JPH0667933B2 - 芳香族ω−アルキルイミノテトラヒドロ−６Ｈ−１，３−チアジン−６−オン誘導体 - Google Patents
芳香族ω−アルキルイミノテトラヒドロ−６Ｈ−１，３−チアジン−６−オン誘導体Info
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- JPH0667933B2 JPH0667933B2 JP62048998A JP4899887A JPH0667933B2 JP H0667933 B2 JPH0667933 B2 JP H0667933B2 JP 62048998 A JP62048998 A JP 62048998A JP 4899887 A JP4899887 A JP 4899887A JP H0667933 B2 JPH0667933 B2 JP H0667933B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はある種の芳香族ω−アルキルイミノテトラヒド
ロ-6H-1,3-チアジン-6-オン誘導体及び不安解消剤とし
てのその用途及び抗高血圧剤としてのその用途に関す
る。
ロ-6H-1,3-チアジン-6-オン誘導体及び不安解消剤とし
てのその用途及び抗高血圧剤としてのその用途に関す
る。
［先行技術及び発明が解決しようとする問題点］ 不安とは将来の事項についての心配又は気掛かり(appre
hension又はconcern)として定義される。全てではない
にしても多くの人々は時々適当な刺激に対応してある種
の不安の兆候にかかる。ある個人に於いては日常の毎日
のプレッシャー（切迫）に応答するこれらの不安又はパ
ニック（狼狽）の感情が圧倒し得、その個人を社会の非
生産的な人員としてしまう。個人のグループ相談を受け
ることは好ましい主要な療法の方法を表わすものの、化
学療法剤の使用は不安の治療に於ける有用な補助となる
ものであることが分かり、非常に苦しめられている個人
を併用される精神療法を受けながら生産的な状態を取り
戻すことを可能としている。
hension又はconcern)として定義される。全てではない
にしても多くの人々は時々適当な刺激に対応してある種
の不安の兆候にかかる。ある個人に於いては日常の毎日
のプレッシャー（切迫）に応答するこれらの不安又はパ
ニック（狼狽）の感情が圧倒し得、その個人を社会の非
生産的な人員としてしまう。個人のグループ相談を受け
ることは好ましい主要な療法の方法を表わすものの、化
学療法剤の使用は不安の治療に於ける有用な補助となる
ものであることが分かり、非常に苦しめられている個人
を併用される精神療法を受けながら生産的な状態を取り
戻すことを可能としている。
ベンゾジアゼピン類化合物は現在不安の治療に於ける治
療剤の選り抜きである。特にクロロジアゼポキシド、ジ
アゼパム、及びオキサゼパムは現在使用されている。し
かしながらこの類の化合物は、特に療法を受けている患
者の一群に於いて、誤用される可能性が非常に大きい。
更にベンゾジアゼピン類は一般に望まれない鎮静効果を
有し、例えばアルコールを含む他の薬物との減損的な相
互作用を一般に有する。
療剤の選り抜きである。特にクロロジアゼポキシド、ジ
アゼパム、及びオキサゼパムは現在使用されている。し
かしながらこの類の化合物は、特に療法を受けている患
者の一群に於いて、誤用される可能性が非常に大きい。
更にベンゾジアゼピン類は一般に望まれない鎮静効果を
有し、例えばアルコールを含む他の薬物との減損的な相
互作用を一般に有する。
本発明に於いて出願人は新規な類の芳香族ω−アルキル
イミノテトラヒドロ-6H-1,3-チアジン-6-オン類を発見
し、これは抗不安剤として有用であってベンゾジアゼピ
ン類の望ましくない影響を一般に有しないものである。
本明細書に開示される化合物は過度の恐れ、心配、不
安、緊張、ストレス、神経の抑鬱などの症状を軽減する
助けを行い、幾つかの性格の病気を救済するのに有用で
ある。更に本発明の化合物の幾つかは、血圧低下を必要
とする患者の血圧を下げる効果を有する抗高血圧剤とし
て有用である。
イミノテトラヒドロ-6H-1,3-チアジン-6-オン類を発見
し、これは抗不安剤として有用であってベンゾジアゼピ
ン類の望ましくない影響を一般に有しないものである。
本明細書に開示される化合物は過度の恐れ、心配、不
安、緊張、ストレス、神経の抑鬱などの症状を軽減する
助けを行い、幾つかの性格の病気を救済するのに有用で
ある。更に本発明の化合物の幾つかは、血圧低下を必要
とする患者の血圧を下げる効果を有する抗高血圧剤とし
て有用である。
本発明は式 ［式中ｎは２から５の整数であり、R1とR2は各々メチル
であるか、又は一緒にテトラメチレン又はペンタメチレ
ン環を形成し、Ｘは 又は の基である］を有する芳香族ω−アルキルイミノテトラ
ヒドロ-6H-1,3-チアジン-6-オン及び製薬上受入れられ
るその酸付加塩類に関する。
であるか、又は一緒にテトラメチレン又はペンタメチレ
ン環を形成し、Ｘは 又は の基である］を有する芳香族ω−アルキルイミノテトラ
ヒドロ-6H-1,3-チアジン-6-オン及び製薬上受入れられ
るその酸付加塩類に関する。
本発明ではその化合物の製法、その製剤組成物及び不安
解消剤としてのその用途に関する。さらにこれらの化合
物の幾つかは抗高血圧剤として有用である。
解消剤としてのその用途に関する。さらにこれらの化合
物の幾つかは抗高血圧剤として有用である。
本明細書で製薬上受け入れられる酸付加塩という表現は
式Ｉによって現わされる塩基化合物の任意の非毒性有機
又は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当
な塩を形成する無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウ
ム、及び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形成する
有機酸の例はモノ、ジ及びトリカルボン酸を含む。その
ような酸の例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、p-ヒドロ
キシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-
フェノキシ安息香酸、及びスルホン酸例えばメタンスル
ホン酸及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸である。可能
な場合にモノ又はジ酸塩のいずれかを形成でき、そのよ
うな塩は水和された又は実質的に無水形のいずれかで存
在し得る。一般にこれらの化合物の酸付加塩は水及び種
々の親水性有機溶媒中に可溶である結晶性物質である。
遊離塩基形に比較してそのような塩は一般により高い融
点および化学安定性を示す。
式Ｉによって現わされる塩基化合物の任意の非毒性有機
又は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当
な塩を形成する無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウ
ム、及び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形成する
有機酸の例はモノ、ジ及びトリカルボン酸を含む。その
ような酸の例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、p-ヒドロ
キシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-
フェノキシ安息香酸、及びスルホン酸例えばメタンスル
ホン酸及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸である。可能
な場合にモノ又はジ酸塩のいずれかを形成でき、そのよ
うな塩は水和された又は実質的に無水形のいずれかで存
在し得る。一般にこれらの化合物の酸付加塩は水及び種
々の親水性有機溶媒中に可溶である結晶性物質である。
遊離塩基形に比較してそのような塩は一般により高い融
点および化学安定性を示す。
上の式(1)にみられるように化合物の以下の二つの特定
のサブクラスが本発明の範囲に入り、それらは以下の様
に説明される。
のサブクラスが本発明の範囲に入り、それらは以下の様
に説明される。
2-［ω−［(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イ
ル）メチルアミノ］アルキルイミノ］−テトラヒドロ-6
H-1,3-チアジン-6-オン類 2-［ω−［4-(2-ピリミジニル）-1-ピペラジニル］アル
キルイミノ］−テトラヒドロ-6H-1,3-チアジン-6-オン
類 式(1a)の化合物は化合物の好ましい類を表している。こ
の類の化合物は不安解消剤性及び抗高血圧剤性の両方を
有している。一方式(1b)の化合物は抗高血圧性を有さ
ず、不安解消性を有している。
ル）メチルアミノ］アルキルイミノ］−テトラヒドロ-6
H-1,3-チアジン-6-オン類 2-［ω−［4-(2-ピリミジニル）-1-ピペラジニル］アル
キルイミノ］−テトラヒドロ-6H-1,3-チアジン-6-オン
類 式(1a)の化合物は化合物の好ましい類を表している。こ
の類の化合物は不安解消剤性及び抗高血圧剤性の両方を
有している。一方式(1b)の化合物は抗高血圧性を有さ
ず、不安解消性を有している。
上に記載した-(CH2)n-で表されるアルキレン基は二つの
末端の複素環系を分離している連結ブリッジとして考え
ることが出来る。上に示されたように記号ｎは整数２〜
５を表す。ｎが２〜４の炭素原子を表すこれらのアルキ
レン基は好ましいアルキレン鎖長を表す。
末端の複素環系を分離している連結ブリッジとして考え
ることが出来る。上に示されたように記号ｎは整数２〜
５を表す。ｎが２〜４の炭素原子を表すこれらのアルキ
レン基は好ましいアルキレン鎖長を表す。
式(1)の芳香族ω−アルキルイミノテトラヒドロ-6H-1,3
-チアジン-6-オンはこの技術で知られた標準の技術を用
いて類似の方法で製造することが出来る。従ってそのよ
うな化合物は3-イソチオシアノプロピオン酸のアルキル
エステル(2)の適当な式(3)の親核アルキルアミンとの親
核縮合を経て、以下に示される3-［(N-アルキル）チオ
ウレイド］プロピオン酸のアルキルエステル(4)を形成
することによって製造することが出来る。
-チアジン-6-オンはこの技術で知られた標準の技術を用
いて類似の方法で製造することが出来る。従ってそのよ
うな化合物は3-イソチオシアノプロピオン酸のアルキル
エステル(2)の適当な式(3)の親核アルキルアミンとの親
核縮合を経て、以下に示される3-［(N-アルキル）チオ
ウレイド］プロピオン酸のアルキルエステル(4)を形成
することによって製造することが出来る。
式中ｎ、R1、R2及びＸは前に定義した通りであり、R3は
１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す。低
級アルキルの例にはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル及び第二ブチルが含まれる。
１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す。低
級アルキルの例にはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル及び第二ブチルが含まれる。
親核縮合は好ましくは等モル量のアルキルアミン(3)と3
-イソチオシアノプロピオン酸のアルキルエステル(2)と
を用いて、使用する特定の反応体によるが約１〜24時間
実施される。反応温度は約25℃〜140℃、好ましくは反
応は40℃〜125℃の範囲の温度で行われる。
-イソチオシアノプロピオン酸のアルキルエステル(2)と
を用いて、使用する特定の反応体によるが約１〜24時間
実施される。反応温度は約25℃〜140℃、好ましくは反
応は40℃〜125℃の範囲の温度で行われる。
使用される反応体は典型的には結晶物質であるので、溶
媒の使用が好ましい。適当な溶媒には任意の非反応性溶
媒、好ましくは40〜150℃の範囲の沸点を有する中性溶
媒が含まれる。使用されるのに適した溶媒には石油エー
テル、塩素化炭化水素、例えば四塩化炭素、エチレンク
ロライド、メチレンクロライド又はクロロホルム、塩素
化芳香族化合物、例えば1,2,4-トリクロロベンゼン、又
はo-ジクロロベンゼン、二硫化炭素、エーテル溶媒、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はp-ジオ
キサン、又は芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン又
はキシレン等の溶媒が含まれる。特に好ましい溶媒は親
核反応を促進することが知られているもの、例えばジメ
チルスルホキシド及びジメチルホルムアミドである。
媒の使用が好ましい。適当な溶媒には任意の非反応性溶
媒、好ましくは40〜150℃の範囲の沸点を有する中性溶
媒が含まれる。使用されるのに適した溶媒には石油エー
テル、塩素化炭化水素、例えば四塩化炭素、エチレンク
ロライド、メチレンクロライド又はクロロホルム、塩素
化芳香族化合物、例えば1,2,4-トリクロロベンゼン、又
はo-ジクロロベンゼン、二硫化炭素、エーテル溶媒、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はp-ジオ
キサン、又は芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン又
はキシレン等の溶媒が含まれる。特に好ましい溶媒は親
核反応を促進することが知られているもの、例えばジメ
チルスルホキシド及びジメチルホルムアミドである。
3-イソチオシアノプロピオン酸エステル(2)は3-アミノ
プロピオン酸のアルキルエステル(5)を二硫化炭素と塩
基、例えば水酸化ナトリウム又はトリエチルアミンの存
在下で標準の手順を用いて反応させることによって造る
ことが出来る。3-［(N-アルキル）チオウレイド］プロ
ピオン酸のアルキルエステル(4)は単離されない。なぜ
ならこれらは同時に所望の本発明の芳香族ω−アルキル
イミノテトラヒドロ-6H-1,3-チアジン-6-オン(1)に環化
されるからである。この環化は強塩基、例えばナトリウ
ム第三ブトキシド又はカリウム第三ブトキシドなどの触
媒量の存在によって強められ、40〜100℃の範囲の高温
によってさらに強められる。
プロピオン酸のアルキルエステル(5)を二硫化炭素と塩
基、例えば水酸化ナトリウム又はトリエチルアミンの存
在下で標準の手順を用いて反応させることによって造る
ことが出来る。3-［(N-アルキル）チオウレイド］プロ
ピオン酸のアルキルエステル(4)は単離されない。なぜ
ならこれらは同時に所望の本発明の芳香族ω−アルキル
イミノテトラヒドロ-6H-1,3-チアジン-6-オン(1)に環化
されるからである。この環化は強塩基、例えばナトリウ
ム第三ブトキシド又はカリウム第三ブトキシドなどの触
媒量の存在によって強められ、40〜100℃の範囲の高温
によってさらに強められる。
記号Ｘが を表す式(3)のアルキルアミンは既知の化合物である。
米国特許1,332,194を参照。
米国特許1,332,194を参照。
記号Ｘが2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イ
ル）メチルアミノ部分を表す式(3)のアルキルアミン類
は対応する既知の化合物である2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベ
ンゾジオキシン-2-イル）メチルアミンを製造すること
が出来る。ベンズアルデヒド、又は置換されたベンズア
ルデヒド、例えばp-メトキシベンズアルデヒドでシッフ
塩基を形成し、続いて水素及びPd/C触媒を用いるイミノ
基の接触還元によって対応するベンジルアミンが生成す
る。ベンジルアミンをクロロアルキルニトリルと還流ブ
タノール中で反応させ、続いてニトリル官能基を水素化
リチウムアルミニウム又はヒドラジン及びラネーニッケ
ル触媒で還元すると、対応するN-ベンジル-4-(2,3-ジヒ
ドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル）-1,ω−ジ
アミノアルカンを生成する。ベンジル又は置換ベンジル
基の接触水素添加分解(Pd/C)は所望の2-(2,3-ジヒドロ-
1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル）-1,ω−ジアミノ
アルカン(3)を生成する。
ル）メチルアミノ部分を表す式(3)のアルキルアミン類
は対応する既知の化合物である2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベ
ンゾジオキシン-2-イル）メチルアミンを製造すること
が出来る。ベンズアルデヒド、又は置換されたベンズア
ルデヒド、例えばp-メトキシベンズアルデヒドでシッフ
塩基を形成し、続いて水素及びPd/C触媒を用いるイミノ
基の接触還元によって対応するベンジルアミンが生成す
る。ベンジルアミンをクロロアルキルニトリルと還流ブ
タノール中で反応させ、続いてニトリル官能基を水素化
リチウムアルミニウム又はヒドラジン及びラネーニッケ
ル触媒で還元すると、対応するN-ベンジル-4-(2,3-ジヒ
ドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル）-1,ω−ジ
アミノアルカンを生成する。ベンジル又は置換ベンジル
基の接触水素添加分解(Pd/C)は所望の2-(2,3-ジヒドロ-
1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル）-1,ω−ジアミノ
アルカン(3)を生成する。
別の方法として式(1)の化合物は3-アミノプロピオン酸
のアルキルエステル(5)の適当な脱離基(6)を含有するア
ルキルイソチオシアネートとの反応を経て3-［(N-アル
キル）チオウレイド］プロピオン酸のアルキルエステル
誘導体(7)を製造することによって製造することが出来
る。(7)を芳香族アミンと反応させると3-［(N-アルキ
ル）チオウレイド］プロピオン酸のアルキルエステル
(4)を生成し、これは次に前に記載したように式(1)の化
合物に環化される。
のアルキルエステル(5)の適当な脱離基(6)を含有するア
ルキルイソチオシアネートとの反応を経て3-［(N-アル
キル）チオウレイド］プロピオン酸のアルキルエステル
誘導体(7)を製造することによって製造することが出来
る。(7)を芳香族アミンと反応させると3-［(N-アルキ
ル）チオウレイド］プロピオン酸のアルキルエステル
(4)を生成し、これは次に前に記載したように式(1)の化
合物に環化される。
この反応式は以下の様に示される。
式中R1、R2、R3、Ｘ及びｎは前に定義した通りであり、
Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、又は適当な脱離基、例えばト
シレート又はメシレートである。
Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、又は適当な脱離基、例えばト
シレート又はメシレートである。
式(1)の化合物は有用な抗不安性質を有する。不安解消
性は５−HT1Aを用いてインビトロの受容器結合研究を用
いて示される。ミドルミス(Middlemiss)等、Eur.J.Phar
macol.,90,151-3(1983)及びグレーサー(Glaser)等、Arc
h.Pharmacol.329,211-215(1985)を参照。更に本明細書
に記載される化合物の不安解消性はラットのリッキング
（嘗める）試験を用いて生体内で実証出来、これは当業
者によって用いられる不安に対する動物モデルとして認
められている。ボーゲル(Vogel)等、Psychopharmacolog
ia,21,1-7(1971)参照。
性は５−HT1Aを用いてインビトロの受容器結合研究を用
いて示される。ミドルミス(Middlemiss)等、Eur.J.Phar
macol.,90,151-3(1983)及びグレーサー(Glaser)等、Arc
h.Pharmacol.329,211-215(1985)を参照。更に本明細書
に記載される化合物の不安解消性はラットのリッキング
（嘗める）試験を用いて生体内で実証出来、これは当業
者によって用いられる不安に対する動物モデルとして認
められている。ボーゲル(Vogel)等、Psychopharmacolog
ia,21,1-7(1971)参照。
更に式(1a)のω−［(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシ
ン-2-イル）メチルアミノ］誘導体は抗高血圧性を有す
る。これらの化合物の抗高血圧効果はフォザード、J.Ca
rdiovascular Pharm.4,829-838(1982)の手順に従って麻
酔を掛けた正常血圧ラット又は意識のある自発的な高血
圧ラットの両方に於いて測定することが出来る。
ン-2-イル）メチルアミノ］誘導体は抗高血圧性を有す
る。これらの化合物の抗高血圧効果はフォザード、J.Ca
rdiovascular Pharm.4,829-838(1982)の手順に従って麻
酔を掛けた正常血圧ラット又は意識のある自発的な高血
圧ラットの両方に於いて測定することが出来る。
本発明の化合物は径口、非径口、例えば皮下、静脈内、
筋肉内、又は腹腔内又はこう門から投与できる。好まし
い投与経路は径口である。投与される新規化合物の量は
患者、投与方法、処置される不安又は高血圧のひどさに
依存して変わり任意の有効量であり得る。化合物の繰り
返しの毎日の投与量は望ましく、患者の症状及び投与方
法によって変化する。
筋肉内、又は腹腔内又はこう門から投与できる。好まし
い投与経路は径口である。投与される新規化合物の量は
患者、投与方法、処置される不安又は高血圧のひどさに
依存して変わり任意の有効量であり得る。化合物の繰り
返しの毎日の投与量は望ましく、患者の症状及び投与方
法によって変化する。
径口投与については化合物の抗不安有効量は１日患者体
重Kg当たり0.005〜10mgであり、好ましくは１日患者体
重Kg当たり0.05〜5mgである。式(1a)の化合物の好まし
い抗不安投与量は１日患者体重Kg当たり約0.4mgであ
る。単位投与形の製薬組成物は活性成分１〜50mgを含む
ことがで出来、１日１又はそれ以上の回数投与され得
る。
重Kg当たり0.005〜10mgであり、好ましくは１日患者体
重Kg当たり0.05〜5mgである。式(1a)の化合物の好まし
い抗不安投与量は１日患者体重Kg当たり約0.4mgであ
る。単位投与形の製薬組成物は活性成分１〜50mgを含む
ことがで出来、１日１又はそれ以上の回数投与され得
る。
化合物は固体又は液体製剤、例えばカプセル、丸薬、錠
剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液、又は乳化
液などの中に処方できる。一般に使用される固体単位投
与形はカプセル又は錠剤を含む。カプセルは表面活性
剤、潤滑剤及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、及び
コーンスターチなどの追加的な賦形薬を含む普通のゼラ
チン形のものでありうる。式(1)の化合物を含有する錠
剤は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖及びコーンスタ
ーチを結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、
又はゼラチン、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、アルギン
酸、及び潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリン酸
マグネシウムと組み合わせて錠剤化することが出来る。
剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液、又は乳化
液などの中に処方できる。一般に使用される固体単位投
与形はカプセル又は錠剤を含む。カプセルは表面活性
剤、潤滑剤及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、及び
コーンスターチなどの追加的な賦形薬を含む普通のゼラ
チン形のものでありうる。式(1)の化合物を含有する錠
剤は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖及びコーンスタ
ーチを結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、
又はゼラチン、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、アルギン
酸、及び潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリン酸
マグネシウムと組み合わせて錠剤化することが出来る。
非径口投与に対しては、化合物の抗不安又は抗高血圧有
効量は１日患者体重Kg当たり0.005〜10mg、好ましくは
１日患者体重Kg当たり0.05〜5mgである。単位投与形の
非径口組成物は活性成分0.1mg〜10mgを含有でき、１日
１又はそれ以上の回数投与され得る。
効量は１日患者体重Kg当たり0.005〜10mg、好ましくは
１日患者体重Kg当たり0.05〜5mgである。単位投与形の
非径口組成物は活性成分0.1mg〜10mgを含有でき、１日
１又はそれ以上の回数投与され得る。
化合物は製薬担体を有するか又は有しない、生理学的に
受け入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注
射可能な投与物として投与できる。適当な希釈剤又は担
体には表面活性剤又は他の製薬上受け入れられる助剤を
加えた、又は加えない水又は油などの無菌液体が含まれ
る。本発明の実施に使用できる種々の油の例は石油、動
物、植物又は合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆
油、鉱油のものであり得る。一般に水、塩水、水性デキ
ストロース及び関連糖溶液、エタノール及びグリコール
類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリ
コールが好ましい液体担体であり、特に注射溶液に好ま
しい。
受け入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注
射可能な投与物として投与できる。適当な希釈剤又は担
体には表面活性剤又は他の製薬上受け入れられる助剤を
加えた、又は加えない水又は油などの無菌液体が含まれ
る。本発明の実施に使用できる種々の油の例は石油、動
物、植物又は合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆
油、鉱油のものであり得る。一般に水、塩水、水性デキ
ストロース及び関連糖溶液、エタノール及びグリコール
類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリ
コールが好ましい液体担体であり、特に注射溶液に好ま
しい。
次の特定実施例は更に本発明の実施に使用できる代表的
化合物の調製を説明するものであるが本発明はこれに限
定することを意図しない。
化合物の調製を説明するものであるが本発明はこれに限
定することを意図しない。
実施例１ 2-［4-［(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イ
ル）メチルアミノ］ブチルイミノ］−テトラヒドロ-4,4
-ジメチル-6H-1,3-チアジン-6-オン オキザレート N-ベンジル-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イ
ル）メチルアミン (2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチル
アミン(4.13g)、ベンズアルデヒド(2.65g)及び塩化メチ
レン(25ml)の混合物を室温で３時間攪拌し、塩化メチレ
ンを蒸発で除去した。エタノール(30ml)中の残渣の溶液
を大気圧に於いて室温に於いてメタンスルホン酸(2.4g)
及び10％炭素上パラジウム(0.4g)の存在下で水素添加し
た。計算した量の水素が消費された後(510ml)、溶液を
濾過し、エタノールを蒸発で除去し、残渣を飽和水性炭
酸カリウムでアルカリ性にし、生じる溶液をエーテルで
抽出した。乾燥したエーテル抽出物の蒸発によってN-ベ
ンジル-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）
メチルアミン(5.9g)の油状残留物を生成した。
ル）メチルアミノ］ブチルイミノ］−テトラヒドロ-4,4
-ジメチル-6H-1,3-チアジン-6-オン オキザレート N-ベンジル-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イ
ル）メチルアミン (2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチル
アミン(4.13g)、ベンズアルデヒド(2.65g)及び塩化メチ
レン(25ml)の混合物を室温で３時間攪拌し、塩化メチレ
ンを蒸発で除去した。エタノール(30ml)中の残渣の溶液
を大気圧に於いて室温に於いてメタンスルホン酸(2.4g)
及び10％炭素上パラジウム(0.4g)の存在下で水素添加し
た。計算した量の水素が消費された後(510ml)、溶液を
濾過し、エタノールを蒸発で除去し、残渣を飽和水性炭
酸カリウムでアルカリ性にし、生じる溶液をエーテルで
抽出した。乾燥したエーテル抽出物の蒸発によってN-ベ
ンジル-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）
メチルアミン(5.9g)の油状残留物を生成した。
N-ベンジル-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-
イル）メチルアミノブチロニトリル N-ベンジル-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-
イル）メチルアミン(5.9g)、4-クロロブチロニトリル
(3.2g)、炭素ナトリウム(2.8g)及びイソブタノール(30m
l)の混合物を64時間還流した。反応混合物を減圧下で濃
縮乾固した。残留物を酢酸エチルと水の混合物中で分配
した。酢酸エチルフラクションをシリカカラム上のフラ
ッシュクロマトグラフィ上で溶離液として酢酸エチル−
ヘキサン(30:70)を用いて精製し、油(5.3g)としてN-ベ
ンジル-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イ
ル）メチルアミノブチロニトリルを生成した。
イル）メチルアミノブチロニトリル N-ベンジル-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-
イル）メチルアミン(5.9g)、4-クロロブチロニトリル
(3.2g)、炭素ナトリウム(2.8g)及びイソブタノール(30m
l)の混合物を64時間還流した。反応混合物を減圧下で濃
縮乾固した。残留物を酢酸エチルと水の混合物中で分配
した。酢酸エチルフラクションをシリカカラム上のフラ
ッシュクロマトグラフィ上で溶離液として酢酸エチル−
ヘキサン(30:70)を用いて精製し、油(5.3g)としてN-ベ
ンジル-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イ
ル）メチルアミノブチロニトリルを生成した。
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)
-1,4-ジアミノブタン メタンスルホン酸(3.28g)を含有するエタノール(50ml)
中の上のブチロニトリル(5.3g)の溶液を大気圧、室温で
先ず参加パラジウム（アダムス0.5g)の存在下で、そし
て次に炭素上10％パラジウム(0.5g)の存在下で水素添加
した。水素添加が終わった後(H23モル）、溶液を濾過
し、濃縮し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液の添加に
よって強アルカリ性とした。生成物を塩化メチレンで抽
出し、溶媒を蒸発して油2.55gとしてN-(2,3-ジヒドロ-
1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-1,4-ジアミノブ
タンを生成した。
-1,4-ジアミノブタン メタンスルホン酸(3.28g)を含有するエタノール(50ml)
中の上のブチロニトリル(5.3g)の溶液を大気圧、室温で
先ず参加パラジウム（アダムス0.5g)の存在下で、そし
て次に炭素上10％パラジウム(0.5g)の存在下で水素添加
した。水素添加が終わった後(H23モル）、溶液を濾過
し、濃縮し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液の添加に
よって強アルカリ性とした。生成物を塩化メチレンで抽
出し、溶媒を蒸発して油2.55gとしてN-(2,3-ジヒドロ-
1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-1,4-ジアミノブ
タンを生成した。
2-［4-［(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イ
ル）メチルアミノ］ブチルイミノ］−テトラヒドロ-4,4
-ジメチル-6H-1,3-チアジン-6-オン オキザレート 上のジアミン(0.95g)、実施例２の様に製造した2-エト
キシカルボニル-1,1-ジメチルエチルイソチオシアネー
ト(0.58g)、塩化メチレン(5ml)の混合物を２時間還流し
た。溶媒を蒸発し、残留物をエーテル性修酸で処理し、
沈殿を酢酸エチルから再結晶させ、所望の2-［4-［(2,3
-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミ
ノ］ブチルイミノ］−テトラヒドロ-4,4-ジメチル-6H-
1,3-チアジン-6-オン オキザレート、融点210℃(0.67
g)を生成した。
ル）メチルアミノ］ブチルイミノ］−テトラヒドロ-4,4
-ジメチル-6H-1,3-チアジン-6-オン オキザレート 上のジアミン(0.95g)、実施例２の様に製造した2-エト
キシカルボニル-1,1-ジメチルエチルイソチオシアネー
ト(0.58g)、塩化メチレン(5ml)の混合物を２時間還流し
た。溶媒を蒸発し、残留物をエーテル性修酸で処理し、
沈殿を酢酸エチルから再結晶させ、所望の2-［4-［(2,3
-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミ
ノ］ブチルイミノ］−テトラヒドロ-4,4-ジメチル-6H-
1,3-チアジン-6-オン オキザレート、融点210℃(0.67
g)を生成した。
実施例２ 2-［4-［4-(2-ピリミジニル）-1-ピペラジニル］ブチル
イミノ］−テトラヒドロ-4,4-ジメチル-6H-1,3-チアジ
ン-6-オン エチル2-エトキシカルボニル-1,1-ジメチルイソチオシ
アネート 塩化メチレン(20ml)中の二硫化炭素(4.1g)の溶液をトリ
エチルアミン(5.5g)と塩化メチレン(30mlの-10℃の混合
物中のエチル3-アミノ-3-メチルブチレート(7.8g)の攪
拌溶液に加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、０℃に
冷却し、エチルクロロホルメート(5.85g)で処理した。
攪拌混合物の温度を20℃に20分間で上昇させ、塩化メチ
レン30ml中のトリエチルアミン(5.5g)の溶液で処理し
た。攪拌を更に30分続けた。混合物を5%NaOH溶液、5%HC
l溶液、水で洗って、乾燥し蒸留した。化合物であるエ
チル2-エトキシカルボニル-1,1-ジメチルイソチオシア
ネートが80〜85℃／1mmで集められた(5.2g)。
イミノ］−テトラヒドロ-4,4-ジメチル-6H-1,3-チアジ
ン-6-オン エチル2-エトキシカルボニル-1,1-ジメチルイソチオシ
アネート 塩化メチレン(20ml)中の二硫化炭素(4.1g)の溶液をトリ
エチルアミン(5.5g)と塩化メチレン(30mlの-10℃の混合
物中のエチル3-アミノ-3-メチルブチレート(7.8g)の攪
拌溶液に加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、０℃に
冷却し、エチルクロロホルメート(5.85g)で処理した。
攪拌混合物の温度を20℃に20分間で上昇させ、塩化メチ
レン30ml中のトリエチルアミン(5.5g)の溶液で処理し
た。攪拌を更に30分続けた。混合物を5%NaOH溶液、5%HC
l溶液、水で洗って、乾燥し蒸留した。化合物であるエ
チル2-エトキシカルボニル-1,1-ジメチルイソチオシア
ネートが80〜85℃／1mmで集められた(5.2g)。
2-［4-［4-(2-ピリミジニル）-1-ピペラジニル］ブチル
イミノ］−テトラヒドロ-4,4-ジメチル-6H-1,3-チアジ
ン-6-オン エチル2-エトキシカルボニル-1,1-ジメチルイソチオシ
アネート(1.87g)、4-［(2-ピリミジニル）-1-ピペラジ
ニル］ブチルアミン(2.45g)、及び塩化メチレン(10ml)
の混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発で除き、残留物
を酢酸エチルから再結晶し、所望の2-［4-［4-(2-ピリ
ミジニル）-1-ピペラジニル］ブチルイミノ］−テトラ
ヒドロ-4,4-ジメチル-6H-1,3-チアジン-6-オン、融点14
8℃を生成した(3.1g)。
イミノ］−テトラヒドロ-4,4-ジメチル-6H-1,3-チアジ
ン-6-オン エチル2-エトキシカルボニル-1,1-ジメチルイソチオシ
アネート(1.87g)、4-［(2-ピリミジニル）-1-ピペラジ
ニル］ブチルアミン(2.45g)、及び塩化メチレン(10ml)
の混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発で除き、残留物
を酢酸エチルから再結晶し、所望の2-［4-［4-(2-ピリ
ミジニル）-1-ピペラジニル］ブチルイミノ］−テトラ
ヒドロ-4,4-ジメチル-6H-1,3-チアジン-6-オン、融点14
8℃を生成した(3.1g)。
実施例３ 2-［4-［4-(2-ピリミジニル）-1-ピペラジニル］ブチル
イミノ］−テトラヒドロ-4,4-テトラメチレン-6H-1,3-
チアジン-6-オン シクロペンチル1-エトキシカルボニルメチルイソシアネ
ート 実施例２と同じ手順に従ってエチル3-アミノシクロペン
チルアセテート(15g)、二硫化炭素(6.9g)、トリエチル
アミン(2×8.86g)、及びエチルクロロホルメート(9.52
g)を用いて、所望のシクロペンチル1-エトキシカルボニ
ルメチルイソチオシアネートが得られ、これは102〜７
℃／1mmで蒸留された(2.8g)。
イミノ］−テトラヒドロ-4,4-テトラメチレン-6H-1,3-
チアジン-6-オン シクロペンチル1-エトキシカルボニルメチルイソシアネ
ート 実施例２と同じ手順に従ってエチル3-アミノシクロペン
チルアセテート(15g)、二硫化炭素(6.9g)、トリエチル
アミン(2×8.86g)、及びエチルクロロホルメート(9.52
g)を用いて、所望のシクロペンチル1-エトキシカルボニ
ルメチルイソチオシアネートが得られ、これは102〜７
℃／1mmで蒸留された(2.8g)。
2-［4-［4-(2-ピリミジニル）-1-ピペラジニル］ブチル
イミノ］−テトラヒドロ-4,4-テトラメチレン-6H-1,3-
チアジン-6-オン 1-エトキシカルボニルメチルシクロペンチルイソチオシ
アネート(1.4g)、4-(2-ピリミジニル-1-ピペラジニルブ
チルアミン(1.61g)及び塩化メチレン(10ml)の混合物を
２時間還流した。カリウム第三ブトキシド(0.1g)を加
え、攪拌した混合物を更に１時間還流した。水で洗浄
後、冷却した塩化メチレン溶液を蒸発乾固し、残留物を
酢酸エチルから再結晶し、2-［4-［4-(2-ピリミジニ
ル）-1-ピペラジニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ-
4,4-テトラメチレン-6H-1,3-チアジン-6-オン、融点128
〜９℃を生成した(2g)。
イミノ］−テトラヒドロ-4,4-テトラメチレン-6H-1,3-
チアジン-6-オン 1-エトキシカルボニルメチルシクロペンチルイソチオシ
アネート(1.4g)、4-(2-ピリミジニル-1-ピペラジニルブ
チルアミン(1.61g)及び塩化メチレン(10ml)の混合物を
２時間還流した。カリウム第三ブトキシド(0.1g)を加
え、攪拌した混合物を更に１時間還流した。水で洗浄
後、冷却した塩化メチレン溶液を蒸発乾固し、残留物を
酢酸エチルから再結晶し、2-［4-［4-(2-ピリミジニ
ル）-1-ピペラジニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ-
4,4-テトラメチレン-6H-1,3-チアジン-6-オン、融点128
〜９℃を生成した(2g)。
実施例４ ５−HT1A結合による不安解消性のインビトロ測定 ５−HT1A認識位置のラジオリーガンド（放射性配位体）
結合研究を以下の方法で実施した。雄の正常血圧スプラ
ーグドウレー鼠前部皮質を切取り、液体窒素中で凍ら
せ、-20℃で必要となるまで貯蔵した。４〜８匹のラッ
トからの組織を集め、70容量トリスHCl緩衝液(50mモ
ル、pH7.7)中でキネマチカポリトロン(Kinematica Poly
tron)（最大速度2/3にセット、20秒）を用いて均質化し
た。均質化物を遠心分離し（36500×ｇ、10分間）、ペ
レットを同容量の緩衝液中で再均質化し、この工程を更
に２回繰り返した。第二回と第三回の遠心の間に、組織
均質化物を37℃で10分間培養した。最終ペレットを10モ
ルパルギリン、5.7ミリモルCaCl2及び0.1%アスコルビン
酸を含有している同じ容量のトリス緩衝液中に懸濁し
た。この懸濁液を10分間37℃で培養し、 次に氷上で結合検定で使用するまで保存した。
結合研究を以下の方法で実施した。雄の正常血圧スプラ
ーグドウレー鼠前部皮質を切取り、液体窒素中で凍ら
せ、-20℃で必要となるまで貯蔵した。４〜８匹のラッ
トからの組織を集め、70容量トリスHCl緩衝液(50mモ
ル、pH7.7)中でキネマチカポリトロン(Kinematica Poly
tron)（最大速度2/3にセット、20秒）を用いて均質化し
た。均質化物を遠心分離し（36500×ｇ、10分間）、ペ
レットを同容量の緩衝液中で再均質化し、この工程を更
に２回繰り返した。第二回と第三回の遠心の間に、組織
均質化物を37℃で10分間培養した。最終ペレットを10モ
ルパルギリン、5.7ミリモルCaCl2及び0.1%アスコルビン
酸を含有している同じ容量のトリス緩衝液中に懸濁し
た。この懸濁液を10分間37℃で培養し、 次に氷上で結合検定で使用するまで保存した。
組織均質化物(0.7ml)、放射性リーガンド(0.1ml)及び適
当な濃度の試験化合物(0.1ml)を最終容量1mlにする量の
緩衝液と共に37℃で15分間培養した。培養をワットマン
GF／Ｂフィルターを通す急速濾過、続いて３回5mlの氷
冷トリス-HCl緩衝液(50mM、pH7.0)で洗浄することによ
って停止させた。放射能を45〜50％の効率に於いてアク
アゾル(Aquasol)-Z(NEN)中への抽出に続いて測定した。
５−HT1A認識位置及びその濃度をラベルするのに使用し
た放射性リーガンドは［3H］-8-ヒドロキシ-2-(ジ-n-プ
ロピルアミノ）テトラリン、［3H］-8-OH−DPAT、1mMで
ある。
当な濃度の試験化合物(0.1ml)を最終容量1mlにする量の
緩衝液と共に37℃で15分間培養した。培養をワットマン
GF／Ｂフィルターを通す急速濾過、続いて３回5mlの氷
冷トリス-HCl緩衝液(50mM、pH7.0)で洗浄することによ
って停止させた。放射能を45〜50％の効率に於いてアク
アゾル(Aquasol)-Z(NEN)中への抽出に続いて測定した。
５−HT1A認識位置及びその濃度をラベルするのに使用し
た放射性リーガンドは［3H］-8-ヒドロキシ-2-(ジ-n-プ
ロピルアミノ）テトラリン、［3H］-8-OH−DPAT、1mMで
ある。
本質的に上の手順に従って次の化合物を試験した。結果
はplC50（特定の結合を50%だけ阻止する試験化合物の濃
度のlog10）として表現される。試験化合物 ラットの脳皮質の5-HT1A結合親和性 ブスビロン 7.52 実施例１ 8.55 実施例２ 7.32 実施例３ 6.78 実施例５ 不安解消活性の生体内測定 ボーゲル等、Psychopharmacologica21、1-7(1971)に記
載された手順に従って30匹の試験を受けたことが無いラ
ットを周期的に嘗める水の適当な試験装置中でショック
を与え、それによって簡単なコンフリクト（葛藤）手順
を設立した。次の実験に於いて試験を受けていない成長
した雄のスプラーグドウレーラット（およそ170g)をラ
ンダムに５つの群に分け、試験期間の前48時間水を与え
なかった。全ての時間に於いてホームケージ（鼠の自宅
籠）において食物は与えられた。
はplC50（特定の結合を50%だけ阻止する試験化合物の濃
度のlog10）として表現される。試験化合物 ラットの脳皮質の5-HT1A結合親和性 ブスビロン 7.52 実施例１ 8.55 実施例２ 7.32 実施例３ 6.78 実施例５ 不安解消活性の生体内測定 ボーゲル等、Psychopharmacologica21、1-7(1971)に記
載された手順に従って30匹の試験を受けたことが無いラ
ットを周期的に嘗める水の適当な試験装置中でショック
を与え、それによって簡単なコンフリクト（葛藤）手順
を設立した。次の実験に於いて試験を受けていない成長
した雄のスプラーグドウレーラット（およそ170g)をラ
ンダムに５つの群に分け、試験期間の前48時間水を与え
なかった。全ての時間に於いてホームケージ（鼠の自宅
籠）において食物は与えられた。
皮下注射30分後、各動物を装置に入れ、ショックを与え
る前飲料チューブを見つけさせ、20回なめることを完了
させた。試験動物は飲み水チューブから撤退することに
よってショックの持続を抑制する。最初のショックが終
ったら、各20回目のなめのあとにショックを送った。３
分間の期間の間に与えられたショックの数を示すなめの
数を各動物に対し記録し、偽薬（プラセーボ）と比較
し、確立された不安解消剤で処置した動物と比較した。
なめるという応答を抑制するこを開放すること、即ち対
照と比較してより多くなめることを行うことが不安解消
活性を予期させるものである。
る前飲料チューブを見つけさせ、20回なめることを完了
させた。試験動物は飲み水チューブから撤退することに
よってショックの持続を抑制する。最初のショックが終
ったら、各20回目のなめのあとにショックを送った。３
分間の期間の間に与えられたショックの数を示すなめの
数を各動物に対し記録し、偽薬（プラセーボ）と比較
し、確立された不安解消剤で処置した動物と比較した。
なめるという応答を抑制するこを開放すること、即ち対
照と比較してより多くなめることを行うことが不安解消
活性を予期させるものである。
本質的にこの手順に従って実施例２の化合物、即ち2-
［4-［4-(2-ピリミジニル）-1-ピペラジニル］ブチルイ
ミノ］−テトラヒドロ-4,4-ジメチル-6H-1,3-チアジン-
6-オンを用いて次の結果が得られた。
［4-［4-(2-ピリミジニル）-1-ピペラジニル］ブチルイ
ミノ］−テトラヒドロ-4,4-ジメチル-6H-1,3-チアジン-
6-オンを用いて次の結果が得られた。
Claims (8)
- 【請求項１】式 ［式中ｎは２から５の整数であり、R1とR2は各々メチ
ル、又は一緒にテトラメチレン又はペンタメチレン環を
形成し、Ｘは 又は の基である］を有する芳香族ω−アルキルイミノテトラ
ヒドロ-6H-1,3-チアジン-6-オン及び製薬上受入れられ
るその酸付加塩。 - 【請求項２】Ｘが 基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
- 【請求項３】2-［4-［(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキ
シン-2-イル）メチルアミノ］ブチルイミノ］−テトラ
ヒドロ-4,4-ジメチル-6H-1,3-チアジン-6-オンである特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｘが 基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
- 【請求項５】2-［4-［4-(2-ピリミジニル）-1-ピペラジ
ニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ-4,4-ジメチル-6H
-1,3-チアジン-6-オンである特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - 【請求項６】2-［4-［4-(2-ピリミジニル）-1-ピペラジ
ニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ-4,4-テトラメチ
レン-6H-1,3-チアジン-6-オンである特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 - 【請求項７】溶液中で式 ［R1とR2は各々メチル、又は一緒にテトラメチレン又は
ペンタメチレン環を形成し、R3は１〜４個の炭素原子を
有するアルキルである］を有する3-イソチオシアノプロ
ピオン酸のアルキルエステルを式 H2N(CH2)nX ［式中ｎは２から５の整数であり、Ｘは 又は の基である］を有するアルキルアミンと縮合させ、式 を有する3-［(N-アルキル）チオウレイド］プロピオン
酸のアルキルエステルを形成し、上記N-芳香族チオウレ
アアルキルエステルを同時に環化させ、そして上記芳香
族ω−アルキルイミノテトラヒドロ-6H-1,3-チアジン-6
-オン又はその製薬上受入れられる塩を単離することか
らなる式 ［式中ｎ、R1、R2及びＸは上に定義の通り］の芳香族ω
−アルキルイミノテトラヒドロ-6H-1,3-チアジン-6-オ
ンの製造方法。 - 【請求項８】製薬上受入れられる担体又は希釈剤と組合
せた、不安解消有効量の式 ［式中ｎは２から５の整数であり、R1とR2は各々メチ
ル、又は一緒にテトラメチレン又はペンタメチレン環を
形成し、Ｘは 又は の基である］を有する芳香族ω−アルキルイミノテトラ
ヒドロ-6H-1,3-チアジン-6-オン及び製薬上受入れられ
るその酸付加塩を含む不安解消組成物。
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