KR100539724B1 - 항정신병성약제로서의헥사하이드로-피리도(4,3-b)인돌유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 중추 도파민 및 세로토닌 길항제 활성을 갖는 일반식(I)의 화합물, 그의 제조; 그를 함유하는 조성물 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서,

Alk는 C_1-6알칸디일이고;

R¹는 수소, C_1-6알킬, 아릴 또는 아릴C_1-6알킬이며;

R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, C_1-6알킬티오, 머캅토, 아미노, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노, 카복실, C_1-6알킬옥시카보닐 및 C_1-6알킬카보닐로 구성된 그룹에서 선택되고,

R⁵는 수소, C_1-6알킬, 페닐 또는 페닐C_1-6알킬이며;

R⁶는 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오, 또는 일반식 -NR⁸R⁹의 라디칼이고,

여기에서, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 페닐 및 페닐C_1-6알킬로 구성된 그룹으로 부터 선택되며;

R⁷는 수소 또는 C_1-6알킬이거나;

R⁶ 및 R⁷은 함께 일반식 -R⁶-R⁷-의 이가 라디칼을 형성할 수 있다.

Description

항정신병성 약제로서의 헥사하이드로-피리도(4,3-Ｂ)인돌 유도체

본 발명은 정신병적 질환에서 치료 효능을 갖는 헥사하이드로-피리도[4,3-b]인돌 유도체, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 유도체를 함유하는 조성물 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다.

중추신경계의 도파민 수용체의 작용을 차단하는 능력에 의해 입증된 항정신병성 성질을 갖는, 치환된 페닐 및 하이드록시를 포함하며 2-위치에서 알킬 그룹으로 치환된 다수의 헥사하이드로-피리도[4,3-b]인돌 화합물이 문헌 [J. Med. Chem. 22:677-683(1979)] 및 문헌[J. Med. Chem. 29:2093-2099(1986)]에 개시되어 있다. 문헌[J. Med. Chem. 23:949-952(1980)]에는 도파민 수용체를 차단할 수 있는 신경이완제로서 4a,9b-트랜스-8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-부틸]-2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 하이드로클로라이드가 개시되어 있다.

본 발명이 해결하고자 설정한 과제는 효능있는 항정신병성 약제로서 유리한 것으로 고려되는 조합인 중추 도파민 길항제 활성외에 동일 투여량에서 또한 중추 세로토닌 길항제 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물은 헥사하이드로 γ-카볼린 부위로 또한 알려진 트리사이클릭 헥사하이드로-피리도[4,3-b]인돌 부위가 피리미디닐 유도체를 갖는 알킬 그룹에 의해 2-위치에서 변함없이 치환됐다는 사실과, 그의 바람직한 약리학적 성질, 특히 그의 우수한 중추 도파민 길항제 활성외에 본 발명의 활성 화합물은 또한 효능있는 세로토닌 길항제 활성을 갖는다는 사실에 의해 인용된 선행기술 화합물과 구조적으로 상이하다.

본 발명은 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:

상기 식에서,

Alk는 C_1-6알칸디일이고;

R¹는 수소, C_1-6알킬, 아릴 또는 아릴C_1-6알킬이며;

R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오, 머캅토, 아미노, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노, 카복실, C_1-6알킬옥시카보닐 및 C_1-6알킬카보닐로 구성된 그룹에서 선택되고,

R⁵는 수소, C_1-6알킬, 페닐 또는 페닐C_1-6알킬이며;

R⁶는 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오, 또는 일반식 -NR⁸R⁹의 라디칼이고,

여기에서, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 페닐 및 페닐C_1-6알킬로 구성된 그룹으로 부터 선택되며;

R⁷는 수소 또는 C_1-6알킬이거나;

R⁶ 및 R⁷은 함께 일반식 -R⁶-R⁷-의 이가 라디칼을 형성할 수 있고,

여기에서, -R⁶-R⁷-는

-CH₂-CH₂-CH₂- (a-1),

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (a-2),

-CH=CH-CH₂- (a-3),

-CH₂-CH=CH- (a-4) 또는

-CH=CH-CH=CH- (a-5)를 나타내며;

여기에서, 상기 라디칼 (a-1) 내지 (a-5)의 하나 또는 두개의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로, C_1-6알킬, 아릴C_1-6알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록시, C_1-6알킬옥시 또는 C_1-10알킬카보닐옥시에 의해 치환될 수 있거나, 가능한 경우 두개의 제미날(geminal) 수소 원자가 C_1-6알킬리덴 또는 아릴C_1-6알킬리덴에 의해 치환될 수 있거나;

-R⁶-R⁷-는 또한

-S-CH₂-CH₂- (a-6),

-S-CH₂-CH₂-CH₂- (a-7),

-S-CH=CH- (a-8),

-NH-CH₂-CH₂- (a-9),

-NH-CH₂-CH₂-CH₂- (a-10),

-NH-CH=CH- (a-11),

-NH-CH=N- (a-12),

-S-CH=N- (a-13) 또는

-CH=CH-O- (a-14)일수 있으며;

여기에서, 상기 라디칼 (a-6) 내지 (a-14)중의 하나 또는 가능하다면 두개 또는 세개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C_1-6알킬 또는 아릴에 의해서 치환될 수 있으며;

아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오, 머캅토, 아미노, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노, 카복실, C_1-6알킬옥시카보닐 및 C_1-6알킬카보닐로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.

상기 정의 및 하기에서 사용되는 바, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대해 총칭적인 것이다; C_1-6알킬은 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸, 펜틸, 헥실, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸 등을 정의한다; C_1-10알킬은 C_1-6알킬 및 7 내지 10개의 탄소원자를 갖는 고급 동족체, 예를들어 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다; C_1-2알칸디일은 탄소원자 1 또는 2개를 갖는 이가의(bivalent) 직쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를들어 메틸렌 및 1,2-에탄디일을 정의한다; C_1-6알칸디일은 C_1-2알칸디일 및 탄소원자 3 내지 6개를 갖는 그의 고급 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 동족체, 예를들어 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등을 포함한다; 용어 C_1-6알킬리덴은 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 이가 직쇄 또는 분지쇄 알킬리덴 라디칼, 예를들어 메틸렌, 에틸리덴, 1-프로필리덴, 1-부틸리덴, 1-펜틸리덴, 1-헥실리덴 등을 정의한다.

상기에서 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 비독성 염기 부가염 형태를 포함한다. 염기로서 유리형태로 나타나는 일반식(I)의 화합물은 상기 유리 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 산은 예를들어 할로겐화 수소산과 같은 무기산, 예를들어 염화수소 또는 브롬화 수소산; 황산; 질산; 인산등; 또는 유기산, 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄디산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등을 포함한다.

산으로서 유리형태로 나타나는, 즉 적어도 하나의 산성 양자를 갖는 일반식(I)의 화합물은 상기 유리산 형태를 적절한 유기 또는 무기 염기로 처리하여 약제학적으로 허용되는 염기 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를들어 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를들어 리튬, 소디움, 포타시움, 마그네슘, 칼슘염등, 유기 염기를 갖는 염, 예로 벤즈아틴(benzathine), N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를들어 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다.

역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 산 또는 염기 형태로 전환시킬 수 있다.

상기에서 사용된 용어 부가염은 일반식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 또한 포함한다. 이러한 용매화물은 예를들어 수화물, 알콜레이트이다.

상기에서 사용된 바 용어 입체화학적 이성체 형태는 일반식(I)의 화합물이 소유할 수 있는 가능한 상이한 이성체 형태 및 구조적(conformational) 형태를 정의한다. 달리 언급 또는 표시되지 않으면 화합물의 화학적 지칭은 모든 가능한 입체화학적 및 구조 이성체 형태의 혼합물, 및 특히 라세미 혼합물을 의미하고, 상기 혼합물은 염기성 분자 구조의 모든 디아스테레오머, 에난티오머 및/또는 구조이성체를 함유한다. 순수 형태 또는 서로 혼합된 형태의 일반식(I)의 모든 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.

화학 요약 명명법(Chemical Abstracts nomenclature)에 정의된 바 일반식(I) 의 화합물에 존재하는 트리사이클릭 환-시스템의 번호매김이 일반식(I')에 나타나 있다:

일반식(I)의 화합물은 "시스" 또는 "트랜스" 이성체로 존재한다. 상기 용어는 헥사하이드로 피리도[4,3-b]인돌 부위의 탄소원자 4a 및 9b상의 수소원자의 배열(configuration)을 언급하고 화학 요약 명명법에 따른다. 두 수소 원자가 헥사하이드로-피리도[4,3-b]인돌 부위에 의해 결정된 중간 평면(mean plane)의 같은 쪽에 있을 때, 배열은 "시스"라고 표시되고, 그렇지 않으면 배열은 "트랜스"라고 표시된다.

일반식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 일반식(I)의 화합물을 포함한다.

특수한 화합물 그룹은 라디칼 (a-1) 내지 (a-5)의 하나 또는 두개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 하이드록시 또는 C_1-10알킬카보닐옥시에 의해 치환되고; 라디칼 (a-6) 내지 (a-14)중의 하나 또는 가능한 경우 두개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C_1-6알킬에 의해 치환된 일반식(I)의 화합물이다.

흥미로운 화합물 그룹은 R⁶ 및 R⁷이 함께 일반식 -R⁶-R⁷-의 이가 라디칼, 특히 수소 원자들중 하나가 C_1-6알킬, 특히 메틸에 의해 치환될 수 있는 구조식 (a-1), (a-5), (a-6) 또는 (a-8)의 이가 라디칼을 형성하고; R⁵가 페닐 또는 C_1-6알킬이고 바람직하게는 메틸인 일반식(I)의 화합물이다.

특별한 화합물 그룹은 Alk가 C_1-2알칸디일인 일반식(I)의 화합물이다.

또다른 특별한 화합물 그룹은 R¹이 수소, C_1-6알킬 또는 할로로 치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물이다.

또다른 특별한 화합물 그룹은 R²가 할로 또는 C_1-6알킬옥시, 특히 메톡시이고; R³ 및 R⁴가 수소인 일반식(I)의 화합물이다.

바람직한 화합물은 헥사하이드로-피리도[4,3-b]인돌 부위의 탄소원자 4a상의 수소원자와 탄소원자 9b상의 수소원자 사이의 배열이 트랜스로 정의되는 일반식(I)의 화합물이다.

보다 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R¹이 수소이고, R²가 할로이며 헥사하이드로-피리도[4,3-b]인돌 부위의 8-위치에 위치하고, R³ 및 R⁴가 모두 수소이고; Alk가 C_1-2알칸디일이며, R⁵가 페닐 또는 메틸이고; R⁶ 및 R⁷이 함께 일반식 -R⁶-R⁷의 이가 라디칼, 특히 수소 원자들중 하나가 메틸에 의해 치환될 수 있는 구조식 (a-1), (a-5), (a-6) 또는 (a-8)의 이가 라디칼을 형성하는 화합물이다.

가장 바람직한 일반식(I)의 화합물은 3-[2-(8-플루오로-1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온; 6-[2-(8-플루오로-1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 및 6-[2-(8-클로로-1,3,4,4a,5,9b-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 그의 입체이성체 형태 및 약제학적으로 허용되는 부가염 및 또한 그의 N-옥사이드이다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 일반식(II)의 중간체를 일반식(III)(여기에서, W는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시이다)의 중간체로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다. 반응은 반응-불활성 용매, 예를들어 톨루엔, 디클로로메탄, 메틸 이소부틸케톤 또는 N,N-디메틸-포름아미드중에서, 예를들어 탄산 소디움, 탄산 수소 소디움 또는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하, 및 임의로 요오드화 포타시움의 존재하에서 수행할 수 있다. 교반은 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 편리하게 실온 내지 환류 온도의 범위에서 수행될 수 있다.

Alk를 헥사하이드로-피리도[4,3-b]인돌 부위의 2위치상의 질소 원자에 결합시키는 Alk의 탄소원자가 적어도 하나의 수소 원자를 갖는 일반식(I)의 화합물(이화합물을 일반식(I-a)로 나타내고 상기 Alk는 Alk'H로 나타낸다)은 일반식(II)의 중간체를 공지된 기술인 환원 N-알킬화 과정을 따라 일반식(IV)(여기에서, -Alk'=O 부위는 두개의 제미날 수소 원자를 옥소 그룹으로 치환하여 -Alk'H₂ 부위로 부터 유도된다)의 알데히드 또는 케톤으로 환원적으로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.

상기 환원적 N-알킬화는 예를들어 디클로로메탄, 에탄올, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매중에서, 예를들어 보로하이드라이드, 예로 소디움 보로하이드라이드, 소디움 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에서 수행할 수 있다. 또한, 예를들어 목탄(charcoal)상의 팔라듐 또는 목탄상의 백금과 같은 적절한 촉매와 조합하여 환원제로서 수소를 이용하는 것이 편리할 수 있다. 수소가 환원제로 사용되는 경우에, 반응 혼합물에 탈수제, 예로 알루미늄 3급-부톡사이드를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 반응물 및 반응 생성물중의 특정 작용기의 바람직하지 않은 추가의 수소화를 방지하기 위해서, 반응 혼합물에 적절한 촉매-독(catalyst-poison), 예로 티오펜 또는 퀴놀린-황을 첨가하는 것이 또한 유리할 수 있다. 반응 속도를 향상시키기 위하여, 온도를 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위에서 상승시킬 수 있고, 임의로 수소 가스의 압력을 상승시킬 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 또한 공지된 기술인 그룹 변환(transformation) 반응에 따라 일반식(I)의 화합물을 서로 전환시켜 제조할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 삼가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 공지된 기술 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 또한 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 일반식(I)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜서 수행할 수 있다. 적절한 무기 과산화물에는 예를들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예로 과산화 소디움, 과산화 포타시움이 있다; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를들어 벤젠카르보퍼옥스 산 또는 할로 치환된 벤젠카르보퍼옥스산, 예로 3-클로로벤젠카르보퍼옥스산, 퍼옥소알칸산, 예로 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예로 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함한다. 적절한 용매에는 예를들어 물, 저급알칸올, 예로 에탄올등, 탄화수소, 예로 톨루엔, 케톤, 예로 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예로 디클로로메탄, 이러한 용매의 혼합물이 있다.

일반식(II)의 중간체는 일반적으로 하기 패러그래프에서 개설된대로 제조할 수 있다. 일반식(II)의 일부 중간체는 문헌[J. Med. Chem. 22:677-683(1979)] 및 문헌[J. Med. Chem. 29:2093-2099(1986)]으로부터 알려진 기술이다.

예를들어, 일반식(II)의 중간체는 일반식(VI)(여기에서, R¹은 수소이고, P는 적절한 보호 그룹, 예를들어 벤질이다)의 중간체를 수소화시키고, 이어서 보호 그룹 P를 제거하여 제조할 수 있다. 예를들어, P가 벤질인 경우, P를 반응-불활성 용매중에서 및 수소의 존재하에서 탄소상의 팔라듐으로 촉매적 수소화시켜 제거할 수 있다.

상기 수소화 반응은 일반식(VI)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예로 메탄올 또는 메탄올릭(methanolic) 암모니아중에서, 적절한 촉매, 예로 라니 니켈 또는 탄소상의 팔라듐의 존재하 및 수소의 존재하에서 교반하는 것과 같은 공지된 기술인 촉매적 수소화 과정으로 처리할 때, 일반식(V-1)(여기에서, 헥사하이드로-피리도[4,3-b]인돌 부위의 탄소원자 4a상의 수소원자와 탄소원자 9b상의 수소원자 사이의 배열은 시스로 정의된다)의 중간체를 제공할 수 있다. 반응 속도를 향상시키기 위하여, 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 범위에서 상승시킬 수 있고, 임의로 수소 가스의 압력을 상승시킬 수 있다. 일반식(V-2)(여기에서, 헥사하이드로-피리도[4,3-b]인돌 부위의 탄소원자 4a상의 수소원자와 탄소원자 9b상의 수소원자 사이의 배열은 트랜스라고 정의된다)의 중간체는 일반식(VI)의 중간체를 적절한 시약, 예를들어 문헌[J. Med. Chem. 23:949-952(1980)]에 기술된 바와 같이 반응-불활성 용매, 예로 테트라하이드로푸란중의 BH₃-테트라하이드로푸란 복합체; 또는 반응 불활성 용매, 예로 2-메톡시에틸 에테르중의 NaBH₄로 처리하여 제조할 수 있다.

일반식(V)(여기에서, R¹은 수소이다)의 중간체로 정의된 일반식(V-a)의 중간체는 일반식(V-a)의 중간체를 상기 기술된 바와같은 공지된 기술인 N-알킬화 방법으로 처리하여 일반식(V-b)(여기에서, R^1'는 R¹과 같으나 수소이외의 것이다)의 중간체로 전환시킬 수 있다.

다수의 중간체 및 출발 물질은 공지된 기술의 방법에 따라 제조할 수 있는 공지된 화합물이다. 예를들어, 일반식(VI)의 중간체 및 그의 제조는 문헌[J. Med. Chem. 9:436-438(1966), 문헌[J.C.S. (C) 1235(1968)], 문헌[J. Org. Chem. 44:1063-1068(1979)] 및 문헌[J. Med. Chem. 23:635-643(1980)]에 기술되어 있다. 또한, 일반식(III)의 중간체 및 그의 제조는 EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,110,435, EP-A-0,196,132 및 EP-A-0,378,255에 기술되어 있다.

본 발명에서, 일반식(I)의 화합물 및 중간체의 일부는 적어도 하나의 비대칭성 탄소원자를 함유한다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수 입체화학적 이성체 형태는 공지된 기술 과정을 적용하여 수득할 수 있다. 예를들어, 디아스테레오이성체는 선택적 결정화 또는 크로마토그래픽 기술, 예로 역류 분배(counter current distribution), 액체 크로마토그래피 등의 방법과 같은 물리적 방법에 의해서 분리할 수 있다. 에난티오머는 라세미 혼합물을 키럴산과 같은 적절한 분해제(resolving agent)로 디아스테레오이성체 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고; 이어서 상기 디아스테레오이성체 염 또는 화합물을 예를들어 선택적 결정화 또는 크로마토그래픽 기법, 예로 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 물리적으로 분리하고; 마지막으로 상기 분리된 디아스테레오이성체 염 또는 화합물을 상응하는 에난티오머로 전환시켜 라세미 혼합물로 부터 수득할 수 있다. 일반식(I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형을 분리하는 또다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키럴 고정상(chiral stationary phase)을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다.

일반식(I) 화합물의 순수 입체화학적 이성체 형태는 개재된 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 중간체 및 출발물질의 순수 입체화학적 이성체 형태로 부터 또한 수득할 수 있다. 일반식(I) 화합물의 순수 및 혼합된, 특히 라세미, 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위안에 포함된다.

일반식(I)의 화합물은 약리학적 실예(pharmacological example) C.1.에 기술된 "래트에서의 아포모르핀, 트립타민, 노르에피네프린(ATN) 시험"에서 알수 있는 바와 같이 중추 세로토닌 길항제 활성과 조합하여 중추 도파민 길항제 활성을 나타낸다. 중추적으로 작용하는 도파민 길항제는 특히 동시에 세로토닌 길항작용을 나타낼 때 효능있는 항정신병성 약제이다. 또한, 화합물의 대부분은 노르에피네프린 시험에서 관련 α-아드레날린성 길항제 활성을 결여하여, 저혈압 활성의 결여를 암시한다.

본 발명의 화합물은 또한 WO 96/14320에 기술된 시험인 "래트에서의 mCPP 시험"에서 흥미로운 약리학적 활성을 나타낸다.

일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 또는 N-옥사이드 형은 신경전달물질인 도파민 및 세로토닌의 길항제이다. 상기 신경전달물질에 길항 작용하는 것은 상기 전달물질의 방출, 특히 과잉 방출에 의해 유도된 현상과 관련된 다양한 증상을 억제하거나 경감한다. 본 화합물을 사용하기 위한 치료 지시는 주로 CNS 영역, 특히 정신병성 질환, 예를들어 정신분열증, 우울증, 신경증, 정신병, 양극성 질환, 공격적 행동(agressive behavior), 불안, 편두통 등에서 이다. 또한, 세로토닌은 효능있는 기관지(broncho)- 및 혈관수축약이고, 따라서, 본 길항제는 고혈압 및 혈관 질환에 대해 사용할 수 있다. 또한, 세로토닌 길항제는 식욕 억제 및 체중 감소의 조장과 같은 다수의 다른 성질과 관련되어 있고, 이는 비만과 싸우는데; 및 또한 음주 및 흡연 습관을 중단하려는 상습자에서 금단 증상의 완하에서 효과적인 것으로 입증될 수 있다. 본 화합물은 또한 자폐증을 치료하는데에 유용한 치료제인 것으로 나타난다.

따라서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 일반식(I)의 화합물과 관련된 것이다.

도파민 및/또는 세로토닌의 방출, 특히 과잉 방출과 관련된 질환의 치료 또는 방지에서 본 화합물의 유용함에 비추어서, 본 발명은 이러한 질환, 특히 정신병성 질환을 겪는 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 예로 정신분열증, 우울증, 신경증, 정신병, 양극성 질환, 공격적 행동, 불안, 편두통 등과 같은 특별한 정신병성 질환에서 도파민 및/또는 세로토닌의 방출 또는 과잉 방출과 관련된 질환을 치료하는데에 효과적인 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 부가염의 치료 유효량을 전신 투여하는 것을 포함한다.

투여 목적으로, 본 화합물을 다양한 약제학적 형태로 제형화할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 상기 특별 화합물, 또한 염 또는 유리 산 또는 염기 형태의 치료 유효량을 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접히 혼합한다. 이 약제학적 조성물을 바람직하게는 경구적으로, 경피적으로 또는 비경구적 주사에 의해 투여하기에 적절한 단위 투여형이다. 예를들어, 경구투여형의 조성물을 제조하는데에 평상의 약제학적 매체, 예를들어 현탁제, 시럽, 엘릭서르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알콜등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제등과 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 투여에서의 용이함 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 단위 경구 투여형이며, 이경우에, 고체 약제학적 담체가 명백히 이용된다. 비경구용 조성물 경우, 담체는 에를들어 용해도를 돕기위하여 다른 성분들이 포함될 수 있지만 적어도 많은 부분으로 멸균수를 보통 포함한다. 담체가 식염수 용액, 글루코즈 용액 또는 식염수와 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 예를들어 제조될 수 있다. 일반식(I)의 화합물을 함유하는 주사가능한 용액은 연장된 작용을 위해 오일로 제형화될 수 있다. 이러한 목적에 적절한 오일은 예를들어 땅콩유, 참깨유, 목화씨유, 옥수수유, 콩유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 다른 오일의 혼합물이다. 주사가능한 현탁제가 또한 제조될 수 있고, 이경우에 적절한 액체 담체, 현탁제등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에서, 담체는 피부에 어떤 중대한 해로운 효과도 일으키지 않는 소수 비율의 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 임의로 혼합하여, 임의로 침투 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데에 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예로 경피성 패치, 점적(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 일반식(I) 화합물의 부가염은 상응하는 유리 염기 또는 유리 산 형태에 비해 증가된 수용해도 때문에 수성 조성물을 제조하는 데에 있어서 명백히 보다 적절하다.

투여의 용이함 및 투여량의 단일성을 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 투여형으로 제형화 하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단위 투여형은 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 유니트를 언급하고, 각 유니트는 필요한 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 얻도록 계산된 예정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 이러한 단위 투여형의 예는 정제(선이 그어지거나 코팅된 정제), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁제, 차 스푼 양, 식탁용 큰 스푼 양등, 및 이들의 분리된 다중회분이다.

이러한 질환의 치료에 숙련된자는 하기에 제공되는 시험 결과로 부터 유효한 1일 치료량을 결정할 수 있을 것이다. 1일 치료 유효량은 체중 1kg당 약 0.001 mg 내지 약 1 mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 0.2 mg이다.

하기 실시예는 예시하고자 한 것으로 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.

실험 부분

이하에서, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "DIPE"는 디이소프로필에테르"를 의미하며, "DCM"은 디클로로메탄"을 의미하고, "DCF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하며, "ACN"은 아세토니트릴을 의미한다.

A. 중간체의 제조

실시예 A.1

NH₃/CH₃OH(400 ml)중의 문헌[J. Med. Chem. 23:635-643(1980)]에 기술된 대로 제조된 에틸 1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카복실레이트(49.2 g)의 혼합물을 촉매로서 라니 니켈(5g)로 수소화시켰다. 혼합물을 냉각시키고 촉매를 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 무수 디에틸 에테르(600 ml)에 용해시키고 HCl(g)을 용액을 통해 30분간 버블링시켰다. 생성 침전물을 여과하고, 물(200 ml)에 용해시키며, 디에틸 에테르(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE(150 ml)중에서 고형화시키고, 0℃로 냉각시키며, 여과하고, 건조시켜 (±)-에틸 시스-1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카복실레이트(중간체 1) 34.3g(70%)을 수득하였다.

실시예 A.2

메탄올(440 ml)중의 중간체 1(22.46 g), 벤조산(11.8 g) 및 티오펜(4%, 2 ml)의 혼합물을 촉매로서 탄소상의 팔라듐(10%, 3 g)으로 수소화시켰다. 수소(1당량)를 흡수(uptake)후, 촉매를 여과하였다. 여액을 증발시켜, (±)-에틸 시스-1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-5-(페닐메틸)-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카복실레이트(중간체 2) 30 g(99%)을 수득하였다. 유사한 방법으로, (±)-에틸 시스-1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-5-(페닐메틸)-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카복실레이트(중간체 3) 및 (±)-에틸 시스-1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-5-(페닐메틸)-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카복실레이트(중간체 4)를 제조하였다.

실시예 A.3

2-프로판올(300 ml)중의 중간체 4(30.2 g) 및 수산화 칼륨(50 g)의 혼합물을 4시간 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 물(250 ml)를 잔류물에 첨가하고 유기 용매를 공비성 증류에 의해 제거하였다. 수성 잔류물을 냉각시키고 DCM으로 추출하였다(2×200 ml). 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르(100 ml)로 세척하고, 여과하며, 건조시켜 (±)-시스-2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-5-(페닐메틸)-1H-피리도[4,3-b]-인돌(중간체 5) 15.5 g(65%)을 수득하였다.

유사한 방법으로, (±)-시스-2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-5-(2-페닐에틸)-1H-피리도[4,3-b]-인돌(중간체 6) 및 (±)-시스-2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-5-메틸-1H-피리도[4,3-b]-인돌(중간체 7)을 제조하였다.

실시예 A.4

2-메톡시에틸 에테르(250 ml)중의 문헌[J. Org. Chem. 44:1063-1068(1979)]에 기술된대로 제조된 2,3,4,5-테트라하이드로-8-메톡시-(2-페닐메틸)-1H-피리도[4,3-b]인돌 모노하이드로클로라이드(39.5 g)의 혼합물을 N₂흐름하에서 얼음 욕조중에서 교반하고 냉각시켰다. 소디움 보로하이드라이드(11.7 g, 고체)를 8회분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 5℃로 냉각시켰다. 빙수(500 ml)를 적가하였다. 침전이 생겼다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 1,4-디옥산(350 ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하였다. HCl(200 ml, 12N)을 서서히 첨가하고 혼합물을 환류온도로 가열하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 환류시키며, 이어서 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물(300 ml)중에서 교반하고 이 혼합물을 수성 NaOH 용액으로 알칼리화시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다(2×200 ml). 추출물을 혼합하여 건조시키고, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE(300 ml)에 용해시키고, 이어서 여과하며, 여액을 증발시켜 (±)-트랜스 2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-8-메톡시-2-(페닐메틸)-1H-피리도[4,3-b]인돌(중간체 8) 11.3 g(32%)을 수득하였다.

유사한 방법으로, (±)-트랜스-8-클로로-2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-2-(페닐메틸)-1H-피리도[4,3-b]인돌(중간체 9)을 제조하였다.

실시예 A.5

메탄올(250 ml)중의 중간체 8(11.3 g)의 혼합물을 촉매로서 탄소상의 팔라듐(10%, 2 g)으로 수소화시켰다. 수소(1 당량)의 흡수후, 촉매를 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DIPE(30 ml)중에서 고형화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, (±)-트랜스-2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-8-메톡시-1H-피리도[4,3-b]인돌(중간체 10) 6.1 g(78%)을 수득하였다.

실시예 A.6

탄산 소디움(20.1 g)을 DCM(500 ml)중의 중간체 9(45 g)의 용액에 첨가하였다. 에틸 클로로포름에이트(20.6 g)을 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 탄산 소디움(20.1 g)을 첨가하였다. 에틸 클로로포름에이트(20.6 g)을 추가로 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르(200 ml)에 현탁시키고, 웃물을 가만히 따라 내며 잔류물을 ACN(100 ml)에 용해시켰다. 화합물이 결정화되었다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, (±)-디에틸 트랜스-8-클로로-3,4,4a,9b-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2,5(1H)-디카복실레이트(중간체 11) 26.5 g(50%)을 수득하였다.

실시예 A.7

실시예 A.3에 기술된 것과 같은 반응 과정을 사용하여, 중간체 11을 (±)-트랜스-8-클로로-2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(중간체 12)로 가수분해시켰다.

실시예 A.8

보란-THF 복합체(1:1)(400 ml)를 시린즈(syringe)가 달린 4목 플라스크에 옮겼다(N₂ 흐름하에서). 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. THF(400 ml)중의 문헌[J. Med. Chem, 9:436-438(1966)]에 기술된대로 제조된 2,3,4,5-테트라하이드로-2-(페닐메틸)-1H-피리도[4,3-b]인돌(52.5 g)의 용액을 0-5℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고 환류하며, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 6N HCl(300 ml)을 첨가하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하였다. 디옥산(400 ml)를 잔류물에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 물(300 ml)를 잔류물에 첨가하고 이 혼합물을 묽은 NaOH 용액으로 알칼리화 시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피(용리제: CHCl₃/CH₃OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(20 g)을 DIPE(100 ml)로 부터 결정화시켰다. 결정을 여과하고 건조시켜, (±)-트랜스-1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-2-(페닐메틸)-2H-피리도[4,3-b]인돌(중간체 13) 7.5 g(14%)을 수득하였다.

실시예 A.9

실시예 A.5에 기술된 바와 같은 반응 과정을 사용하여, 중간체 13을 (±)-트랜스-2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(중간체 14)로 전환시켰다.

B. 최종 화합물의 제조

실시예 B.1

메틸 이소부틸 케톤(250 ml)중의 EP-0,196,132에 개시된 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(2.45 g), 중간체 5(2.7 g), 탄산 소디움(3.3 g) 및 요오드화 포타슘(0.1 g)의 혼합물을 18시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하며, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CHCl₃/CH₃OH 90/10)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN(25 ml)으로 부터 결정화시켰다. 결정을 여과하고 건조시켜, (±)-시스-3-[2-[1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-5-(페닐메틸)-2H-[4,3-b]인돌-2-일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화합물 9, 융점 145.1℃) 2.3 g(50%)을 수득하였다.

실시예 B.2

메틸 이소부틸 케톤(70 ml)중의 EP-A-0,070,053에 기술된 바와 같이 제조된 6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(3.4 g), 중간체 14(2.6 g), 탄산 소디움(4.8 g) 및 요오드화 포타시움(0.1 g)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물(100 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CHCl₃/CH₃OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN(15 ml)으로 처리하였다. 고형물을 여과하고 건조시켜 (±)-트랜스-6-[2-(1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 11, 융점 152.5℃) 1.5 g(28%)을 수득하였다.

실시예 B.3

실시예 B.1에 기술된 바와 같은 반응 과정을 사용하여, EP-A-0,070,053에 기술된대로 제조된 6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(3.4 g)을 문헌[J. Med. Chem. 22:677-(1979)]에 기술된바와 같이 제조된 (±)-트랜스-8-플루오로-2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌과 반응시켜 (±)-트랜스-6-[2-(8-플루오로-1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 15, 융점 140.9℃)을 형성하였다.

실시예 B.4

DMF(70 ml)중의 EP-0,110,435에 기술된 바와같이 제조된 6-(2-브로모에틸)-2,3-디하이드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 모노하이드로브로마이드(3.6 g), 문헌[J. Med. Chem. 29:2093-(1986)]에 기술된 (±)-트랜스-8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(2.9 g), 및 탄산 소디움(3.2 g)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(400 ml)에 붓고 생성된 침전물을 여과하여 DCM(200 ml)에 용해시켰다. 이 유기 용액을 물(50 ml)로 세척하고, 건조시키며, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE(50 ml)중에서 고형화시키고, 여과하여 메탄올(300 ml)에 용해시켰다. 용액을 활성화된 목탄으로 30분간 처리하였다. 이 혼합물을 디칼리트(dicalite)상에서 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(20 ml)중에서 세척하였다. 침전물을 여과하고, 건조시키며 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(5 ml)로 세척하고, 건조시켜 (±)-트랜스-6-[2-[8-플루오로-5-(4-플루오로-페닐)-1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]에틸]-2,3-디하이드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 22, 융점 110℃) 1.5 g(31%)을 수득하였다.

표 1 및 2는 상기 실시예에 따라 제조된 화합물을 열거한다.

표 1:

표 2:

^* : R⁶ 및 R⁷은 함께 일반식 -R⁶-R⁷-의 이가 라디칼을 형성한다.

C. 약리학적 실시예

실시예 C.1: 래트에서의 아포모르핀, 트립타민, 노르에피네프린(ATN) 시험

본 화합물의 중추 도파민 길항제 활성 및 세로토닌 길항제 활성을 래트에서의 조합된 아포모르핀(APO), 트립타민(TRY) 및 노르에피네프린(NOR) 시험에서 수득된 실험적 데이터에 의해 입증된다. 상기 조합된 아포모르핀, 트립타민 및 노르에피네프린 시험은 문헌[Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253(1977)]에 기술되어 있고, 약제가 중추적으로(CNS) 및 말초적으로 특별 신경전달물질 계에 영향을 끼칠 수 있게 하는 상대적 특이성의 실험적인 평가를 제공한다. 이 시험에서, 말초 및 중추 활성을 나타내는 효과 또는 반응에 대해 래트를 관찰했다. 중추 도파민 길항작용은 상이한 투여량들의 시험 화합물로 피하 예비처리된 래트를 도파민 작용제인 아포모르핀으로 자극하여(challenging) 평가하였다. 이어서, 세로토닌 길항작용을 상이한 투여량들의 시험 화합물로 피하 예비처리된 동일한 래트를 세로토닌 5HT₂-수용체 작용제인 트립타민으로 자극하여 평가하였다. 중추 및 말초 세로토닌 길항작용은 이 시험에서 평가할 수 있다. 중추적으로 작용하는 세로토닌 길항제는 특히 이 시험의 처음 부분에서 도파민 길항작용을 동시에 나타낼 때 효능있는 항정신병성 약제이다. 마지막으로, 시험 화합물의 α-아드레날린성 길항제 활성을 상이한 투여량들의 시험 화합물로 피하 예비처리된 동일한 래트를 α-아드레날린성 작용제인 노르에피네프린으로 자극하여 평가하였다.

실험 데이터가 표 3에 요약되어 있고 시험 화합물의 각각이 상기 자극 물질에 의해 일으켜지는 관련 반응으로 부터 시험 동물의 50%를 보호하는 투여량으로 정의되는 체중 1kg당 mg의 ED₅₀으로 표현된다. 칼럼 APO는 아포모르핀 자극의 결과를 열거하고, 중추 도파민 길항제 활성을 나타낸다. 칼럼 TRY 경련(convulsions) 및 TRY 충혈(hyperaemia)은 트립타민 자극의 결과를 열거하고, 각각 중추 및 말초 세로토닌 길항제 활성을 나타낸다. 칼럼 NOR 은 노르에피네프린 자극의 결과를 열거하고, α-아드레날린성 길항제 활성을 나타낸다. 일반식(I) 화합물의 바람직한 약리학적 성질은 그의 효능있는 중추 도파민(칼럼 APO) 및 세로토닌(칼럼 TRY 경련) 길항제 활성에 있다.

표 3

D. 조성물 실시예

본 실시예 전반에 걸쳐 사용된 "활성 성분"(A.I.)은 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체 형태이다.

실시예 D.1: 캡슐

A.I. 20 g, 소디움 라우릴 설페이트 6 g, 전분 56 g, 락토즈 56 g, 콜로이드성 이산화 규소 0.8 g, 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 g을 격렬하게 함께 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 각각 20 mg의 A.I.를 함유하는 1000개의 적절한 경화된 젤라틴 캡슐에 채웠다.

실시예 D.2: 막-코팅된 정제

정제 코어의 제조

A.I. 100 g, 락토즈 570g, 및 전분 200 g의 혼합물을 잘 혼합하고, 물 약 200 ml 중의 소디움 도데실 설페이트 5 g 및 폴리비닐 피롤리딘 10 g의 용액으로 습윤화시켰다. 습윤된 분말 혼합물을 체로 치고, 건조시키며, 다시 체를 쳤다. 이어서 미세 결정성 셀루로즈 100 g 및 수소화 식물유 15 g을 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압착시켜, 각각 10 mg의 활성 성분을 함유하는 10,000개의 정제를 얻었다.

코팅

변성된 에탄올 75 ml중의 메틸 셀루로즈 10 g의 용액에 디클로로메탄 150 ml중의 에틸 셀루로즈 5 g의 용액을 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄 75 ml 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ml를 첨가하였다. 폴리에틸렌 글리콜 10 g을 용융시키고 디클로로메탄 75 ml에 용해시켰다. 후자 용액을 전자 용액에 첨가하고, 이어서 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리딘 5 g 및 농축된 칼라 현탁액 30 ml를 첨가하고, 전체를 균질화시켰다. 정제 코어를 이렇게 얻어진 혼합물로 코팅 장치에서 코팅시켰다.

실시예 D.3: 경구용 용액

메틸 4-하이드록시벤조에이트 9 그램 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 그램을 4ℓ의 비등하는 정제수에 용해시켰다. 이 용액 3ℓ에 먼저 2,3-디하이드록시부탄디산 10 그램을 용해시키고 그후 A.I. 20 g을 용해시켰다. 후자 용액을 전자 용액의 나머지와 혼합하고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12ℓ 및 소르비톨 70% 용액 3ℓ를 첨가하였다. 소디움 사카린 40 g을 물 0.5ℓ에 용해시키고, 나무 딸기 에센스 2 ml 및 구즈베리 에센스 2 ml를 첨가하였다. 후자 용액을 전자 용액에 혼합하고, 물을 20ℓ의 부피가 되기에 적당한 양으로 첨가하여, 티스푼(5 ml)당 활성 성분 5mg을 함유하는 경구용 용액을 얻었다. 생성된 용액을 적절한 용기에 채웠다.

실시예 D.4: 주사가능한 용액

메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8 그램 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2 그램을 주사용 비등수 약 0.5 ℓ에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각한후, 교반하면서 락트산 4 그램, 프로필렌 글리콜 0.05 그램 및 A.I. 4 그램을 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 1ℓ가 되기에 적당한 주사용 물을 보충하여, A.I.를 4 mg/ml 함유하는 용액을 얻었다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고 멸균 용기에 채웠다.

Claims (10)

1. 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체:

   상기 식에서,

   Alk는 C_1-6알칸디일이고;

   R¹는 수소, C_1-6알킬, 아릴 또는 아릴C_1-6알킬이며;

   R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오, 머캅토, 아미노, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노, 카복실, C_1-6알킬옥시카보닐 및 C_1-6알킬카보닐로 구성된 그룹으로 부터 선택되고;

   R⁵는 수소, C_1-6알킬, 페닐 또는 페닐C_1-6알킬이며;

   R⁶는 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오, 또는 일반식 -NR⁸R⁹의 라디칼이고,

   여기에서, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 페닐 및 페닐C_1-6알킬로 구성된 그룹으로 부터 선택되며;

   R⁷는 수소 또는 C_1-6알킬이거나;

   R⁶ 및 R⁷은 함께 일반식 -R⁶-R⁷-의 이가 라디칼을 형성할 수 있고,

   여기에서, -R⁶-R⁷-는

   -CH₂-CH₂-CH₂- (a-1),

   -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (a-2),

   -CH=CH-CH₂- (a-3),

   -CH₂-CH=CH- (a-4) 또는

   -CH=CH-CH=CH- (a-5)를 나타내며;

   여기에서, 상기 라디칼 (a-1) 내지 (a-5)의 하나 또는 두개의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로, C_1-6알킬, 아릴C_1-6알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록시, C_1-6알킬옥시 또는 C_1-10알킬카보닐옥시에 의해 치환될 수 있거나; 가능한 경우 두개의 제미날(geminal) 수소 원자가 C_1-6알킬리덴 또는 아릴C_1-6알킬리덴에 의해 치환될 수 있거나;

   -R⁶-R⁷-는 또한

   -S-CH₂-CH₂- (a-6),

   -S-CH₂-CH₂-CH₂- (a-7),

   -S-CH=CH- (a-8),

   -NH-CH₂-CH₂- (a-9),

   -NH-CH₂-CH₂-CH₂- (a-10),

   -NH-CH=CH- (a-11),

   -NH-CH=N- (a-12),

   -S-CH=N- (a-13) 또는

   -CH=CH-O- (a-14)일수 있으며;

   여기에서, 상기 라디칼 (a-6) 내지 (a-14)중의 하나 또는 가능하다면 두개 또는 세개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C_1-6알킬 또는 아릴에 의해서 치환될 수 있으며;

   아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오, 머캅토, 아미노, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노, 카복실, C_1-6알킬옥시카보닐 및 C_1-6알킬카보닐로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
2. 제 1 항에 있어서, 라디칼 (a-1) 내지 (a-5)의 하나 또는 두개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 하이드록시 또는 C_1-10알킬카보닐옥시에 의해 치환되고; 라디칼 (a-6) 내지 (a-14)중의 하나 또는 가능한 경우 두 개의 수소 원자가 각각 독립적으로 C_1-6알킬에 의해 치환된 화합물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 헥사하이드로-피리도[4,3-b]인돌 부위의 탄소원자 4a상의 수소원자와 탄소원자 9b상의 수소원자 사이의 배열이 트랜스로 정의되는 화합물.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   R⁶ 및 R⁷이 함께 수소 원자들중 하나가 C_1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 구조식 (a-1), (a-5), (a-6) 또는 (a-8)의 이가 라디칼을 형성하고; R⁵가 페닐 또는 C_1-6알킬인 화합물.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   R¹이 수소이고, R²가 할로이며, R³ 및 R⁴가 모두 수소이고; Alk가 C_1-2알칸디일이며, R⁵가 페닐 또는 C_1-6알킬이고; R⁶ 및 R⁷이 함께 수소 원자들중 하나가 C_1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 구조식 (a-1), (a-5), (a-6) 또는 (a-8)의 이가 라디칼을 형성하는 화합물.
6. 제 1 항에 있어서,

   3-[2-(8-플루오로-1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온; 또는

   6-[2-(8-플루오로-1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 또는

   6-[2-(8-클로로-1,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온인 화합물; 그의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 부가염인 화합물.
7. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 함유하는 정신병성 질환, 고혈압, 혈관 질환, 비만, 상습자에서의 금단 증상, 또는 자폐증의 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
8. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접하게 혼합시킴을 특징으로 하는 제 7항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
10. a) 일반식(II)의 중간체를 반응-불활성 용매 중에서 및 적절한 염기의 존재하에서 일반식(III)의 중간체로 N-알킬화시키거나;

    b) 일반식(II)의 중간체를 일반식(IV)의 알데히드 또는 케톤으로 환원적으로 N-알킬화시켜 일반식(I-a)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:

    상기 식에서,

    R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 Alk는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,

    W는 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시이며,

    Alk^'=O는 두개의 제미날 수소를 옥소 그룹에 의해 치환하여 Alk로 부터 유도되고,

    -Alk^'H는 Alk와 같으나 Alk를 헥사하이드로-피리도[4,3-b]인돌 부위상의 질소원자에 결합시키는 Alk의 탄소원자는 적어도 하나의 수소원자를 갖는다.