CZ281135B6 - Nové 2,9-disubstituované 4H-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-ony a způsob jejich přípravy - Google Patents

Nové 2,9-disubstituované 4H-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-ony a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ281135B6
CZ281135B6 CS911099A CS109991A CZ281135B6 CZ 281135 B6 CZ281135 B6 CZ 281135B6 CS 911099 A CS911099 A CS 911099A CS 109991 A CS109991 A CS 109991A CZ 281135 B6 CZ281135 B6 CZ 281135B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
pyrido
pyrimidin
alkyl
alk
Prior art date
Application number
CS911099A
Other languages
English (en)
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Jan Vandenberk
Heertum Albertus Hendricus Marie T. Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of CS9101099A2 publication Critical patent/CS9101099A2/cs
Publication of CZ281135B6 publication Critical patent/CZ281135B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)

Abstract

Nové 2,9-disubstituované 4H-pyrido/ 1,2-a/pyrimidin-4-ony obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerní formy, kde Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a D představuje bicyklický heterocyklus obecného vzorce a, b nebo c, kde R.sup.1 .n.představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxaldehydovou skupinu, karboxylovou skupinu a alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v prvním alkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku; R.sup.2 .n.představuje vždy atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; R.sup.3 .n.představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylskupinu, která je substituována fenylovou skupinou, 5-methyl-2-furanylskupinou nebo 3-pyridinylskupinou a R.sup.4 .n.představuje alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, 5-methyl-2-furanyl nebo 3-pyridinyl. Tyto sloučeniny jsou silnými antagŕ

Description

2,9-Disubstituované 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ony, způsob jejich přípravy a antipsychotický farmaceutický prostředek na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká 2,9-disubstituovaných 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onů, způsobu jejich přípravy a antipsychotických farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
V US patentu č. 4 804 663 je popsána řada 3-piperidinyl-l,2-benzisoxazolů substituovaných 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onovým zbytkem, které vykazují antipsychotickou aktivitu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se od těchto sloučenin odlišují specifickou substitucí v poloze 9 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onového zbytku. Kromě toho mají sloučeniny podle vynálezu zlepšenou antipsychotickou aktivitu a jsou zejména použitelné při léčení akutních psychóz.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 2,9-disubstituované 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ony obecného vzorce I
D—Alk (I) kde
Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
D představuje bicyklický heterocyklus obecného vzorce a, b nebo
-1CZ 281135 B6
kde
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxaldehydovou skupinu, karboxylovou skupinu a alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v prvním alkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku;
R2 představuje vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylskupinu, která je substituována fenylovou skupinou, 5-methyl-2-furylskupinou nebo 3-pyridylskupinou a
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylskupinu,
5-methyl-2-furylskupinu nebo 3-pyridylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerní formy.
Ve shora uvedených definicích představuje alkandiylskupina dvojmocnou alkandiylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylen-,
1,2-ethandiyl-, 1,3-propandiyl-, 1,4-butandiylskupina a jejich rozvětvené isomery; alkylskupina s 1 až 3 atomy uhlíku představuje nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, jako je například methyl-, ethyl-, propyl- a 1-methylethylskupina. Alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku
-2CZ 281135 B6 a jejich vyšší homology, které obsahují 4 atomy uhlíku, jako je například butyl-, 1-methylpropyl-, 2-methylpropyla 1,1-dimethylethylskupina.
Zajímavou podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, v nichž symbol D představuje bicyklický heterocyklus obecného vzorce b nebo c.
Přednost se dává sloučeninám, v nichž Alk představuje
1,2-ethandiylskupinu, R2 představuje methylskupinu, R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxymethylskupinu nebo methylskupinu, která je substituována fenylskupinou, 5-methyl-2-furanylskupinou nebo 3-pyridinylskupinou.
Další přednostní podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, v nichž symbol D představuje bicyklický zbytek obecného vzorce a.
Přednost se dává těm sloučeninám obecného vzorce I, v nichž Alk představuje 1,2-ethandiylskupinu, 1,3-propandiylskupinu nebo
1,4-butandiylskupinu a/nebo R2 představuje atom vodíku nebo methylskupinu.
Větší přednost se dává těm sloučeninám obecného vzorce I, v nichž Alk představuje 1,2-ethandiylskupinu a/nebo R1 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylskupinu.
Nej zajímavější sloučeniny podle tohoto vynálezu spadají do souboru, zahrnujícího 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,9-dimethyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
·»
Sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují ve své struktuře asymetrický atom uhlíku. Absolutní konfiguraci takového centra je možno popsat stereochemickými deskriptory R a S. Označení R a S odpovídá pravidlům, uveřejněným v časopisu Pure Appl. Chem., 1976, 45, str. 11 až 30. Pokud není uvedeno nebo naznačeno jinak, vztahují se chemická označení sloučenin ke směsím všech možných stereochemicky isomerických forem, kteréžto směsi mohou
-3CZ 281135 B6 obsahovat všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Do rozsahu tohoto vynálezu přirozené spadají i stereochemicky isomerické formy sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně připravovat
N-alkylací 3-piperidinyl-l,2-bezoxazolu obecného vzorce II alkylačním činidlem obecného vzorce III o sobě známými postupy N-alkylace.
HN ηΛ° N-alkylace
D-Alk-W + -/ \—z ---------------> (I)
W
(III)
(Π)
V obecném vzorci III představuje W vhodnou reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, jako chlor, brom nebo jod; sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxy-, trifluormethansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-, 4-methylbenzensulfonyloxyskupina a podobné odstupující skupiny. V případě, že R1 představuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, může být hydroxylový zbytek této skupiny chráněn chránící skupinou, jako je například fenylmethyl-, trimethylsilyl-, terč.butyldimethylsilylskupina apod. N-alkylační reakce se obvykle může provádět tak, že se reakční složky smíchají, popřípadě v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako například ve vodě, aromatickém rozpouštědle, jako například benzenu, methylbenzenu, dimethylbenzenu, chlorbenzenu, methoxybenzenu apod., alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methanol, ethanol, 1-butanol apod., ketonu, jako je například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon apod., esteru, jako je například ethylacetát, gamma-butyrolakton apod., etheru, jako je například 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod., dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, pyridin, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-tetramethylmočovina, 1-methyl-2-pyrrolidinon, nitrobenzen, acetonitril apod. nebo směsi takových rozpouštědel. Pro zachycení kyseliny, která se uvolní v prú-4CZ 281135 B6
a.
běhu reakce, je popřípadě možno použít přídavku vhodné báze, jako je například uhličitan, hydrogenuhličitan, hydroxid, oxid, karboxylát, alkoxid, hydrid nebo amid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, oxid vápenatý, octan sodný, methoxid sodný, hydrid sodný, natriům amid apod. nebo organická báze jako jsou například terciární aminy, jako N,N-diethylethanamin, N-(1-methylethyl)-2-propanamin,
4-ethylmorfolin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, pyridin apod. V některých případech je vhodné přidávat jodidovou sůl, přednostně jodid alkalického kovu nebo korunkový ether, jako například 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekan apod. Rychlost reakce je možno povzbuzovat mícháním a poněkud zvýšenou teplotou, zejména se reakce může provádět při teplotě zpětného toku reakční směsi. Kromě toho může být výhodné provádět N-alkylační reakci pod inertní atmosférou, jako například pod atmosférou argonu nebo dusíku, v níž není přítomen kyslík. Alternativně se také N-alkylace může provádět za dobře známých podmínek katalytických reakcí, při nichž dochází k fázovému přenosu. Tyto podmínky zahrnují míchání reakčních složek s vhodnou bází a popřípadě pod inertní atmosférou, definovanou shora, v přítomnosti vhodného katalyzátoru fázového přenosu, jako je například trialkylfenylmethylamonium-, tetraalyklamonium-, tetraalkylfosfonium-, tetraarylfosfoniumhalogenid, -hydroxid, -hydrogensulfát a podobné katalyzátory. Pro povzbuzení rychlosti reakce je možno používat poněkud zvýšených teplot. V případě, že symbol R1 představuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v níž je hydroxylový zbytek chráněn, může se chránící skupina hydroxylového zbytku odstranit způsobem známým v tomto oboru, jako je například hydrogenolýzou nebo h^drolýzou.
Při shora uvedeném reakčním postupu a při dále uvedených reakčních postupech se reakční produkty mohou izolovat z reakčního prostředí postupy, které jsou v tomto oboru o sobě známé, jako je například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce I je účelně možno připravovat cyklizaci oximu obecného vzorce IV, kde Y představuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen nebo nitroskupina.
-5CZ 281135 B6
Y přednostně představuje halogenovou skupinu, zvláště pak fluorovou skupinu.
Cyklizace oximu obecného vzorce IV se může účelně provádět působením vhodné báze, přednostně ve vhodném inertním rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 20 do 200 *C, s výhodou od 50 do 150 ’C, zejména pak při teplotě zpětného toku reakční směsi. Může se také postupovat tak, že se nejprve přidá báze, přednostně při teplotě místnosti, a potom se při tom vzniklá oximová sůl cyklizuje, přednostně při zvýšené teplotě a s výhodou při teplotě zpětného toku reakční směsi. Jako vhodné báze pro tuto cyklizaci je možno uvést uhličitany, hydrogenuhličitany, hydroxidy, alkoxidy nebo hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, methoxid sodný, natriům hydrid nebo organické báze, jako jsou například aminy, například Ν,Ν-diethylethanamin, 4-ethylmorfolin a podobné báze. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést například vodu, aromatické uhlovodíky, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod., halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, 1,2-dichlorethan apod., nižší alkanoly, jako například methanol, ethanol, 1-butanol apod., ketony, jako například
2-propanon, 4-methyl-2-pentanon apod., ethery, jako například
1,4-dioxan, tetrahydrofuran apod., dipolární aprotická rozpouštědla, jako například Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, l-methyl-2-pyrrolidinon apod. a směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno získat cyklizaci aktivovaného oximu obecného vzorce V
-6CZ 281135 B6
kde -0-L představuje reaktivní odstupující skupinu a L představuje zbytek kyseliny, zejména pak formylový zbytek a alkylkarbonylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylskupině, nebo arylkarbonylový zbytek (tedy acylskupiny), jako je například acetyl-, benzoyl-, propionylskupina apod.; alkoxykarbonylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině nebo aroxykarbonylový zbytek, jako je například methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, (1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl-, fenoxykarbonylskupina apod.; alkylsulfonylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylskupině nebo arylsulfonylový zbytek, jako je například methansulfonylový, benzensulfonylový,
4-methylbenzensulfonylový, 2-naftalensulfonylový zbytek apod.; N-acylaminokarbonylový zbytek, například trichlormethylkarbonylaminokarbonylový zbytek apod. Cyklizace aktivovaného oximového derivátu obecného vzorce V se může účelně provádět působením vhodné báze, přednostně v prostředí rozpouštědla, které je inertní vůči reakci, při teplotě v rozmezí od 20 do 200 C, s výhodou při teplotě od 50 do 150 °C a přednostně při teplotě zpětného toku reakční směsi. V některých případech je však výhodné nepřidávat k reakční směsi žádnou bázi a odstraňovat kyselinu, uvolněnou v průběhu reakce, destilací za normálního tlaku nebo, je-li to žádoucí, destilací za sníženého tlaku. Cyklizace se také může alternativně provádět zahříváním oximového derivátu obecného vzorce V za vakua v nepřítomnosti rozpouštědla. Jako vhodné báze je například možno uvést uhličitany, hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a organické aminy, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, Ν,Ν-diethylethanamin, 4-ethylmorfolin,
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, pyridin a podobné báze. Jako vhodná rozpouštědla pro cyklizaci je možno například uvést aromatické uhlovodíky, jako je benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod., ethery, jako je 1,1'-oxybisethan, 1,1'oxybisbutan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,1'-oxybis(2-methoxyethan), 2,5,8,11-7CZ 281135 B6
-tetraoxadodekan apod., dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, l-methyl-2-pyrrolidinon, hexamethylfosfortriamid, pyridin, acetanhydrid apod., halogenované uhlovodíky, jako je například trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen a podobná rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde D představuje bicyklický heterocyklus obecného vzorce a, kteréžto sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem I-a, je také možno připravovat o sobě známými cyklizačními postupy pro přípravu pyrimidin-4-onů, jako například reakcí aminopyridinu obecného vzorce VII s beta-dikarbonylmeziproduktem obecného vzorce VIII nebo cyklizací reakčního činidla obecného vzorce IX s enaminem obecného vzorce X. V obecných vzorcích VIII, IX a X představuje R5 vhodnou reaktivní odstupující skupinu, jako je například alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, halogen, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina vždy s 1 až atomy uhlíku v každém z alkylo- vých zbytků apod.
Tyto cyklizačni reakce se obvykle mohou provádět tak, že se reakční složky spolu míchají, popřípadě v přítomnosti vhodného rozpouštědla, které je inertní vůči reakci, jako jsou například alifatické, alicyklické nebo aromatické uhlovodíky, například cyklohexan, hexan, benzen apod; pyridin, Ν,Ν-dim^thylformamid a podobná dipolární aprotická rozpouštědla. Reakční rychlost je možno povzbudit zvýšením reakční teploty, zejména se doporučuje provádět reakci při teplotě zpětného toku reakční směsi.
-8CZ 281135 B6
Sloučeniny obecného vzorce I-a, kde R1 představuje aldehydovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, je možno připravovat oxidací odpovídajících hydroxymethylsloučenin obecného vzorce I-a-2.
COOH
Tato oxidační reakce se muže účelné provádět tak> že se sloučenina obecného vzorce I-a-2 míchá v přítomnosti oxidačního činidla ve vhodném rozpouštědle.
Tak například tato oxidace dobře probíhá za použití aduktů dimethylsulfoxidu s dehydratačními činidly, kteréžto adukty jsou připraveny in šitu, jako například aduktů dimethylsulfoxidu s N,N’-methantetrayIbis(cyklohexanaminem), acetanhydridem, oxidem sírovým, oxidem fosforečným, fosgenem nebo oxalylchloridem. Tyto adukty se připravují při nízké teplotě asi -60 eC v aprotickém rozpouštědle, přednostně dichlormethanu a potom se k nim přidá roztok alkoholu obecného vzorce I-a-2. Vzniklá směs se míchá asi 90 minut při teplotě v rozmezí od -60 do -50 ’C, potom se k ní přidá báze, jako Ν,Ν-diethylethanamin a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti. Aldehyd obecného vzorce I-a-3 se izoluje postupy známými v tomto oboru a může se dále oxidovat na karboxylovou kyselinu obecného vzorce I-a-4 působením oxidu střibrnatého v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, ethanol apod., ve směsi s vodou.
-9CZ 281135 B6
Sloučeniny obecného vzorce I mají zásadité vlastnosti, a proto je možno je převádět na terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami tak, že se na ně působí vhodnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková apod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, 2-oxopropanová, -butendiová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, ethandiová, propandiová, butandiová, (Z)—2— (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutandiová,
2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová,
4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová,
4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Naopak soli je možno převádět na volné báze působením alkálií.
Pod pojmem adiční soli s kyselinami, jak se ho používá v tomto popisu, se také rozumějí solváty sloučenin obecného vzorce I a tyto solváty rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Jako příklady takových solvátů je možno uvést hydráty, alkoholáty apod.
Některé z meziproduktů a výchozích sloučenin, potřebných pro provádění shora uvedených postupů, jsou sloučeniny známé, zatímco jiné jsou nové. Některé meziprodukty obecného vzorce II a způsoby jejich přípravy jsou známé z US patentu č. 4 804 663. Alkylační činidla obecného vzorce III jsou nové sloučeniny, které je však možno připravovat o sobě známými způsoby přípravy podobných sloučenin. Podrobněji jsou tyto postupy popsány dále.
Meziprodukt obecného vzorce IlI-a je možno získat kondenzací popřípadě chráněného 2-aminopyridinového derivátu obecného vzorce VII s alfa-acylketonem obecného vzorce XI, v přítomnosti aktivačního r^kčního činidla ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci.
-10CZ 281135 B6
(ΙΙΙ-a)
Ve sloučeninách obecného vzorce VII, ΙΙΙ-a a v kterýchkoliv jiných sloučeninách může být zbytek R1 chráněn snadno odštěpitelnou chránící skupinou, například hydrogenolyzovatelnou skupinou, například fenylmethylskupinou a pod., hydrolyzovatelnou skupinou, například methyl-, trimethylsilyl-, terc.butyldimethysilylskupínou apod. Jako vhodná aktivační reakční činidla pro tuto kondenzační reakci je možno uvést halogenační činidla, jako například fosforylchlorid, fosforylbromid, chlorid fosforitý, thionylchlorid a podobná reakční činidla.
Meziprodukty obecného vzorce ΙΙΙ-a je také možno připravovat kondenzací popřípadě chráněného 2-aminopyridinu obecného vzorce VII s reakčním činidlem obecného vzorce XII, v přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, načež se popřípadě chráněná alkoholická skupina převede na reaktivní odstupuj ící skupinu.
(XH)
(m-a)
Ve sloučenině obecného vzorce XII představuje P snadno odštěpitelnou chránící skupinu, jako například acetalovou skupinu, například tetrahydropyranylovou skupinu a podobné chránící skupiny. Kondenzační reakce se účelně může provádět v rozpouštědle, jako v alkánolu, například méthanolu, ethanolu, apod., ketonu, například 2-propanonu, 4-methyl-2-pentanonu apod., aromatic
-11CZ 281135 B6 kém rozpouštědle, například benzenu, methylbenzenu apod. Jako vhodné báze je možno uvést uhličitany, oxidy, hydroxidy, hydridy nebo alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, natrium hydrid, methoxid sodný, terč, butoxid draselný apod. Chrániči skupina P se potom snadno odstraní kyselou hydrolýzou a hydroxyskupina se převede na odstupující skupinu reakcí s halogenovodikovou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou, halogenačním činidlem, jako thionylchloridem, chloridem fosforitým, fosforylchloridem, bromidem fosforitým apod., sulfonylačním činidlem, jako methansulfonylchloridem, methylbenzensulfonylchloridem apod.
Některé z výchozích sloučenin obecného vzorce ΙΙΙ-b jsou známé a je možno je připravovat postupy, popsanými v US patentu č. 4 485 107. Meziprodukty obecného vzorce ΙΙΙ-b je také možno připravovat z meziproduktu obecného vzorce XIII kondenzací s vhodným aldehydem, v přítomnosti katalyzátoru, jako Lewisovy kyseliny, zejména kyseliny 4-methylbenzensulfonové, ve vhodném rozpouštědle, jako aromatickém uhlovodíku, například methylbenzenu, dimethylbenzenu apod. Takto získaný meziprodukt obecného vzorce III-c je možno snadno redukovat na meziprodukt obecného vzorce ΙΙΙ-b redukcí, zejména katalytickou hydrogenací.
0 O (Tom íTH-c)
í.IH-b)
Meziprodukty obecného vzorce IV je možno připravovat N-alkylaci reakčního činidla obecného vzorce III oximovým derivátem obecného vzorce XIV za použití stejných postupů, jako jsou postupy uvedené shora pro přípravu sloučenin obecného vzorce I z meziproduktů obecného vzorce II a III. Deriváty obecného vzorce XIV jsou známé z US patentu č. 4 804 663.
-12CZ 281135 B6
D-Alk-W + O NOH C; N-alkylace
> ( IV )
(III) (ΧΓΌ R
Meziprodukty obecného vzorce V je možno připravovat reakcí oximu obecného vzorce XV s aktivovaným kyselým derivátem obecného vzorce L- W1
L-W1
--------->
(V) kde L představuje kyselý zbytek definovaný shora a W1 znamená reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, arylnebo alkylkarbonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo aroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako typické příklady těchto reakčních činidel je možno uvést anhydridy karboxylových kyselin, například anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové apod., halogenidy karboxylových kyselin, jako například acetylchlorid, benzoylchlorid apod., karbonochloridáty, například methyl-, ethyl- nebo fenylkarbonochloridát, apod., dialkylkarbonáty s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, například dimethylkarbonát, diethylkarbonát apod. Reakce meziproduktů obecného vzorce XIV s těmito aktivovanými deriváty kyselin se může provádět o sobě známými esterifikačními postupy, například tak, že se reakční složky míchají při poněkud zvýšené teplotě, přednostně v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako například v aromatickém uhlovodíku, například benzenu, methylbenzenu apod., halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu, trichlormethanu apod., ketonu, například 2-propanonu, 4-methyl-2-pentanonu apod., etheru, například 1,1'-oxybisethanu, 1,4-dioxanu apod., dipolárním aprotickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, pyridinu a podobných rozpouštědlech. V některých případech může být účelné přidat
-13CZ 281135 B6 vhodnou bázi, jako například Ν,Ν-diethylethanamin, N-(l-methylethyl)-2-propanamin, 4-ethylmorfolin, N,N-dimethyl-4-aminopyridin a podobné báze, k reakční směsi.
Meziprodukty obecného vzorce XV je možno připravovat N-alkylací reakčního činidla obecného vzorce III oximovým derivátem obecného vzorce XVI
D-Alk-W + (III)
N-alkylace -------------> (IV)
Tato N-alkylace se provádí stejným postupem jako shora uvedené
N-alkylace, zaměřené na přípravu sloučenin obecného vzorce
I z meziproduktů obecného vzorce II a III.
Sloučeniny obecného vzorce I a některé z meziproduktů podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku. Čisté stereochemicky isomerní formy těchto sloučenin a meziproduktů je možno získat postupy, které jsou v tomto oboru o sobě známé. Tak například diastereoisomery je možno oddělovat fyzikálními postupy, jako je selektivní krystalizace nebo chromatografie, například protiproudová distribuce a kapalinová chromatografie a podobné metody. Enantiomery se mohou získávat z racemických směsí tak, že se nejprve racemická směs převede pomocí vhodného štěpícího činidla, jako jsou například chirální kyseliny, například kyselina vinná, jablečná a mandlová, kyselina kafrsulfonová, kyselina 4,5-dihydro-lH-2-benzopyran-2-karboxylová apod., na směsi diastereomerických solí nebo sloučenin a potom se tyto směsi diastereomerických soli nebo sloučenin separují, například selektivní krystalizací nebo chromatografií, například kapalinovou chromatografii a podobnými metodami a nakonec se oddělené diastereomerické soli nebo sloučeniny převedou hydrolýzou na odpovídající enantiomery.
-14CZ 281135 B6
Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I je také možno získávat ze stereochemicky čistých forem příslušných meziproduktů nebo výchozích látek, za předpokladu, že následující reakce probíhají stereospecificky. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I, tak jejich směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerické formy jsou účinnými antagonisty neurotransmiterů, zejména dopaminu, Antagonizací takových neurotransmiterů se potlačují různé jevy, spojené s uvolňováním a zejména nadměrným uvolňováním dopaminu. Je známo, že centrální dopamin receptorové antagonisty mají neuroleptické vlastnosti, například působí proti pozitivním symptomům schizofrenie, například halucinacím, delusnímu myšlení, ostrému podráždění a neobvyklému chování. Jako terapeutické indikace sloučenin podle tohoto vynálezu je tedy možno uvést zejména indikace v oblasti centrálního nervového systému. Tyto sloučeniny je možno charakterizovat jako silná antipsychotická činidla a zejména jako činidla vhodná pro léčení akutní psychózy. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště účinné při léčení psychiatrických pacientů, kteří trpí silným podrážděním a je nutno je rychle stabilizovat. S překvapením se zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné i při léčeni pacientů, kteří nevykazují žádnou odezvu, nebo kteří vykazují jen slabou odezvu na jiná neuroleptika, jako je haloperidol nebo risperidon. Sloučeniny podle vynálezu také vykazují serotoninový antagonismus. Centrálně působící antagonisty serotoninu obvykle potlačují negativní symptomy schizofrenie, jako je apathie, anergie, nespolečenské chování a depresivní stavy a také obvykle snižují výskyt extrapyramidálních vedlejších účinků během udržovací terapie za použití klasických neuroleptik, tj. antagonistů dopaminu. Kombinované antagonisty dopaminu a serotoninu jsou obzvláště zajímavé, poněvadž poskytují úlevu jak od pozitivních, tak od negativních symptomů schizofrenie.
S ohledem na jejich užitečné farmakologické vlastnosti je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na různé farmaceutické přípravky, vhodné pro podávání. Při výrobě farmaceutických
-15CZ 281135 B6 přípravků podle tohoto vynálezu se účinné množství zvolené konkrétní sloučeniny ve formě adiční soli nebo ve formě báze, jakožto účinná složka, smíchá na dokonalou směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Jako farmaceutických nosičů se může používat nejrůznějších látek, v závislosti na tom, jaký přípravek se má vyrobit a jak má být podáván. Farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, které se přednostně hodí pro orální, rektální, perkutánní nebo parenterální podávání. Tak například při přípravě přípravků, které mají podobu orálních dávkovačích forem, se může používat jakýchkoliv obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod. v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry, a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla apod. v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání se kapalné přípravky obzvláště hodí pro léčení pacientů během úvodní, akutní fáze jejich podráždění. Na druhé straně pro udržovací léčení se nejlépe hodí z orálních dávkovačích forem tablety a kapsle, v nichž se přirozeně používá pevných farmaceutických nosičů. V parenterálních přípravcích se jako nosiče obvykle používá sterilní vody, přinejmenším z větší části, i když se mohou přidávat i jiné přísady, například pro usnadnění rozpouštění. V injekčních roztocích se jako nosiče používá roztoku soli nebo roztoku glukózy nebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy. Injekční roztoky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I, se také mohou připravovat za použití olejových nosičů za účelem dosažení prolongovaného účinku. Jako vhodné oleje pro tento účel je možno jmenovat například podzemnicový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické estery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a glycerinem a směsi těchto nebo jiných olejů. Sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na injekční suspenze a v tomto případě se používá vhodných kapalných nosičů a suspenzních činidel. V přípravcích, které se hodí pro perkutánní podávání, je obvykle přítomno činidlo, usnadňující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími jakýchkoliv jiných vhodných přísad, které nevykazuji žádný podstatnější škodlivý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání přípravku na pokožku a/nebo mo-16CZ 281135 B6 hou usnadňovat přípravu těchto přípravků. Takové přípravky je možno podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti a jako masti. Pro přípravu vodných přípravků se obvykle lépe hodí adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, poněvadž bývají lépe rozpustné ve vodě než odpovídající báze.
Shora uvedené farmaceutické přípravky se s výhodou vyrábějí v podobě jednotkových dávkovačích forem, poněvadž se tím usnadňuje dávkování a zajišťuje rovnoměrnost dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumí fyzikálně oddělená jednotka, která se hodí pro účely dávkování, jakožto jednotková dávka, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem určené množství účinné látky, vypočtené tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové a polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Při léčení psychotických chorob se teplokrevným zvířatům podávají antipsychoticky účinná množství sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami. Odborníci v léčení chorob tohoto typu snadno určí potřebná množství těchto látek na základě výsledků zkoušek, které jsou uvedeny dále. Obvykle se za antipsychoticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu považujme množství v romezí od asi 0,0025 do asi 4 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně množství v rozmezí od asi 0,01 do asi 1 mg/kg tělesné hmotnosti a nejvýhodněji množství od asi 0,02 do asi 0,10 mg/kg tělesné hmotnosti. Požadovaná dávka se může s výhodou podávat ve formě několika dílčích dávek (dvou, tří nebo více) ve vhodných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky mohou mít podobu jednotkových dávkovačích forem, které například obsahují 0,25 až 5 mg a zejména 0,5 až 2 mg účinné složky v této jednotkové dávkovaví formě.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezuji rozsah vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, znamenají všechny díly díly hmotnostní.
-17CZ 281135 B6
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad 1
a) K roztoku 6,2 dílu 2-amino-3-opyridinmethanolu ve 23,5 dílu NjN-dimethylformamidu se přidá 6,8 dílu lH-imidazolu. 7,5 dílu chlordimethyl(l,l-dimethylethyl)sílánu. Směs se chladí 10 minut v ledové lázni a potom se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 100 díly vody a produkt se extrahuje 1,1'-oxybisethanem (2x). Spojené extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltrují a odpaří,. Získá se 11,1 dílu (93,1%) 3-[(dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyloxy]methyl]-2-pyridinaminu (meziprodukt 1).
b) Směs 5,5 dílů meziproduktu (1), 4,93 dílu dihydro-3-(l-oxoethvl)-2-(3H)-furanonu. špetky 4-methylbenzensulfonové kyseliny a 34,4 dílu směsi xylenů se 18 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem, za použití separátoru vody. Po ochlazení se přidá
26,1 dílu methylbenzenu. Směs se postupně promyje vodou, natriumhydrogensulfitem a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozmíchá v hexanu. Rozpouštědlo se dekantuje a po ochlazení směsí ethanolu a suchého ledu se získá sraženina, která se odfiltruje a vysuší. Získá se 6,1 dílu (68,1%) 3-[l-[[3-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyloxy]-methyl]-2-pyridinyllamino ethyliden]dihydro-2(3H)-furanonu (meziprodukt 2).
c) Ke směsi 2,5 dílu chloridu hlinitého a 189 dílů 1,2-dichlorethanu se za míchání přidá 5,4 dílu meziproduktu (2). Směs se míchá 0,5 hodiny při 90 eC, ochladí se a přidá se k ní 599 dílů dichlormethanu a 50 dílů vody. Výsledná směs se přefiltruje, organická vrstva filtrátu se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 149 dílech trichlormethanu, roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, trichlormethan/hexan/methanol 48 : 50 : 2). Eluční
-18CZ 281135 B6 činidlo z čistých frakci se odpaří, přičemž se získá 3,0 dílu produktu. Méně čisté frakce se znovu chromatografují (silikagel, trichlomethan/methanol 99:1), přičemž se získá dalších 1,75 dílu produktu. Spojené podíly se překrystalují z hexanu, přičemž se získá 2,91 dílu (53,8%) 9-[[dimethyl(1,1-dimethylethylJsilyloxy]methyl]-3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4H-pyridor1,2-a]pyrimidin-4-onu (meziprodukt 3).
d) Ke směsi 0,348 dílu meziproduktu (3) a 0,98 dílu pyridinu, ochlazené směsí soli a ledu, se přidá roztok 0,115 dílu methansulfonylchloridu v 0,196 dílu pyridinu. Směs se nechá 1/2 hodiny stát, aby se ohřála na 0 ’C, a potom se 20 hodin míchá při 4 *C. Potom se k ní přidá 0,084 dílu hydrogenuhličitanu sodného za chlazení ledem. V míchání se pokračuje 1 1/2 hodiny a potom se směs přefiltruje. Sraženina se propláchne 1,1'-oxybisethanem a spojené filtráty se odpaří. Zbytku se použije bez dalšího čištění. Dosáhne se výtěžku 0,43 dílu (100 % teorie) esteru kyseliny methansulfonové s 9-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyloxy]methyl]-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-ethanolem (meziprodukt 4).
e) Směs 0,426 dílu meziproduktu (4), 0,257 dílu 6-fluor-3-
-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazolmonohydrochloridu, 3,95 dílu methanolu a 0,404 dílu N-(l-methylethyl)-2-propanaminu se míchá 68 hodin při 60 ’C. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi trichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití systému trichlormethan/methanol 96:4. Po odpaření elučního činidla z požadované frakce se získá 0,319 dílu (57,9%) 9-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]methyl]—3—[2—[4—(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu (meziprodukt 5).
Příklad 2
Ke směsi 53 dílů (Z)-(2,4-difluorfenyl) (4-piperidinyl)methanonoximmonohydrochloridu a 43,5 dílu 3-(2-chlorethyl)-2,9-19CZ 281135 B6
-dimethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu ve 160 dílech méthanolu se přidá 72 dílů N-(1-methylethyl)-2-propanaminu. Směs se míchá 44 hodin při 60 ’C a potom se zředí 54 díly vody. Sraženina se odfiltruje při teplotě místnosti, promyje vodou a vysuší za vakua při 50 -C. Získá se 78,3 dílu (98,8%) (Z)-3-[2-[4-[(2,4-difluorfenyl)(hydroxyimino)methyl]-1-piperidiny1]ethyl]-2,9-dimethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu (meziprodukt 6).
Přiklad 3
a) K roztoku 5,67 dílu 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onu ve 43 dílech xylenu se přidá 2,65 dílu benzaldehydu a 0,7 dílu 4-methylbenzensulfonové kyseliny. Směs se 8 hodin refluxuje za použití oddělovače vody. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a překrystaluje z 2-propanolu. Získá se 2,4 dílu (30,5%) produktu. Matečný louh se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, trichlormethan/methanol 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se překrystaluje z 2-propanolu, přičemž se získají další 2 díly (25,4 %) produktu. Celkový výtěžek je
4,4 dílu (55,9%) (E)-3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9-(fenylmethylen)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onu, teplota tání
130,8 ’C (meziprodukt 7).
Podobným způsobem se také připraví:
(E)-3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9-[(5-methyl-2-furanyl)methylen]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, teplota tání
133,1 *C (meziprodukt 8);
(E)-9-butyliden-3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on, teplota tání ,76,6 ’C (meziprodukt
9) a (E)-3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9-(3-pyridinylmethylen)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; (meziprodukt
10) .
-20CZ 281135 B6
b) Směs 3,14 dílu meziproduktu 7 a 79 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti za použití 1 dílu 5% platiny na uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se převede na monohydrochlorid ve 2-propanolu. Získá se 2,1 dílu (59,4%) 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9-(fenylmethyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on monohydrochloridu o teplotě tání 181,4 eC (meziprodukt 11).
Podobným způsobem se také připraví:
(±)-9-butyl-3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahvdro-2-methvl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onmonohydrochlorid o teplotě tání
175,9 ’C (meziprodukt 12).
Příprava konečných sloučenin
Příklad 4
Směs 4,8 dílu 3-(2-bromethvl)-2.9-dimethvl-4H-pvridoΓ1.2-a1pyrimidin-4-onu, 3,9 dílu 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolmonohydrochloridu, 10 dílů uhličitanu sodného, několika krystalů jodidu draselného a 144 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po ochlazení se reakční směs vlije do vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan:methanol 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Získají se 3 díly (47,6%) 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)· -1-piperidinyl]ethyl]-2,9-dimethyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-onu o teplotě tání 199,9 ’C (sloučenina 1).
Podobným způsobem se také připraví:
3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2,9-dimethvl-4H-pyridor1,2-a]pyrimidin-4-on o teplotě tání 171,8 ’C (sloučenina 2).
-21CZ 281135 B6
Příklad 5
Směs 78 dílů meziproduktu (6), 580 dílů methylbenzenu a 25 dílů hydroxidu draselného ve 260 dílech vody se 1/2 hodiny míchá při 45 až 55 ’C a 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se organická vrstva oddělí a nechá za chlazení ledem vykrystalovat. Produkt se odfiltruje, promyje methylbenzenem a vysuší při 50 *C za vakua. Získá se 47,7 dílu (80%) 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,9-dimethvl-4H-Dvrido[1,2-a]pyrimidin-4-onu (sloučenina 1).
Příklad 6
K roztoku 0,806 dílu meziproduktu (5) v 8,9 dílu tetrahydrofuranu se přidá 1,46 dílu tetrabutylamoniumfluoridového roztoku v tetrahydrofuranu o koncentraci 1M. Směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti, odpaří se a zbytek se zředí 5 díly vody. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje, promyje vodou (5x) a 2,2’-oxybispropanem (5x) a rozpustí v trichlormethanu. Roztok se promyje 1N hydroxidem sodným a vodou a potom přefiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se povaří s 2-propanolem. Produkt se odfiltruje při teplotě místnosti a suší se za vakua při 75 'C po dobu 4 hodin. Získá se 0,348 dílu (54,4%) 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-9-(hydroxymethyl)-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu; teplota tání 185,6 ’C (sloučenina 3).
Příklad 7
Směs 3,14 dílu meziproduktu (7), 2,2 dílu 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazolu, 2,65 dílu uhličitanu sodného, 94 dílů N,N-dimethvlformamidu a 0,1 dílu jodidu draselného se míchá přes noc při 80 až 90 “C. Reakční směs se vlije do vody a produkt se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, trichlormethan/methanol 90:10). Z požadované frakce se odstraní eluční činidlo a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu.
-22CZ 281135 B6
Prodkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 3,5 dílu (70,2%) (E)-3-(2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9-(fenylmethylen)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-onu o teplotě tání 160,5 ’C (sloučenina 4).
Podobným způsobem se také připraví:
(E)-3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9-[(5-methyl-2-furanyl)methylen]-4H-pyridol[l,2-a]pyrimidin-4-on o teplotě 190,0 ’C (sloučenina 5);
3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9-(fenylmethylen)-4H-pvrido[1,2-aJpyrimidin-4-on o teplotě tání 140,1 eC (sloučenina 6);
3-(2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-9-(3-pyridinylmethylen)-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin o teplotě tání 190,4 ’C (sloučenina 7);
(E)-9-butyliden-3-[2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidiňyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methvl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on o teplotě tání 144,7 ’C (sloučenina 8) a (±)-9-butyl-3-[2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidiny1]ethyl]-6,7,8,9-tetrahvdro-ž-methvl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on o teplotě tání 115,7 ’C (sloučenina 9).
Příklad 8
K míchanému roztoku 3,23 dílu děkanové kyseliny ve 133 dílech dichlormethanu se pod dusíkovou atmosférou postupně přidá
4,32 dílu N,N'-methan-tetrayfbis(cyklohexanaminu), 133 dílů dichlormethanu, 5,25 dílu sloučeniny 3, 0,225 dílu 4-(l-pyrrolidinyl)pyridinu a 66,5 dílu dichlormethanu. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku za použití oddělovače vody a potom 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 150 díly vody. Vodná vrstva se oddělí a reextrahuje směsí trichlormethanu a methanolu 95 : 5. Spojené organické vrstvy se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se vyjme do směsi trichlor-23CZ 281135 B6 methanu a methanolu 97:3. Směs se přefiltruje a filtrát se chromatografuje na silikagelu. čistá frakce se odpaří a zbytek se postupně vykrystaluje z 2-propanolu a směsi 2-propanolu a 2,2 *-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší za vakua při 50 *C. Získá se 5,5 dílu (77,6%) [3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-2-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-yl]methyldekanátu o teplotě tání
111,8 ’Ο (sloučenina 10).
Příklad 9
a) K míchanému a chlazenému (-60 °c) množství 66,5 dílu dichlormethanu se přidá 1,5 dílu ethandioyldichloridu a po míchá- ní 5 min se přikape 1,9 dílu dimethylsulfoxidu. Potom se postupně injekční stříkačkou přidá suspenze 2,18 dílu sloučeniny 3 ve
41,3 dílu dimethylsulfoxidu a po 1 1/2 hodinovém míchání při teplotě -50 až -60 ’C 2,6 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu. Reakční směs se při teplotě místnosti rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozmíchá ve 2-propanolu a potom přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, směs trichlormethan/- methanol 95:5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo. Získá se 1,4 dílu (64,4%) 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-karboxaldehydu (sloučenina 11).
b) Ke směsi 1,4 dílu sloučeniny 11 a 16,7 dílu ethanolu se za míchání přidá roztok 1,6 dílu dusičnanu stříbrného ve 2,2 dílu vody a po 15 minutách se přikape roztok 1,1 dílu hydroxidu draselného ve 21,2 dílu vody. V míchání reakční směsi se pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu a sraženina se promyje 6% hydroxidem draselným. Spojené filtráty se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a směs se míchá 1/2 hodiny. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a převede na hydrochlorid v methanolu přídavkem 2-propanolu, nasyceného chlorovodíkem. Sůl se odfiltruje a vysuší přes noc při 80 °C. Získá se 1,12 dílu (71,4%) 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methvl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-24CZ 281135 B6
-karboxylové kyseliny ve formě monohydrochloridu o teplotě tání >250 ’C (rozklad) (sloučenina 12).
C. Farmakologické příklady
Dlouhodobý centrální dopaminový antagonismus sloučenin podle vynálezu je možno demonstrovat řadou relevantních farmakologických testů, jako je například zkouška Apomorfinový antagonismus u krys”, zkouška Amfetaminový antagonismus u krys a zkouška Apomorfinový antagonismus u psů.
Příklad 10
Λ Apomorfinový antagonismus u krys
Zkušební postup je popsán v Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 227. 238-253 (1977) a demonstruje centrální dopamin antagonistickou účinnost zkoušených sloučenin obecného vzorce I při potlačování podráždění a stereotypů, jako je nucené funění, olizování a žvýkaní u krys, vyvolaných apomorfinem (1,25 mg/kg i.v.). v tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty ED50 (mg/kg) při inhibici symptomů vyvolaných apomorfinem za použití sloučeniny 1 po uplynutí různých časových intervalů.
Tabulka 1
doba ED5o (mg/kg) pro inhibici
0,5 0,021
1 0,018
2 0,032
4 0,068
8 0,29
-25CZ 281135 B6
Příklad 11
Amfetaminový antagonismus u krys
Zkušební postup je popsán v Industrial Pharmacology, část II, Antidepressants, red. S. Fielding a H. Lal, str. 125-141, Futura Publishing Company (1975). Zvířatům se subkutánně podá rozpouštědlo nebo zkoušená sloučenina 1 a potom po uplynutí 45 minut amfetamin (2,5 mg/kg s.c.). Počínaje od uplynutí 15 minut po podání amfetaminové injekce se každých 15 minut, celkem po dobu 1 hodiny, vyhodnocuje podráždění zvířat a spotřeba kyslíku. Podráždění bylo hodnoceno Čtyřmi stupni a to stupněm 3 (výrazné podráždění), stupněm 2 (střední podráždění), stupněm 1 (mírné podráždění) a stupněm 0 (žádné podráždění), přičemž maximální celkové hodnocení bylo 4x3 = 12. Současně se měřila spotřeba kyslíku na rtuťovém manometru. Podstatná inhibice vyžaduje celkové hodnocení podráždění menší než 11 (0,3 % u kontrolních zvířat) nebo celkové hodnocení spotřeby kyslíku pod 105 jednotek Hg (1,8 % u kontrolních zvířat, střed = 118 jednotek). Zablokování podráždění vyvolaného amfetaminem se považuje za úplné při celkovém hodnocení pod 4 a při celkové spotřebě kyslíku, odpovídající méně než 90 jednotkám Hg (tj. hodnocení podráždění a úrovně spotřeby kyslíku u normálních krys, kterého se u kontrolních zvířat, kterým byl podán amfetamin, nikdy nedosáhne. V tabulce 2 jsou uvedeny hodnoty ED50 (mg/kg) při podání sloučeniny 1 a následně amfetaminu.
Tabulka 2
Amfetaminový antagonismus ED50 (mg/kg)
ihnibice zablokování
podráždění 0,014 0,064
hyperspotřeba kyslíku 0,057 0,19
-26CZ 281135 B6
Přiklad 12
Apomorfinový antagonismus u psů
Tato zkouška je popsána v Psychopharmacol. 78, 210 až 213 (1982) a poskytuje kromě měřítka síly také dobré měřítko trvání účinnosti zkoušených sloučenin, jakožto antagonistů dopaminu. Apomorfin (0,31 mg/kg, sc; 4x ED95) způsobil emesi u všech kontrolních psů. V různých časových intervalech před podáním apomorfinu se psům podá různá dávka (iv, sc nebo po) zkoušené sloučeniny 1. Za kritérium apomorfinového antagonismu u psů se považuje úplná absence emese po 1 hodině po podání apomorfinu. V následující tabulce 3 jsou uvedeny hodnoty ED50 (mg/kg), dosažené za použití sloučeniny 1 v různých intervalech po iv, sc, nebo po po,dání.
Tabulka 3
Apomorfinový antagonismus
doba (h) ED50 (iv) ED50 (sc) ED50 (po)
0,5 0,0012 0,0045 0,0050
1 0,0011 0,0024 0,0015
2 0,0012 0,0014 0,00089
4 0,00079 0,00089 0,0012
8 0,00089 0,0012 0,00099
16 0,0012 0,0022 0,0024
32 0,0029 0,0045 0,0063
D. Příklady přípravků
Následující přípravky jsou uvedeny jako typické příklady farmaceutických přípravků v jednotkové dávkovači formě, které jsou vhodné pro systematické nebo topikální podávání teplokrevným zvířatům.
-27CZ 281135 B6
Pod pojmem účinná složka se v těchto příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou, nebo stereochemicky isomerní forma.
Příklad 13
Orální kapky g účinné složky se rozpustí v 0,5 litr 2-hydroxy-propanové kyseliny a 1,5 litru polyethylenglykolu při teplotě 60 až 80 ’C. Po ochlazení na 30 až 40 ’C se přidá 35 1 polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Potom se přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 1 přečištěné vody a v průběhu míchání se přidá 2,5 1 kakaové příchuti a polyethylenglykol do celkového objemu 50 litrů. Získá se roztok pro orální kapky, obsahující 1 mg/ml účinné složky. Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob.
Příklad 14
Orální roztok g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxy-benzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidá 2 ml malinové a 2 ml rybízové esence. Výsledný roztok se smíchá s prvním roztokem a přidá se voda do objemu 20 litrů. Získá se orální roztok, obsahující 5 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob.
-28CZ 281135 B6
Příklad 15
Kapsle g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Výslednou směsí se naplní 1 000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichž každá obsahuje 2 mg účinné složky.
Příklad 16
Povlečené tablety
Příprava jader tablet
Směs 10 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5 g natriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon - K 90^R^) v asi 200 ml vody. Navlhčená prášková směs se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy AVICEl/R) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (Sterotex(R)). Výsledná směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 1 mg účinné složky.
Povlékáni
K roztoku 10 g methylcelulózy (Methocel 60 HG^R^) v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy. (Ethocel 22 cps^R)) ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml Ϊ,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Druhý roztok se přidá k prvnímu a potom se ke směsi přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvivové suspenze (Opasspray K-l-2109^R^) a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v povlékacim zařízení povlečou vzniklou směsí.
-29CZ 281135 B6
Přiklad 17
Injekční roztoky
1,6 g methyl 4-hydroxybenzonátu a 0,2 g propyl
4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na asi 50 *C se za míchání přidá 4 g kyseliny mléčné, 0,005 g propylenglykolu a 1 g účinné složky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda pro injekce do objemu 1 litru. Získá se roztok, obsahující 1 mg účinné složky v ml. Roztok se sterilizuje filtrací (USP XVII str. 811) a naplní do sterilních zásobníků.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2,9-Disubstituované 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ony obecného vzorce I (I), kde
    Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, představuje bicyklický heterocyklus obecného vzorce a, b nebo c (c)
    -30CZ 281135 B6 kde
    R1 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxaldehydovou skupinu, karboxylovou skupinu a alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v prvním alkylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku;
    R2 představuje vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylskupinu, která je substituována fenylovou skupinou, 5-methyl-2-furylskupinou nebo 3-pyridylskupinou a
    R4 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylskupinu, 5-methyl-2-furylskupinu nebo 3-pyridylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerní formy.
  2. 2. 2,9-Disubstituované 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde D představuje bicyklický heterocyklus obecného vzorce b nebo c.
  3. 3. 2,9-Disubstituované 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ony podle, nároku 2 obecného vzorce I, kde D představuje bicyklický heterocyklus obecného vzorce a.
  4. 4. 2,9-Disubstituované 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ony podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Alk představuje 1,2-ethandiylskupinu a R1 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  5. 5. 2,9-Disubstituované 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ony obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    D představuje bicyklický heterocyklus obecného vzorce a nebo b
    -31CZ 281135 B6 kde
    R1 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R4 představuje vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerní formy.
  6. 6. 2,9-Disubstituované 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ony podle nároku 5 obecného vzorce I, kde D představuje bicyklický heterocyklus obecného vzorce a.
  7. 7. 2,9-Disubstituované 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ony podle nároku 6 obecného vzorce I, kde Alk představuje 1,2-ethandiylskupinu a R1 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  8. 8. 2,9-Disubstituovaný 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on podle nároku 5, kterým je 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,9-dimethyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  9. 9. Způsob přípravy 2,9-disubstituovaných 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onů obecného vzorce I a jejich netoxických solí a/nebo stereochemicky isomerních forem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se
    -32CZ 281135 B6
    a) N-alkyluje piperidin obecného vzorce II alkylačním činidlem obecného vzorce III
    D-Alk-W (III), kde
    W představuje reaktivní odstupující skupinu, jako například halogen, a
    D a Alk mají význam uvedený u obecného vzorce I v nároku 1, přičemž pokud R1 představuje hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je tato skupina popřípadě chráněna například dimethyl(1,1-dimethylethyl)silylskupinou, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, načež se popřípadě odstraní chránící skupina chráněné hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku hydrogenolýzou nebo hydrolýzou, nebo se
    b) cyklizuje oxim obecného vzorce IV (IV), kde
    D a Alk mají význam uvedený u obecného vzorce I v nároku 1, a
    Y představuje reaktivní odstupující skupinu, jako například halogen,
    -33CZ 281135 B6 v ropouštédle, které je inertní vůči reakci a za přítomnosti báze, jako jsou například uhličitany, hydrogenuhličitany, hydroxidy, alkoxidy a hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin a organické aminy, nebo se
    c) cyklizuje aktivovaný oximový derivát obecného vzorce V (V), kde -0-L představuje reaktivní odstupující skupinu, jako například p-toluensulfonyloxyskupinu, při teplotě v rozmezí od 20 do 200 ’C, v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní vůči této reakci a v přítomnosti báze, jako jsou například uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin a organické aminy, nebo se
    d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I-a (I-a), kde R1, R2 a Alk mají stejný význam, jako u obecného vzorce I v nároku 1, cyklizuje beta-dikarbonylový meziprodukt obecného vzorce Vlil (VIII),
    -34CZ 281135 B6 kde R2 a Alk mají stejný význam, jako u obecného vzoce I v nároku 1 a R5 představuje reaktivní odstupující skupinu, jako například halogen, s aminopyridinem obecného vzorce VII (VII), kde R1 má stejný význam, jako v obecném vzorci I v nároku 1, nebo se kde R ,
    I v nároku 1, cyklizuje enamin obecného vzorce X (X), kde R2 a Alk mají stejný význam, jako u obecného vzorce I v nároku 1 a R5 představuje reaktivní odstupující skupinu, jako například halogen, s reakčním činidlem obecného vzorce IX
    Rl (IX),
    -35CZ 281135 B6 kde R1 má stejný význam, jako u obecného vzorce I v nároku 1 a R5 představuje reaktivní odstupující skupinu, jako například halogen, načež se popřípadě sloučenina obecného vzorce I-a-2 (I-a-2), kde R2 a Alk mají stejný význam, jako u obecného vzorce I v nároku 1, oxiduje působením vhodného oxidačního činidla, jako je například ethandioylchlorid, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, na sloučeninu obecného vzorce I-a-3
    CHO (I-a-3), kde R2 a Alk mají stejný význam, jako u obecného vzorce I v nároku 1, která se popřípadě dále oxiduje působením oxidačního činidla, jako je například dusičnan stříbrný, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, na sloučeninu obecného vzorce I-a-4 ·
    -36CZ 281135 B6 η
    kde R a Alk mají stejný význam, jako u obecného vzorce I v nároku 1, a dále se popřípadě sloučenina obecného vzorce l-a-2 O-acyluje karboxylovou kyselinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo jejím vhodným derivátem, jako například esterem, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci; a dále se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na svou terapeuticky účinnou netoxickou sůl zpracováním vhodnou bází a/nebo se připraví stereochemicky isomerní formy těchto sloučenin za použití separačních technik, jako například selektivní krystalizace a chromátografie nebo tak, že se použije čistých stereochemických forem příslušných meziproduktů a výchozích látek, za předpokladu, že použité reakce probíhají stereospecificky.
  10. 10. Způsob podle nároku 9 pro výrobu 2,9-disubstituovaných 4H-
    -pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onů obecného vzorce I a jejich netoxických solí a/nebo stereochemicky isomerních forem podle kteréhokoliv z nároků 5 až 8, vyznačující se tím, že se provede reakce a), b), c) nebo d) podle nároku 9 za použití příslušných výchozích látek obecného vzorce III, IV, V a VII, kde D, R1 a R3 mají význam uvedený v nároku 5, nebo se provede reakce e) až do stupně získání sloučeniny obecného vzorce I-a-2, přičemž se použije výchozí látky obecného vzorce IX, kde R1 má význam uvedený v nároku 5, a dále se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na svou terapeuticky účinnou netoxickou sůl zpracováním vhodnou bází a/nebo se připraví stereochemicky isomerní formy těchto sloučenin za použití separačních technik, jako například selektivní krystalizace a chromátografie nebo tak, že se použije čistých stereochemických forem příslušných meziproduktů a výchozích látek, za předpokladu, že použité reakce probíhají stereospecifíčky.
  11. 11. Antipsychotický farmaceutický prostředek, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje inertní nosič a jako účinnou složku antipsychoticky účinné množství 2,9-disubstituovaného
    -37CZ 281135 B6
    4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.
  12. 12.Antipsychotický farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje 2,9-disubstituovaný 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on podle kteréhokoliv z nároků 5 až 8.
CS911099A 1990-04-19 1991-04-18 Nové 2,9-disubstituované 4H-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-ony a způsob jejich přípravy CZ281135B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909008850A GB9008850D0 (en) 1990-04-19 1990-04-19 Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS9101099A2 CS9101099A2 (en) 1991-11-12
CZ281135B6 true CZ281135B6 (cs) 1996-06-12

Family

ID=10674694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS911099A CZ281135B6 (cs) 1990-04-19 1991-04-18 Nové 2,9-disubstituované 4H-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-ony a způsob jejich přípravy

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5482943A (cs)
EP (1) EP0453042B1 (cs)
JP (1) JP3216889B2 (cs)
KR (1) KR100190297B1 (cs)
CN (1) CN1027506C (cs)
AT (1) ATE186301T1 (cs)
AU (1) AU636969B2 (cs)
BG (2) BG60394B1 (cs)
CA (1) CA2040086C (cs)
CZ (1) CZ281135B6 (cs)
DE (1) DE69131759T2 (cs)
DK (1) DK0453042T3 (cs)
ES (1) ES2140381T3 (cs)
FI (1) FI96206C (cs)
GB (1) GB9008850D0 (cs)
GR (1) GR3032122T3 (cs)
HU (1) HUT57763A (cs)
IE (1) IE911301A1 (cs)
IL (1) IL97892A (cs)
NO (1) NO176840C (cs)
NZ (1) NZ237713A (cs)
PL (2) PL169740B1 (cs)
PT (1) PT97395B (cs)
RU (1) RU2037495C1 (cs)
SK (1) SK279005B6 (cs)
ZA (1) ZA912913B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2050069B1 (es) * 1992-07-10 1994-12-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona.
NZ254113A (en) 1992-07-13 1995-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused piperidine derivatives and medicaments
CA2175372C (en) * 1993-11-23 2006-02-21 Jan Vandenberk Novel 9-hydroxy-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one ether derivatives
ES2085234B1 (es) * 1994-02-24 1997-01-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
ES2141671B1 (es) * 1997-12-26 2001-01-01 Vita Invest Sa Compuesto pirimidinico activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
HU227118B1 (en) * 2001-11-13 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for the preparation of 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
ES2197801B1 (es) * 2002-03-05 2005-03-16 Ferrer Internacional,S.A Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona.
WO2004009591A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Aurobindo Pharma Ltd. A process for the preparation of antipsychotic risperidone
AU2003256006A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Sunil Sadanand Nadkarni Improved process for preparation of risperidone
KR20040025224A (ko) * 2002-09-18 2004-03-24 주식회사 대웅 2-(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-3-일)아세트알데히드 및 그 제조방법
EP1560814A1 (en) 2002-11-13 2005-08-10 Synthon B.V. Process for making risperidone and intermediates therefor
EP1615923A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Risperidone monohydrochloride
HUP0401379A3 (en) * 2004-07-08 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of risperidon
HUP0402163A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of risperidone
EP1690540A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-16 Neuro3D Composition comprising ocaperidone
EP1695973A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-30 Neuro3D Ocaperidone salt and pharmaceutical compositions containing the same
JO2769B1 (en) * 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
WO2009077551A1 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing risperidone
CN118541369A (zh) 2022-01-11 2024-08-23 苏文生命科学有限公司 杂脂环衍生物及其在治疗cns病症中的用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4777252A (en) * 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO911525D0 (no) 1991-04-18
NO176840B (no) 1995-02-27
EP0453042B1 (en) 1999-11-03
CN1027506C (zh) 1995-01-25
HU911301D0 (en) 1991-10-28
HUT57763A (en) 1991-12-30
FI911885A0 (fi) 1991-04-18
PL289935A1 (en) 1992-04-06
PL169744B1 (pl) 1996-08-30
DE69131759D1 (de) 1999-12-09
AU636969B2 (en) 1993-05-13
NO911525L (no) 1991-10-21
KR910018380A (ko) 1991-11-30
IL97892A (en) 1995-03-30
PT97395B (pt) 1998-08-31
ATE186301T1 (de) 1999-11-15
KR100190297B1 (ko) 1999-06-01
PT97395A (pt) 1992-01-31
IL97892A0 (en) 1992-06-21
FI96206C (fi) 1996-05-27
ES2140381T3 (es) 2000-03-01
DK0453042T3 (da) 2000-04-25
SK279005B6 (sk) 1998-05-06
CA2040086A1 (en) 1991-10-20
CA2040086C (en) 2003-12-30
GB9008850D0 (en) 1990-06-13
CN1055929A (zh) 1991-11-06
FI911885A (fi) 1991-10-20
AU7436691A (en) 1991-10-24
JPH04234882A (ja) 1992-08-24
EP0453042A1 (en) 1991-10-23
JP3216889B2 (ja) 2001-10-09
RU2037495C1 (ru) 1995-06-19
CS9101099A2 (en) 1991-11-12
NO176840C (no) 1995-06-07
IE911301A1 (en) 1991-10-23
ZA912913B (en) 1992-12-30
BG94282A (bg) 1993-12-24
PL169740B1 (pl) 1996-08-30
GR3032122T3 (en) 2000-04-27
US5482943A (en) 1996-01-09
NZ237713A (en) 1992-09-25
BG95241A (bg) 1993-12-24
DE69131759T2 (de) 2000-06-21
BG60394B1 (bg) 1995-02-28
FI96206B (fi) 1996-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281135B6 (cs) Nové 2,9-disubstituované 4H-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-ony a způsob jejich přípravy
EP0368388B1 (en) 3-Piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US6320048B1 (en) 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5158952A (en) 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
DK168537B1 (da) 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater
EP0070053B1 (en) Novel bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
CS256366B2 (en) Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production
IE66198B1 (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
AU669196B2 (en) Novel 4-(3-benzofuranyl)piperidinyl and 4-(3-benzothienyl)piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0433797B2 (cs)
NO301329B1 (no) Nye 4-(3-benzofuranyl)piperidinyl- og 4-(3-benzotienyl)piperidinylderivater og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
CZ280767B6 (cs) 1,2-benzisoxazol-3-ylové a 1,2-benzisothiazol-3-ylové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20110418