PL169740B1 - S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h 4 H - p i r y d o - [ 1 ,2 - a ] p i r y m i d y n o n u - 4 PL PL - Google Patents
S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h 4 H - p i r y d o - [ 1 ,2 - a ] p i r y m i d y n o n u - 4 PL PLInfo
- Publication number
- PL169740B1 PL169740B1 PL91289935A PL28993591A PL169740B1 PL 169740 B1 PL169740 B1 PL 169740B1 PL 91289935 A PL91289935 A PL 91289935A PL 28993591 A PL28993591 A PL 28993591A PL 169740 B1 PL169740 B1 PL 169740B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- compound
- alk
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- -1 5- methyl furanyl Chemical group 0.000 abstract description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241001547070 Eriodes Species 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 14
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FEIACFYXEWBKHU-UHFFFAOYSA-N (2-aminopyridin-3-yl)methanol Chemical compound NC1=NC=CC=C1CO FEIACFYXEWBKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003930 2-aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQIOBBHIEUGFCI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidin-2-one Chemical group C1=CC=CC2=NC(=O)CCN21 XQIOBBHIEUGFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010001022 Acute psychosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 101000957333 Homo sapiens Muscleblind-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100038751 Muscleblind-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZQNEJILGNNOEP-UHFFFAOYSA-N Ocaperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4N(C3=O)C=CC=C4C)=NOC2=C1 ZZQNEJILGNNOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N isocrotonic acid Chemical compound C\C=C/C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ZNGCJNWNSDXSQQ-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ON=C ZNGCJNWNSDXSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010634 ocaperidone Drugs 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KHIPEPLFOKGSOA-UHFFFAOYSA-N oxacyclooctadecane Chemical compound C1CCCCCCCCOCCCCCCCC1 KHIPEPLFOKGSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003478 serotonin 5-HT2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
Abstract
1 . S p o sób w y tw a rza n ia n o w ych p o c h o d n y c h 4H- p iry d o -[1 ,2-a )p iry m id y n o n u-4 o ogoln ym w zo rze 1, w k tó rym A lk o z n a c z a C 1-4-alken ylen . D o z n a c z a dw u- p ie rscie n io w a g ru p e h e te ro c y k liczn a o ogoln ym w zorze 2, 3 lu b 4 , R 1 o z n a c z a C 1-4-alkil, h y d ro k s y -C 1-4-alkil, u g ru p o w a n ie a ld e h y d u , k a rb o k sy l lu b C 1-10-alk ilo kar- b o n y lo k s y -C 1-4-alkil, R2 n iezale zn ie o z n a cz a ja atom w o - d o r u lu b C 1-4 - a lk il R3 o z n a c z a C 1-4-alkil, h y d ro k s y -C 1-4-alkil lu b m etyl p o d sta w io n y fen ylem , 5- m e ty lo fu ra n y le m -2 lu b p iry d y n y le m -3 , a R4 o zn a cza C 1-3-alkil fenyl 5-m ety lo fu ra n y l-2 lu b p iry d y n y l-3 , a ta k ze ich farm ak o lo g iczn ie d o p u s z c z a ln y c h a d d y cy j- n y ch soli z k w a sa m i i ich stereoizo m erow znam ienny tym , ze N -alki lu je sie p ip e ry d y n e o w zo rze 5 za p om oca sro d k a a lk ilu ja ce g o o o g óln ym w zo rze 6, w k tó ry m W o z n a cza re a k ty w n a g ru p e o d szc ze p ia ja ca sie a D i A lk m a ja w yzej p o d an e zn a cze n ie, p rzy czym R 1 m oze tak ze o z n a c z a c za b e zp ie czo n y h y d ro k s y -C 1-4-alkil, w o b o je t- n ym w sro d o w isk u re a k cji r o z p u s z c z a ln ik u i w razie p o trzeb y u s u w a sie g ru p e z a b e zp ie c za ja c a h y d ro k s y -C 1- 4-alkil d roga h y d ro ge n o lizy lu b h yd ro lizy, p o czym e w e n - tu a ln ie w p rzy p a d k u , g d y w otrzy m an y m zw ia zk u R o z n a cz a h y d r o k s y -C 1-4-alkil O -a cy lu je sie go k w a se m k a rb o k sy lo w y m lu b od p o w ied n ia je g o p o c h o d n a w ob o- je tn y m w sro d o w isk u re a k cji ro z p u s zc za ln ik u , po czym e w e n tu a ln ie p rze p ro w a d za sie p o w sta ly zw ia ze k o w zo - rze 1 w te ra p e u ty c zn ie c z y n n a n ie to k s y c z n a sol d z ia la -- n iem od pow ied niej za sa d y , lu b sol p rzep ro w a d za sie w w o ln a za sa d e i/ lu b w y tw a rza sie stereoizo m er Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pirydo—[1,2a]pirymidynonu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym Alk oznacza CM-a^nylen, D oznacza dwupierścieniową grupę heterocykliczną o ogólnym wzorze 2, 3 lub 4, R1 oznacza CM-alkil, hydr<O^.ss^^(C1..^-zai<il, ugrupowanie aldehydu, karboksyl lub C1- 1i)-alkil(^)karlbo^^di01^.s^v^(^C-.^-iai<il. R2 niezaleznie oznaczają atom wodoru lub CM-alkil, R3 oznacza C1-4-alkil, hydroksy-C1.4--dka lub metyl podstawiony fenylem, 5-metylofuranylem-2 lub pirydynylem-3, a r4 oznacza CM-alkil, fenyl, 5-metylofuranyl-2 lub pirydynyl-3, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami 1 ich stereoizomerów. Związki te mają działanie przeciwpsychotyczne i nadają się szczególnie do leczenia ostrych psychoz
169 740
W opisie patentowym St Zj. Ameryki nr 4 804 663 przedstawiono szereg piperydynylo3-1,2-benzizoksazoli podstawionych ugrupowaniem 4H-pirydo—[ 1,2-a]pirymidynonu-4 o działaniu przeciwpsychotycznym
Związki o wzorze 1 róznią się od tych związków znanych szczególnym rodzajem podstawienia, a mianowicie obecnością ugrupowania 4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu w pozycji 9, dzięki czemu ich działanie przeciwpsychotyczne jest szczególnie silne
W powyzszych definicjach Ci-4-alkenyl oznacza dwuwartościowy, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkenyl o 1 - 4 atomach węgla, taki jak np. metylen, etylen, propylcn-1, 3, butylen-1,41 ich rozgałęzione izomery, Ci-3-alkil oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony nasycony rodnik węglowodorowy o 1 - 3 atomach węgla, taki jak metyl, etyl, propyl i 1-metyloetyl, a C 1-4-alkil oznacza C^-alkil i wyzsze homologi o 4 atomach węgla, takie jak np. butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl i 1, 1-dwumetyloetyl
Interesującą podgrupę stanowią związki o wzorze 1, w których D oznacza grupę o wzorze 3 lub 4.
Szczególnie korzystne są związki, w których Alk oznacza etylen, R~ oznacza metyl, R oznacza C1-4-alkil, hydroksymetyl lub metyl podstawiony fenylem, 5-metylofuranylem lub pirydynylem-3, a R- oznacza Ct---alkil, fenyl, 5-metylofuranyl-2 lub pirydynyl-3
Inną szczególnie interesującą podgrupę tworzą związki o wzorze 1, w których D oznacza grupę o wzorze 2.
Szczególnie interesujące są związki, w którym Alk oznacza etylen, propylen-1, 3 lub butylen-1, 4 i/lub R oznacza atom wodoru lub metyl
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym Alk oznacza etylen i/lub R1 oznacza C 1-4-alkil, a zwłaszcza metyl.
Najbardziej interesującymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są
3- {2^H()-nmoro-1,2-ben/4/OksazOilo-3)piperycĄrpvlo-11etyk)}-2.9-dwuinetylo--411-piryclo [1,2-a]pirymidynon-4 i jego farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Absolutną konfigurację takiego centrum można wskazać przez podanie wskaźników R i S zgodnie z zasadą podaną w Pure Appl Chem. 1976, 45, 11-30 O ile nie podano inaczej, związki stanowią mieszaninę wszelkich możliwych stereoizomerów, zawierającą wszystkie możliwe diastereoizomery i enancjomery Zakresem wynalazku jest objęte wytwarzanie wszelkich stereoizomerów związków o wzorze 1.
Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 wytwarza się drogą N-alkilowania pipery(dynylo-3)-1, 2-benzizoksazolu o wzorze 5 za pomocą środka alkilującego o ogólnym wzorze 6, przy użyciu znanych metod N-alkilowama Reakcję tę przedstawia schemat 1
We wzorze 6 W oznacza odpowiednią reaktywną grupę odszczepiającą się, np atom chlorowca, np chloru, bromu lubjodu, sulfonyloksyl, np. metylosulfonyloksyl, trójmetylosulfonyloksyl, fenylosulfonyloksyl lub 4-metylofenylosulfonyloksyl albo podobne grupy odszczepiające się. Gdy R1 oznacza hydiOksy-O .-alkil, to wówczas grupa hydroksylowa może być zabezpieczona grupą zabezpieczającą, taką jak np. fenylometyl, trójmetylosilil, t-butylodwumetylosilil, itp. Reakcję N-alkilowania można wygodnie prowadzić mieszając reagenty z sobą, ewentualnie w obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalniku, takim jak np, woda, rozpuszczalnik aromatyczny, np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen, chlorobenzen, metoksybenzen, itp. C1-6-alkanol, np. metanol, etanol, butanol-1, itp., keton, np propanon-2,
4- metylopropanon-2, itp , ester, np. octan etylu, γ-butyrolakton, itp , eter, np. eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF), 1, 4-dioksan, itp. dwupolarny rozpuszczalnik nieprotonowy, np. N,Ndwumetyloformamid (DMF), N,N-dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek (DMSO), pirydyna, 1, 3-dwumetylo-3,4,5,6-tetrahydro-( 1H)-pirymidynon-2, 1, 3-dwumetyloimidazolidynon-2, 1, 1,3,3-czterometylomoczmk, 1-metylopirolidynon-2, nitrobenzen, acetonitryl, itp , albo mieszanie takich rozpuszczalników. W celu związania kwasu tworzącego się w trakcie reakcji można stosować dodatek zasady, takiej jak węglan, wodorowęglan, wodorotlenek, tlenek, karboksylan, alkoholan, wodorek lub amidek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, węglan potasowy, wodorotlenek sodowy, tlenek wapniowy, octan sodowy, metanolan sodowy, wodorek sodowy, amidek sodowy, itp., względnie
169 740 zasady organicznej, takiej jak aminy ΙΙΙ-rzędowe, np. trójetyloamma, N-(1-metyloetylo)izopropyloamina, 4-etylomorfolina, 1, 4-diazabicyklo[2.2.2.]oktan, pirydyna, itp. W pewnych przypadkach może być pożądane dodanie soli jodkowej, korzystnie jodku metalu alkalicznego, albo eteru koronowego, np. 1, 4, 7, 10, 13, 16-sześciooksacyklooktadekanu. Mieszanie i nieco podwyzszona temperatura mogą zwiększać szybkość reakcji, przy czym w szczególności reakcję można prowadzić w temperaturze refluksowania (to jest wrzenia zawartości naczynia reakcyjnego w warunkach powrotu skroplin). Ponadto korzystne może być prowadzenie N-alkilowania w atmosferze gazu obojętnego, np. w wolnym od tlenu gazowym argonie lub azocie Alternatywnie N-alkilowame można prowadzić w warunkach reakcji z katalizatorem przenoszenia faz. Warunki te obejmują mieszanie reagentów z odpowiednią zasadą i ewentualnie w atmosferze obojętnej, jak to zdefiniowano powyżej, w obecności odpowiedniego katalizatora przenoszenia faz, takiego jak np. halogenek, wodorotlenek lub wodorosiarczan trójalkilofenylometyloamoniowy, czteroalkiloamoniowy lub czteroalkilofosfomowy, itp. W celu przyśpieszania reakcji można stosować nieco podwyzszoną temperaturę. Gdy R1 oznacza zabezpieczony hydroksy-Ct4-alkil, grupę hydroksylową można odbezpieczyć znanymi metodami, takimi jak hydro-genoliza lub hydroliza. Gdy w otrzymanym związku R1 oznacza hydroksy-C1-4-alkil O-acyluje się go kwasem karboksylowym lub odpowiednią jego pochodną w obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalnika.
Produkty tej i innych reakcji można wyodrębniać ze środowiska reakcji znanymi technikami, takimi jak np. ekstrakcja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.
Związki o wzorze 1 mają charakter zasadowy, a zatem można je przeprowadzać w terapeutycznie czynne nietoksyczne addycyjne sole z kwasami drogą działania odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas solny, bromowodorowy, itd., kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp., względnie kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropionowy, 2-ketopropionowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, krotonowy, izokrotonowy, 2-hydroksybursztynowy, 2, 3-dwuhydroksybursztynowy, 2-hydroksypropanotrójkarboksylowy-1,2, 3, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanosulfonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, itp. Z kolei sól można przeprowadzić w wolną zasadę działaniem alkalii.
Określenie addycyjna sól z kwasem obejmuje także solwaty związków o wzorze 1, w tym np. wodziany, alkoholany, itp. Wytwarzanie takich solwatów jest również objęte sposobem według wynalazku.
Niektóre ze związków wyjściowych są związkami nowymi. Pewne związki o wzorze 5 i sposób ich wytwarzania ujawniono w opisie patentowym St. Zj. Ameryki nr 4 804 663. Środki alkilujące o wzorze 6 są nowe, a można je wytwarzać znanymi sposobami.
Związek o wzorze 6a można wytworzyć kondensując ewentualnie zabezpieczoną pochodną 2-aminopirydyny o wzorze 7 z a-acylolaktonem o wzorze 8 w obecności środka aktywującego, w odpowiednim obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalniku, co przedstawia schemat 2. We wzorach 7 i 6a rodnik Ri może być zabezpieczony łatwo odszczepialną grupą zabezpieczającą, taką jak np. grupa ulegająca hydrogenolizie, np. fenylometyl, itp., grupa ulegająca hydrolizie, np. metyl, trójmetylosilil, t-butylodwumetylosilil, itp. Odpowiednimi środkami aktywującymi są na ogół w tej reakcji kondensacji środki chlorowcujące, takie jak np. chlorek fosforylu, bromek fosforylu, trójchlorek fosforu, chlorek tionylu, itp.
Związki wyjściowe o wzorze 6a można także wytwarzać drogą kondensacji ewentualnie zabezpieczonej 2-aminopirydyny o wzorze 7 ze związkiem o wzorze 9 w obecności zasady, w odpowiednim obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalniku, a następnie przeprowadzenia zabezpieczonego ugrupowania alkoholu w reaktywną grupę odszczepiającą się. Reakcję tę przedstawia schemat 3.
We wzorze 9 P oznacza łatwo odszczepiającą się grupę, np. grupę acetalową, takąjak grupa tetrahydropiranylowa, itp. Reakcję kondensacji można wygodnie prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak alkanol, np. metanol, etanol, itp keton, np. propanon-2, 4-metylopentanon-2, itp. aromatyczny węglowodór, np. benzen, metylobenzen, itp. Odpowiednimi zasadami są węglany, tlenki, wodorotlenki, wodorki lub alkoholany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych,
169 740 np węglan sodowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorek sodowy, metanolan sodowy, t-butanolan potasowy, itp Grupę zabezpieczającą P można łatwo usunąć drogą hydrolizy kwasowej i grupę hydroksylową można przeprowadzić w grupę odszczepiającą się w reakcji z kwasem chlorowcowodorowym, np solnym lub bromowodorowym, środkiem chlorującym, np chlorkiem tionylu, trójchlorkiem fosforu, chlorkiem fosforylu, trójbromkiem fosforu, itp. środkiem sulfonylującym, np. chlorkiem metylosulfonylu, chlorkiem metylofenylosulfonylu, itp
Pewne związki wyjściowe o wzorze 6b są znane i można je wytworzyć sposobami podanymi w opisie St. Zj Ameryki nr 4 485 107 Związki wyjściowe o wzorze 6b można także wytworzyć ze związku o wzorze 10 drogą kondensacji z odpowiednim aldehydem o wzorze R4-CHO w obecności katalizatora, takiego jak kwas Lewisa, a zwłaszcza kwas 4-metylobenzenosulfonowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, np w węglowodorze aromatycznym, takim jak metylobenzen, dwumetylobenzen, itp. Powstały związek pośredni o wzorze 6c można łatwo zredukować do związku o wzorze 6b, szczególnie drogą uwodornienia katalitycznego Reakcje te przedstawia schemat 4
Związki o wzorze 1 i niektóre ze związków wyjściowych mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Stereochemicznie czyste izomery tych związków można wytworzyć znanymi metodami. Przykładowo diastereoizomery można wyodrębnić metodami fizycznymi, takimi jak selektywna krystalizacja lub techniki chromatograficzne, np chromatografia z odwróconymi fazami, chromatografia cieczowa, itp Enancjomery można otrzymać z mieszanin racemicznych przeprowadzając najpierw te mieszaniny racemiczne w mieszaniny soli diastereoizomerycznych tych związków przy użyciu środków rozdzielających, takich jak przykładowo kwasy chiralne, np. kwas winowy, kwas jabłkowy i kwas migdałowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4,5-dihydro-11.ί-2-be nzenopi ranok arbok syl o wy-2, itp, a następnie rozdzielając fizy cznie mieszaniny soi i diastereoizomerycznych np. drogą selektywnej krystalizacji lub technikami chromatograficznymi, takimi jak chromatografia cieczowa, itp , i wreszcie przeprowadzając te wydzielone sole diastereoizomeryczne w odpowiednie enancjomery drogą hydrolizy
Stereochemicznie czyste izomery związków o wzorze 1 można także wytworzyć ze stereochemicznie czystych postaci odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem, ze reakcje zachodzić będą stereospecyficznie. Wytwarzanie czystych i mieszanych izomerów związków o wzorze 1 jest również objęte zakresem niniejszego wynalazku
Związki o wzorze 1, ich farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i ich stereoizomery są silnymi antagonistami przekaźników impulsów nerwowych, a zwłaszcza dopaminy. Inhibitowanie neuroprzekaźników tłumi wiele zjawisk powodowanych przez uwalnianie, a szczególnie nadmierne uwalnianie dopaminy. Wiadomo, ze antagoniści centralnych receptorów dopaminowych wykazują działanie neuroleptyczne, np. przeciwdziałają one dodatnim objawom schizofrenii, takim jak halucynacje, złudzenia, silne podniecenie i niezwykłe zachowanie Tak więc terapeutycznym wskazaniem stosowania związków o wzorze 1 jest głównie ich używanie jako środków działających na OUN, a szczególnie jako silnych środków przeciwpsychotycznych, a zwłaszcza środków uzytecznych w leczeniu ostrych psychoz. Są one szczególnie skuteczne w leczeniu pacjentów psychiatrycznych cierpiących na silne podniecenie i potrzebujących szybkiej restabilizacji Nieoczekiwanie stwierdzono, ze związki o wzorze 1 są także uzyteczne w leczeniu pacjentów odpornych lub słabo reagujących na inne środki neuroleptyczne, takie jak haloperidol czy risperidone. Związki o wzorze 1 są ponadto antagonistami centralnych receptorów serotoniny Antagoniści tacy wywierają korzystny wpływ na ujemne objawy schizofrenii, takie jak anergia, apatia, wycofywanie się z życia społecznego i nastroje depresyjne, a także zdają się zmniejszyć częstotliwość występowania ubocznych objawów pozapiramidowych w trakcie terapii klasycznymi neuroleptykami, np. antagonistami dopaminy. Połączenie działania antagonizującego dopaminę i serotoninęjest szczególnie interesujące, gdyz umożliwia to niesienie ulgi przy zarówno dodatnich, jak i ujemnych objawach schizofrenii
Związki o wzorze 1 mają dodatkową zaletę, gdyz ich działanie antagonizujące dopaminę jest długotrwałe. Siłę działania i długotrwałość działania o wzorze 1 można łatwo wykazać w próbach in vivo. Przykładowo związki te inhibitują i/lub blokują zjawiska lub symptomy wywoływane przez antagonistów dopaminy, apomorfinę i amfetaminę, u szczurów i psów przy
169 740 małych dawkach w stosunkowo długim okresie czasu. Tak więc związki te można podawać w stosunkowo długich odstępach czasowych, przy czym rzeczywisty czas podawania należy od danego związku i nasilania schorzenia u pacjenta Tak więc związki o wzorze 1 umożliwiają skuteczniejszą terapię, a są szczególnie odpowiednie w przypadku ostrych stanów, gdy bardzo szybkie, głębokie i trwale działanie neuroleptyczne jest potrzebne dla uzyskania kontroli nad pacjentem lub dla jego restabilizacji. Dalszymi zaletami związków o wzorze 1 są ich znakomita biodostępność po podaniu doustnym i bardzo szybkie rozpoczynanie działania (poniżej 1 godziny).
Związkom o wzorze 1 można nadawać postać różnych środków farmaceutycznych. W celu wytworzenia takiego środka skuteczną ilość danego związku w postaci addycyjnej soli z kwasem lub zasady, czyli substancję czynną, miesza się dokładnie z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem, który może mieć wiele różnych form, w zalezności od postaci wytwarzanego środka. Te środki farmaceutyczne mają korzystnie formę postaci dawkowanych odpowiednich dla podawania doustnego, doodbytniczego, podskórnego lub pozajelitowego. Przykładowo przy wytwarzaniu środków do podawania doustnego można stosować wszelkie znane zarobki farmaceutyczne, np. wodę, glikole, oleje, alkohole, itp. w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak syropy, zawiesiny, eliksiry i roztwory, względnie stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, lepiszcza, dezintegratory, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania preparaty ciekłe są szczególnie odpowiednie w leczeniu pacjentów w początkowej, ostrej fazie podniecenia. Z kolei podczas podtrzymywania terapii najkorzystniejszymi postaciami doustnymi są tabletki i kapsułki, w których przypadku stosuje się oczywiście nośniki stałe. W przypadku preparatów pozajelitowych nośnikiem jest zazwyczaj głownie jałowa woda, jakkolwiek można także stosować inne składniki, takiejak substancje polepszające rozpuszczalność. Przykładowo roztwory do wstrzyknięć można wytwarzać z użyciem jako nośnika solanki, glukozy lub ich mieszaniny Preparaty do wstrzyknięć zawierające związki o wzorze 1 można także wytwarzać na bazie oleju, co przedłuza ich działanie Odpowiednimi olejami są np olej arachidowy, sezamowy, z nasion bawełny, kukurydziany i sojowy, syntetyczne estry gliceryny i długołańcuchowych kwasów oraz mieszaniny tych i innych olejów. Można także wytwarzać zawiesiny do iniekcji, w których przypadku stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące, itp W środkach do podawania podskórnego nośnik może ewentualnie zawierać środek polepszający wnikanie i/lub zwilzacz, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami dowolnej natury w niewielkich ilościach, nie powodujących niekorzystnego oddziaływania na skórę Dodatki te mogą ułatwiać podawanie podskórne i/lub ułatwiać sporządzanie preparatu. Środki takie można podawać w różny sposób, np pod plastrami, przez nakraplanie lub w postaci maści. Przy sporządzaniu preparatów ciekłych korzystnie stosuje się addycyjne sole związków o wzorze 1 z kwasami ze względu na ich polepszoną rozpuszczalność w wodzie.
Szczególnie korzystnie środkom nadaje się formę postaci dawkowanych co ułatwia podawanie i zapewnia równomierne dawkowanie. Są to fizycznie wyodrębnialne jednostki, zawierające określoną ilość substancji czynnej, obliczoną tak, by uzyskać żądany efekt terapeutyczny, w połączeniu z koniecznym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawkowanych są tabletki (w tym powlekane i nacinane), kapsułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzyknięć, zawartość łyzeczki do herbaty, zawartość łyżki stołowej, itp., także wybrane ich wielokrotności
W związku z użytecznością związków o wzorze 1 w leczeniu chorób związanych z uwalnianiem neuroprzekaźmków, a zwłaszcza psychoz, związki te można stosować w sposobie leczenia ciepłokrwistych istot cierpiących na takie choroby, polegającym na doukładowym podawaniu przeciwpsychotycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego addycyjnej soli z kwasem. Fachowcy mogą z łatwością określić ilość skuteczną na podstawie wyników poniższych testów. Ogólnie ilość przeciwpsychotycznie skuteczna wynosi od około 0,0025 do około 4 mg/kg wagi ciała, korzystnie około 0,01 - 1 mg/kg, a zwłaszcza około 0,02 - 0,10 mg/kg. Pożądaną dawkę można podawać jako dwie, trzy lub więcej poddawek w odpowiednich odstępach czasowych w ciągu doby Poddawkom można nadawać formę postaci dawkowanych, np zawierających po 0,25 - 5 mg, a zwłaszcza 0,5 - 2 mg substancji czynnej
169 740
Działanie związków o wzorze 1 zbadano w następujących próbach
Próba A Działanie antagonizujące apomorfinę w teście na szczurach
Procedurę testową opisano w Arch, Int. Pharmacodyn. Ther 227, 238 - 253 (1977).
Działanie antagonistyczne względem centralnych receptorów dopaminy zademonstrowano jako zdolność związków o wzorze 1 do zapobiegania podnieceniu i stereotypowym zachowaniom, takim jak przymusowe węszenie, lizanie i przezuwanie u szczurów, którym dożylnie podano 1,:25 mg/kg amfetaminy W tabeli 1 przedstawiono wartości ED50 (mg/kg) jako wskaźniki inhibitowania wywołanych podaniem apomorfiny objawów przez związek o wzorze 1 przy podawaniu apomorfiny w różnych odstępach czasowych.
Tabela 1
| Czas (godziny) | ED 50 (mg/kg) |
| 0,5 | 0,021 |
| 1 | 0,018 |
| 2 | 0,032 |
| 4 | 0,068 |
| 8 | 0,29 |
Próba B. Działanie antagonizujące amfetaminę w teście na szczurach
Procedurę testową opisano w Industrial Pharmacology, Part II, Antidepressants, wyd.
S Fielding 1 H.Lal, str 125 - 141, Futura Publishing Company (1975). Rozpuszczalnik (substancja kontrolna) i badany związek wstrzyknięto podskórnie, a po 45 minutach podawano podskórnie 2,5 mg/kg amfetaminy. Po upływie 15 minut od podania amfetaminy określono w ciągu 1 godziny, co 15 minut, stopień podniecenia 1 pobór tlenu Podniecenie określono wskaźnikami 3 (wyraźne), 2 (umiarkowane), 1 (nikłe) 1 0 (brak podniecenia, przy wskaźniku maksymalnym wynoszącym 4x3= 12. Pobór tlenu mierzono za pomocą manometru rtęciowego Znaczące inhibitowanie występowało gdy całkowity wskaźnik podniecenia wynosił poniżej 11 (0,3% w stosunku do prób kontrolnych) a końcowy odczyt poboru tlenu mniej niz 105 jednostek Hg (1,8% względem próby konrtolnej, średnio 118 jednostek) Blokadę podniecenia wywołanego amfetaminą uważano za pełną gdy całkowity wskaźnik podniecenia wynosił mniej niz 4, a pobór tlenu poniżej 90 jednostek Hg (co odpowiada wartościom u normalnych szczurów, nigdy nie zaobserwowanych u zwierząt kontrolnych). W tabeli 2 podano wartości ED50 (mg/kg) dla związku o wzorze 1 po podaniu amfetaminy
Tabela 2
| Antagonizowanie amfetaminy | Inhibitowanie | Blokada |
| Podniecenie | 0,014 | 0,064 |
| Wzmozony pobór tlenu | 0,057 | 0,19 |
Próba C. Działanie antagonizujące apomorfinę w teście na psach
Procedurę testową opisano w Psychopharmacol. 78, 210 - 213 (1982). Przy użyciu tej procedury można zmierzyć nie tylko siłę działania ale także, z dobrą dokładnością, czas działania badanego antagonisty dopaminy. Przez podskórne podanie czterech dawek ED95 apomorfiny (0,31 mg/kg) wywołuje u psów kontrolnych. W różnych odstępach czasowych przed podaniem apomorfiny podaje się psom dożylnie (iv), podskórnie (sc) lub doustnie (po) różne dawki badanego związku o wzorze 1. Brak wymiotów po upływie 1 godziny od podania apomorfiny jest kryterium występowania działania antagonizującego W tabeli 3 podano wartości ED50 (mg/kg) dla różnych odstępów czasowych
169 740
Tabela 3
| Czas (godziny) | ED 50 (iv) | ED 50 (sc) | ED 50 (po) |
| 0,5 | 0.0012 | 0,0045 | 0,0050 |
| 1 | 0,0011 | 0,0024 | 0,0015 |
| 2 | 0,0012 | 0,0014 | 0,00089 |
| 4 | 0,00079 | 0,00089 | 0,0012 |
| 8 | 0,00089 | 0.0012 | 0,00099 |
| 16 | 0,0012 | 0,0022 | 0,0024 |
| 32 | 0,0045 | 0,0045 | 0,0063 |
Próba D. Przeprowadzono badania porównawcze dla wykazania korzystniejszego działania związków o wzorze 1 w porównaniu ze związkami znanymi. Jako związku porównawczego użyto związku o wzorze 11 ujawnionego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 804 663 (związek o nazwie zwyczajowej risperidone). Próbie poddano związek o wzorze i zbliżony doń budową, to jest związek o wzorze 12 i nazwie zwyczajowej ocaperidone.
W celu ustalenia działania antagonizującego dopaminę, serotonmę i receptory α-adrenergiczne przeprowadzono skojarzony test apomorfinowo-tryptammowo-norepinefrynowy (test ATN) na szczurach. W teście tym szczury obserwowano dla stwierdzenia wpływów lub reakcji świadczących o oddziaływaniu na obwodowy układ nerwowy lub ośrodkowy układ nerwowy Ośrodkowe działanie antagonizujące dopaminę badano po podaniu szczurom, którym uprzednio wstrzyknięto podskórnie różne dawki badanych związków, apomorfiny, znanego agonisty dopaminy Badane związki wykazujące takie działanie w niskich dawkach (np przy ED 50 poniżej 0,16 mg/kg) można uważać za potencjalne leki przeciwpsychotyczne.
Antagonizm wobec serotoniny oceniono następnie przez podanie tym samym szczurom tryptaminy będącej agonistą receptorów 5HT2 W teście tym można zbadać ośrodkowy i obwodowy antagonizm wobec serotoniny. Ośrodkowo działający antagoniści serotoniny są potencjalnymi lekami przeciwpsychotycznymi
Działanie antagomstyczne względem receptorów α-adrenergicznych oceniono podawszy tym samym szczurom norepinefrynę, agonistę receptorów α-adrenergicznych, powodującego normalnie śmierć nie traktowanych lekiem zwierząt na skutek nadmiernego skurczu oskrzeli i płuc i wywołanego tym nadciśnienia. Badane związki zabezpieczające przed śmiercią są potencjalnymi lekami hipotensyjnymi, zwłaszcza gdy równocześnie wykazują obwodowy antagonizm wobec serotoniny
Obwodowe działanie artydopaminergiczne zbadano w teście apomorfinowym opisanym uprzednio. Apomorfina, agonista dopaminy, wywołuje zawsze mdłości u psów, a zatem test pozwala na ustalenie działania związków przeciw mdłościom. Należy wziąć pod uwagę, iż w badanych dawkach apomorfina nie ma żadnego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy. Wszyscy antagoniści dopaminy hamują jednak mdłości u psów, którym podano apomorfinę.
Wyniki powyzszych testów, dobitnie świadczące o wyzszości związków o wzorze 1 nad związkami o zblizonej budowie, przedstawiono w ponizszej tabeli 4.
Tabela 4
| Związek podawany w teście | Reakcja | ED 50 (mg/kg) | |
| ocapendone | nsperidone | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| apomorfina (szczury) | podniecenie 1 stereotypia | 0,021 | 0,15 |
| tryptamina (szczury) | drgawki obustronne | 0,074 | 0,13 |
| rorepirefryra (szczury) | śmierć | 0,22 | 0,19 |
169 740
Tabela 4 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| apomorfina (psy) dożylnie | mdłości | 0,00079 | 0,0050 |
| podskórnie | mdłości | 0,000089 | 0,0057 |
| doustnie | mdłości | 0,00089 | 0,0071 |
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, przy czym przykłady I - III przedstawiają wytwarzanie związków pośrednich, a przykłady IV - VII przedstawiają wytwarzanie związków o wzorze i.
Przykład I.a) Do roztworu 6,2 części 2-amino-3-hydroksymetylopirydyny w 23,5 części DMF dodano 6.8 części 1H-imidazolu i 7,5 części chlorodwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)silanu. Całość chłodzono przez 10 minut na łaźni lodowej i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 częściami wody i produkt wyekstrahowano (2 x) eterem etylowym. Połączone ekstrakty przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono, przesączono i odparowano Otrzymano 11,1 części (93,1%) 3-{[dwumetylo((1,1dwumetyloetylo)sililoksy]-metylo}-2-aminopirydyny (związek pośredni nr i).
b) Mieszaninę 5,5 części związku pośredniego nr 1, 4,93 części dihydro-3-(1-ketoetylo)3H-furanonu-2, szczypty kwasu 4-metylobenzenosulfonowego i 34,4 części mieszaniny ksylenów mieszano i refluksowano przez 18 godzin z użyciem separatora wody. Po ochłodzeniu dodano 26,1 części metylobenzenu. Całość przemyto kolejno wodą, roztworem wodorosiarczynu sodowego i nasyconym roztworem NaCl, potem wysuszono. Rozpuszczalnik zdekantowano i mieszamnę ochłodzono w etanolu i suchym lodzie. Wytrąconą substancję odsączono i wysuszono. Otrzymano 6,1 części (68,1%) 3-{ 1-[(3-{ [dwumetylo(l J-dwumetyloetylojsliiloksyjmetylo^irydynylo-Jj-etylideno^ihydro^H-furanonu^ (związek pśredni nr 2).
c) W trakcie mieszania do mieszaniny 2,5 części chlorku glinowego i 189 części 1,2-dwuchloroetanu dodano 5,4 części związku pośredniego nr 2. Po półgodzinnym ogrzewaniu w 90°C i ochłodzeniu dodano 599 części dwuchlorometanu 1 50 części wody. Całość przesączono 1 warstwę organiczną przesączu odparowano, wysuszono, przesączono i zatęzono. Pozostałość rozpuszczono w 149 częściach trójchlorometanu i roztwór przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (CHCb/heksan/CEbOH 48 50 2). Czyste frakcje odparowano i otrzymano 3,0 części produktu. Mniej czyste frakcje poddano ponownej chromatografu (CHCb/CH3OH 99 . 1) i otrzymano dodatkowe 1,75 części produktu. Połączone rzuty poddano krystalizacji z heksanu. Otrzymano 2,91 części (53,8%) 9-{[dwumetylo(1,2-dwumetyloetylo)sililoksy]metylo}-3-(2-hydroksyetylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 (związek pośredni nr 3).
d) Do ochłodzonej (łaźnia sól/lód) mieszaniny 0,348 części związku pośredniego nr 3 i 98 części pirydyny dodano roztwór 0,115 części chlorku metylosulfonylu w 0,196 częściach pirydyny. Mieszaninę pozostawiono na 0,5 godziny by osiągnęła 0°C i mieszano dalej przez 20 godzin w 4°C. W trakcie chłodzenia na lodzie dodano 0,084 części NaHC03. Mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny i całość przesączono. Wytrąconą substancję przepłukano eterem etylowym i połączone przesącze odparowano. Pozostałość zastosowano bez dalszego oczyszczania. Wydajność teoretyczna: 0,43 części (100%) estru kwasu metanosulfonowego i 9-{ [dwumetylo( 1,2-dwumetyloetyio)sililoksy]-metylo}-2-metylo-4-keto3-(2-hydroksyetyloj^H-pirydoji^-alpirymidyny (związek pośredni nr 4).
e) Mieszaninę 0,426 części związku pośredniego nr 4, 0,257 części jednochlorowodorku 6-fluoro-3-(piperydynylo-4)-1,2-benzizoksazolu, 3,95 części metanolu i 0,404 części N-(1-metyloetylo)-2-aminopropanu mieszano przez 68 godzin w 60°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość rozdzielono między trójchlorometan i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym ICHG3/CH3OH 96.4). Pożądane frakcje odparowano. Otrzymano 0,319 części (57,9%) 9-{ [dwumetylo(l ,1-dwumety10
169 740 loetylo)sililoksy]metylo}-3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoksazollio-3)piperydynylo-1]etylo}-2-metylo -4H-pirydo) 1,2-a]pirymidynonu-4 (związek pośredni nr 5).
Przykład II. Do mieszaniny 53 części jednochlorowodorku oksymu (Z)-(2,4-dwufluorofenylo) (piperydynylo-4)metanonu i 43,5 części 3-(2-chloroetylo)-2,9-dwumetylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 w 160 częściach metanolu dodano 72 części N-(1-metyloetylo)-2-aminopropanu. Po mieszaniu przez 44 godzin w 60°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 54 częściami wody. Wytrąconą substancję odsączono w temperaturze pokojowej, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 78,3 części (98,9%) (Z)-3-(2-{4[(2,4-dwufluoro-fenylo) (hydroksyimino)metylo]piperydynylo-1 }etylo)-2,9-dwumetylo-4Hpirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 (związek pośredni nr 6).
Przykład III. a) Do roztworu 5,67 części 3-(2-chloroetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo[ 1,2-a]pirymidynonu-4 w 43 częściach ksylenu dodano 2,65 części benzaldehydu 10,7 części kwasu 4-metylobenzenosulfonowego. Całość refluksowano przez 8 godzin z użyciem separatora wody. Po ochłodzeniu wytrąconą substancję odsączono i poddano krystalizacji z propanolu-2 Otrzymano 2,4 części (30,5%) produktu. Roztwór macierzysty odparowano, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (CHCI3/CH3OH 95 5) Żądane frakcje odparowano 1 pozostałość poddano krystalizacji z propanolu-2 Otrzymano dodatkowe 2 części (25,4%) produktu Ogółem otrzymano 4,4 części (55,9%)(E)-3-(2-chloroetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-mei^t^lio^-^^(fe^i^)^ll^r^c^t;^llir^o)-^-^H-]3ii^;^(^^[1,2a]pirymidynonu-4 o 11 130,8°C (związek pośredni nr 7).
W podobny sposób otrzymano także (E)-3-(2-chloroetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo9-[(5-metylofuranylo-2)metyleno]-4H-pirydo[1,2-a]pirymidynon-4 o t t 133,1°C (związek nr 8), (E)-9-butylideno-3-(2-chloroetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo[ 1,2-a]pirymidynon-4 o t.t. 76,6°C (związek pośredni nr 9); 1 (E)-3-(2-chloroetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyk^--^--((^n^r^(^;^nylo-3)metyleno]- 4H-pirydo[l,2-a]pirymidynon-4 (związekpdśredm nr 10).
b) Mieszaninę 3,i4 C3ęśc 1 związku pośre dmego nrg 1 n9 częśc 1 metanolu uwodormono pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej z użyciem 1 części 5% platyny na węglu drzewnym jako katalizatora. Po wchłonięciu obliczonej ilości wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość przeprowadzono w jednochlorowodorek w propanolu-2. Otrzymano 2,1 części (59,4%) chlorowodorku 3-(2-chloroetylo)-6,7,8,9—tetrahydroz2-metplo9- (fenylometplo)- 4H-pirydo[ 1,2-a]plrpmidynonu-4 o tt. 181,4C (związek pośredni nr 11).
W podobny sposób wytworzono także chlorowodorek (+)-C-butylo-3z(2-chloroetylo)6,7,8,9ztetrahydro-2-metylo-4H-plrydo[1,2za]eirydpnonu-4 o tt 175,9°C (związek pośredni nr 12).
Przykład IV. Mieszaninę 4,8 części 3-(2-bromoetylo)-2,9-dwuetylo-4H-pirydo[1,2a]pirymidynonuz4, 3,9 części chlorowodorku 6-fluoro-3-(plperydynylo-4)-1,2-benzizoksakolu, 10 części węglanu sodowego, parę kryształków jodku potasowego i 144 części 4-metploeenz tanonu-2 mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wlano do wody. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono 1 odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (CHCR/CH3OH 95 ' 5). Żądane frakcje odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji z acetonitrplu 1 otrzymano 3 części (47,6%) 3z{2-(4z(6-fluoro-1,2-benkoksakollloz3)pieerydyny10- 1 ]-etylo}-2,9zdu'umetpdo-4^H^r,πpdiol. 1,2-a]plrp''Olld\'nonu-4 o t.t. 199,9°C (związek nr 1).
W podobny sposób otrzymano takke.3-{2z(4z(6-fluoro-1,2-benzoksakoliloz3)piperydynplo-1]-etylo}-6,7,8,C-tetrahydro-2,9-dwumetylo-4H-elrydo[1,2-a]-plrymldynonz4 o t.t. 171,8°C (związek nr 2)
Przykład V. a) Do roztworu 0,806 części związku pośredniego nr 5 w 8,9 części THF dodano 1,46 części 1 m roztworu fluorku ckterobutyloamoniowego Mieszaninę reakcyjną mieszano prze 45 minut w temperaturze pokojowej, a potem odparowano Pozostałość rozcieńczono 5 częściami wody. Wykrystalizowany produkt odsączono, przemyto wodą (5 x) 1 eterem izopropylowym (5 x) 1 rozpuszczono w trójchlorometanie Roztwór przemyto ln NaOH 1 wodą i przesączono. Przesącz odparowano. Pozostałość doprowadzono do wrzenia w proeanoluz2, produkt odsączono w temperaturze pokojowej i wysuszono pod próżnią w 75°C w ciągu 4 godzin.
169 740
Otrzymano 0,348 części (54,4%) 3-{2-[4(6-fluoro-1,2-benzaksazoIilo-3)piperydynylo-1]etylo }-9-hydroksymetylo-2-metylo-4H-pirydo[ 1,2-a]pirymidynonu-4 o t.t. 185,6°C (związek nr 3).
Przykład VI. Mieszaninę 3,14 części związku pośredniego nr 7, 2,2 części 6-fluoro-3-(piperydynylo-4)-1,2-benzizoksazolu, 2,65 części węglanu sodowego, 94 części DMF i 0,1 części KI mieszano przez noc w 80 - 90°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i produkt wyekstrahowano metylobenzenem. Ekstrakt wysuszono, odsączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (CHCI3/CH3OH 90 · 10). Żądane frakcje odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji z acetonitrylu. Produkt odsączono 1 wysuszono. Otrzymano 3,5 części (70,2%) (E)-3-{2-[4-(6fluoro-1,2-benzoksezolllo-3)piperydynylo-1]etylo}-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-9-(fenylometyleno)-4H-pirydo[1,2-a]pirydynonu-4 o t.t. 160,5°C (związek nr 4).
W podobny sposób otrzymano także:
(E)-3-{2-[4-('6-Πuoro-l,2-benzoksazΌlik>3)plperydynylo-1]etylo}-6.7,8,9-te'LrehydIΌ-2metylo-9-[(5-metylofuranylo-2)-^^et^l^no]--4łI-pirydo[ 1,2-a]pirymidynon-4 o t.t. 190,0°C (związek nr 5), (E)-3-{2-[4-(6--luoro-1,2-benzbksaz2h1o-3)plperydynylo-1]ety1o}-6,7,8,9-tetrehedro-2metylo-9-(fenylometylo)-4H-pirydo[ 1,2-a]pirymidynon-4 o t.t 140,1 °C (związek nr 6), (E)-3-( 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoksazolilo-3)piperydy-nylo-1 ]etylo} -6,7,8,9-tetrahydro2-metylo-9-[(pirydynylo-3)-metylo]-4H-piiydo[1,2-a]pirymi- dynon-4 o t.t. 190,4°C (związek nr 7);
(E)-9-buty 1ideno-3- {2-[4-(6-Πιιοιό- 1,2-b<enxoksazolilo-3) p ipe r y d ynylo-1 ]etylo} - 6,7,8,9 -tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidynon-4 o t.t 144,7°C (związek nr 8), i (+)-9-butylo-3-{ 2-[4- (2-flnoro-1.2-ben,^z)bea.^a.dilo-z)^^^ipeyvpyaie^'kd 1 ]etylo] -6,7,8.9-tetrahydro-2-metylo4H-pirydo[1,2-a]pirymidynon-4 o t.t. 115,7°C (związek nr 95)
Przykład VII. W trakcie mieszania do roztworu 3,23 części kwasu n2nanokerboksyl2wego w 133 częściach dwuchlorometanu dodano w atmosferze azotu kolejno 4,32 g bis(cykl2hekse1oemin2)metan3, 133 części dwuchl2r2metenu, 5,25 części związku pośredniego nr 3, 0,225 części 4-(pir2lldynyl(^^1)piprydeny 1 66,6 części dwuchlorometanu. Całość mieszano 1 refluksowano przez 4 godziny z użyciem separatora wody, a potem mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 150 częściami wody. Warstwę wodną oddzielono 1 poddano ponownej ekstrakcji mieszaniną trÓJch1or2me-anu i metanolu (95 : 5) Połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość roztworzono w mieszaninie trÓJchl2r2metanu 1 metanolu (97 · 3) Całość przesączono 1 przesącz oczyszczono na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje odparowano, a pozostałość poddano kres-e1lzacji kolejno z propanolu© i jego mieszaniny z eterem izopropylowym. Produkt odsączono 1 wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 5,5 części (177,6%) n2nenokerb2ksy1anu (3- {2-[4-(6-fluoro- 1,2-benzizoksaz2lilb-2)piperedyne lo-1 ]etylo} -2-metel2-4-ke-o-4H-plrtdo[1,2-a]-plremldenyl2-9)mety1u o t.t. 111,8°C (związek nr 10).
Poniższe przykłady VIII - XII ilustrują wytwarzanie środków farmaceutycznych zawierających związki o wzorze 1 jako substancje czynne.
Przykłady VIII. Krople do podawania doustnego 50 g substancji czynnej rozpuszczono w 0,5 litra kwasu 2-hedr2ksypr2pi2n2weg2 i 1,5 litra poliglikolu etylenowego w 60 - 80°C. Całość ochłodzono do 30 - 40°C i dodano 35 litrów poliglikolu etylenowego, po czym mieszaninę dokładnie wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g soli sodowej sacharyny w 2,5 litra oczyszczonej wody 1 w trakcie mieszania dodano 2,5 litra środka smakowego o smaku kakao 1 poliglikol etylenowy do objętości 50 litrów. Otrzymano krople do podawania doustnego zawierającego 1 mg/ml substancji czynnej. Roztwór umieszczono w odpowiednich pojemnikach.
Przykład IX Roztwór do podawania doustnego 9 g 4-hydr2ksybenz2esenu metylu rozpuszczono w 4 litrach wrzącej wody. W 3 litrach tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dwuhydroksemasł2weg2, a następnie 8 g substancji czynnej Roztwór połączono z pozostałą częścią pierwszego roztworu 1 dodano 12 litrów propanotri2lu-1,2,3 1 3 litry 70% roztworu sorbitu. 40 g soli sodowej sacharyny rozpuszczono w 0,5 litra wody i dodano 2 ml esencji jeżynowej 1 2 ml esencji agrestowej. Roztwór ten połączono z poprzednim, dodano wodę
169 740 do objętości 20 ml i otrzymano roztwór do podawania doustnego zawierający 2 mg substancji czynnej/l łyzeczkę do herbaty (5 ml) roztworem napełniono odpowiednie pojemniki
Przykład X. Kapsułki 2 g substancji czynnej, 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g krzemionki koloidalnej i 1,2 g stearynianu magnezowego poddano intensywnemu mieszaniu. Powstałą mieszaniną napełniono 1000 twardych kapsułek żelatynowych, z których każda zawierała 2 mg substancji czynnej
Przykład XI. Tabletki powlekane
a) Wytwarzanie rdzeni tabletek
Mieszaninę 10 g substancji czynnej, 570 g laktozy i 200 g skrobi zmieszano dokładnie i nawilżono roztworem 5 g dodecylosulfomanu sodowego i 10 ml poliwinylopirolidonu (Kollidon-K 90) w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszkową przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej (Avicel) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex). Całość zmieszano dokładnie i sprasowano w tabletki. Otrzymano 10000 tabletek zawierających po 1 mg substancji czynnej
b) Powlekanie
Do roztworu 10 mg metylocelulozy (Methocel 60 HG) w 75 ml denaturatu dodano roztwór 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cps) w 150 ml dwuchlorometanu Następnie dodano 75 ml dwuchlorometanu i 2,5 ml propanotriolu-1,2,3 Stopiono 10 g poliglikolu etylenowego i rozpuszczono w 75 ml dwuchlorometanu Roztwór ten dodano do poprzedniego, po czym dodano 2,5 g stearynianu magnezowego, 5 mg poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonego barwnika (Opaspray K-1-2109), po czym całość zhomogenizowano Tabletki powleczono w powlekarce otrzymaną mieszaniną,.
Przykład XII. Roztwór do iniekcji 1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 litra wrzącej wody do iniekcji Po ochłodzeniu do około 50°C dodano w trakcie mieszania 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 1 g substancji czynnej. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodę do iniekcji do objętości 1 litra. Otrzymano roztwór zawierający 1 mg substancji czynnej w 1 ml. Roztwór wyjałowiony drogą filtracji (Farmakopea St Zj. Ameryki XVII, str. 811) i napełniono nim jałowe pojemniki
169 740
NyCH3 ^Y^CHoCHo-N^ xN'
Wzór 11
ΝγΟ53 ^OH7-CH2-hf 0 2 2
Wzór 12
169 740
D-Alk-W +
Wzór 6
N- alkilowanie^ związek o wzorze 1
Schemat 1
Wzór 7
Wzór 6a
Wzór 8
Schemat 2
169 740
Wzór 7 Wzór 9
Wzór 6a
Schemat 3
R3
W2
Alk-W
O
Wzór 6b
Schemat 4
169 740
R1
An¥R
Wzór 2
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz
Cena 4,00 zł
Claims (5)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pirydo-[1,2-a]pirymidynonu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym Alk oznacza Ct-4-alkenylen, D oznacza dwupierścieniową grupę heterocykliczną o ogólnym wzorze 2, 3 lub 4, R1 oznacza Ci-4-alkil, hydroksy-C1_4-alkil, ugrupowanie aldehydu, karboksyl lub C1-io-alkilokarbonyloksy-C1-4-alkil, R“ niezaleznie oznaczają atom wodoru lub Cu4-alkil, R3 oznacza C1-4-alkil, hydroksy-CM-alkil lub metyl podstawiony fenylem, 5-metylofuranylem-2 lub pirydynylem-3, a R4 oznacza C13-alkil, fenyl, 5-metylofuranyl-2 lub pirydynyl-3, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami i ich stereoizomerów, znamienny tym, że N-alkiluje się piperydynę o wzorze 5 za pomocą środka alkilującego o ogólnym wzorze 6, w którym W oznacza reaktywną grupę odszczepiającą się, a D i Alk mają wyżej podane znaczenie, przy czym R1 może także oznaczać zabezpieczony hydn^O^-SS^-^t^Ci-^-iillkil. w obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalniku, i w razie potrzeby usuwa się grupę zabezpieczającą hydroksy-Ci-4-alkil drogą hydrogenolizy lub hydrolizy, po czym ewentualnie w przypadku, gdy w otrzymanym związku R1 oznacza hydroksy-C1-4-alkil, O-acyluje się go kwasem karboksylowym lub odpowiednią jego pochodną w obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalniku, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w terapeutycznie czynną, nietoksyczną sól działaniem odpowiedniej zasady, lub sól przeprowadza się w wolną zasadę i/lub wytwarza się stereoizomer
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze jako środek alkilujący stosuje się związek o wzorze 6, w którym W i Alk mają wyżej podane znaczenie, D oznacza grupę o wzorze 3, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie lub D oznacza grupę o wzorze 4, w którym R2 i r3 mają wyżej podane znaczenie.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze jako środek alkilujący stosuje się związek o wzorze 6, w którym W i Alk mają wyżej podane znaczenie, D oznacza grupę o wzorze 2, w którym R1 1 r2 mają wyżej podane znaczenie.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ze jako środek alkilujący stosuje się związek o wzorze 6, w którym W ma wyżej podane znaczenie, Alk oznacza etylen, D oznacza grupę o wzorze 2, w którym R1 oznacza Ci-4-ałkil, a R' ma wyżej podane znaczenie.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-{2-[4-(6fluoro-1,2-benzizoksazolilo-3)piperydynylo-1 ]etylo} -2,9-dwumetylo-4H-pirydo-[ 1,2-a]-pnymidynon-4 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem N-alkiluje się piperydynę o wzorze 5 za pomocą środka alkilującego o wzorze 6, w którym D oznacza grupę o wzorze 2, w którym R11 R 2 oznaczają grupę metylową, Alk oznacza grupę etylenową a W ma wyżej podane znaczenie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909008850A GB9008850D0 (en) | 1990-04-19 | 1990-04-19 | Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL289935A1 PL289935A1 (en) | 1992-04-06 |
| PL169740B1 true PL169740B1 (pl) | 1996-08-30 |
Family
ID=10674694
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91289935A PL169740B1 (pl) | 1990-04-19 | 1991-04-18 | S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h 4 H - p i r y d o - [ 1 ,2 - a ] p i r y m i d y n o n u - 4 PL PL |
| PL91312561A PL169744B1 (pl) | 1990-04-19 | 1991-04-18 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91312561A PL169744B1 (pl) | 1990-04-19 | 1991-04-18 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 PL PL |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5482943A (pl) |
| EP (1) | EP0453042B1 (pl) |
| JP (1) | JP3216889B2 (pl) |
| KR (1) | KR100190297B1 (pl) |
| CN (1) | CN1027506C (pl) |
| AT (1) | ATE186301T1 (pl) |
| AU (1) | AU636969B2 (pl) |
| BG (2) | BG60394B1 (pl) |
| CA (1) | CA2040086C (pl) |
| CZ (1) | CZ281135B6 (pl) |
| DE (1) | DE69131759T2 (pl) |
| DK (1) | DK0453042T3 (pl) |
| ES (1) | ES2140381T3 (pl) |
| FI (1) | FI96206C (pl) |
| GB (1) | GB9008850D0 (pl) |
| GR (1) | GR3032122T3 (pl) |
| HU (1) | HUT57763A (pl) |
| IE (1) | IE911301A1 (pl) |
| IL (1) | IL97892A (pl) |
| NO (1) | NO176840C (pl) |
| NZ (1) | NZ237713A (pl) |
| PL (2) | PL169740B1 (pl) |
| PT (1) | PT97395B (pl) |
| RU (1) | RU2037495C1 (pl) |
| SK (1) | SK279005B6 (pl) |
| ZA (1) | ZA912913B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2050069B1 (es) * | 1992-07-10 | 1994-12-16 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona. |
| NZ254113A (en) | 1992-07-13 | 1995-08-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused piperidine derivatives and medicaments |
| CA2175372C (en) * | 1993-11-23 | 2006-02-21 | Jan Vandenberk | Novel 9-hydroxy-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one ether derivatives |
| ES2085234B1 (es) * | 1994-02-24 | 1997-01-16 | Vita Invest Sa | Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| ES2141671B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Vita Invest Sa | Compuesto pirimidinico activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
| HU227118B1 (en) * | 2001-11-13 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one |
| ES2197801B1 (es) * | 2002-03-05 | 2005-03-16 | Ferrer Internacional,S.A | Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona. |
| WO2004009591A1 (en) * | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Aurobindo Pharma Ltd. | A process for the preparation of antipsychotic risperidone |
| AU2003256006A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Sunil Sadanand Nadkarni | Improved process for preparation of risperidone |
| KR20040025224A (ko) * | 2002-09-18 | 2004-03-24 | 주식회사 대웅 | 2-(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-3-일)아세트알데히드 및 그 제조방법 |
| EP1560814A1 (en) | 2002-11-13 | 2005-08-10 | Synthon B.V. | Process for making risperidone and intermediates therefor |
| EP1615923A1 (en) * | 2003-04-22 | 2006-01-18 | Synthon B.V. | Risperidone monohydrochloride |
| HUP0401379A3 (en) * | 2004-07-08 | 2006-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of risperidon |
| HUP0402163A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of risperidone |
| EP1690540A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-16 | Neuro3D | Composition comprising ocaperidone |
| EP1695973A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-30 | Neuro3D | Ocaperidone salt and pharmaceutical compositions containing the same |
| JO2769B1 (en) * | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
| WO2009077551A1 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for preparing risperidone |
| CN118541369A (zh) | 2022-01-11 | 2024-08-23 | 苏文生命科学有限公司 | 杂脂环衍生物及其在治疗cns病症中的用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4485107A (en) * | 1982-11-01 | 1984-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| NZ223654A (en) * | 1987-03-09 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions |
| US4777252A (en) * | 1987-08-13 | 1988-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines |
| CA2000786C (en) * | 1988-11-07 | 1999-01-26 | Cornelus G. M. Janssen | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
| GB8900382D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
-
1990
- 1990-04-19 GB GB909008850A patent/GB9008850D0/en active Pending
-
1991
- 1991-03-28 US US07/676,681 patent/US5482943A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-05 NZ NZ237713A patent/NZ237713A/en unknown
- 1991-04-09 CA CA002040086A patent/CA2040086C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-11 AU AU74366/91A patent/AU636969B2/en not_active Expired
- 1991-04-16 ES ES91200897T patent/ES2140381T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-16 DK DK91200897T patent/DK0453042T3/da active
- 1991-04-16 JP JP10968691A patent/JP3216889B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-16 AT AT91200897T patent/ATE186301T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 DE DE69131759T patent/DE69131759T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-16 EP EP91200897A patent/EP0453042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-17 KR KR1019910006108A patent/KR100190297B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-17 IL IL9789291A patent/IL97892A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-18 SK SK1099-91A patent/SK279005B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-04-18 ZA ZA912913A patent/ZA912913B/xx unknown
- 1991-04-18 CZ CS911099A patent/CZ281135B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-18 PL PL91289935A patent/PL169740B1/pl unknown
- 1991-04-18 PL PL91312561A patent/PL169744B1/pl unknown
- 1991-04-18 FI FI911885A patent/FI96206C/fi active
- 1991-04-18 NO NO911525A patent/NO176840C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-04-18 IE IE130191A patent/IE911301A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-18 RU SU914895183A patent/RU2037495C1/ru active
- 1991-04-18 BG BG94282A patent/BG60394B1/bg unknown
- 1991-04-18 PT PT97395A patent/PT97395B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-19 CN CN91102516A patent/CN1027506C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-19 HU HU911301A patent/HUT57763A/hu unknown
- 1991-09-30 BG BG095241A patent/BG95241A/bg unknown
-
1999
- 1999-12-14 GR GR990403201T patent/GR3032122T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL169740B1 (pl) | S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h 4 H - p i r y d o - [ 1 ,2 - a ] p i r y m i d y n o n u - 4 PL PL | |
| EP1601674B1 (en) | Hydroxyalkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders | |
| US7662832B2 (en) | Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof | |
| JPH0613511B2 (ja) | 新規１，２‐ベンズイソキサゾール‐３‐イル及び１，２‐ベンズイソチアゾール‐３‐イル誘導体 | |
| PL168811B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL | |
| CS256366B2 (en) | Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production | |
| EP2225237A2 (de) | Organische verbindungen | |
| HU205354B (en) | Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS6193183A (ja) | ８−（ベンゾアゾリルアルキル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−４−オン誘導体 | |
| EP0037713A1 (en) | Novel 1,3-dihydro-1-((1-piperidinyl)alkyl)-2H-benzimidazol-2-one derivatives | |
| US5563147A (en) | Serotonerbic tetrahydropyridoindoles | |
| CZ297220B6 (cs) | Tetrahydro gama -karbolin, zpusob jeho prípravy apouzití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem azpusob její prípravy | |
| CA1327575C (en) | 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine derivatives and process for their preparation | |
| JP3980054B2 (ja) | 抗精神病性の４−（１ｈ−インドリル−１−イル）−１−置換ピペリジン誘導体 | |
| WO1995011245A1 (fr) | Derive d'indole | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| EP2379529A1 (de) | Neue verbindungen | |
| HU223466B1 (hu) | Allergia elleni imidazo[1,2a]tieno[2,3-d]azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US3419568A (en) | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles | |
| HU223465B1 (hu) | Allergia elleni triazolo(pirrolo, tieno vagy furán)-azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| KR100539724B1 (ko) | 항정신병성약제로서의헥사하이드로-피리도(4,3-b)인돌유도체 | |
| JPH0433797B2 (pl) | ||
| SK280125B6 (sk) | 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b |