JP2799892B2 - 新規な誘導体類 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は1,7′−［イミダゾ−［1,2−ａ］ピリジン］
５′−（６′Ｈ）オンの新規な誘導体類、その製法、及
び抗不安剤、抗うつ剤及び抗片頭痛剤としてのその使
用、並びに食欲不振の処置用に有用な食欲刺激剤として
の使用に関する。
５′−（６′Ｈ）オンの新規な誘導体類、その製法、及
び抗不安剤、抗うつ剤及び抗片頭痛剤としてのその使
用、並びに食欲不振の処置用に有用な食欲刺激剤として
の使用に関する。
［発明の態様］ 更に詳しくは、本発明は式 ［式中ＡとＢの各々は酸素、硫黄又はNR5を表わし、こ
こでR5はＨ又は（C1−C4）アルキルであり、 R1はＨ、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、
ハロゲノ、ニトロ、OH、SO3H、又はSO2NH2であり、 R2はＨ、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、
ハロゲノ又はヒドロキシであり、またR1とR2は、これら
が結合する炭素原子と一緒に、1,2又は3,4位置に縮合ベ
ンゾノイド部分を形成し、R3とR4の各々はメチルである
か、又はこれらが結合する炭素原子と一緒に、シクロペ
ンタン又はシクロヘキサン部分を形成し、またX-は、結
合する陽イオンと製薬的に受け入れられる塩を形成する
陰イオンを表わす。］ の1,7′−［イミダゾ−［1,2−ａ］ピリジン］５′−
（６′Ｈ）オン類、そのエナンチオマー類と互変異性体
類に関する。
こでR5はＨ又は（C1−C4）アルキルであり、 R1はＨ、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、
ハロゲノ、ニトロ、OH、SO3H、又はSO2NH2であり、 R2はＨ、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、
ハロゲノ又はヒドロキシであり、またR1とR2は、これら
が結合する炭素原子と一緒に、1,2又は3,4位置に縮合ベ
ンゾノイド部分を形成し、R3とR4の各々はメチルである
か、又はこれらが結合する炭素原子と一緒に、シクロペ
ンタン又はシクロヘキサン部分を形成し、またX-は、結
合する陽イオンと製薬的に受け入れられる塩を形成する
陰イオンを表わす。］ の1,7′−［イミダゾ−［1,2−ａ］ピリジン］５′−
（６′Ｈ）オン類、そのエナンチオマー類と互変異性体
類に関する。
本明細書に使用される用語の「１−４個の炭素原子の
アルキル基」は、１−４個の炭素原子の直鎖状又は分枝
状アルキル基を意味するものと受け取られる。本発明に
使用される１−４個の炭素原子のアルキル基の例はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、及びイソブチルである。同様に、用語「１−４個の
炭素原子のアルコキシ基」は１−４個の炭素原子の直鎖
状又は分枝状アルコキシ基を意味するものと受け取られ
る。１−４個の炭素原子のアルコキシ基の例示的な例
は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、及びイソブトキシである。用語
「ハロゲン基」はフッ素、塩素、又は臭素原子を意味す
る。
アルキル基」は、１−４個の炭素原子の直鎖状又は分枝
状アルキル基を意味するものと受け取られる。本発明に
使用される１−４個の炭素原子のアルキル基の例はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、及びイソブチルである。同様に、用語「１−４個の
炭素原子のアルコキシ基」は１−４個の炭素原子の直鎖
状又は分枝状アルコキシ基を意味するものと受け取られ
る。１−４個の炭素原子のアルコキシ基の例示的な例
は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、及びイソブトキシである。用語
「ハロゲン基」はフッ素、塩素、又は臭素原子を意味す
る。
用語「薬学的に受け入れられる酸付加塩類」は式IV化
合物によって例示されるような、薬学的に受入れられる
無毒性の実体を生じさせるための薬学的塩化合物と有機
酸又は無機酸との相互作用によって形成できる塩類を包
括する。適当な塩類を形成する無機酸の例は塩酸、臭化
水素酸、硫酸、及び燐酸、並びにオルト燐酸一水素ナト
リウムや硫酸水素カリウムのような酸金属塩類を包含す
る。適当な塩類を形成する有機酸の例は、モノ−、ジ
−、及びトリカルボン酸を包含する。このような酸類の
例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マ
ロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香
酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキ
シ安息香酸、及びメタンスルホン酸と２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸のようなスルホン酸類である。モノ−又
はジ酸塩類が形成でき、このような塩類は水和型又は実
質的に無水型で存在しうる。概して、これらの化合物類
の塩類は、水及び種々の親水性有機溶媒に可溶な結晶材
料である。
合物によって例示されるような、薬学的に受入れられる
無毒性の実体を生じさせるための薬学的塩化合物と有機
酸又は無機酸との相互作用によって形成できる塩類を包
括する。適当な塩類を形成する無機酸の例は塩酸、臭化
水素酸、硫酸、及び燐酸、並びにオルト燐酸一水素ナト
リウムや硫酸水素カリウムのような酸金属塩類を包含す
る。適当な塩類を形成する有機酸の例は、モノ−、ジ
−、及びトリカルボン酸を包含する。このような酸類の
例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マ
ロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香
酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキ
シ安息香酸、及びメタンスルホン酸と２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸のようなスルホン酸類である。モノ−又
はジ酸塩類が形成でき、このような塩類は水和型又は実
質的に無水型で存在しうる。概して、これらの化合物類
の塩類は、水及び種々の親水性有機溶媒に可溶な結晶材
料である。
本発明の好ましい化合物類は、ＡとＢがオキソで、R3
とR4がメチル基を表わすか、又はそれらが結合する炭素
原子と一緒に、シクロペンタン環を形成する場合の式Ｉ
化合物である。もう一つの好ましい基は、R1とR2が水素
か、又はR1とR2の一方又は双方がメトキシである場合の
化合物類である。
とR4がメチル基を表わすか、又はそれらが結合する炭素
原子と一緒に、シクロペンタン環を形成する場合の式Ｉ
化合物である。もう一つの好ましい基は、R1とR2が水素
か、又はR1とR2の一方又は双方がメトキシである場合の
化合物類である。
もう一つの好ましい化合物群は、ＡとＢの一方がオキ
ソで、他方がR6が水素又は（C1−C4）アルキルの場合の
イミノ基であるような式Ｉ化合物類である。
ソで、他方がR6が水素又は（C1−C4）アルキルの場合の
イミノ基であるような式Ｉ化合物類である。
更に別の好ましい化合物群は、R1とR2が、それらが結
合する炭素原子と一緒に1,2又は3,4位置（これらの位置
は式Ｉで指定されているとおり）にベンゾノイド部分を
形成し、ＡとＢがオキソである場合のものである。
合する炭素原子と一緒に1,2又は3,4位置（これらの位置
は式Ｉで指定されているとおり）にベンゾノイド部分を
形成し、ＡとＢがオキソである場合のものである。
式Ｉの特定的に好ましい化合物類は、次の表の化合物
類である。
類である。
最も好ましい化合物は２′,3′,7′,8′−テロラヒド
ロ−１′−［（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ−
２−イル）−メチル］スピロシクロペンタン−1,7′−
イミダゾ［1,2−ａ］−ピリジン］−５′−（６′Ｈ）
−オンメタンスルホネート水和物である。
ロ−１′−［（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ−
２−イル）−メチル］スピロシクロペンタン−1,7′−
イミダゾ［1,2−ａ］−ピリジン］−５′−（６′Ｈ）
−オンメタンスルホネート水和物である。
式Ｉ化合物類は、薬学的に受け入れられる酸付加塩の
形の適当なグルタルイミド誘導体（式IV）を約150℃な
いし200℃の温度で、アルゴン又は窒素を用いる不活性
雰囲気下に、約２−10時間加熱することによって、容易
につくることができる。生ずる酸付加塩の形の化合物
は、ガラス質残留物として形成され、これを粉砕する
と、固体非晶質材料を生ずる。こうしてつくられる生成
物は、不活性雰囲気下に保存されねばならない。当然な
がら、グルタルイミド誘導体（IV）の加熱は溶媒中で行
なわれるが、これは単離の問題を生ずる。
形の適当なグルタルイミド誘導体（式IV）を約150℃な
いし200℃の温度で、アルゴン又は窒素を用いる不活性
雰囲気下に、約２−10時間加熱することによって、容易
につくることができる。生ずる酸付加塩の形の化合物
は、ガラス質残留物として形成され、これを粉砕する
と、固体非晶質材料を生ずる。こうしてつくられる生成
物は、不活性雰囲気下に保存されねばならない。当然な
がら、グルタルイミド誘導体（IV）の加熱は溶媒中で行
なわれるが、これは単離の問題を生ずる。
グルタルイミド誘導体（IV）は当業者に類似的に知ら
れた方法を用いて標準手法によって、好ましくは反応経
路Ａに略述された方法に従って、式IIの適当な複素環式
メチルアミノ求核性質と式IIIのグルタルイミドとの係
合によってつくられる。
れた方法を用いて標準手法によって、好ましくは反応経
路Ａに略述された方法に従って、式IIの適当な複素環式
メチルアミノ求核性質と式IIIのグルタルイミドとの係
合によってつくられる。
反応経路Ａ 式中R1、R2、R3、R4、Ａ及びＢは上に式Ｉで定義された
とおりであり、Ｌは適当な離脱基を表わす。
とおりであり、Ｌは適当な離脱基を表わす。
求核性縮合反応は、好ましくはほぼ同じモル量の求核
物質（II）と基質（III）を、反応体、溶媒及び反応実
施温度にもよるが、約１時間ないし約24時間反応させる
ことによって実施される。反応温度は25℃ないし約150
℃、好ましくは約60℃ないし約150℃の範囲にありう
る。
物質（II）と基質（III）を、反応体、溶媒及び反応実
施温度にもよるが、約１時間ないし約24時間反応させる
ことによって実施される。反応温度は25℃ないし約150
℃、好ましくは約60℃ないし約150℃の範囲にありう
る。
使用反応体は典型的には結晶固体であるため、この反
応で溶媒の使用が好ましい。適当な溶媒は任意の非反応
性溶媒、好ましくは60℃ないし150℃の範囲に沸点をも
つもの、例えば石油エーテル；四塩化炭素、塩化エチレ
ン、塩化メチレン又はクロロホルムのような塩素化炭化
水素類;1,2,4−トリクロロベンゼンやｏ−ジクロロベン
ゼンのような塩素化芳香族類；二硫化炭素；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、又はｐ−ジオキサンのよ
うなエーテル性溶媒；ベンゼン、トルエン、又はキシレ
ンのような芳香族溶媒；又はエタノールのようなアルコ
ール溶媒を包含する。特に好ましい溶媒はジメチルスル
ホキシドとジメチルホルムアミドのような求核反応を促
進することが知られた溶媒である。
応で溶媒の使用が好ましい。適当な溶媒は任意の非反応
性溶媒、好ましくは60℃ないし150℃の範囲に沸点をも
つもの、例えば石油エーテル；四塩化炭素、塩化エチレ
ン、塩化メチレン又はクロロホルムのような塩素化炭化
水素類;1,2,4−トリクロロベンゼンやｏ−ジクロロベン
ゼンのような塩素化芳香族類；二硫化炭素；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、又はｐ−ジオキサンのよ
うなエーテル性溶媒；ベンゼン、トルエン、又はキシレ
ンのような芳香族溶媒；又はエタノールのようなアルコ
ール溶媒を包含する。特に好ましい溶媒はジメチルスル
ホキシドとジメチルホルムアミドのような求核反応を促
進することが知られた溶媒である。
反応生成物（IV）は、任意の固体材料を除去するため
に濾過し、続いて溶媒を濾液から蒸発させ、この技術で
知られた標準手順、例えばピクリン酸又は修酸錯体を使
用して精製するなど、任意適当な手法で単離できる。
に濾過し、続いて溶媒を濾液から蒸発させ、この技術で
知られた標準手順、例えばピクリン酸又は修酸錯体を使
用して精製するなど、任意適当な手法で単離できる。
グルタルアミド反応体（II）はこの技術で周知の標準
手法で製造できる。概してこのような反応体は反応経路
Ｂに従ってつくることができる。
手法で製造できる。概してこのような反応体は反応経路
Ｂに従ってつくることができる。
反応経路Ｂ 式中Ａ、Ｂ、R1及びR2は既に定義されたとおり。
要約すると、式Ｖ化合物は、約２当量以上の塩基（例
えば炭酸カリウム）の存在下に、適当な溶媒中で約０℃
ないし反応混合物のほぼ還流温度で、一般に約１ないし
24時間に、ほぼ同じモル量の反応体を用いて、２−クロ
ロ又は２−ブロモアクリロニトリルと反応せしめられ
る。
えば炭酸カリウム）の存在下に、適当な溶媒中で約０℃
ないし反応混合物のほぼ還流温度で、一般に約１ないし
24時間に、ほぼ同じモル量の反応体を用いて、２−クロ
ロ又は２−ブロモアクリロニトリルと反応せしめられ
る。
適当な溶媒はジメチルホルムアミド；ジメチルスルホ
キシド；アセトン；四塩化炭素、クロロホルム、又は塩
化メチレンのような塩素化炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジグライムのようなエーテ
ル性溶媒；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳
香族溶媒；又はメタノールやエタノールのようなアルコ
ール性溶媒を包含する。
キシド；アセトン；四塩化炭素、クロロホルム、又は塩
化メチレンのような塩素化炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジグライムのようなエーテ
ル性溶媒；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳
香族溶媒；又はメタノールやエタノールのようなアルコ
ール性溶媒を包含する。
ＡとＢが異なる原子を表わす時や、R1とR2が異なる場
合は、生成物混合物が得られよう。これらの混合物は、
シリカゲル上のクロマトグラフィや分別再結晶化のよう
な、当業者に一般に知られた方法によって容易に分離、
精製できる。更に構造Ｖ化合物のR1やR2基がヒドロキシ
基の時は、このヒドロキシ基は、上記の縮合反応を進め
る前に、２−ブロモ−又は２−クロロアクリロニトリル
で保護されなければならない。適当な保護基はベンジル
基又はメチル基を包含し、保護基の除去は、ベンジル基
の接触還元や臭化水素酸や三臭化ホウ素のような酸での
処理など、この技術で一般に知られた任意適当な手段に
よって達成できる。
合は、生成物混合物が得られよう。これらの混合物は、
シリカゲル上のクロマトグラフィや分別再結晶化のよう
な、当業者に一般に知られた方法によって容易に分離、
精製できる。更に構造Ｖ化合物のR1やR2基がヒドロキシ
基の時は、このヒドロキシ基は、上記の縮合反応を進め
る前に、２−ブロモ−又は２−クロロアクリロニトリル
で保護されなければならない。適当な保護基はベンジル
基又はメチル基を包含し、保護基の除去は、ベンジル基
の接触還元や臭化水素酸や三臭化ホウ素のような酸での
処理など、この技術で一般に知られた任意適当な手段に
よって達成できる。
シアノ誘導体類（VI）の還元は、水素ガスと木炭上の
パラジウム、ラネーニッケル、白金、ロジウム、ルテニ
ウム又は酸化白金のような触媒金属；ジボラン；水素化
ホウ素ナトリウムを使用する接触還元；液体アンモニア
又は低分子量脂肪族アミン中のリチウム、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム、錫又は
鉄、又はヒドロキシル溶媒中の、又は鉱産水溶液の存在
下ににおけるナトリウム、アルミニウム、又は亜鉛アマ
ルガム、亜鉛、錫又は鉄を利用する溶解金属還元；又は
水素化リチウムアルミニウムを包含する多くの試薬系に
よって達成できる。
パラジウム、ラネーニッケル、白金、ロジウム、ルテニ
ウム又は酸化白金のような触媒金属；ジボラン；水素化
ホウ素ナトリウムを使用する接触還元；液体アンモニア
又は低分子量脂肪族アミン中のリチウム、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム、錫又は
鉄、又はヒドロキシル溶媒中の、又は鉱産水溶液の存在
下ににおけるナトリウム、アルミニウム、又は亜鉛アマ
ルガム、亜鉛、錫又は鉄を利用する溶解金属還元；又は
水素化リチウムアルミニウムを包含する多くの試薬系に
よって達成できる。
好ましくは、シアノ誘導体類（VI）は、適当な溶媒中
で水素化リチウムアルミニウム１ないし２モル当量、好
ましくは約1.5モル当量を使用して、還元される。反応
体、溶媒、及び温度に応じて、反応は約30分ないし約24
時間、好ましくは約１ないし５時間進められる。適当な
温度は−78℃ないし60℃、好ましくは約20℃である。適
当な溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｐ
−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグライムの
ようなエーテル性溶媒、又はベンゼン、トルエン又はキ
シレンのような芳香族溶媒を包含する。
で水素化リチウムアルミニウム１ないし２モル当量、好
ましくは約1.5モル当量を使用して、還元される。反応
体、溶媒、及び温度に応じて、反応は約30分ないし約24
時間、好ましくは約１ないし５時間進められる。適当な
温度は−78℃ないし60℃、好ましくは約20℃である。適
当な溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｐ
−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグライムの
ようなエーテル性溶媒、又はベンゼン、トルエン又はキ
シレンのような芳香族溶媒を包含する。
式IIIの反応体は、反応経路Ｃに略述された手順のよ
うな、この技術に周知の標準手順を用いて容易に調製で
きる。
うな、この技術に周知の標準手順を用いて容易に調製で
きる。
反応経路Ｃ 式中R3とR4は前に定義された通りであり、Etは架橋エチ
レン部分である。
レン部分である。
式VIIIのアルコール類は、ほぼ同じモル量のヒドロキ
シエチルアミンを無水グルタル酸（VII）と反応させる
など（実際上、一方又は他方の反応体をやや過剰量で使
用するのが好ましいが）、既知アミド化手順を使用して
調製できる。好ましくは、反応はベンゼンやトルエンの
ような不活性溶媒中で反応体を一緒に還流させて行なわ
れる。反応は、ディーン＝スターク装置や、その場でで
きる水分を共沸除去するためのこのような他の手段によ
って、反応中に生ずる任意の水分を継続的に除くことに
注意しながら、混合物の還流温度で約12ないし24時間進
められる。
シエチルアミンを無水グルタル酸（VII）と反応させる
など（実際上、一方又は他方の反応体をやや過剰量で使
用するのが好ましいが）、既知アミド化手順を使用して
調製できる。好ましくは、反応はベンゼンやトルエンの
ような不活性溶媒中で反応体を一緒に還流させて行なわ
れる。反応は、ディーン＝スターク装置や、その場でで
きる水分を共沸除去するためのこのような他の手段によ
って、反応中に生ずる任意の水分を継続的に除くことに
注意しながら、混合物の還流温度で約12ないし24時間進
められる。
化合物IIIの離脱基は当業者に知られた任意の基、例
えば硫酸又はスルホン酸エステル［例えばトシレート
（OTS）又はメシレート（OMS）］、ヨウ化物、臭化物又
は塩化物又はヒドロキシル基でありうる。トシレートを
もった化合物類が好ましく、このような化合物類は対応
するアルコールVIIIを炭酸カリウムのような塩基で処理
し、続いてやや過剰量の塩化トシルを加えることによっ
てつくられる。反応温度は−78℃ないし約60℃、及び好
ましくは０℃ないし室温の範囲である。反応体、温度及
び溶媒にもよるが、反応を約１時間ないし焼12時間進め
る。適当な溶媒はジメチルホルムアミド；ジメチルスル
ホキシド；アセトン；ベンゼン、トルエン又はキシレン
のような芳香族溶媒類；又はジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン又は1,2−ジメトキシエタンのようなエー
テル性溶媒を包含する。反応中に生成するハロゲン化水
素と反応させるために、ハロゲン化水素受容体を使用す
るのが好ましい。この目的には、１モル当量以上の有機
窒素塩基を使用できる。適当な有機窒素塩基はトリエチ
ルアミンのようなトリ（低級アルキル）アミン類や、ピ
リジン、ピコリン又はコリジンのような芳香族アミンを
包含する。ピリジンとピコリンとコリジンは大過剰で利
用でき、反応溶媒としても役立っている。当然ながら、
他の離脱基をもった化合物類も、この技術で周知の方法
によってつくることができる。次の特定的な実施例は、
本発明に包括される化合物類の調製を更に例示したもの
である。
えば硫酸又はスルホン酸エステル［例えばトシレート
（OTS）又はメシレート（OMS）］、ヨウ化物、臭化物又
は塩化物又はヒドロキシル基でありうる。トシレートを
もった化合物類が好ましく、このような化合物類は対応
するアルコールVIIIを炭酸カリウムのような塩基で処理
し、続いてやや過剰量の塩化トシルを加えることによっ
てつくられる。反応温度は−78℃ないし約60℃、及び好
ましくは０℃ないし室温の範囲である。反応体、温度及
び溶媒にもよるが、反応を約１時間ないし焼12時間進め
る。適当な溶媒はジメチルホルムアミド；ジメチルスル
ホキシド；アセトン；ベンゼン、トルエン又はキシレン
のような芳香族溶媒類；又はジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン又は1,2−ジメトキシエタンのようなエー
テル性溶媒を包含する。反応中に生成するハロゲン化水
素と反応させるために、ハロゲン化水素受容体を使用す
るのが好ましい。この目的には、１モル当量以上の有機
窒素塩基を使用できる。適当な有機窒素塩基はトリエチ
ルアミンのようなトリ（低級アルキル）アミン類や、ピ
リジン、ピコリン又はコリジンのような芳香族アミンを
包含する。ピリジンとピコリンとコリジンは大過剰で利
用でき、反応溶媒としても役立っている。当然ながら、
他の離脱基をもった化合物類も、この技術で周知の方法
によってつくることができる。次の特定的な実施例は、
本発明に包括される化合物類の調製を更に例示したもの
である。
実施例１ ２−シアノベンゾジオキサン［1,4］ アセトン200ml中でピロカテコール（12g,0.11モ
ル）、炭酸カリウム（41.1g,0.3モル）及び２−クロロ
アクリロニトリル（8ml,0.1モル）を混合し、窒素雰囲
気下に還流しながら18時間沸騰させる。混合物を冷却
し、固体をろ別し、溶媒を減圧下に蒸発させる。油状残
留物を塩化メチレンに溶解し、水、水酸化カリウム（５
％）、及び塩酸（５％）で洗う。有機溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮する。次に残留油15.73gを蒸留（12
0℃、0.05mmHg）すると、無色油13.25gを生じ、これは
結晶化して表題化合物となる（収率83％）、融点54℃。
ル）、炭酸カリウム（41.1g,0.3モル）及び２−クロロ
アクリロニトリル（8ml,0.1モル）を混合し、窒素雰囲
気下に還流しながら18時間沸騰させる。混合物を冷却
し、固体をろ別し、溶媒を減圧下に蒸発させる。油状残
留物を塩化メチレンに溶解し、水、水酸化カリウム（５
％）、及び塩酸（５％）で洗う。有機溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮する。次に残留油15.73gを蒸留（12
0℃、0.05mmHg）すると、無色油13.25gを生じ、これは
結晶化して表題化合物となる（収率83％）、融点54℃。
実施例２ ２−アミノメチル−ベンゾジオキサン［1,
4］ 乾燥テトラヒドロフラン150ml中に溶解された２−シ
アノベンゾジオキサン［1,4］（13.2g,82mM）を、乾燥
テトラヒドロフラン100mlに懸濁されたLiAlH4（4.91g,1
22mM）に、窒素雰囲気下に０℃で滴加する。混合物を還
流させるため1.5時間暖め、次に氷浴中で冷却した。NH4
CL飽和溶液を滴加することによって、加水分解を行なっ
た。乾燥硫酸ナトリウムを加え、固体をろ別すると、溶
媒蒸発後、黄色の油10.1Gを生ずる。乾燥Et2O中のHClガ
スを使用して塩酸塩がつくられる。得られる固体の表題
化合物をMeOH/AcOEt混合物中で再結晶させる（収率60
％）、融点220℃。
4］ 乾燥テトラヒドロフラン150ml中に溶解された２−シ
アノベンゾジオキサン［1,4］（13.2g,82mM）を、乾燥
テトラヒドロフラン100mlに懸濁されたLiAlH4（4.91g,1
22mM）に、窒素雰囲気下に０℃で滴加する。混合物を還
流させるため1.5時間暖め、次に氷浴中で冷却した。NH4
CL飽和溶液を滴加することによって、加水分解を行なっ
た。乾燥硫酸ナトリウムを加え、固体をろ別すると、溶
媒蒸発後、黄色の油10.1Gを生ずる。乾燥Et2O中のHClガ
スを使用して塩酸塩がつくられる。得られる固体の表題
化合物をMeOH/AcOEt混合物中で再結晶させる（収率60
％）、融点220℃。
実施例３ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−3,3−テト
ラメチレングルタルイミド 乾燥トルエン650ml中の3,3−テトラメチレン無水グル
タル酸（56.35g,335mM）の溶液に、２−ヒドロキシエチ
ルアミン（30ml,318.9mM）を添加する。混合物をディー
ン＝スターク装置により、20時間加熱還流させる。混合
物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶
解する。この有機相をHCl（５％）、NaOH（５％）、塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
蒸発させると、表題化合物を粘性な黄色の油68.1gとし
て生ずる。酢酸エチル／塩化メチレン（5:3）混合物を
溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィは、表題化合
物を生ずる。
ラメチレングルタルイミド 乾燥トルエン650ml中の3,3−テトラメチレン無水グル
タル酸（56.35g,335mM）の溶液に、２−ヒドロキシエチ
ルアミン（30ml,318.9mM）を添加する。混合物をディー
ン＝スターク装置により、20時間加熱還流させる。混合
物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶
解する。この有機相をHCl（５％）、NaOH（５％）、塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
蒸発させると、表題化合物を粘性な黄色の油68.1gとし
て生ずる。酢酸エチル／塩化メチレン（5:3）混合物を
溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィは、表題化合
物を生ずる。
実施例４ Ｎ−（２−トシロキシエチル）−3,3−テト
ラメチレングルタルイミド Ｎ−（４−ヒドロキシエチル）−3,3−テトラメチレ
ングルタルイミド（179.6mM）をピリジン600mlに溶解す
る。炭酸カリウム50gを加える。混合物を氷浴中で０℃
に冷却し、不活性雰囲気下に塩化トシル197.5mlを徐々
に加える。反応混合物を０℃で１時間、及び室温で4.5
時間かきまぜる。反応終了は薄層クロマトグラフィで検
査される。無機塩をろ別し、ピリジンを真空下に蒸発さ
せ、油状残留物を塩化メチレンに溶解し、水、炭酸ナト
リウム水溶液、及び再び水で洗う。硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を除去すると、粗製油を生ずる。シリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィは表題化合物を生ず
る。
ラメチレングルタルイミド Ｎ−（４−ヒドロキシエチル）−3,3−テトラメチレ
ングルタルイミド（179.6mM）をピリジン600mlに溶解す
る。炭酸カリウム50gを加える。混合物を氷浴中で０℃
に冷却し、不活性雰囲気下に塩化トシル197.5mlを徐々
に加える。反応混合物を０℃で１時間、及び室温で4.5
時間かきまぜる。反応終了は薄層クロマトグラフィで検
査される。無機塩をろ別し、ピリジンを真空下に蒸発さ
せ、油状残留物を塩化メチレンに溶解し、水、炭酸ナト
リウム水溶液、及び再び水で洗う。硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を除去すると、粗製油を生ずる。シリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィは表題化合物を生ず
る。
実施例５ 2,3−ジヒドロナフト［1,2b］ジオキシン−
２及び３−イルニトリル アルゴン下に乾燥アセトン40ml中で化合物1,2−ジヒ
ドロキシナフタリン（2g,11.2mM）、２−クロロアクリ
ロニトリル（0.95ml）及び炭酸カリウム（4.9g,35.4m
M）を混合し、18時間還流させる。固体残留物を濾過
し、ろ液を乾固まで蒸発させる。赤みがかった油状残留
物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水、希水酸化カリ
ウム、塩酸溶液、及び塩水で次々に洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、乾固まで蒸発させる。こうして得られる残
留油（2.17g）をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ
ゲル、トルエン／ヘキサン2:1で精製すると、白色固体
1.58g（67％）を生ずる。これは二つの可能な異性体の
混合物である。
２及び３−イルニトリル アルゴン下に乾燥アセトン40ml中で化合物1,2−ジヒ
ドロキシナフタリン（2g,11.2mM）、２−クロロアクリ
ロニトリル（0.95ml）及び炭酸カリウム（4.9g,35.4m
M）を混合し、18時間還流させる。固体残留物を濾過
し、ろ液を乾固まで蒸発させる。赤みがかった油状残留
物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水、希水酸化カリ
ウム、塩酸溶液、及び塩水で次々に洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、乾固まで蒸発させる。こうして得られる残
留油（2.17g）をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ
ゲル、トルエン／ヘキサン2:1で精製すると、白色固体
1.58g（67％）を生ずる。これは二つの可能な異性体の
混合物である。
実施例６ ２−及び３−（アミノメチル）−2,3−ジヒ
ドロナフト［1,2b］ジオキシン 上の実施例で得られる2,3−ジヒドロナフト［1,2b］
ジオキシン−２及び３−イルニトリル混合物を乾燥テト
ラヒドロフラン30mlに溶解する。この溶液を、０℃でア
ルゴン雰囲気下に、乾燥テトラヒドロフラン5ml中に含
まれるLiAlH4（045g,11.2mM）の懸濁液に徐々に添加す
る。混合物を室温で３時間かきまぜ、飽和塩化アンモニ
ウム溶液で加水分解し、塩化メチレンで希釈し濾過し
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
ドロナフト［1,2b］ジオキシン 上の実施例で得られる2,3−ジヒドロナフト［1,2b］
ジオキシン−２及び３−イルニトリル混合物を乾燥テト
ラヒドロフラン30mlに溶解する。この溶液を、０℃でア
ルゴン雰囲気下に、乾燥テトラヒドロフラン5ml中に含
まれるLiAlH4（045g,11.2mM）の懸濁液に徐々に添加す
る。混合物を室温で３時間かきまぜ、飽和塩化アンモニ
ウム溶液で加水分解し、塩化メチレンで希釈し濾過し
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
蒸発後に得られる油1.61gをシリカ上のフラッシュク
ロマトグラフィ（CH2Cl2/MeOH 9:1）に繰り返しかける
と、殆ど純粋な分離された２異性体がつくられる。
ロマトグラフィ（CH2Cl2/MeOH 9:1）に繰り返しかける
と、殆ど純粋な分離された２異性体がつくられる。
実施例７ ８−［２−（1,4−ベンゾジオキサン−２−
イルメチルアミノ）エチル］−８−アザスピロ［4,5］
デカン−7,9−ジオン 化合物２−アミノメチル−ベンゾジオキサン［1,4］
（１当量）を乾燥ジメチルホルムアミドに溶解する。炭
酸カリウムの過剰量をこれに加える。乾燥ジメチルホル
ムアミド25mlに溶解されたＮ−（２−トシロキシエチ
ル）−3,3−テトラメチレングルタルアミド（１当量）
を不活性雰囲気下にかきまぜながら徐々に添加する。混
合物を120℃で一夜かきまぜ、固体を濾過し、ジメチル
ホルムアミドを減圧下の蒸留によって除去する。油状残
留物を酢酸エチルに溶解し、H2Oで洗い、HCl（５％）で
抽出する。酸抽出物を炭酸カリウムでアルカリ性に
し、、酢酸エチルで抽出する。生ずる有機抽出液を塩水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去
すると黄色の油を生ずる。この粗製材料をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィ（AcOEt）で精製する
と、純粋な表題化合物に至る。塩酸塩はイソプロパノー
ル中で１当量の濃塩酸で形成される。イソプロパノール
中で再結晶させると、白色結晶を与える。融点177℃。
イルメチルアミノ）エチル］−８−アザスピロ［4,5］
デカン−7,9−ジオン 化合物２−アミノメチル−ベンゾジオキサン［1,4］
（１当量）を乾燥ジメチルホルムアミドに溶解する。炭
酸カリウムの過剰量をこれに加える。乾燥ジメチルホル
ムアミド25mlに溶解されたＮ−（２−トシロキシエチ
ル）−3,3−テトラメチレングルタルアミド（１当量）
を不活性雰囲気下にかきまぜながら徐々に添加する。混
合物を120℃で一夜かきまぜ、固体を濾過し、ジメチル
ホルムアミドを減圧下の蒸留によって除去する。油状残
留物を酢酸エチルに溶解し、H2Oで洗い、HCl（５％）で
抽出する。酸抽出物を炭酸カリウムでアルカリ性に
し、、酢酸エチルで抽出する。生ずる有機抽出液を塩水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去
すると黄色の油を生ずる。この粗製材料をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィ（AcOEt）で精製する
と、純粋な表題化合物に至る。塩酸塩はイソプロパノー
ル中で１当量の濃塩酸で形成される。イソプロパノール
中で再結晶させると、白色結晶を与える。融点177℃。
本質的に同じ手順に従うが、上の２−アミノメチル−
ベンゾジオキサン［1,4］の代わりに化合物２−アミノ
メチル−ベンゾキサジン［1,4］を使用して、化合物８
−［４−（1,4−ベンゾキサジン−２−イルメチルアミ
ノ）エチル］−８−アザスピロ［4,5］−デカン−7,9−
ジオンが得られる。
ベンゾジオキサン［1,4］の代わりに化合物２−アミノ
メチル−ベンゾキサジン［1,4］を使用して、化合物８
−［４−（1,4−ベンゾキサジン−２−イルメチルアミ
ノ）エチル］−８−アザスピロ［4,5］−デカン−7,9−
ジオンが得られる。
実施例８ （−）８−［４−（1,4−ベンゾジオキサン
−２−イルメチルアミノ）エチル］−８−アザスピロ
［4,5］デカン−7,8−ジオン アセトンとイソプロパノールの混合物に８−［２−
（1,4−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）エ
チル］−８−アザスピロ［4,5］デカン−7,9−ジオン0.
91gを溶解する。アセトンに溶解された（＋）ビナフチ
ル燐酸（BNP）0.82gを前の溶液に加えると、白色結晶を
生ずる。これを濾過によって除去し、ｉ−PrOH、EtOH及
びアセトンで洗う。
−２−イルメチルアミノ）エチル］−８−アザスピロ
［4,5］デカン−7,8−ジオン アセトンとイソプロパノールの混合物に８−［２−
（1,4−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）エ
チル］−８−アザスピロ［4,5］デカン−7,9−ジオン0.
91gを溶解する。アセトンに溶解された（＋）ビナフチ
ル燐酸（BNP）0.82gを前の溶液に加えると、白色結晶を
生ずる。これを濾過によって除去し、ｉ−PrOH、EtOH及
びアセトンで洗う。
生ずる残留物を水に懸濁し、炭酸カリウムで塩基性に
する。こうして得られる遊離塩基を酢酸エチルで抽出す
る。有機抽出液を乾燥し、蒸発させると、粗製の光学異
性体の濃い遊離塩基を生ずる。BNP,K+塩の残った痕跡量
をシリカゲル上の急速濾過（AcOEt/MeOH＝97/3）によっ
て除去すると、純粋な遊離塩基0.44gを生ずる。
する。こうして得られる遊離塩基を酢酸エチルで抽出す
る。有機抽出液を乾燥し、蒸発させると、粗製の光学異
性体の濃い遊離塩基を生ずる。BNP,K+塩の残った痕跡量
をシリカゲル上の急速濾過（AcOEt/MeOH＝97/3）によっ
て除去すると、純粋な遊離塩基0.44gを生ずる。
塩酸塩はEt2O中で形成され、EtOH中で再結晶させる
と、予想生成物を生ずる。
と、予想生成物を生ずる。
本質的に同じ手順に従うが、（＋）BNPの代わりに
（−）ビナフチル燐酸（BNP）を使用して、残りのエナ
ンチオマー（＋）８−［４−（1,4−ベンゾジオキサン
−２−イルメチルアミノ）エチル］−８−アザスピロ
［4,5］デカン−7,9−ジオンHCl塩が得られる。
（−）ビナフチル燐酸（BNP）を使用して、残りのエナ
ンチオマー（＋）８−［４−（1,4−ベンゾジオキサン
−２−イルメチルアミノ）エチル］−８−アザスピロ
［4,5］デカン−7,9−ジオンHCl塩が得られる。
実施例９ ８−［４−（2,3−ジヒドロ−ナフト［1,2,
b］ジオキシン−２−イルメチルアミノ）エチル］−８
−アザスピロ［4,5］デカン−7,9−ジオン 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中でアルゴン雰囲気下
に、2,3−ジヒドロ−２−メチルアミノナフト（1,2,b）
ジオキシン及び当量の実施例４で製造した化合物及び過
剰量の炭酸カリウムを混合する。100℃で17時間暖めた
後、混合物を濾過し、ジメチルホルムアミドを蒸発さ
せ、残留油をAcOEt中に溶解し、水洗し希塩酸で抽出す
る。生ずる溶液をアルカリ性にし、AcOEtで抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると粗製油
1.53gを生ずる。
b］ジオキシン−２−イルメチルアミノ）エチル］−８
−アザスピロ［4,5］デカン−7,9−ジオン 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中でアルゴン雰囲気下
に、2,3−ジヒドロ−２−メチルアミノナフト（1,2,b）
ジオキシン及び当量の実施例４で製造した化合物及び過
剰量の炭酸カリウムを混合する。100℃で17時間暖めた
後、混合物を濾過し、ジメチルホルムアミドを蒸発さ
せ、残留油をAcOEt中に溶解し、水洗し希塩酸で抽出す
る。生ずる溶液をアルカリ性にし、AcOEtで抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると粗製油
1.53gを生ずる。
シリカ上のフラッシュクロマトグラフィ（MeOH/CH2Cl
25:95）で精製すると、純粋な生成物0.62gを生ずる。塩
酸塩をAcOH/CH2Cl2/i−PrOH中で再結晶させる。融点228
℃。
25:95）で精製すると、純粋な生成物0.62gを生ずる。塩
酸塩をAcOH/CH2Cl2/i−PrOH中で再結晶させる。融点228
℃。
本質的に同じ手順に従うが、同混合物の異性体の代わ
りに2,3−ジヒドロ−３−メチルアミノ−メチルナフト
［1,2,b］ジオキシンを使用して、他方の純粋な異性体
が得られる。
りに2,3−ジヒドロ−３−メチルアミノ−メチルナフト
［1,2,b］ジオキシンを使用して、他方の純粋な異性体
が得られる。
実施例10 ２′,3′,7′,8′−テトラヒドロ−１′−
［（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）メチル］スピロシクロペンタン−1,7′−イミダゾ
［1,2−ａ］ピリジン−５′−（６′Ｈ）−オンメタン
スルホネート水和物 血清キャップとアルゴン連続流を装備した丸底フラス
コ中で、実施例７の化合物0.5g量を約190℃に２時間加
熱し、この時点で化合物全部はガラス質残留物に転化さ
れる。残留物を粉砕すると、純粋な２′,3′,7′,8′−
テトラヒドロ−１′−［（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−イル）メチル］スピロシクロペンタン
−1,7′−イミダゾ［12−ａ］ピリジン−５′−（６′
Ｈ）−オンメタンスルホネート水和物を白色結晶として
生ずる。融点80℃。（注：不活性雰囲気下に処理し保存
のこと。） 構造Ｉ化合物類は抗不安性、抗うつ性、抗片頭痛性、
及び抗高血圧性をもった有用な治療剤であり、食欲不振
と肥満の処理において食欲への有益な効果を現わすこと
ができる。本発明化合物類は経口的に、皮下、静脈内、
筋肉内又は腹膜内のような非経口的に、又は直腸から投
与できる。本発明化合物の好ましい投与経路は経口であ
る。新規化合物の投与量は、患者、投与方式、及び処置
すべき不安や高血圧の程度によって変わるが、任意の有
効量でありうる。化合物類を１日に繰り返し投与するの
が望ましく、患者の症状と投与方式によって変わる。
［（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）メチル］スピロシクロペンタン−1,7′−イミダゾ
［1,2−ａ］ピリジン−５′−（６′Ｈ）−オンメタン
スルホネート水和物 血清キャップとアルゴン連続流を装備した丸底フラス
コ中で、実施例７の化合物0.5g量を約190℃に２時間加
熱し、この時点で化合物全部はガラス質残留物に転化さ
れる。残留物を粉砕すると、純粋な２′,3′,7′,8′−
テトラヒドロ−１′−［（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−イル）メチル］スピロシクロペンタン
−1,7′−イミダゾ［12−ａ］ピリジン−５′−（６′
Ｈ）−オンメタンスルホネート水和物を白色結晶として
生ずる。融点80℃。（注：不活性雰囲気下に処理し保存
のこと。） 構造Ｉ化合物類は抗不安性、抗うつ性、抗片頭痛性、
及び抗高血圧性をもった有用な治療剤であり、食欲不振
と肥満の処理において食欲への有益な効果を現わすこと
ができる。本発明化合物類は経口的に、皮下、静脈内、
筋肉内又は腹膜内のような非経口的に、又は直腸から投
与できる。本発明化合物の好ましい投与経路は経口であ
る。新規化合物の投与量は、患者、投与方式、及び処置
すべき不安や高血圧の程度によって変わるが、任意の有
効量でありうる。化合物類を１日に繰り返し投与するの
が望ましく、患者の症状と投与方式によって変わる。
経口投与には、構造Ｉ化合物の抗不安有効量は１日当
たり患者体重kg当たり0.005ないし10mg、好ましくは１
日当たり患者体重kg当たり0.05ないし5mgである。R1とR
2が水素原子で、ＡとＢが酸素原子、及びR4とR5がこれ
らが結合する炭素原子と一緒にシクロペンタン環を形成
する場合の構造Ｉ化合物の好ましい抗不安投与量は、患
者体重kg当たり１日約0.1mgである。単位適量の製剤組
成物は活性成分１−50mgを含有し、処方された１日量を
提供するために分割投与量で１日当たり１回以上摂取で
きる。
たり患者体重kg当たり0.005ないし10mg、好ましくは１
日当たり患者体重kg当たり0.05ないし5mgである。R1とR
2が水素原子で、ＡとＢが酸素原子、及びR4とR5がこれ
らが結合する炭素原子と一緒にシクロペンタン環を形成
する場合の構造Ｉ化合物の好ましい抗不安投与量は、患
者体重kg当たり１日約0.1mgである。単位適量の製剤組
成物は活性成分１−50mgを含有し、処方された１日量を
提供するために分割投与量で１日当たり１回以上摂取で
きる。
非経口投与には、構造Ｉ化合物の抗不安有効量は、患
者体重kg当たり１日約0.005ないし10mg、好ましくは患
者体重kg当たり１日約0.05ないし5mgである。単位適量
の非経口組成物は活性生物0.1mgないし10mgを含有し、
処方された１日量を提供するために分割投与量で１日当
たり１回以上摂取できる。
者体重kg当たり１日約0.005ないし10mg、好ましくは患
者体重kg当たり１日約0.05ないし5mgである。単位適量
の非経口組成物は活性生物0.1mgないし10mgを含有し、
処方された１日量を提供するために分割投与量で１日当
たり１回以上摂取できる。
片頭痛、うつ、不安の症状の処置に関して本明細書で
使用される用語の「患者」は、ヒトを意味するものと受
け取られる。高血圧、食欲不振又は肥満の処置に関して
本明細書に使用される用語の患者は、例えば霊長類、ヒ
ト、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット、及びハツカネズ
ミ等の哺乳類のほか、鳥類、例えばにわとりや七面鳥の
ような温血動物を意味するものとして受け取られる。
使用される用語の「患者」は、ヒトを意味するものと受
け取られる。高血圧、食欲不振又は肥満の処置に関して
本明細書に使用される用語の患者は、例えば霊長類、ヒ
ト、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット、及びハツカネズ
ミ等の哺乳類のほか、鳥類、例えばにわとりや七面鳥の
ような温血動物を意味するものとして受け取られる。
経口投与には、化合物類はカプセル、丸薬、錠剤、ト
ローチ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液の
ような固体又は液体製剤へ処方できる。固体単位適量形
式は、カプセルや錠剤のような一般に使用されるもので
ある。カプセルは表面活性剤、潤滑剤及び乳糖、庶糖、
及びコーンスターチのような不活性充填剤の追加賦形剤
を含有する通常のゼラチン型のものでありうる。もう一
つの態様では、構造Ｉ化合物類は、乳糖、庶糖、及びコ
ーンスターチのような慣用の錠剤基剤に、アラビアゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテ
トスターチやアルギニン酸のような崩壊剤、及びステア
リン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組
合わせたもので錠剤化できる。
ローチ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液の
ような固体又は液体製剤へ処方できる。固体単位適量形
式は、カプセルや錠剤のような一般に使用されるもので
ある。カプセルは表面活性剤、潤滑剤及び乳糖、庶糖、
及びコーンスターチのような不活性充填剤の追加賦形剤
を含有する通常のゼラチン型のものでありうる。もう一
つの態様では、構造Ｉ化合物類は、乳糖、庶糖、及びコ
ーンスターチのような慣用の錠剤基剤に、アラビアゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテ
トスターチやアルギニン酸のような崩壊剤、及びステア
リン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組
合わせたもので錠剤化できる。
非経口投与には、化合物類は薬学担体を伴った生理学
的に受入れられる増量剤中の化合物の溶液又は懸濁液の
注射可能な適量として投与できる。適当な増量剤又は担
体は、表面活性剤その他の薬学的に受け入れられる助剤
を加えた、又は加えない、水や油のような無菌液体を包
含する。本発明の実施に使用できる種々の油の例は、動
植物や合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び
鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロース水依
液、及び関連糖溶液、エタノール、及びプロピレングリ
コールやポリエチレングリコールのようなグリコール類
が、特に注射可能な溶液用に好ましい液体担体である。
的に受入れられる増量剤中の化合物の溶液又は懸濁液の
注射可能な適量として投与できる。適当な増量剤又は担
体は、表面活性剤その他の薬学的に受け入れられる助剤
を加えた、又は加えない、水や油のような無菌液体を包
含する。本発明の実施に使用できる種々の油の例は、動
植物や合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び
鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロース水依
液、及び関連糖溶液、エタノール、及びプロピレングリ
コールやポリエチレングリコールのようなグリコール類
が、特に注射可能な溶液用に好ましい液体担体である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＭ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＭ ＡＣＮ ＡＣＮ (56)参考文献 特開 昭61−246180（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−33693（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ. 14，Ｎｏ．４ （1971） Ｐ．350−354 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/12,471/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】式 ［式中ＡとＢの各々は酸素、硫黄又はNR5を表わし、こ
こでR5はＨ又は（C1−C4）アルキルであり、 R1はＨ、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、
ハロゲノ、ニトロ、OH、SO3H、又はSO2NH2であり、 R2はＨ、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、
ハロゲノ又はヒドロキシであり、またR1、R2は、これら
が結合する炭素原子と一緒に、1,2又は3,4位置に縮合ベ
ンゼノイド部分を形成し、R3とR4の各々はメチルである
か、又はこれらが結合する炭素原子と一緒に、シクロペ
ンタン又はシクロヘキサン部分を形成し、またX-は、結
合する陽イオンと製薬的に受け入れられる塩を形成する
陰イオンを表わす。］ の化合物、そのエナンチオマー、及び互変異性体。 - 【請求項２】ＡとＢが酸素である、特許請求の範囲第１
項の化合物。 - 【請求項３】ＡとＢの一方が酸素で、他方が窒素であ
る、特許請求の範囲第１項の化合物。 - 【請求項４】R3とR4の各々がメチルである、特許請求の
範囲第１項の化合物。 - 【請求項５】R3とR4が、これらが結合する炭素原子と一
緒にシクロペンタン部分を形成する、特許請求の範囲第
１項の化合物。 - 【請求項６】R1とR2の一方がメトキシである、特許請求
の範囲第１項の化合物。 - 【請求項７】R1とR2の各々が水素である、特許請求の範
囲第１項の化合物。 - 【請求項８】R1とR2が水素、ＡとＢが酸素で、R3とR4が
メチルである、特許請求の範囲第１項の化合物。 - 【請求項９】R1とR2がメチル、ＡとＢが酸素で、R3とR4
がスピロシクロペンタン部分を形成する、特許請求の範
囲第１項の化合物。 - 【請求項１０】該化合物が２′,3′,7′,8′−テトラヒ
ドロ−１′−［（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシ
ン−２−イル）メチル］スピロシクロペンタン−1,7′
−イミダゾ［1,2−ａ］−ピリジン］−５′−（６′
Ｈ）−オンメタンスルホネート水和物である、特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項１１】ガラス質残留物が形成されるまで、製薬
学的に受け入れられる塩類の形の式 ［式中ＡとＢの各々は酸素、硫黄又はNR5を表わし、こ
こでR5はＨ又は（C1−C4）アルキルであり、 R1はＨ、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、
ハロゲノ、ニトロ、OH、SO3H、又はSO2NH2であり、 R2はＨ、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、
ハロゲノ又はヒドロキシであり、またR1、R2は、これら
が結合する炭素原子と一緒に、1,2又は3,4位置に縮合ベ
ンゾノイド部分を形成し、各々R3とR4はメチルである
か、又はこれらが結合する炭素原子と一緒に、シクロペ
ンタン又はシクロヘキサン部分を形成する］ の化合物を加熱することを含めてなる、式 ［式中Ａ、Ｂ、R1、R2、R3、及びR4は上に定義されたと
おりであり、またX-は、結合する陽イオンと製薬的に受
け入れられる塩を形成する陰イオンを表わす］の化合
物、そのエナンチオマー及び互変異性体の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88403255.8 | 1988-12-20 | ||
| EP88403255A EP0375819A1 (en) | 1988-12-20 | 1988-12-20 | Novel derivatives of 1,7'-[imidazo-[1,2-a]pyridine]5'-(6'H)ones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02221274A JPH02221274A (ja) | 1990-09-04 |
| JP2799892B2 true JP2799892B2 (ja) | 1998-09-21 |
Family
ID=8200450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1330944A Expired - Lifetime JP2799892B2 (ja) | 1988-12-20 | 1989-12-20 | 新規な誘導体類 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5109006A (ja) |
| EP (2) | EP0375819A1 (ja) |
| JP (1) | JP2799892B2 (ja) |
| KR (1) | KR0139810B1 (ja) |
| AT (1) | ATE108451T1 (ja) |
| AU (1) | AU622506B2 (ja) |
| CA (1) | CA2005547C (ja) |
| DE (1) | DE68916772T2 (ja) |
| ES (1) | ES2059806T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU620847B2 (en) * | 1988-02-15 | 1992-02-27 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | New 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine derivatives and process for their preparation |
| EP0375819A1 (en) * | 1988-12-20 | 1990-07-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel derivatives of 1,7'-[imidazo-[1,2-a]pyridine]5'-(6'H)ones |
| WO1992011011A1 (en) * | 1990-12-24 | 1992-07-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR949226A (fr) * | 1940-02-29 | 1949-08-24 | Kodak Pathe | Substances à activité de surface |
| IE43313B1 (en) * | 1975-09-03 | 1981-01-28 | Pfizer | Quaternary salts as hypoglycemic agents |
| US4044015A (en) * | 1975-09-03 | 1977-08-23 | Pfizer Inc. | Imidazopyridinium compounds as hypoglycemic agents |
| GB8305245D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazo-heterocyclic compounds |
| US4612312A (en) * | 1984-07-30 | 1986-09-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents |
| PT87988B (pt) * | 1987-07-16 | 1995-05-04 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Processo para a preparacao de diazois e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| IL89840A (en) * | 1988-04-06 | 1996-10-31 | Lipha | Substituted flavonoid compounds and salts thereof their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| EP0375819A1 (en) * | 1988-12-20 | 1990-07-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel derivatives of 1,7'-[imidazo-[1,2-a]pyridine]5'-(6'H)ones |
-
1988
- 1988-12-20 EP EP88403255A patent/EP0375819A1/en not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-12-14 CA CA002005547A patent/CA2005547C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-18 AU AU46937/89A patent/AU622506B2/en not_active Ceased
- 1989-12-18 KR KR1019890018765A patent/KR0139810B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 EP EP89403542A patent/EP0375536B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 DE DE68916772T patent/DE68916772T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 AT AT89403542T patent/ATE108451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 ES ES89403542T patent/ES2059806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 JP JP1330944A patent/JP2799892B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-08-22 US US07/750,758 patent/US5109006A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．４ （１９７１） Ｐ．３５０−３５４ |
Also Published As
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| ES2059806T3 (es) | 1994-11-16 |
| CA2005547C (en) | 1999-04-13 |
| DE68916772T2 (de) | 1994-11-10 |
| US5109006A (en) | 1992-04-28 |
| CA2005547A1 (en) | 1990-06-20 |
| AU622506B2 (en) | 1992-04-09 |
| ATE108451T1 (de) | 1994-07-15 |
| KR0139810B1 (ko) | 1998-06-01 |
| JPH02221274A (ja) | 1990-09-04 |
| EP0375536A1 (en) | 1990-06-27 |
| EP0375819A1 (en) | 1990-07-04 |
| EP0375536B1 (en) | 1994-07-13 |
| DE68916772D1 (de) | 1994-08-18 |
| AU4693789A (en) | 1991-06-27 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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