704389A (en) Aromatic omega-alkyl-imino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one derivatives
JP2799892B2 (ja) 新規な誘導体類
US4789676A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents
NO754001L (ko)
CA2346506C (fr) Derives d'aryl-{4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanone comme agonistes du recepteur 5-ht1
US4920118A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)one-1,1-dioxide and their use as anxiolytic and anti-hypertensive agents
CS239947B2 (en) Processing of new benzazepin derivatives
US4857526A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-one-1,1-dioxide
US4954500A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives
US4318909A (en) Benzoxazocines
CA2053980A1 (en) 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkyl substituted lactams
US4626522A (en) Benzoxazocines intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20030128

Year of fee payment: 14

LAPS Lapse due to unpaid annual fee