FI96206B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,9-disubstituoitujen 3-/2-/4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-piperidinyyli/etyyli/-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,9-disubstituoitujen 3-/2-/4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-piperidinyyli/etyyli/-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96206B FI96206B FI911885A FI911885A FI96206B FI 96206 B FI96206 B FI 96206B FI 911885 A FI911885 A FI 911885A FI 911885 A FI911885 A FI 911885A FI 96206 B FI96206 B FI 96206B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- parts
- alkyl
- compounds
- pyrido
- Prior art date
Links
- -1 6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl Chemical group 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title description 11
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000053 physical method Methods 0.000 claims description 3
- NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C=CN=C21 NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZQNEJILGNNOEP-UHFFFAOYSA-N Ocaperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4N(C3=O)C=CC=C4C)=NOC2=C1 ZZQNEJILGNNOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 11
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 10
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 10
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 6
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 5
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- FFESGTAUFAZQRI-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-1,2-benzoxazole Chemical class C1CCCCN1C1=NOC2=CC=CC=C12 FFESGTAUFAZQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWPSRUREOSBKBQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 CWPSRUREOSBKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- VBUOYELNLPHBTB-NTCAYCPXSA-N (9e)-9-benzylidene-3-(2-chloroethyl)-2-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C2\C1=C\C1=CC=CC=C1 VBUOYELNLPHBTB-NTCAYCPXSA-N 0.000 description 1
- CHOULIKFGTWUTK-WUXMJOGZSA-N (9e)-9-butylidene-3-(2-chloroethyl)-2-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound CCC\C=C1/CCCN2C1=NC(C)=C(CCCl)C2=O CHOULIKFGTWUTK-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- XFBPPJJBAGNDOO-CGOBSMCZSA-N (9e)-9-butylidene-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4N(C3=O)CCC\C4=C/CCC)=NOC2=C1 XFBPPJJBAGNDOO-CGOBSMCZSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CPVWKXXFKMUDPA-PXJKFVASSA-N (nz)-n-[(2,4-difluorophenyl)-piperidin-4-ylmethylidene]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(=N/O)\C1CCNCC1 CPVWKXXFKMUDPA-PXJKFVASSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- GJYGBTSGIGFZPN-UHFFFAOYSA-N 2-[9-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-2-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CN2C(=O)C(CCOS(C)(=O)=O)=C(C)N=C21 GJYGBTSGIGFZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003930 2-aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUXFTJCUPHVPKZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC(=O)N21 UUXFTJCUPHVPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIOMGHLXOTYBOX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-2,9-dimethylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC=CN2C(=O)C(CCBr)=C(C)N=C21 PIOMGHLXOTYBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXJTXBHZFSBMC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2,9-dimethylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC=CN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 AJXJTXBHZFSBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGKVOAADDLBBTM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4N(C3=O)CCCC4C)=NOC2=C1 OGKVOAADDLBBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWXDNWZQSJVSO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-9-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4C=CC=C(C4=NC=3C)C(O)=O)=NOC2=C1 WJWXDNWZQSJVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBUHWVJWPRQCI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-9-(pyridin-3-ylmethylidene)-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCN2C(=O)C(CCN3CCC(CC3)C=3C4=CC=C(F)C=C4ON=3)=C(C)N=C2C1=CC1=CC=CN=C1 GDBUHWVJWPRQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GARBDPIYIXNFRD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-9-(hydroxymethyl)-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4C=CC=C(CO)C4=NC=3C)=NOC2=C1 GARBDPIYIXNFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGOVIFXDPSYVNC-UHFFFAOYSA-N 3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyridin-2-amine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CN=C1N OGOVIFXDPSYVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VASVHOLFOSSBKT-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical class C1CNCCN1C1=CNC2=CC=CC=C12 VASVHOLFOSSBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWTBEHAOIWCHET-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-3-(2-chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C2C1CC1=CC=CC=C1 TWTBEHAOIWCHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDMFQACLECQOIJ-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCN2C(=O)C(CCN3CCC(CC3)C=3C4=CC=C(F)C=C4ON=3)=C(C)N=C2C1CC1=CC=CC=C1 XDMFQACLECQOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAOKKFIDHLTAAB-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC)CC.C[O-].[Na+] Chemical compound C(C)N(CC)CC.C[O-].[Na+] GAOKKFIDHLTAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDBFGIDBBNGMQ-UHFFFAOYSA-N CC=1N=C2N(C(C1)=O)CCCC2=CC2=CC=CC=C2 Chemical compound CC=1N=C2N(C(C1)=O)CCCC2=CC2=CC=CC=C2 ABDBFGIDBBNGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLDLUFZXHBNSS-UHFFFAOYSA-N CCC([CH2-])O Chemical compound CCC([CH2-])O BKLDLUFZXHBNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000005640 Methyl decanoate Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFPQEXNUIMCZDQ-UHFFFAOYSA-N ac1ne2g0 Chemical compound CCC[CH2-] RFPQEXNUIMCZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- AAYHAFZXFMIUSN-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CCCCC1 AAYHAFZXFMIUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ANQVKHGDALCPFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]acetate Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=CC=C1N1CCN(C)CC1 ANQVKHGDALCPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YRHYCMZPEVDGFQ-UHFFFAOYSA-N n-decanoic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC YRHYCMZPEVDGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N propanil Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
Description
1 - 96206
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,9-disubsti-tuoitujen 3-[2-[4-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yy-li)-piperidinyyli ] etyyli ]-4H-pyrido[l, 2-a] pyrimidin-4-oni-en valmistamiseksi 5 US-patenttijulkaisussa 4 804 663 kuvataan joukko 3-piperidinyyli-1,2-bentsisoksatsoleja, joissa on 4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-4-onisubstituentti ja joilla on anti-psykoottinen vaikutus.
10 FI-patenttijulkaisussa 90238 kuvataan mm. 2,9-di- substituoituja 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannaisia, joilla on antipsykoottinen vaikutus.
Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteet eroavat näistä siten, että yhdisteiden 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-15 4-oniosa on substituoitu määrätyllä tavalla 9-asemassa ja niiden antipsykoottiset ominaisuudet, erityisesti niiden käyttökelpoisuus akuuttien psykoosien hoidossa ovat parantuneet .
Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää 20 uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,9-disubstituoi-tujen3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)piperi-dinyyli]etyyli]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onien valmistamiseksi, joilla on kaava \ .N.
d-ch2ch2-n }—r o Q (i) 30 *· ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo- lojen ja niiden stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, joissa D on 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni, jolla on kaava • 96206 2 R* R3 CHR4 ί^γΝγ r^vVR2 JCYn r2 o o o (a) (b) (c) joissa R1 on C^-alkyyli, hydroksi-C^-alkyyli, karboksial-10 dehydi, karboksyyli, C1_10-alkyylikarbonyylioksi-C1_4-alkyy-li, jokainen R2 on vety tai Cx_4 alkyyli, R3 on C^-alkyyli, hydroksi-C1.4-alkyyli tai fenyyli-C1.4-alkyyli ja R4 on C^-alkyyli, fenyyli, 5-metyyli-2-furanyyli tai 3-pyridinyyli.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden mielenkiintoinen 15 alaryhmä muodostuu yhdisteistä, joissa D on kaksirenkainen heterosykli, jolla kaava (a) tai (b).
Yksilöityinä mainittakoon yhdisteet, joissa R2 on metyyli, R3 on C^-alkyyi, hydroksimetyyli tai metyyli, substituoituna fenyylillä, ja R4 on C^-alkyyli, fenyyli, 20 5-metyyli-2-furanyyli tai 3-pyridinyyli.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden toinen erityisen mielenkiintoinen alaryhmä muodostuu yhdisteistä, joissa D on kaavan (a) mukainen kaksirenkainen radikaali.
Yksilöityinä mainittakoon kaavaan (I) mukaiset yh-·’ 25 disteet, joissa R2 on vety, tai metyyli.
Tarkemmin yksilöityjä keksinnönmukaisia yhdisteitä ovat erityisesti yhdisteet, joissa Rl on C^-alkyyli, erityisesti metyyli.
Keksinnön mielenkiintoisimmat yhdisteet valitaan 30 ryhmästä 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l- . piperidinyyli]etyyli]-2,9-dimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyri- midin-4-oni ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolamuodot.
Tämän keksinnön yhdisteiden rakenteessa voi olla 35 asymmetrinen hiiliatomi. Tällaisen keskuksen absoluuttinen 3 96206 konfiguraatio voidaan merkitä stereokemiallisilla symboleilla R ja S. Tämä merkitsemistapa kirjaimilla R ja S noudattaa julkaisussa Pure Appi. Chem. 1976, 45, 11 - 30 kuvattuja sääntöjä. Jollei toisin mainita tai osoiteta, 5 yhdisteiden kemiallisella nimellä tarkoitetaan kaikkien mahdollisten stereokemiallisten isomeerimuotojen seosta siten, että tällaiset seokset sisältävät molekyyliperus-rakenteen kaikki diastereomeerit ja enantiomeerit. Näin ollen katsotaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereo-10 kemiallisesti isomeeristen muotojen sisältyvän keksinnön piiriin.
Keksinnölle on tunnusomaista että a) N-alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava
, _ / \ N
15 HN 0 N-f X=! (II)
T
20 alkylointiaineella, jolla on kaava D-CH2CH2-W (III), jossa W on reaktiokykyinen poistuva ryhmä ja D merkitsee kuten kaavassa (I) ja R1 voi myös olla suojattu hydroksi-C1.4-al-kyyliryhmä, reaktioinertissä liuottimessa ja poistetaan tarvittaessa suojus suojatusta hydroksi-C^-alkyyliryhmästä 25 hydrogenolysolmalla tai hydrolysoimalla, b) syklisoidaan oksiimi, jolla on kaava
r-\ .NOH
D-CH2CHrN^V-^ Y
Q ™ r jossa D merkitsee kuten kaavassa (I) ja Y on sopiva reaktiokykyinen poistuva ryhmä kuten halogeeni, reaktioiner-35 tissä liuottimessa, - 96206 4 c) haluttaessa muutetaan lisäksi kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti vaikuttavaksi myrkyttömäksi suolaksi käsittelemällä asianmukaisella hapolla, d) muutetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola 5 vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sopivalla emäksellä, e) valmistetaan puhtasti stereokemiallisesti iso-meerisiä muotoja i) erottamalla diastereomeerit fysikaalisin menetelmin, 10 ii) erottamalla enantiomeerit muuttamalla raseemi- nen seos diastereomeeristen yhdisteiden seokseksi, jotka sitten erotetaan fysikaalisin menetelmin, iii) stereospesifisellä synteesillä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan yleisesti 15 ottaen valmistaa N-alkyloimalla kaavan (II) mukainen 3-piperidinyyli-1,2-bentsisoksatsoli kaavan (III) mukaisella alkylointireagenssilla tekniikan tasolla tunnettujen N-alkylointimenetelmien avulla.
20 D—CH2CH2 — W ^ j N-alkylointlreaktio m Q *
(Π) F
25 Kaavassa (III) W on asianmukainen, reaktiokykyinen poistuva ryhmä kuten halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, sulfonyylioksi, esim. metaanisulfonyylioksi, tri-fluorimetaanisulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi, 4-metyylibentseenisulfonyylioksi ja vastaavat poistuvat ryh-30 mät. Jos R1 on hydroksi-C^-alkyyli, hydroksyyliryhmä voi-·, daan suojata suojaryhmällä kuten fenyylimetyylillä, trime- tyylisilyylillä, tert-butyylidimetyylisilyylillä ja vastaavilla. Mainittu N-alkylointireaktio voidaan sopivasti toteuttaa sekoittamalla lähtöaineet, valinnaisesti reak-35 tioinertissä liuottimessa, josta esimerkkeinä ovat vesi, 5 - 96206 toteuttaa sekoittamalla lähtöaineet, valinnaisesti reak-tioinertissä liuottimessa, josta esimerkkeinä ovat vesi, aromaattinen liuotin kuten bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni, klooribentseeni, metoksibentseeni ja 5 vastaavat, C^-alkanoli kuten metanoli, etanoli, 1-butanoli ja vastaavat, ketoni kuten 2-propanoni, 4-metyyli-2-penta-noni ja vastaavat, esteri kuten etyyliasetaatti, 1-butyro-laktoni ja vastaavat, eetteri kuten 1,1 *-oksibisetaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja vastaavat, dipolaari-10 nen, aproottinen liuotin kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, pyridiini, 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni, 1,1,3,3-tetrametyyliurea, 1-metyyli-2-pyrrolidinoni, nitrobentseeni, asetonitriili ja 15 vastaavat tai tällaisten liuottimien seokset. Voidaan valinnaisesti lisätä asianmukaista emästä kuten alkalimetal-li- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, -vetykarbonaattia, -hydroksidia, -oksidia, -karboksylaattia, -hydridiä tai -amidia, esim. natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaat-20 tia, kaliumkarbonaattia, natriumhydroksidia, natriumamidia ja vastaavia tai orgaanista emästä kuten tertiääristä amiinia, esim. N,N-dietyylietanamiinia, N-(1-metyyli-etyyli )-2-propanamiinia, 4-etyylimorfoliinia, 1,4-diatsabisyk-lo[2,2,2]oktaania, pyridiiniä ja vastaavia vastaanottamaan 25 reaktion aikana muodostuva happo. Joissakin tapauksissa voi olla sopivaa lisätä jodidisuolaa, edullisesti alkali-metallijodidia tai kruunueetteriä kuten 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekaania ja vastaavia. Sekoitus ja hieman kohotettu lämpötila voivat nopeuttaa reaktiota ja 30 reaktio voidaan erityisesti toteuttaa reaktioseoksen pa-* lautuslämpötilassa. Lisäksi voi olla eduksi toteuttaa mai nittu N-alkylointi inerttikaasukehässä, esim. hapettomassa argon- tai tyyppikaasukehässä. Mainittu N-alkylointi voidaan vaihtoehtoisesti toteuttaa käyttämällä tekniikan ta-35 solia tunnettujen katalyyttisten faasinsiirtoreaktioiden - 96206 6 olosuhteita. Tällaiset olosuhteet merkitsevät lähtöaineiden sekoittamista asianmukaisen emäksen kera ja valinnaisesti yllä kuvatussa inerttikaasukehässä sopivan faasin-siirtokatalyytin kuten trialkyylifenyylimetyyliammonium-, 5 tetra-alkyyliammonium-, tetra-alkyylifosfonium-, tetra-aryylifosfoniumhalogenidin, -vetysulfaatin ja vastaavien katalyyttien läsnäollessa. Hieman kohotettu lämpötila saattaa olla sopiva reaktion nopeuttamiseksi. Jos R1 on suojattu hydroksi-C1.4-alkyyliryhmä, hydroksyyliryhmä suo-10 jaus voidaan poistaa tekniikan tasolla tunnettujen menettelyjen kuten hydrogenolyysin tai hydrolyysin avulla.
Tässä seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää väliaineesta ja tarvittaessa puhdistaa edelleen tekniikan tasolla yleisesti tunnettujen menette-15 lyjen avulla esim. uuttamalla, kiteyttämällä, hiertämällä ja kromatografi ja kromatografioimalla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan saada sopivasti syklisoimalla kaavan (IV) mukainen oksiimi, jossa Y on reaktiokykyinen poistuva ryhmä kuten halogeeni tai 20 nitro. Y on edullisesti halogeeniryhmä ja tarkemmin ottaen fluori.
/-\ /NOH ^ D-CH2CH2—N f—\ Y ~ ® 25 w (IV) ^
Mainittu kaavan (IV) mukaisen oksiimin syklisointi voidaan toteuttaa sopivasti käsittelemällä asianmukaisella emäk-30 sellä sopivassa reaktioinertissä liuottimessa lämpötilassa alueella 20 - 200 °C, edullisesti 50 - 150 °C ja erityisesti reaktioseoksen palautuslämpötilassa. Tai mainittu emäs voidaan haluttaessa lisätä ensin, edullisesti huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen näin muodostuu oksiimi-35 suola syklisoidaan, edullisesti kohotetussa lämpötilassa 7 96206 ja edullisemmin reaktioseoksen palautuslämpötilassa. Mainitussa syklisoinnissa sopiva emäksiä ovat esim. alkali-ja maa-alkalimetallikarbonaatit, -verykarbonaatit, -hydroksidit, -alkoksidit tai -hydridit, esim. natriumkar-5 bonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti nat- riumhydroksidi, natriummetoksidi, natriumhydridi tai orgaaniset emäkset kutn amiinit, esim. N,N-dietyylietana-miini, 4-etyylimorofOliini ja vastaavat emäkset. Sopivia liuottimia ovat esim. vesi, aromaattiset hiilivedyt, esim. 10 bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vas taavat, halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani ja vastaavat, alempi-alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ja vastaavat, ketonit esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni 15 ja vastaavat, eetterit, esim. 1,4-dioksaani, tetrahydrofu-raani ja vastaavat, dipolaariset, aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, di-metyylisulfoksidi, l-metyyli-2-pyrrolidinoni ja vastaavat tai tällaisten liuottimien seokset.
20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös saada syklisoimalla aktivoitu oksiimijohdannainen, jolla on kaava
N-O-L
d-ch2ch2-n^ y—/oh (vr)· jossa -0-L on reaktiokykyinen poistuva ryhmä ja L on hap-30 potähde ja tarkemmin ottaen formyyli, (C1.6-alkyyli tai ar-: yyli)karbonyyli, esim. asetyyli, propionyyli, bentsoyyli ja vastaavat, (C^- tai aryyli)oksikarbonyyli, esim. metok-sikarbonyyli, etoksikarbonyyli, (1,1-dimetyyli)-etoksikar-bonyyli, fenyylioksikarbonyyli ja vastaavat, (C1.6-alkyyli 35 tai aryyli)sulfonyyli, esim. metaanisulfonyyli, bentseeni- 8 - 96206 sulfonyyli, 4-metyyli-bentseenisulfonyyli, 2-naftaleeni-sulfonyyli ja vastaavat, N-asyyliamino-karbonyyli, esim. trikloorimetyylikarbonyyliaminokarbonyyli ja vastaavat.
Mainittu kaavan (V) mukaisen aktivoidun oksiimijoh-5 dannaisen syklisointireaktio voidaan toteuttaa sopivasti käsittelemällä asianmukaisella emäksellä, edullisesti reaktioinertissä liuottimessa lämpötila-alueella 20 -200 eC, erityisesti 50 - 150 °C ja edullisesti reaktio-seoksen palautuslämpötilassa. Joissakin tapauksissa saat-10 taa kuitenkin olla eduksi lisätä emästä reaktioseokseen ja poistaa reaktion aikana vapautunut happo tislaamalla normaalipaineessa tai haluttaessa vakuumissa. Mainittu syk-lisointi voidaan vaihtoehtoisesti toteuttaa myös kuumentamalla oksiimijohdannainen (V) vakuumissa ilman liuotinta. 15 Asianmukaisia emäksiä ovat esim. alkali- ja maaal- kalimetallikarbonaatti, -vetykarbonaatit ja orgaaniset amiinit, esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, nat-riumvetykarbonaatti, N,N-dietyylietanamiini, 4-etyylimor-foliini, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani, pyridiini ja 20 vastaavat emäkset. Mainitussa syklisoinnissa sopivia liuottimia ovat esim. aromaattiset hiilivedyt, esim. bentsee-ni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat, eetterit, esim 1,1'-oksibisetaani, 1,1'-oksibisbutaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani, 1,l-oksibis(2-metoksi-25 etaani), 2,5,8,11-tetraoksadodekaani ja vastaavat, dipo-laariset, aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyli-formamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, l-metyyli-2-pyrrolidi-noni, heksametyylifosforitriamidi, pyridiini, asetanhydri-di ja vastaavat, halogenoidut hiilivedyt, esim. trikloori-30 metaani, tetrakloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, kloori- : bentseeni ja vastaavat liuottimet.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa D on kaavan (a) mukainen kaksirenkainen heterosykli ja joilla yhdisteillä on kaava (I-a), voidaan myös valmistaa tekniikan 35 tasolla tunnettujen pyrimidin-4-onien syklisointi- mene- 9 96206 telmien avulla esim. antamalla kaavan (VII) mukaisen ami-nopyridiinin reagoida kaavaan (VIII) mukaisen β-dikarbo-nyylivälituotteen kanssa tai syklisoimalla kaavan (IX) mukainen reagenssi kaavan (X) mukaisella enamiinilla. Kaa-5 voissa (VIII), (IX) ja (X) R5 on asianmukainen reaktio-kykyinen poistuva ryhmä kuten C1.6-alkyylioksi, hydroksi, halogeeni, amino, mono- tai di(C^g-alkyyli)amino ja vastaavat.
10 1 R2 ςΓ.
(VO) ^ ^—\
15 V X
Di r2 v 0*a) R1 N*W/R / J^RS n I /-\ >Nv / f n + θ55γ^αΗ2ΟΗ2·Ν }—^ ° /
Ri 20 (K) m 'p
Mainitut syklisointireaktiot voidaan yleisesti ottaen toteuttaa sekoittamalla lähtöaineita, valinnaisesti 25 sopivan reaktioinertin liuottimen kuten alifaattisen, ali-syklisen tai aromaattisen hiilivedyn, esim. heksaani, syk-loheksaanin, bentseenien ja vastaavien, pyridiinin, N,N-dimetyyliformamidin ja vastaavien dipolaaristen, eroottisten liuottimien läsnäollessa. Reaktion nopeuttamiseksi voi 30 olla sopivaa nostaa lämpötilaa ja tarkemmin ottaen voi • olla suositeltavaa toteuttaa reaktio reaktioseoksen palau- tuslämpötilassa.
Kaavan (I-a) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on CHO tai COOH, voidaan valmistaa hapettamalla vastaava hydrok-35 simetyyliyhdisteitä, jolla on kaava (I-a-2) - · • 96206 10 ch2oh cho
Γ-N^R2 Jy,"yR
c C, .N. X /-\ N *" ' \^.Nsn
5 ^ lcH2CH2-N>-f^O |CH2CH2 \_/W
(I-a-2) \ / ff·*-3' \_V
10 COOH
J_N R> y ch2ch2-n "o 15 CM \ }
T
Mainittu hapetusreaktio voidaan toteuttaa sopivasti sekoittamalla yhdistettä (I-a-2) hapettimen läsnä ollessa 20 sopivassa liuottimessa.
Mainittu hapetus toimii tarkoituksenmukaisesti käytettäessä addukteja, jotka muodostuvat in situ dimetyyli-sulfoksidista ja dehydratoivista reagensseista kuten N,N'-metaanitetrayylibissykloheksanamiinista,asetanhydridistä, • 25 rikki(IV)oksidista, fosforipentoksidista, fosgeenista tai oksalyylikloridista. Adduktit muodostuva matalassa lämpötilassa n. -60 °C:ssa aproottisessa liuottimessa, edullisesti dikloorimetaanissa ja tähän liuokseen lisätään alkoholin (I-a-2) liuos. Kun on sekoitettu n. 90 minuuttia 30 -60 - 50 eC:ssa, lisätään emästä kuten N,N-dietyylietan- : amiinia ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpöti laan. Aldehydi (I-a-3) eristetään tekniikan tasolla tunnetuin memetelmin ja se voidaan hapettaa edelleen karboksyy-lihapoksi (I-a-4) käsittelemällä hopea(II)oksiidilla li- 96206 11 uottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, etanolissa ja vastaavassa seoksena veden kanssa.
Kaavan (I) yhdistillä on emäksisiä ominaisuuksia ja siten ne voidaan muuttaa terapeuttisesti vaikuttaviksi 5 myrkyttömiksi happoaddiotiosuolamuodokseen käsittelemällä asianmukaisella hapolla kuten epäorgaanisilla hapoilla esim. halogeenivetyhapolla kuten kloorivety-, bromivetyjä vastaavalla hapolla, rikkihapolla, typpihapolla, fosfo-rihapolla, ja vastaavilla tai orgaanisilla hapoilla etik-10 ka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2- oksopropaani-, etaanidi-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydroksibutaanidi-,2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboks-yyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 15 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2- hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla ja vastaavilla hapoilla. Suolamuoto voidaan kääntäen muuttaa vapaan emäksen muotoon käsittelemällä alkalilla.
Yllä käytetty sanonta happoadditiosuola käsittää 20 myös solvaatit, jotka kaavaan (I) mukaiset yhdisteet pys tyvät muodostamaan ja mainittujen solvaattien katsotaan kuuluvan käsiteltävänä olevan keksinnön piiriin. Tällaisten solvaattien esimerkkejä ovat mm. hydraatit, alkoholaa-tit ja vastaavat.
25 Eräät yllä kuvatuissa valmistuksissa käytettävät välituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä ja eräät ovat uusia. Eräät kaavan (II) mukaiset välituotteet ja menetelmät niiden valmistamiseksi tunnetaan US-paten-tista 4 804 663. Kaavan (III) mukaiset alkylointireagens-30 sit ovat uusia ja ne voidaan valmistaa tekniikan tasolla • samankaltaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettyjen menetelmien avulla. Näiden menetelmiä kuvataan tarkemmin seuraavassa.
Kondensoimalla valinnaisesti suojattu 2-aminopy-35 ridiinijohdannainen (VII)-asyylilaktonilla (XI) aktivoivan 96206 12 reagenssin läsnäollessa sopivassa reaktioinertissä liuot-timessa voidaan saada kaavan (Ill-a) mukainen välituote.
R1 0 0 I VI d2 (VII) (XI)
Kaavoissa (VII), (Ill-a) ja tarpeenmukaan alempana 10 R1 voidaan suojata helposti poistettavalla suojaryhmällä kuten hydrogenolysoituvalla ryhmällä, esim. fenyylimetyy-lillä ja vastaavilla, hydrolysoituvalla ryhmällä, esim. metyylillä, trimetyylisilyylillä, tert-butyyli-dimetyyli-silyylillä ja vastaavilla. Mainitussa kondensointireak-15 tiossa asianmukaisia adtivoivia reagensseja ovat haloge-nointireagenssit kuten fosforyylikloridi, fosforyylibromi-di, fosforitriklordi, tionyylikloridi ja vastaavat rea-genssit.
Mainitut kaavan (Ill-a) mukaiset välituotteet voi-20 daan myös saada kondensoimalla valinnaisesti suojattu 2-aminopyridiini (VII) kaavan (XII) mukaisella reagenssilla emäksen läsnäollessa sopivassa reaktioinertissä liuotti-messa ja muuttamalla sitten suojattu alkoholiryhmä reakti-okykyiseksi poistuvaksi ryhmäksi.
Λ-. a1___- &y
Af CHnCHo-W
CHoCHo-O-P II 2 2 22 0 30 (VII) (ΧΠ) (in-a)
Kaavassa (XII) P on helposti poistettava suojaryhmä kuten asetaaliryhmä, esim. tetrahydropyranyyliryhmä, ja vastaava suojaryhmä. Mainittu kondensointireaktio toteutetaan sopivasti liuottimessa kuten alkanolissa, esim. meta-35 nolissa, etanolissa ja vastaavassa, ketonissa, esim. 2- 13 96206 propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ja vastaavassa, aromaattisessa hiilivedyssä esim. bentseenissä, metyyli-bentseenissä ja vastaavassa. Sopivia emäksiä ovat alkali-ja maa-alkalimetallikarbonaatit, -oksidit, -hydroksidit, 5 -hydridit tai -alkoksidit, esim. natriumkarbonaatti, nat- riumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, natriumhydridi, nat-riummetoksidi, kalium-tert-butoksidi ja vastaavat. Tämän jälkeen suojaryhmä P on helposti poistettavissa happohyd-rolyysillä ja hydroksiryhmä muutetaan poistuvaksi ryhmäksi 10 antamalla reagoida halogeenivetyhapon, esim. kloorivety- tai bromivetyhapon, halogenointiaineen, esim. tionyyliklo-ridin, fosforitrikloridin, fosforyylikloridin, fosforitri-bromidin ja vastaavien, sulfonylointiaineen, esim. metaa-nisulfonyylikloridin, metyylibentseenisulfonyylikloridin 15 ja vastaavien kanssa.
Eräät kaavan (Ill-b) mukaisista lähtöaineista ovat tunnettuja ja ne voidaan valmistaa US-patentissa nro.
4 485 107 kuvattujen memetelmien mukaan. Kaavan (Ill-b) mukaiset välituotteet voidaan myös valmistaa sopivasti 20 kaavan (XIII) mukaisesta välituotteesta kondensoimalla asianmukaisella aldehydillä katalyytin kuten Lewis-hapon, erityisesti 4-metyylibentseenisulfonihapon läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten aromaattisessa liuottimessa, esim. metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä ja vas-25 taavissa. Näin saatu kaavan (Ill-b) mukainen välituote voidaan helposti pelkistää kaavan (Ill-b) mukaisiksi välituotteiksi erityisesti hydraamalla katalyyttisesti.
CHR4 R3 3o ^vr; ^ Α^γ*2 P£LKISTY· rVyr:
^^^Y^Alk-W Aik W Aik W
o O o (ΧΠΙ) (ΠΙ-c) on-b) 14 96206
Kaavan (IV) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (III) mukainen reagenssi kaavan (XIV) mukaisella oksiimijohdannaisella seuraamalla samoja menetelmiä kuin yllä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val-5 mistamiseksi välituotteista (II) ja (III). Johdannaiset (XIV) tunnetaan US-patentista 4 804 663.
_ ..... ' \ // N-alkylolntlreaktio
D-Alk—W + HN )-K Y
" (111) (XIV) ‘F.
Kaavan (V) mukaiset välituotteet voidaan saada antamalla kaavan (XV) mukaisen oksiimin reagoida aktivoidun 15 happojohdannaisen kanssa, jolla on kaava L - W1 j-v NOH L-W1 D-CH2CH2-N )-( OH ----— (V) rq- jossa L on yllä määritelty happotähde ja W1 on reaktio-kykyinen poistuva ryhmä kuten halogeeni, (aryyli- tai C^g-25 alkyyliJkarbonyylioksi, (aryyli- tai C^.g Joksi ja vastaava. Tällaisten reagenssien tyypillisinä esimerkkeinä mainittakoon karboksyylihappoanhydridit, esim. asetanhydridi, bentsoehappoanhydridi ja vastaavat, karboksyylihappohalo-genidit, esim. asetyylikloridi, bentsoyylikloridi ja vas-30 taavat, karbonokloridaatit, esim. metyyli-, etyyli- tai fenyylikarbonakloridaatti ja vastaavat, diiCi.g-alkyyli karbonaatit, esim. dimetyylikarbonaatti, dietyylikarbonaatti ja vastaavat. Välituotteiden (XIV) ja mainittujen aktivoitujen happojohdannaisten reaktio voidaan toteuttaa teknii-35 kan tasolla tunnettujen esteröintimenetelmien mukaisesti 15 96206 esim. sekoittamalla lähtöaineita lievästi kohotetussa lämpötilassa edullisesti reaktioinertissä liuottimessa kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyyli-bentseenissä ja vastaavissa, halogenoidussa hiilivedyssä, 5 esim. dikloorimetaanissa, trikloorimetaanissa ja vastaa vissa, ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pen-tanonissa ja vastaavissa, eetterissä, esim. l,l'-oksi-bisetaanissa, 1,4-dioksaanissa ja vastaavissa, dipolaari-sessa aproottisessa liottimessa, esim. N,N-dimetyyliforma-10 midissa, pyridiinissä ja vastaavissa liuottimissa. Joissa kin tapauksissa saattaa olla tarkoituksenmukaista lisätä reaktioseokseen sopivaa emästä kuten N,N-dimetyylietana-miinia, N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinia, 4-etyylimor-foliinia, N,N-dimetyyli-4-aminopyridiiniä ja vastaavia 15 emäksiä.
Kaavan (XV) mukaiset välituotteet voidaan vuoros taan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (III) mukainen rea-genssi kaavan (XVI) mukaisella oksiimijohdannaisella 20 ^Λ/°η
D-CH2CH2-W + ΠΝ ) \ OH
\ / \ / N-alkylointireaktlo m {) (XVI) 'ύ—?
*: 25 F
seuraamalla samoja menetelmiä kuin yllä on kuvattu kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi välituotteista (II) ja (III).
Käsiteltävänä olevan keksinnön kaavan (I) mukaisis-30 sa yhdisteissä ja eräissä välituotteissa voi olla asymmetrinen hiiliatomi. Mainittujen yhdisteiden ja mainittujen välituotteiden puhtaat, stereokemiallisesti isomee-riset muodot voidaan saada tekniikan tasolla tunnettujen memetelmien avulla. Esim. deastereoisomeerit voidaan erot-35 taa toisistaan fysikaalisin menetelmin kuten selektiivi- •« 96206 16 sellä kiteytyksellä tai kromatografisilla tekniikoilla esim. käyttäen vastavirtajakauma, nestekromatografiaa ja vastaavia menetelmiä. Enantiomeerit voidaan saada raseemi-sista seoksista muuttamalla ensin mainitut raseemiset 5 seokset sopivilla erotusaineilla kuten kiraalisilla hapoilla, esim. viini-, omena- ja mantelihapolla, kamferi-sulfonihapolla, 4,5-dihydro-lH-2-bentsopyraani-2-karbok-syylihapolla ja vastaavilla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seoksiski, erottamalla sitten fysikaali-10 sesti mainitut diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seokset komponenteikseen esim. kiteyttämällä selektiivisesti tai kromatografisin tekniikoin esim. nestekromato-grafisesti tai vastaavin memetelmin ja muuttamalla lopuksi mainitut toisistaan erotetut diastereomeeriset suolat tai 15 yhdisteet hydrolysoimalla vastaaviksi enantiomeereiksi.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaat, steroke-miallisesti isomeeriset muodot voidaan myös saada asianmukaisten välituotteiden ja lähtöaineiden puhtaista ste-reokemiallisista muodoista edellyttäen, että niiden väli-20 set reaktiot tapahtuvat stereospesifisesti. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaiden ja seoksina olevien stere-okemiallisesti isomeeristen muotojen katsotaan kuuluvan käsiteltävänä olevan keksinnön piiriin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseut-: 25 tisesti hyväksyttävät happoadditiosuolamuodot ja stereoke- miallisesti isomeeriset muodot ovat välittäjäaineiden ja erityisesti dopamiinin tehokkaita antagonisteja. Mainitun välittäjäaineen antagonointi tukahduttaa erilaisia tapahtumia, joiden aiheuttajana on dopamiinin vapautuminen, 30 erityisesti ylimäärin. On tunnettua, että keskushermoston .* dopamiinireseptorien antagonisteilla on neuroleptisiä omi naisuuksia ja, että ne ehkäisevät skitsofreniaan liittyviä positiivisia oireita kuten harhanäkyä, harhaluuloisuutta, voimakasta kiihtymystä ja poikkeavaa käyttäytymistä. Käsi- 96206 17 teltävinä olevien yhdisteiden käytön terapeuttiset indikaatiot esiintyvät siten pääasiassa keskushermoston alueella ja yhdisteet ovat erityisesti tehokkaita anti-psykoottisia lääkeaineita ja varsinkin lääkeaineita akuut-5 tien psykoosien hoidossa. Käsiteltävänä olevat yhdisteet ovat erityisen tehokkaita hoidettaessa psykiatrisia potilaita, jotka ovat voimakkaassa kiihtymystilassa ja nopean restabiloinnin tarpeessa. Lisäksi on havaittu yllättäen, että käsiteltävänä olevilla yhdisteillä voidaan tehokkaas-10 ti hoitaa potilaita, joihin muiden neuroleptien kuten ha-loperidolin tai risperidonin anto ei tehoa tai tehoaa heikosti. Käsiteltävänä olevilla yhdistillä on myös keskushermostossa serotoniinia antagonoiva vaikutus. Keskushermostossa vaikuttavat serotoniiniantagonistit näyttävät pa-15 rantuvan skitsofrenian negatiivisia oireita kuten heiko tusta, apatiaa, sosiaalisen kanssakäymisen karttamista ja depressioita ja näyttävät myös vähentävän ekstrapyramidaa-listen sivuvaikutusten esiintyvyyttä hoidettaessa jatkuvasti klassisilla neurolepteillä eli dopamiiniantagonis-20 teillä. Dopamiini-serotoniini-antagonistiyhdestelmät ovat erityisen mielenkiintoista, koska ne lievittävät skitsofreniaan liittyviä sekä positiivisia että negatiivisia oireita.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden lisäetuna on, että : 25 ne ovat pitkävaikutteisia dopamiiniantagonisteja. Käsitel tävänä olevien yhdisteiden teho ja pitkävaikutteisuus voidaan osoittaa helposti joukolla testejä in vivo. Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteet esim. inhiboivat ja/tai salpaavat ilmiöitä tai oireita, jotka dopamiiniantagonis-30 tit apomorfiini ja amfetamiini synnyttävät rotassa ja koirassa, pieninä annoksina suhteellisen pitkiä aikoja. Koska näiden yhdisteiden anto voi tapahtua suhteellisen pitkin aikavälein, annon varsinainen ajankohta riippuu kaavan (I) mukaisen yhdisteen luonteesta ja hoitokohteen tilan vaka-35 vuudesta. Käsiteltävänä olevat yhdisteet mahdollistavat 18 - 96206 siten hoidon tehostamisen ja erityisesti ne sopivat käytettäviksi vaikeissa akuuttitilanteissa, joissa nopea, perusteellinen ja kestävä antipsykoottinen vaikutus on tarpeen potilaan kontrolloimiseksi ja restabiloimiseksi.
5 Käsiteltävinä olevien yhdisteiden muita etuja ovat erinomainen suun kautta annon jälkeen ja vaikutuksen nopea alkaminen (alle 1 h).
Koska kohdeyhdisteet ovat käyttökelpoisia välittäjäaineiden vapautumiseen liittyvien sairauksien hoidossa 10 ja erityisesti psykoottisen sairauksien hoidossa, käsiteltävänä oleva keksintö tarjoaa tavan tällaisista sairauksista ja erityisesti psykoottisista sairauksista kärsivien eläinten hoitamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan sys-teemisesti antipsykoottinen määrä kaavan (I) mukaista yh-15 distettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happo-additiosuolaa, joka tehoaa välittäjäaineiden vapautumiseen liittyvien sairauksien ja erityisesti psykoottisten sairauksien hoidossa. Tällaisten sairauksien hoidon asiantuntija pystyy helposti määrittelemään tehokkaan määrän seu-20 raavassa esitettyjen testitulosten perusteella. Yleisesti ottaen katsotaan tehokkaan antipsykoottisen määrän olevan n. 0,0025 - n. 4 mg/kg kehopainoa, edullisesti n. 0,01 -n. 1 mg/kg kehopainoa, edullisemmin n. 0,02 - n. 0,10 mg/kg kehopainoa. Tarvittava annos voidaan antaa edulli-: 25 sesti kahtena, kolmena tai useampana osa-annoksena asian mukaisina aikaväleinä vuorokauden mittaan. Mainitut osa-annokset voidaan formuloida annosyksikkömuotoon siten, että ne sisältävät esim. 0,25 - 5 mg, erityisesti 0,5 - 2 mg vaikuttavaa aineosaa per annosyksikkömuoto.
30 Seuraavien esimerkkien tehtävänä on valaista käsi teltävänä olevaa keksintöä sen piiriä rajoittamatta. Jollei muuta iloiteta, kaikki osat ovat keksinnön painon mukaan.
19 96206
Farmakologiset esimerkit Käsiteltävinä olevien yhdisteiden pitkävaikutteinen dopamiiniamtagonismi keskushermostossa voidaan osoittaa monilla relevanteilla farmakologisilla testeillä kuten 5 testeillä "apomotfiinin antagonismi rotassa", "amfetamiinin antagonismi rotassa" ja "apomorfiinin antagonismi koirassa".
Apomorfiinin antagonismi rotassa
Testimenettely on kuvattu julkaisussa Arch. Int. 10 Pharmacodyn. Ther. 227, 238 - 253 (1977) ja sillä voidaan osoittaa testattujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden dop-amiinin antagonismivaikutus keskushermostossa, koska ne estävät apomorfiinilla (1,25 mg/kg iv. ) indusoidun kiihtymyksen ja stereotypian kuten pakonomaisen nuuhkimisen, 15 nuolemisen ja pureskelun rotassa. Taulukko 1 on koottu apomorfiinilla indusoitujen oireiden eston ED50-arvot (mg/kg), jotka saatiin antamalla yhdistettä (I) ja tämän jälkeen määrätyin aikavälein apomorfiinia.
20 Taulukko 1
Aika Eston EDS0-arvo (mg/kg) 0,5 0,021 1 0,018 2 0,032 25 4 0,068 8 0,29
Amfetamiinin antagonismi rotassa Tämä testimenettely on kuvattu julkisessa Indus- 30 trial Pharmacology, Part II, Antidepressants, toim. S.
• Fielding ja H. Lal, s. 125 - 141, Futura Publishing
Company (1975). Ruiskutettiin se. liuotinta (kontrolli) tai testihydistettä (I) ja sitten ruiskutettiin 45 minuutin kuluttua amfetamiinia (2,5 mg/kg se.). Aloittaen 15 35 minuuttia amfetamiiniruiskeen jälkeen kiihtymystila ja 96206 20 hapenkulutus määritettiin tunnin aikana 15 minuutin välein. Kiihtymistila pisteytettiin 3 (selvä), 2 (kohtainen), 1 (lievä) ja 0 (ei havaittavissa) siten, että maksimipistemäärä oli 4x3 = 12. Hapenkulutus mitattiin 5 samanaikaisesti elohopeamanometrillä. Merkitsevä esto edellytti kiihtymistilan kokonaispistemäärää alle (0,3 % kontrolleista) tai hapenkulutuksen lopullista asteikko-lukemaa alle 105 Hg-yksikköä (1,8 % kontrolleista, keskiarvo = 118 yksikköä). Amfetamiinin indusoiman kiihtymyk-10 sen salpausta pidettiin täydellisenä, kun kokonaispistemäärä oli alle 4 ja hapenkulutuksen asteikkolukema oli alle 90 hg-yksikköä (eli normaalirottien kiihtymystilan pistemäärä ja hapenkulutustaso, joita ei koskaan havaita amfetamiinilla käsitellyissä kontrolleissa): Taulukosta 15 ilmenevät ED50-arvot (mg/kg), jotka saatiin yhdisteellä (I) ja tämänjälkeisellä amfetamiiniannostuksella.
Amfetamiinin antagonismi Esto Salpaus
Kiihtymystila 0,014 0,064 20 Hapen hyperkulutus 0,057 0,19
Apomorfiinin antagonismi koirassa Tämä testi on kuvattu julkaisussa Psychopharmacol. 78, 210 - 213 (1982) ja se tarjoaa tehokuuden mitan lisäk- • 25 si hyvän mitan testiyhdisteiden vaikutuksen kestolle dopa- miinin antagonisteina. Apomorfiini (0,31 mg/kg se. 4 kertaa ED50-arvo) aiheutti oksentelua kaikissa kontrolli-koirissa. Erilaisina aikavälein ennen apomorfiinin annosta koiria esikäsiteltiin vaihtelevilla annoksilla testiyhdis-30 tettä (I) (iv., se. tai po.). Oksentelun täydellistä puut-: tumista yhden tunnin aikana amfetamiiniannostuksen jälkeen pidettiin apomorfiinin antagonismin kriteerinä koirassa. Taulukosta ilmenevät ED50-arvot (mg/kg), jotka saatiin yhdisteellä (I) vaihtelevin aikavälein annon jälkeen iv., 35 se. tai po.
• « - 96206 21
Aika EDS0-arvo EDS0-arvo ED50-arvo (h) (iv.) (se.) (po.) 0,5 0,0012 0,0045 0,0050 1 0,0011 0,0024 0,0015 5 2 0,0012 0,0014 0,00089 4 0,00079 0,00089 0,0012 8 0,00089 0,0012 0,00099 16 0,0012 0,0022 0,0024 32 0,0029 0,0045 0,0063 10
Seuraavassa taulukossa on esitetty esillä olevan hakemuksen yhdisteiden 1 ja 2 ED50-arvot (mg/kg) verrattuina lähimpään tunnettuun tekniikkaan käyttäen "apomorfiinin an-15 tagonismi rotassa" -testiä.
96206 22 O)
X
^ γη in O) 00 ιΗ ε v * w0 o 0 IT)
Q
M__ : lp lp I ‘1 f , τ-> χ ·Η CO Ä. Z β i .k „k 1 «o o M °Vr 0) ÄO V ) M a 1 oo H < ) m
H rH ' V-! -H
En CO__ O)
P
CO T-(
•H
Ό O JS b >< C__ O) Ä O) (s n)
E o O
k s
o O O
. tn
Q
Γ f f to Z 2 : 8 •S S °£* °-ς/ SS ö- ö- en__ 0) p co
•H rH (S
. Ό O
x: w >* e__ 96206 23
Kokeellinen osa Välituotteiden valmistus Esimerkki 1 a) Liuokseen, jossa oli 6,2 osaa 2-amino-3-pyri-5 diinimetanolia 23,5 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 6,8 osaa lH-imidatsolia ja 7,5 osaa klooridimetyyli (1,1-dimetyylietyyli)silaania. Seosta jäähdytettiin 10 minuuttia jäähauteessa ja sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 100 osalla vettä ja 10 tuote uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla (2x). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä kyllästetyllä NaCI-liuoksella, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 11,1 osaa (93,1 %) 3-[[-dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli)silyylioksi]-metyyli]-2-pyridiiniamiini (välituote 1).
15 a) Seosta, joissa oli 5,5 osaa välituotetta (1), 4,93 osaa dihydro-3(1-oksoetyyli)-2(3H)-furanonia, hyppysellinen 4-metyylibentseenisulfonihappoa ja 34,4 osaa ksyleenien seosta, sekoitettiin 18 tuntia palautuslämpöti-lassa käyttäen vedenerotinta. Jäähtymisen jälkeen lisät-20 tiin 26,1 osaa metyylibentseeniä. Seos pestiin peräkkäin vedellä, natriumvetysulfiittiliuoksella ja kyllästetyllä NaCI-liuoksella ja sitten kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin heksaanissa. Liuotin poistettiin dekantoimalla ja kun oli jäähdytetty etanolin 25 ja kuivajään seoksessa sakka eristettiin suodattamalla ja kuvattiin ja saatiin 6,1 osaa (68,1 %) 3—[1—[[3-[[dimet-yyli( 1,1-dimetyyli )silyylioksi] -metyyli]-2-pyridinyyli]-amino]etylideeni]dihydro-2(3H)-furanonia (välituote 2).
c) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 2,5 osaa alu-, 30 miinikloridia ja 189 osaa 1,2-dikloorietaania, lisättiin * 5,4 osaa välituotetta (2). Kun oli kuumenettu 1/2 tuntia 90 °C:ssa ja sitten jäähdytetty, lisättiin 599 osaa dik-loorimetaania ja 50 osaa vettä. Seos suodatettiin ja suo-doksen orgaaninen kerros eristettiin, kuivattiin, suoda-35 tettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 149 osaan 96206 24 trikloorimetaania ja tämä liuos pestiin kyllästetyllä NaCI-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla (si-likageeli, CHCI3/heksaani/CH3OH 48:50:2). Puhtaat fraktiot 5 sisältävät eluentti haihdutettiin ja saatiin 3,0 osaa tuotetta. Epäpuhtaammat fraktiot kromatografoitiin uudelleen (silikageeli, CHCI3/CH3OH 99:1) ja saatiin vielä 1,75 osaa tuotetta. Yhdistetyt saannot kiteytettiin heksaanista ja saatiin 2,91 osaa (53,8 %) 9-[[dimetyyli(1,1-dimetyylie-10 tyyli)silyylioksi]metyyli]-3-(2-hydroksi-etyyli)-2-metyy- li-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-onia (välituote 3).
d) Jäähdytettyyn seokseen (suola-jäähaude), jossa oli 0,348 osaa välituotetta (3) ja 0,98 osaa pyridiiniä, lisättiin liuos, jossa oli 0,115 osaa metaanisulfonyyli-15 kloridia 0,196 osassa pyridiiniä. Seosta seisotettiin 1/2 tuntia 0 °C:seen saavuttamiseksi ja sekoitettiin sitten 20 tuntia 4 °C:ssa. Jäissä jäähdyttäen lisättiin 0,084 osaa NaHC03:a. Sekoitusta jatkettiin 1 1/2 tuntia ja sitten seos suodatettin. Sakka huuhdeltiin 1,1'-oksibisetaanilla ja 20 yhdistetyt suodokset haihdutettiin. Tämä jäännös käytettiin lisäpuhdistamatta. Teoreettinen saanto: 0,43 osaa (100 %) 9-[[dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli)silyylioksi]- metyyli] -2-metyyli-4-okso-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidin-3-eta-nolimetaanisulfonaatti(esteriä) (välituote 4).
‘.25 e) Seosta, jossa oli 0,426 osaa välituotetta (4), 0,257 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-1,2-bentsisoksat-solimonohydrokloridia, 3,95 osaa metanolia ja 0,404 osaa N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinia, sekoitettiin 68 tuntia 60 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöksen an-30 nettiin jakautua trikloorimetaaniin ja veteen. Orgaaninen i kerros eristettiin, pestiin kyllästetyllä NaCI-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylvaskromatografoimalla (silikageeli, CHCI3/CH30H 96:4). Halutut fraktiot sisältävä eluetti haihdutettiin ja 35 saatiin 0,319 osaa (57,9 %) 9-[[dimetyyli(1,1-dimetyyli- 25 96206 etyyli )silyyli-oksi]metyyli] —3— [2— [4 — ( 6-fluori-1,2-bent-sisoksatsol-3-yyli )-l-piperidi-nyyli]etyyli] -2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia (välituote 5).
Esimerkki 2 5 Seokseen, jossa oli 53 osaa ( Z)-(2,4-difluorifenyy- li)-(4-piperidinyyli)metanonioksiimimonohydrokloridia ja 43,5 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2,9-dimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia 160 osassa metanolia, lisättiin 72 osaa N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinia. Kun oli sekoitettu 44 10 tuntia 60 °C:ssa, reaktioseos laimennettiin 54 osalla vettä. Sakka eristettiin huoneenlämpötilassa suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa ja saatiin 73,3 osaa (98,8 %) (Z )-3-[2-[4-[2,4-difluorifenyyli)-(hydroksi-imino)metyyli ] -1 -piperidinyyli ] etyy 1 i ] -2,9-dime-15 tyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia (välituote 6). Esimerkki 3 a) Liuokseen, jossa oli 5,67 osaa 3-(2-kloorietyy-li )-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimi-din-4-onia 43 osassa ksyleeniä, lisättiin 2,65 osaa bent-20 saldehydiä ja 0,7 osaa 4-metyylibentseeni-sulfonihappo.
Seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 8 tuntia käyttäen vedenerotinta. Jäähtymisen jälkeen sakka eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin 2-propanolista ja saatiin 2.4 osaaa (30,5 %) tuotetta. Emäsliuos haihdutettiin ja « 25 jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla (silikagee- li, CHCI3/CH3OH 95:5). Halutut fraktiot sisältävät eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2-propanolista ja saatiin lisää 2 osaa (25,4 %) tuotetta. Kokonaissaanto: 4.4 osaa (55,9 %) (E)-3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahyd- 30 ro-2-metyyli-9-(fenyylimetyleeni)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi- * din-4-onia, sp. 130,8 °C (välituote 7).
Samalla tavoin valmistettiin (E )-3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyy-li-9-[(5-mertyyli-2-furanyyli)metyleeni]-4H-pyrido[l,2a]-35 pyrimidin-4-onia, sp. 133,1 °C, (välituote 8), % 26 9 6 2 0 6 (E) - 9-butylideeni-3 - (2-kloorietyyli )-6,7,8,9-tetra-hydro-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia, sp. 76,6 °C (välituote 9) ja ( E )-3-( 2-klooretyyli )—6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-5 9-(3-pyridinyyli-metyleeni ) -4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4- oni (välituote 10).
b) Seos, jossa oli 3,14 osaa välituotetta 7 ja 79 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa huoneenlämpö-tilassa 1 osalla 5-prosenttista platina-hiilikatalyyttiä. 10 Kun laskettu vetymäärä oli kulunut, katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin monohydrokloridisuolaksi 2-propanolissa ja saatiin 2,1 osaa (59,4 %) 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2-met-yyli-9- ( fenyylimetyyli) -4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-oni-15 monohydrokloridia, sp. 181,4 eC (välituote 11).
Samalla tavoin valmistettiin myös (±)-9-butyyli-3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-4-onimonohydrokloridi, sp. 175,9 °C (välituote 12).
20 Loppuyhdisteiden valmistus
Esimerkki 4
Seosta, jossa oli 4,8 osaa 3-(2-bromietyyli)-2,9-dimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia, 3,9 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-l,2-bentsisoksatsolimonohydro-" 25 kloridia, 10 osaa natriumkarbonaattia, muutama kide kali- umjodidia ja 144 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Jäähtymisen jälkeen reaktio-seos kaadettiin veteen. Orgaaninen kerros eristettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdis-30 tettiin pylväskromatografoimalla (silikageeli, CH2CI2/CH3OH *: 95:5). Halutut fraktiot sisältävät eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä ja saatiin 3 osaa (47,6 %) 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-2,9-dimetyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyri-35 midin-4-onia, sp. 199,9 °C (yhdiste 1).
27 96206
Samalla tavoin saatiin myös 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-2,9-dimetyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni, sp. 171,8 eC (yhdiste 2) 5 Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 78 osaa välituotetta (6), 580 osaa metyylibentseeniä ja 25 osaa kaliumhydroksidia 260 osassa vettä, sekoitettiin 1/2 tuntia 45 - 55 °C:ssa ja 3 tuntia palautuslämpötilassa. Jäähtymisen jälkeen orgaani-10 nen kerros eristettiin ja annettiin kiteytyä jäissä jäähdyttäen. Tuote eristettiin suodattamalla, pestiin metyyli-bentseenillä ja kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa ja saatiin 47,7 osaa (80 %) 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyyli] -2,9-dimetyyli-4H-pyrido[l, 2-15 a]pyrimidin-4-onia (yhdiste 1).
Esimerkki 6 a) Liuokseen, jossa oli 0,806 osaa välituotetta (5) 8,9 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,46 osaa tetra-butyyliammoniumfluoridin 1 M tetrahydrofuraaniliuosta. Kun 20 oli sekoitettu 45 minuuttia huoneenlämpötilassa, reaktio- seos haihdutettiin ja jäännös laimennettiin 5 osalla vettä. Kiteytynyt tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä (5x) ja 2,2'-oksibispropaanilla (5x) ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Tämä liuos pestiin 1 N NaOH-li-• 25 uoksella ja vedellä ja suodatettiin sitten. Suodos haih dutettiin ja jäännöstä keitettiin 2-propanolissa. Tuote eristettiin suodattamalla huoneenlämpötilassa ja kuvattiin vakuumissa 4 tuntia 75 °C:ssa ja saatiin 0,348 osaa (54,4%) 3-[2-[4—(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l- 30 piperidinyyli]etyyli]-9-(hydroksimetyyli)-2-metyyli-4H- | pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia, sp. 185,6 °C (yhdiste 3).
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 3,14 osaa välituotetta (7), 2,2 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-l,2-bentsisoksatsolia, 35 2,65 osaa natriumkarbonaattia, 94 osaa N,N-dimetyliforma- 28 96206 midia ja 0,1 osaa kaliumjodidia, sekoitettiin yli yön 80 -90 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografoi-5 maila (silikageeli, CHCI3/CH3OH 90:10). Halutun fraktion sisältävä eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote eristettiin suodattamalla ja kuivattiin ja saatiin 3,5 osaa (70,2 %) (E )-3-[2-[4-(6-fluo-ria-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyyli] -10 6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-9-( fenyylimetyleeni )-4H-pyri- do[l,2-a]pyrimidin-4-onia, sp. 160,5 °C (yhdiste 4).
Samalla tavoin valmistettiin myös (E)-3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-9-15 [ ( 5-metyyli-2-furaani )metyleeni] -4H-pyrido[ 1,2-a] pyrimi- din-4-oni, sp. 190,0 °C (yhdiste 5), 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-9-( fen-yylimetyyli)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni, sp. 140,1 °C 20 (yhdiste 6), 3- [2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-9-(3-pyridinyylimetyleeni)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-oni, sp. 190,4 °C (yhdiste 7), ! 25 (E)-9-butylideeni-3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisok- satsol-3-yyli)-l-piperidi-nyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahyd-ro-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni, sp. 144,7 eC (yhdiste 8) ja (± )-9-butyyli-3-[2- [4— ( 6-fluori-l,2-bentsisoksat-30 sol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-2- : metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni, sp. 115,7 °C (yh diste 9).
Esimerkki 8
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,23 osaa dekaa-35 nihappoa 133 osassa dikloorimetaania tyyppisuojassa, li- « 96206 29 sättiin peräkkäin 4,32 osaa N,N-metaanitetrayylibissyklo-heksanamiinia, 133 osaa dikloorimetaania, 5,25 osaa yhdistettä 3, 0,225 osaa 4-(1-pyrrolidinyyli)pyridiiniä ja 66,5 osaa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin 4 tuntia palau-5 tuslämpötilassa käyttäen vedenerotinta ja 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 150 osalla vettä. Vesikerros eristettiin ja uutettiin uudelleen tri-kloorimetaani ja metanolin seoksella (95:5). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuvattiin, suodatettiin ja haihdutet-10 tiin. Jäännös otettiin trikloorimetaanin ja metanolin seokseen (97:3). Seos suodatettiin ja suodos ekuoitiin silikageelin läpi. Puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin peräkkäin 2-propanolista ja 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote eristettiin suo-15 dattamalla ja kuvattiin vakuumissa 50 °C:ssa ja saatiin 5.5 osaa (77,6 %) [3-[2-[-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-2-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-9-yyli]metyylidekanoaattia, sp. 111,8 °C (yhdiste 10).
20 Esimerkki 9 a) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-60 °C) määrään 66.5 osaa dikloorimetaania lisättiin 1,5 osaa etaanidio-yylidikloridia ja 5 minuutin sekoituksen jälkeen tiputtaen 1,9 osaa dimetyylisulfoksidia. Tämän jälkeen lisättiin ! 25 ruiskulla vähitellen suspensio, jossa oli 2,18 osaa yhdis tettä 3 41,3 osassa dimetyylisulfoksidia ja kun oli sekoitettu 1 1/2 tuntia -50 - -60 °C:ssa 2,6 osaa N,N-dimetyy-lietanamiinia. Reaktioseoksen annettiin huoneenlämpötilassa jakautua veteen ja dikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros 30 eristettiin, pestiin vedellä, kuivaittiin, suodatettiin ja : haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 2-propanolissa ja puhdistettiin sitten pylväskromatografoimalla (silikagee-li, CHCI3/CH3OH 95:5). Halutun fraktion sisältävä eluetti haihdutettiin ja saatiin 1,4 osaa (64,4 %) 3-[2-[4-(6-35 fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyy- 30 96206 li] -2-metyyli-4-okso-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidiini-9-karbok-saldehydiä (yhdiste 11).
b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,4 osaa yhdistettä 11 ja 16,7 osaa etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 5 1,6 osaa hopeanitraattia 2,2 osassa vettä, ja 15 minuutin sekoituksen jälkeen tiputtaen liuos, jossa oli 1,1 osaa kaliumhydroksidia 21,2 osassa vettä. Sekoitusta huoneenlämpötilassa jatkettiin 2 tuntia. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja sakka huuhdeltiin 6-prosenttisella KOH-10 liuoksella. Yhdistetyt suodokset hapotettiin HCLcllä ja seosta sekoitettiin 1/2 tuntia. Sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja muutettiin hydrokloridisuolak-si metanolissa lisäämällä HCIrllä kyllästettyä 2-propano-lia. Suola eristettiin suodattamalla ja kuvattiin yli yön 15 80 °C:ssa ja saatiin 1,12 osaa (71,4 %) 3—[2—[4—(6-fluori- 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-2-me-tyyli-4-okso-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidiini-9-karboksyylihap-pomonohydrokloridia, sp. yli 250 °C (hajoaa) (yhdiste 12).
«
Il ' iM c iitil IJ l i Hl I . i
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,9-disubstituoitujen3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-5 yyli)piperidinyyli]etyyli]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4- onien valmistamiseksi, joilla on kaava /-\ .N. D-CH2CH2-N ? 10 / 'V (t) \J (I) 'f ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen ja niiden stereokemiallisesti isomeeristen muotojen 15 valmistamiseksi, joissa D on 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4- oni, jolla on kaava ^ o2 ?3 , CHR4 ΐ^γΝγ r^V^NVR2 20 tSd CJtTX
0. O <a> <b) (c) joissa R1 on C1.4-alkyyli, hydroksi-C1_4-alkyyli, karboksial-25 dehydi, karboksyyli, C1.10-alkyylikarbonyylioksi-C1.4-alkyy- li, jokainen R2 on vety tai alkyyli, R3 on C1.4-alkyyli, hydroksi-C1.4-alkyyli tai fenyyli-C1.4-alkyyli ja R4 on Cj.j-alkyyli, fenyyli, 5-metyyli-2-furanyyli tai 3-pyridinyyli, tunnettu siitä, että 30 a) N-alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava HN ) f' P ' / y=l (II)
35 M F 96206 32 alkylointiaineella, jolla on kaava D-CH2CH2-W (III), jossa W on reaktiokykyinen poistuva ryhmä ja D merkitsee kuten kaavassa (I) ja R1 voi myös olla suojattu hydroksi-C^-al-kyyliryhmä, reaktioinertissä liuottimessa ja poistetaan 5 tarvittaessa suojus suojatusta hydroksi-C^-alkyyliryhmästä hydrogenolysoimalla tai hydrolysoimalla, b) syklisoidaan oksiimi, jolla on kaava
10 V — >=< (IV) F jossa D merkitsee kuten kaavassa (I) ja Y on sopiva reak- 15 tiokykyinen poistuva ryhmä kuten halogeeni, reaktioinertissä liuottimessa, c) haluttaessa muutetaan lisäksi kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti vaikuttavaksi myrkyttömäksi suolaksi käsittelemällä asianmukaisella hapolla, 20 d) muutetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sopivalla emäksellä, e) valmistetaan stereokemiallisesti isomeerisiä puhtaita muotoja i) erottamalla diastereomeerit fysikaalisin mene- 25 telmin, ii) erottamalla enantiomeerit muuttamalla raseemi-nen seos diastereomeeristen yhdisteiden seokseksi, jotka sitten erotetaan fysikaalisin menetelmin, iii) stereospesifisellä synteesillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, *; tunnettu siitä, että valmistetaan 3—[2—[4—(6-fluo- ri-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]- 2,9-dimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 33 96 206
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9008850 | 1990-04-19 | ||
GB909008850A GB9008850D0 (en) | 1990-04-19 | 1990-04-19 | Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI911885A0 FI911885A0 (fi) | 1991-04-18 |
FI911885A FI911885A (fi) | 1991-10-20 |
FI96206B true FI96206B (fi) | 1996-02-15 |
FI96206C FI96206C (fi) | 1996-05-27 |
Family
ID=10674694
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI911885A FI96206C (fi) | 1990-04-19 | 1991-04-18 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,9-disubstituoitujen 3-/2-/4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-piperidinyyli/etyyli/-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5482943A (fi) |
EP (1) | EP0453042B1 (fi) |
JP (1) | JP3216889B2 (fi) |
KR (1) | KR100190297B1 (fi) |
CN (1) | CN1027506C (fi) |
AT (1) | ATE186301T1 (fi) |
AU (1) | AU636969B2 (fi) |
BG (2) | BG60394B1 (fi) |
CA (1) | CA2040086C (fi) |
CZ (1) | CZ281135B6 (fi) |
DE (1) | DE69131759T2 (fi) |
DK (1) | DK0453042T3 (fi) |
ES (1) | ES2140381T3 (fi) |
FI (1) | FI96206C (fi) |
GB (1) | GB9008850D0 (fi) |
GR (1) | GR3032122T3 (fi) |
HU (1) | HUT57763A (fi) |
IE (1) | IE911301A1 (fi) |
IL (1) | IL97892A (fi) |
NO (1) | NO176840C (fi) |
NZ (1) | NZ237713A (fi) |
PL (2) | PL169740B1 (fi) |
PT (1) | PT97395B (fi) |
RU (1) | RU2037495C1 (fi) |
SK (1) | SK279005B6 (fi) |
ZA (1) | ZA912913B (fi) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2050069B1 (es) * | 1992-07-10 | 1994-12-16 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona. |
NZ254113A (en) | 1992-07-13 | 1995-08-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused piperidine derivatives and medicaments |
CA2175372C (en) * | 1993-11-23 | 2006-02-21 | Jan Vandenberk | Novel 9-hydroxy-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one ether derivatives |
ES2085234B1 (es) * | 1994-02-24 | 1997-01-16 | Vita Invest Sa | Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
ES2141671B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Vita Invest Sa | Compuesto pirimidinico activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
HU227118B1 (en) * | 2001-11-13 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one |
ES2197801B1 (es) * | 2002-03-05 | 2005-03-16 | Ferrer Internacional,S.A | Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona. |
WO2004009591A1 (en) * | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Aurobindo Pharma Ltd. | A process for the preparation of antipsychotic risperidone |
AU2003256006A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Sunil Sadanand Nadkarni | Improved process for preparation of risperidone |
KR20040025224A (ko) * | 2002-09-18 | 2004-03-24 | 주식회사 대웅 | 2-(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)아세트알데히드 및 그 제조방법 |
EP1560814A1 (en) | 2002-11-13 | 2005-08-10 | Synthon B.V. | Process for making risperidone and intermediates therefor |
EP1615923A1 (en) * | 2003-04-22 | 2006-01-18 | Synthon B.V. | Risperidone monohydrochloride |
HUP0401379A3 (en) * | 2004-07-08 | 2006-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of risperidon |
HUP0402163A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of risperidone |
EP1690540A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-16 | Neuro3D | Composition comprising ocaperidone |
EP1695973A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-30 | Neuro3D | Ocaperidone salt and pharmaceutical compositions containing the same |
JO2769B1 (en) * | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
WO2009077551A1 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for preparing risperidone |
CN118541369A (zh) | 2022-01-11 | 2024-08-23 | 苏文生命科学有限公司 | 杂脂环衍生物及其在治疗cns病症中的用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4485107A (en) * | 1982-11-01 | 1984-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
NZ223654A (en) * | 1987-03-09 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions |
US4777252A (en) * | 1987-08-13 | 1988-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines |
CA2000786C (en) * | 1988-11-07 | 1999-01-26 | Cornelus G. M. Janssen | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
GB8900382D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
-
1990
- 1990-04-19 GB GB909008850A patent/GB9008850D0/en active Pending
-
1991
- 1991-03-28 US US07/676,681 patent/US5482943A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-05 NZ NZ237713A patent/NZ237713A/en unknown
- 1991-04-09 CA CA002040086A patent/CA2040086C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-11 AU AU74366/91A patent/AU636969B2/en not_active Expired
- 1991-04-16 ES ES91200897T patent/ES2140381T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-16 DK DK91200897T patent/DK0453042T3/da active
- 1991-04-16 JP JP10968691A patent/JP3216889B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-16 AT AT91200897T patent/ATE186301T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 DE DE69131759T patent/DE69131759T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-16 EP EP91200897A patent/EP0453042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-17 KR KR1019910006108A patent/KR100190297B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-17 IL IL9789291A patent/IL97892A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-18 SK SK1099-91A patent/SK279005B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-04-18 ZA ZA912913A patent/ZA912913B/xx unknown
- 1991-04-18 CZ CS911099A patent/CZ281135B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-18 PL PL91289935A patent/PL169740B1/pl unknown
- 1991-04-18 PL PL91312561A patent/PL169744B1/pl unknown
- 1991-04-18 FI FI911885A patent/FI96206C/fi active
- 1991-04-18 NO NO911525A patent/NO176840C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-04-18 IE IE130191A patent/IE911301A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-18 RU SU914895183A patent/RU2037495C1/ru active
- 1991-04-18 BG BG94282A patent/BG60394B1/bg unknown
- 1991-04-18 PT PT97395A patent/PT97395B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-19 CN CN91102516A patent/CN1027506C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-19 HU HU911301A patent/HUT57763A/hu unknown
- 1991-09-30 BG BG095241A patent/BG95241A/bg unknown
-
1999
- 1999-12-14 GR GR990403201T patent/GR3032122T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI96206B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,9-disubstituoitujen 3-/2-/4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-piperidinyyli/etyyli/-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
JP2758045B2 (ja) | 新規な3―ピペリジニル―1,2―ベンズイソキサゾール | |
FI71737B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat | |
KR20210113598A (ko) | 15-pgdh 저해제 | |
JPH08502056A (ja) | 5−ht▲下4▼アンタゴニスト | |
US6686374B1 (en) | Azaindoles having serotonin receptor affinity | |
CZ297220B6 (cs) | Tetrahydro gama -karbolin, zpusob jeho prípravy apouzití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem azpusob její prípravy | |
US6191141B1 (en) | Azaindoles having serotonin receptor affinity | |
HU221013B1 (hu) | Imidazo[1,2-a](pirrolo, tieno vagy furo)[3,2-d]azepin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és intermedierek | |
JPH07119214B2 (ja) | 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン | |
DK169761B1 (da) | N-(4-piperidinyl)substituerede bicyclisk kondenserede 2-imidazolaminderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og præparater indeholdende disse derivater | |
JP3681388B2 (ja) | 抗アレルギー性イミダゾアゼピン | |
HU223466B1 (hu) | Allergia elleni imidazo[1,2a]tieno[2,3-d]azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
EP2464646B1 (en) | Process for the preparation of cathepsin s inhibitors | |
HU195793B (en) | Process for the production of new derivatives of 1,2-benziazol -3-il and medical compositions containing thereof as active substance |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application |