PL169744B1

PL169744B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 PL PL

Info

Publication number: PL169744B1
Application number: PL91312561A
Authority: PL
Inventors: Ludo E J Kennis; Jan Vandenberk; Heertum Albertus H M T Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1990-04-19
Filing date: 1991-04-18
Publication date: 1996-08-30
Also published as: DE69131759T2; FI911885A0; FI96206C; HU911301D0; PL169740B1; EP0453042B1; US5482943A; GB9008850D0; CN1055929A; IL97892A0; BG60394B1; CN1027506C; NO176840B; KR100190297B1; RU2037495C1; AU7436691A; JPH04234882A; BG94282A; CA2040086A1; NO176840C

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H- pirydo[1,2-a]pirymidynonu o ogólnyryi wzorze 1a, w którym Alk oznacza C 1-4-alkeny len, R1 oznacza ugru- powanie aldehydu lub karboksyl, R2 niezaleznie oz- naczaja atom wodoru lub C 1 -4-alkil, a takze ich farmakologicznie dopuszczalnych adycyjnych soli z kwasami i ich stereoizomerów, znam ienny tym , ze zwiazek o wzorze 1 b utlenia sie do zwiazku o wzorze 1c lub dalej do zwiazku o wzorze 1d droga mieszania w obecnosci srodka utleniajacego w obojetnym w srodowisku reakcji rozpuszczalniku, po czym ewentu- alnie przeprowadza sie powstaly zwiazek o wzorze 1 w terapeutycznie czynna, nietoksyczna sól dzialaniem odpowiedniej zasady, lub sól przeprowadza sie w wol- na zasade i/lub wytwarza sie stereoizomer. Wzór 1a PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pirydo-[1, 2-a]pirymidynonu-4 o ogólnym wzorze 1a, w którym Alk oznacza Cj^-alkenylen, R¹ oznacza ugrupowanie aldehydu lub karboksyl, r2 niezależnie oznacza atom wodoru lub C M-ałkil, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami i ich stereoizomerów. Związki te mają działanie przeciwpsychotyczne i nadają się szczególnie do leczenia ostrych psychoz.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 804 663 przedstawiono szereg piperydynylo-3-1, 2-benzizoksazoli podstawionych ugrupowaniem 4H-pirydo-[1, 2-a]pirymidynonu-4 o działaniu przeciwpsychotycznym.

Związki o wzorze la różnią się od tych związków znanych szczególnym rodzajem podstawienia, a mianowicie obecnością ugrupowania 4H-pirydo[1, 2-a]pirymidynonu w pozycji 9, dzięki czemu ich działanie przeciwpsychotyczne jest szczególnie silne.

W powyższych definicjach Cr-t-alkenyl oznacza dwuwartościowy, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkenyl o 1 - 4 atomach węgla, taki jak np. metylen, etylen, propylen-1,3, butylen-1,4 i ich rozgałęzione izomery, a C1-4-alkil oznacza C1-3-alkil i wyższe homologi o 4 atomach węgla, takie jak np. butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl i 1,1-dwumetyloetyl.

Szczególnie interesujące są związki, w których Alk oznacza etylen, propylen-1,3 lub butylen-1,4 i/lub r2 oznacza atom wodoru lub metyl.

Związki o wzorze 1a mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Absolutną konfigurację takiego centrum można wskazać przez podanie wskaźników R i S zgodnie z zasadą podaną w Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. O ile nie podano inaczej, związki stanowią mieszaninę wszelkich możliwych stereoizomerów, zawierającą wszystkie możliwe diastereoizomery i enancjomery. Zakresem wynalazku jest objęte wytwarzanie wszelkich stereoizomerów związków o wzorze 1.

Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 a wytwarza się drogą utleniania odpowiedniego związku hydroksymetylowego o wzorze 1b. Reakcję tę można wygodnie prowadzić drogą mieszania związku o wzorze 1b i środka utleniającego w odpowiednim rozpuszczalniku.

Przykładowo reakcja utleniania przebiega dogodnie z udziałem powstałych in situ adduktów DMSO i środków odwadniających, takich jak bis(cykloheksyloamino)-metan, bezwodnik octowy, tlenek siarki(IV), pięciotlenek fosforu, fosgen lub chlorek oksalilu. Addukty tworzą się w niskiej temperaturze, około -60°C, w rozpuszczalniku nieprotonowym, korzystnie w dwuchlorometanie, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje się roztwór związku o wzorze 1b. Po mieszaniu przez około 90 minut w temperaturze od -60°C do -50°C dodaje się zasadę, taką jak trójetyloamina i pozwala się, by mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę pokojową. Aldehyd

169 744 o wzorze 1c wyodrębnia się znanymi metodami i można go poddać dalszemu utlenieniu do kwasu karboksylowego o wzorze 1d działając tlenkiem srebra(II) w rozpuszczalniku, takim jak THF, etanol, itp. zmieszane z wodą. Reakcje te przedstawia schemat.

Związki o wzorze la mają charakter zasadowy, a zatem można je przeprowadzać w terapeutycznie czynne nietoksyczne adycyjne sole z kwasami drogą działania odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas solny, bromowodorowy, itd., kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp., względnie kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksy-propionowy, 2-ketopropionowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, krotonowy, izokrotonowy, 2-hydroksybursztynowy, 2,3-dwuhydroksybursztynowy, 2-hydroksypropanotrójkarboksylowy-1,2,3, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanosulfonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, itp. Z kolei sól można przeprowadzić w wolną zasadę działaniem alkalii.

Określenie addycyjna sól z kwasem obejmuje także solwaty związków o wzorze 1, w tym np. wodziany, alkoholany, itp. Wytwarzanie takich solwatów jest również objęte sposobem według wynalazku.

Związki o wzorze 1a i niektóre ze związków wyjściowych mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Stereochemicznie czyste izomery tych związków można wytworzyć znanymi· metodami. Przykładowo diastereoizomery można wyodrębnić metodami fizycznymi, takimi jak selektywna krystalizacja lub techniki chromatograficzne, np. chromarografia z odwróconymi fazami, chromatografia cieczowa, itp. Enancjomery można otrzymać z mieszanin racemicznych przeprowadzając najpierw te mieszaniny racemiczne w mieszaniny soli diastereoizomerycznych tych związków przy użyciu środków rozdzielających, takich jak przykładowo kwasy chiralne, np. kwas winowy, kwas jabłkowy i kwas migdałowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4,5-dihydro-1H-2-benzenopiranokarboksylowy-2, itp., a następnie rozdzielając fizycznie mieszaniny soli diastereoizomerycznych np. drogą selektywnej krystalizacji lub technikami chromatograficznymi, takimi jak chromatografia cieczowa, itp., i wreszcie przeprowadzając te wydzielone sole diastereoizomeryczne w odpowiednie enancjomery drogą hydrolizy.

Stereochemicznie czyste izomery związków o wzorze la można także wytworzyć ze stereochemicznie czystych postaci odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcje zachodzić będą stereospecyficznie. Wytwarzanie czystych i mieszanych izomerów związków o wzorze la jest również objęte zakresem niniejszego wynalazku.

Związki o wzorze 1a, ich farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i ich stereoizomery są silnymi antagonistami przekaźników impulsów nerwowych, a zwłaszcza dopaminy. Inhibitowanie neuroprzekaźników tłumi wiele zjawisk powodowanych przez uwalnianie, a szczególnie nadmierne uwalnianie dopaminy. Wiadomo, ze antagoniści centralnych receptorów dopaminowych wykazują działanie neuroleptyczne, np. przeciwdziałają one dodatnim objawom schizofrenii, takim jak halucynacje, złudzenia, silne podniecenia i niezwykłe zachowanie. Tak więc terapeutycznym wskazaniem stosowania związków o wzorze la jest głównie ich używanie jako środków działających na OUN, a szczególnie jako silnych środków przeciwpsychotycznych, a zwłaszcza środków użytecznych w leczeniu ostrych psychoz. Są one szczególnie skuteczne w leczeniu pacjentów psychiatrycznych cierpiących na silne podniecenie i potrzebujących szybkiej restabilizacji. Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze la są także użyteczne w leczeniu pacjentów odpornych lub słabo reagujących na inne środki neuroleptyczne, takie jak haloperidol czy risperidone. Związki o wzorze la są ponadto antagonistami centralnych receptorów serotoniny. Antagoniści tacy wywierają korzystny wpływ na ujemne objawy schizofrenii, takie jak anergia, apatia, wycofywanie się z życia społecznego i nastroje depresyjne, a także zdają się zmniejszać częstotliwość występowania ubocznych objawów pozapiramidowych w trakcie terapii klasycznymi neuroleptykami, np. antagonistami dopaminy. Połączenie działania antagonizującego dopaminę i serotoninę jest szczególnie interesujące, gdyż umożliwia to niesienie ulgi przy zarówno dodatnich, jak i ujemnych objawach schizofrenii.

Związki o wzorze 1a mają dodatkową zaletę, gdyz ich działanie antagonizujące dopaminę jest długotrwałe. Siłę działania i długotrwałości działania związków o wzorze 1a można łatwo

169 744 wykazać w próbach in vivo. Przykładowo związki te inhibitują i/lub blokują zjawiska lub symptomy wywoływane przez antagonistów dopaminy, apomorfinę i amfetaminę, u szczurów i psów przy małych dawkach w stosunkowo długim okresie czasu. Tak więc związki te można podawać w stosunkowo długich odstępach czasowych, przy czym rzeczywisty czas podawania zależy od danego związku i nasilenia schorzenia u pacjenta, Tak więc związki o wzorze la umożliwiają skuteczniejszą terapię, a są szczególnie odpowiednie w przypadku ostrych stanów, gdy bardzo szybkie, głębokie i trwałe działanie neuroleptyczne jest potrzebne dla uzyskania kontroli nad pacjentem lub dla jego restabilizacji. Dalszymi zaletami związków o wzorze 1a są ich znakomita biodostępność po podaniu doustnym i bardzo szybkie rozpoczynanie działania (poniżej 1 godziny).

Związkom o wzorze la można nadawać postać różnych środków farmaceutycznych. W celu wytworzenia takiego środka skuteczną ilość danego związku w postaci addycyjnej soli z kwasem lub zasady, czyli substancję czynną, miesza się dokładnie z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem, który może mieć wiele różnych form, w zależności od postaci wytwarzanego środka. Te środki faramceutyczne mają korzystnie formę postaci dawkowanych odpowiednich dla podawania doustnego, doodbytniczego, podskórnego lub pozajelitowego. Przykładowo przy wytwarzaniu środków do podawania doustnego można stosować wszelkie znane zaróbki farmaceutyczne, np. wodę, glikole, oleje, alkohole, itp. w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak syropy, zawiesiny, eliksiry i roztwory, względnie stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, lepiszcza, dezintegratory, itp. w przypadku proszków, piugułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania preparaty ciekłe są szczególnie odpowiednie w leczeniu pacjentów w początkowej, ostrej fazie podniecenia. Z kolei podczas podtrzymywania terapii najkorzystniejszymi postaciami doustnymi są tebletki i kapsułki, w których przypadku stosuje się oczywiście nośniki stałe. W przypadku preparatów pozajelitowych nośnikiem jest zazwyczaj głównie jałowa woda, jakkolwiek można także stosować inne składniki, takie jak substancje polepszające rozpuszczalność. Przykładowo roztwory do wstrzyknięć można wytwarzać z użyciem jako nośnika solanki, glukozy lub ich mieszaniny. Preparaty do wstrzyknięć zawierające związki o wzorze la można także wytwarzać na bazie oleju, co przedłuża ich działanie. Odpowiednimi olejami są np. olej arachidowy, sezamowy, z nasion bawełny, kukurydziany i sojowy, syntetyczne estry gliceryny i długołańcuchowych kwasów oraz mieszaniny tych i innych olejów. Można także wytwarzać zawiesiny do iniekcji, w których przypadku stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące, itp. W środkach do podawania podskórnego nośnik może ewentualnie zawierać środek polepszający wnikanie i/lub zwilżacz, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami dowolnej natury w niewielkich ilościach, nie powodujących niekorzystnego oddziaływania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie podskórne i/lub ułatwiać sporządzanie preparatu. Środki takie można podawać w różny sposób, np. pod plastrami, przez nakraplanie lub w postaci maści. Przy sporządzaniu preparatów ciekłych korzystnie stosuje się addycyjne sole związków o wzorze la z kwasami ze względu na ich polepszoną rozpuszczalność w wodzie.

Szczególnie korzystnie środkom nadaje się formę postaci dawkowanych co ułatwia podawanie i zapewnia równomierne dawkowanie. Są to fizycznie wyodrębnialne jednostki, zawierające określoną ilość substancji czynnej, obliczoną tak, by uzyskać żądany efekt terapeutyczny, w połączeniu z koniecznym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawkowanych są tebletki (w tym powlekane i nacinane), kapsułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzyknięć, zawartość łyżeczki do herbaty, zawartość łyżki stołowej, itp., a także wybrane ich wielokrotności.

W związku z użytecznością związków o wzorze la w leczeniu chorób związanych z uwalnianiem neuroprzekaźników, a zwłaszcza psychoz, związki te można stosować w sposobie leczenia ciepłokrwistych istot cierpiących na takie choroby, polegającym na doukładowym podawaniu przeciwpsychotycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1a lub jego addycyjnej soli z kwasem. Fachowcy mogą z łatwością określić ilość skuteczną na podstawie wyników poniższych testów. Ogólnie ilość przeciwpsychotycznie skuteczna wynosi od około 0,0025 do około 4 mg/kg wagi ciała, korzystnie około 0,01 -1 mg/kg, a zwłaszcza około 0,02 -0,10 mg/kg. Pożądaną dawkę można podawać jako dwie, trzy lub więcej poddawek w odpowiednich

169 744 odstępach czasowych w ciągu doby. Poddawkom można nadawać formę postaci dawkowanych, np. zawierających po 0,25 - 5 mg, a zwłaszcza 0,5 - 2 mg substancji czynnej.

Działanie związków o wzorze 1a zbadano w następujących próbach.

Próba A. Działanie antagonizujące apomorfinę w teście na szczurach.

Procedurę testową opisano w Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 227, 238 - 253 (1977).

Działanie antagonistyczne względem centralnych receptorów dopaminy zademonstrowano jako zdolność związków o wzorze 1a do zapobiegania podnieceniu i stereotypowym zachowaniom, takim jak przymusowe węszenie, lizanie i przezuwanie u szczurów, którym dożylnie podano 1,25 mg/kg amfetaminy. W tabeli 1 przedstawiono wartości ED50 (mg/kg) jako wskaźniki inhibitowania wywołanych podaniem apomorfiny objawów przez związek o wzorze la przy podawaniu apomorfiny w różnych odstępach czasowych.

Tabela 1

Czas (godziny)	ED50 (mg/kg)
0,5	0.021
1	0,018
2	0,032
4	0,068
8	0,29

Próba B. Działanie antagonizujące amfetaminę w teście na szczurach

Procedurę testową opisano w Industrial Pharmacology, Part II, Antidepressants, wyd. S.

Fielding i H. Lal, str. 125 -141, Futura Publishing Company (1975). Rozpuszczalnik (substancja kontrolna) i badany związek wstrzyknięto podskórnie, a po 45 minutach podawano podskórnie 2,5 mg/kg amfetaminy. Po upływie 15 minut od podania amfetaminy określano w ciągu 1 godziny, co 15 minut, stopień podniecenia i pobór tlenu. Podniecenie określano wskaźnikami 3 (wyraźne), 2 (umiarkowane), 1 (nikłe) i 0 (brak podniecenia, przy wskaźniku maksymalnym wynoszącym 4x3 = 12. Pobór tlenu mierzono za pomocą manometru rtęciowego. Znaczące inhibitowanie występowało gdy całkowity wskaźnik podniecenia wynosił poniżej 11 (0,3% w stosunku do prób kontrolnych) a końcowy odczyt poboru tlenu mniej niż 105 jednostek Hg (1,8% względem próby kontrolnej, średnio 118 jednostek). Blokadę podniecenia wywołanego amfetaminą uważano za pełną gdy całkowity wskaźnik podniecenia wynosił mniej niż 4, a pobór tlenu poniżej 90 jednostek Hg ( co odpowiada wartościom u normalnych szczurów, nigdy nie zaobserwowanych u zwierząt kontrolnych). W tabeli 2 podano wartości ED50 (mg/kg) dla związku o wzorze 1a po podaniu amfetaminy.

Tabela 2

Antagonizowanie amfetaminy	Inhibitowanie	Blokada
Podniecenie	0,014	0,064
Wzmozony pobór tlenu	0,057	0,19

Próba C. Działanie antagonizujące apomorfinę w teście na psach

Procedurę testową opisano w Psychopharmacol. 78, 210 - 213 (1982). Przy użyciu tej procedury można zmierzyć nie tylko siłę działania ale także, z dobrą dokładnością, czas działania badanego antagonisty dopaminy. Przez podskórne podanie czterech dawek ED95 apomorfiny (0,31 mg/kg) wywołuje się wymioty u psów kontrolnych. W różnych odstępach czasowych przed podaniem apomorfiny podaje się psom dożylnie (iv), podskórnie (sc) lub doustnie (po) różne dawki badanego związku o wżorze 1a. Brak wymiotów po upływie 1 godziny od podania apomorfiny jest kryterium występowania działania antagonizującego. W tabeli 3 podano wartości ED50 (mg/kg) dla różnych odstępów czasowych.

169 744

Tabela 3

Czas (godziny)	ED50 (iv)	ED50 (sc)	ED50 (po)
0,5	0,0012	0,0045	0,0050
1	0,0011	0,0024	0,0015
2	0,0012	0,0014	0,00089
4	0,00079	0,00089	0,0012
8	0,00089	0,0012	0,00099
16	0,0012	0,0022	0,0024
32	0,0045	0,0045	0,0063

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, przy czym przykłady I - VI przedstawiają wytwarzanie związków pośrednich, a przykład VII przedstawia wytwarzanie związków o wzorze la.

Przykład I.

a) Do roztworu 6,2 części 2-amino-3-hydroksymetylopirydyny w 23,5 części DMF dodano 6,8 części 1H-imidazolu i 7,5 części chlorodwumetylo (1,1-dwumetyloetylo)silanu. Całość chłodzono przez 10 minut na łaźni lodowej i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 częściami wody i produkt wyekstrahowano (2 x) eterem etylowym. Połączone ekstrakty przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymany 11,1 części (93,1%) 3-{[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)sililoksy]metylo}-2-aminopirydyny (związek pośredni nr 1).

b) Mieszaninę 5,5 części związku pośredniego nr 1, 4,93 części dihydro-3-(1-ketoetylo)3H-furanonu-2, szczypty kwasu 4-metylobenzenosulfonowego i 34,4 części mieszaniny ksylenów mieszano i refluksowano przez 18 godzin z użyciem separatora wody. Po ochłodzeniu dodano 26,1 części metylobenzenu. Całość przemyto kolejno wodą, roztworem wodosiarczynu sodowego i nasyconym roztworem NaCl, potem wysuszono. Rozpuszczalnik zdekantowano i mieszaninę ochłodzono w etanolu i suchym lodzie. Wytrąconą substancję odsączono i wysuszono. Otrzymano 6,1 części (68,1%) 3-{ 1-[(3-{[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)-sililoksy]metylo}pirydynylo-2)amino]-etylideno}dihydro-3H-furanonu-2 (związek pośredni nr 2).

c) W trakcie mieszania do mieszaniny 2,5 części chlorku glinowego i 189 części 1,2-dwuchloroetanu dodano 5,4 części związku pośredniego nr 2. Po półgodzinnym ogrzewaniu w 90°C i ochłodzeniu dodano 599 części dwuchlorometanu i 50 części wody. Całość przesączono i warstwę organiczną przesączu odparowano, wysuszono, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 149 częściach trójchlorometanu i roztwór przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (CHCl3/heksan/CHaOH 48 : 50 : 2). Czyste frakcje odparowano i otrzymano 3,0 części produktu. Mniej czyste frakcje poddano ponownej chromatografii (CHCl3/CH3OH 99 : 1) i otrzymano dodatkowe 1,75 części produktu. Połączone rzuty poddano krystalizacji z heksanem. Otrzymano 2,91 części (53,8%) 9-{[dwumetylo(1,2-dwumetylo-etylo)sililoksy]metyło}-3-(2-hydroksyetylo)-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]pirymidynonu-4 (związek pośredni nr 3).

d) Do ochłodzonej (łaźnia sól/lód) mieszaniny 0,348 części związku pośredniego nr 3 i 0,98 części pirydyny dodano roztwór 0,115 części chlorku metylosulfonylu w 0,196 częściach pirydyny. Mieszaninę pozostawiono na 0,5 godziny by osiągnęła 0°C i mieszano dalej przez 20 godzin w 4°C. W trakcie chłodzenia na lodzie dodano 0,084 części NaHCO3. Mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny i całość przesączono. Wytrąconą substancję przepłukano eterem etylowym i połączone przesącze odparowano. Pozostałość zastosowano bez dalszego oczyszczania. Wydajność teoretyczna: 0,43 części (100%) estru kwasu metanosulfonowego i 9-{[dwumetylo(1,2-dwumetylo-etylo)sililoksy]metylo}-2-metylo-4-keto-3-(2-hydroksyetylo)-4H -pirydo[1,2-a]-pirymidyny (związek pośredni nr 4).

e) Mieszaninę 0,426 części związku pośredniego nr 4, 0,257 części jednochlorowodorku 6-f!uoro-3-(piperydynylo-4)-1,2-benzizoksazolu, 3,95 części metanolu i 0,404 części N-(1-metyloetylo)-2-aminopropanu mieszano przez 68 godzin w 60°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość rozdzielono między trójchlorometan i wodę. Warstwę organiczną oddzielono,

169 744 przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (CHCl3/CH3OH 96 : 4). Pożądane frakcje odparowano. Otrzymano 0,319 części (57,9%) 9-{[dwumetylo(1,1dwumetyloetylo)sililoksy]metylo}-3- {2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoksazolilo-3)piperydynylo-l]etylo}-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 (związek pośredni nr 5).

Przykład Π. Do mieszaniny 53 części jednochlorowodorku oksymu (Z) - (2,4-dwufluorofenylo) (piperydynylo-4)metanonu i 43,5 części 3-(2-chloroetylo)-2,9-dwumetylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 w 160 częściach metanolu dodano 72 części N-(1-metyloetylo)-2-aminopropanu. Po mieszaniu przez 44 godzin w 60°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 54 częściami wody. Wytrąconą substancję odsączono w temperaturze pokojowej, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 78,3 części (98,9%) (Z) -3(2- {4-[(2,4-dwufluoro-fenylo) (hydroksyimino)metylo]piperydynylo-1} etylo)-2,9-dwumetylo4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 (związek pośredni nr 6).

Przykład III

a) Do roztworu 5,67 części 3-(2-chloroetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo[1,2a]pirymidynonu-4 w 43 częściach ksylenu dodano 2,65 części benzaldehydu i 0,7 części kwasu 4-metylobenzenosulfonowego. Całość refluksowano przez 8 godzin z użyciem separatora wody. Po ochłodzeniu wytrąconą substancję odsączono i poddano krystalizacji z propanolu-2. Otrzymano 2,4 części (30,5%) produktu. Roztwór macierzysty odparowano, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (CHO3/CH3OH 95 : 5). Żądane frakcje odparowano i pozostałość poddano krystalizacji z propanolu-2. Otrzymano dodatkowe 2 części (25,4%) produkm . Ogółem otrzymano 4,4 części (55,9%) (E)-3-(2-chloroetylo 6.7.8.9- tetrahydro-2-metylo-9-(fenylometylo)-4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 o t.t. 130,8°C (związek pośredni nr 7).

W podobny sposób otrzymano także: (E)-3-(2-chlotoetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyk>9- [(5-metylofutanylo-2)metyleno] - 4H-pirydo[1,2-a]pirymidynon-4 o t.t. 133,1°C (związek nr 8);(E)-9-butylideno-3-(2-chloroetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidynon-4 o t.t. 76,6°C (związek pośredni nr 9); i (E)-3-(2-chloroetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-mety10- 9-[(pirydynylo-3)metyleno]- 4H-pirydo[l ,2-a]pirymidynon-4 (zwi^ząk pośredni nr 101

b) Mieszaninę 3,14 części związku pośredniego nr 7 i 79 części metanolu uwodorniono pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej z użyciem 1 części 5% platyny na węglu drzewnym jako katalizatora. Po wchłonięciu obliczonej ilości wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość przeprowadzono w jednochlorowodorek w propanolu-2. Otrzymano 2,1 części (59,4%) chlorowodorku 3-(2-chloroetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-9^ποΙ^^ο^) - 4H-pirydo[1,2-a]piromidoπrnu-4 o t.t. 181,4C (związek pośredni nr 11).

W podobny sposób wytworzono także chlorowodorek (±-9-butolo-3-(2-chlrroetolo)6.7.8.9- letΓahydro-2-'metylo-4H-pirydo[-,2-a]piryminynoπu-4 o t.t. 175,9°C (związek pośredni nr 12).

Przykład IV. Mieszaninę 4,8 części 3-(2-bromoelylo)-2,9-dwumelylo-4H-pirydo[-,2a]pirominononu-4, 3,9 części chlorowodorku 6-fluoro-3-(piperydynylo-4)-1,2-benzizoksakolu, 10 części węglanu sodowego, parę kryształków jodku potasowego i 144 części 4-melylrpentanonu-2 mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wlano do wody. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (CHCl3/CH3OH 95 : 5). Żądane frakcje odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji z acetonittylu i otrzymano 3 części (47,6%) 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoksazolilo-3)piperodyno'lr-1]etokl}-2,9-dwumetylo-4H-piltydo[1,2-a]piryminonoπu-Z o t.t. 199,9°C (związek nr 1).

W podobny sposób otrzymano także: 3- {2-[4-(6-fluoro- -,2-beπzrksazolilo-3)piperodyπylr--]etolr}-6,7,8,9-tetrahydro-2,9-dwumetylr-4H-pirydo[1,2-a]piromidoπon-4 o t.t. 171,8°C (związek nr 2).

Przykład V. Mieszaninę 78 części związku pośredniego nr 6,580 części metylobenzenu i 215 części wodorotlenku potasowego w 260 częściach wody mieszano pi^^^ 0,15 gocteżny w 45 - 55°C i przez 3 godzino w temperaturze wrzenia zawartości naczynia reakcyjnego w warunkach powrotu skroplin. Po ochłodzeniu warstwę organiczną oddzielono i pozostawiono do kry8

169 744 stalizacji w trakcie chłodzenia lodem. Produkt odsączono, przemyto metylobenzenem i wysuszono w 50°C pod próżnią. Otrzymano 47,7 części (80%) 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benz- oksazohlo-3)piperydynylo-1]etylo}-2,9-dwumetylo-4H-pirydor1,2-al-pirymidynonu-4 o t.t. 199,9°C (związek nr 1).

Przykład VI

a) Do roztworu 0,806 części związku pośredniego nr 5 w 8,9 części THF dodano 1,46 części 1 m roztworu fluorku czterobutyloamoniowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej, a potem odparowano. Pozostałość rozcieńczono 5 częściami wody. Wykrystalizowany produkt odsączono, przemyto wodą (5 x) i eterem izopropylowym (5 x) i rozpuszczono w trójchlorometanie. Roztwór przemyto 1 n NaOH i wodą i przesączono. Przesącz odparowano. Pozostałość doprowadzono do wrzenia w propanolu-2, produkt odsączono w temperaturze pokojowej i wysuszono pod próżnią w 75°C w ciągu 4 godzin. Otrzymano 0,348 części (54,4%) 3-{2-[4(6-fluoro-1, 2-benzoksazolilo-3)piperydynylo-1]etylo}-9hydroksymetylo-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 o t.t. 185,6°C (związek nr 3).

Przykład VII. W trakcie mieszania i chłodzenia (-60°C) do 66,5 części dwuchlorometanu dodano 1,5 części dwuchlorku etylenu i po 5 minutach mieszania wkroplono 1,9 części DMSO. Następnie dodano kolejno przy użyciu strzykawki zawiesinę 2,18 części związku pośredniego nr 3 w 41,3 części DMSO i po mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze od -50°C do -60°C 2,6 części trójetyloaminy. W temperaturze pokojowej mieszaninę rozdzielono między wodę i dwuchlorometan. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość mieszano z propanolem-2, a potem oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (CHCI3/CH3OH 95 : 5). Żądane frakcje odparowano. Otrzymano 1,4 części (64,4%) 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolilo-3)piperydynylo-1letylo}-2-metylo-4-keto-9-formylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyny (związek 11).

b) W trakcie mieszania do mieszaniny 1,4 części związku pośredniego nr 11 i 16,7 części etanolu dodano roztwór 1,6 części azotynu srebra w 2,2 częściach wody i po mieszaniu przez 15 minut wkroplono roztwór 1,1 części KOH w 21,2 częściach wody. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową i wytrąconą substancję przemyto 6% KOH. Połączone przesącze zakwaszono za pomocą HCl i całość mieszano przez 0,5 godziny. Wytrąconą substancję odsączono, przemyto wodą i przeprowadzono w chlorowodorek w metanolu przez dodanie propanolu-2 nasyconego HCl. Sól odsączono i wysuszono w ciągu nocy w 80°C. Otrzymano 1,12 części (71,4%) chlorowodorku kwasu 3- {2-[4-(6-fluoro-1,2-benxizoksazollio-3)pipery dy nylo-1 ]etylo }-2-metylo-4-keto-4H-pirydo[1,2-a]pirymidynokarboksylowego-9 o t.t. powyżej 250°C (rozkład) (związek 12).

Poniższe przykłady A - E dotyczą wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających związki o wzorze 1a jako substancje czynne.

Przykład A. Krople do podawania doustnego 50 g substancji czynnej rozpuszczono w 0,5 litra kwasu 2-hydroksypropionowego i 1,5 litra poliglikolu etylenowego w 60 - 80°C. Całość ochłodzono do 30 - 40°C i dodano 35 litrów poliglikolu etylenowego, po czym mieszaninę dokładnie wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g soli sodowej sacharyny w 2,5 litra oczyszczonej wody i w trakcie mieszania dodano 2,5 litra środka smakowego o smaku kakao i poliglikol etylenowy do objętości 50 litrów. Otrzymano krople do podawania doustnego zawierające 1 mg/ml substancji czynnej. Roztwór umieszczono w odpowiednich pojemnikach.

Przykład B. Roztwór do podawania doustnego 9 g 4-hydroksybenzoesanu metylu rozpuszczono w 4 litrach wrzącej wody. W 3 litrach tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dwuhydroksymasłowego, a następnie 8 g substancji czynnej. Roztwór połączono z pozostałą częścią pierwszego roztworu i dodano 12 litrów propanotriolu-1,2,3 i 3 litry 70% roztworu sorbitu. 40 g soli sodowej sacharyny rozpuszczono w 0,5 litra wody 1 dodano 2 ml esencji jeżynowej i 2 ml esencji agrestowej. Roztwór ten połączono z poprzednim, dodano wodę do objętości 20 ml i otrzymano roztwór do podawania doustnego zawierający 2 mg substancji czynnej/l łyżeczkę do herbaty (5 ml). Roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

Przykład C. Kapsułki 2 g substancji czynnej, 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g krzemionki koloidalnej i 1,2 g stearynianu magnezowego poddano

169 744 intensywnemu mieszaniu. Powstałą mieszaniną napełniono 1000 twardych kapsułek żelatynowych, z których każda zawierała 2 mg substancji czynnej.

Przykład D. Tabletki powlekane

a) Wytwarzanie rdzeni tabletek

Mieszaninę 10 g substancji czynnej, 570 g laktozy i 200 g skrobi zmieszano dokładnie i nawilżono roztworem 5 g dodecylosulfonianu sodowego i 10 ml poliwinylopirolidonu (Kollidon-K 90) w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszkową przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej (Avicel) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex). Całość zmieszano dokładnie i sprasowano w tabletki. Otrzymano 10000 tabletek zawierających po 1 mg substancji czynnej.

b) Powlekanie

Do roztworu 10 mg metylocelulozy (Methocel 60 HG) w 75 ml denaturatu dodano roztwór 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cps) w 150 ml dwuchlorometanu. Następnie dodano 75 ml dwuchlorometanu i 2,5 ml propanotriolu-1,2,3. Stopiono 10 g poliglikolu etylenowego i rozpuszczono w 75 ml dwuchlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego, po czym dodano 2,5 g stearynianu magnezowego, 5 mg poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonego barwnika (Opaspray K-1-2109), po czym całość zhomogenizowano. Tabletki powleczono w powlekarce otrzymaną mieszaniną.

Przykład E. Roztwór do iniekcji 1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 litra wrzącej wody do iniekcji. Po ochłodzeniu do około 50°C dodano w trakcie mieszania 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 1 g substancji czynnej. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodę do iniekcji do objętości 1 litra. Otrzymano roztwór zawierający 1 mg substancji czynnej w 1 ml. Roztwór wyjałowiono drogą filtracji (Farmakopea St. Zjedn. Ameryki XVlI, str. 811) i napełniono nim jałowe pojemniki.

169 744

R¹ ₂ ’ K R²

'SrAlk-N Ο ^ν

Wzór 1a

Wzór 1b

169 744

CHO

Wzór 1 d

169 744

Schemat

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pirydo[1, 2-a]pirymidynonu o ogólnym wzorze la, w którym Alk oznacza C 1-4-Hlkenylen, R? oznacza ugrupowanie aldehydu lub karboksyl, R' niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-4-alkil, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych adycyjnych soli z kwasami i ich stereoizomerów, znamienny tym, że związek o wzorze 1b utlenia się do związku o wzorze 1c lub dalej do związku o wzorze 1d drogą mieszania w obecności środka utleniającego w obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalniku, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w terapeutycznie czynną, nietoksyczną sól działaniem odpowiedniej zasady, lub sól przeprowadza się w wolną zasadę i/lub wytwarza się stereoizomer.