BG60394B1

BG60394B1 - 2,9-дизаместени-4н-пиридо/1,2,-а/пиримидин-4-они

Info

Publication number: BG60394B1
Application number: BG94282A
Authority: BG
Inventors: Ludo Kennis; Jan Vandenberk; Heertum Albertus Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1990-04-19
Filing date: 1991-04-18
Publication date: 1995-02-28
Also published as: NO911525D0; NO176840B; EP0453042B1; CN1027506C; HU911301D0; HUT57763A; FI911885A0; CZ281135B6; PL289935A1; PL169744B1; DE69131759D1; AU636969B2; NO911525L; KR910018380A; IL97892A; PT97395B; ATE186301T1; KR100190297B1; PT97395A; IL97892A0

Abstract

Съединенията са силно действащи антагонисти на допамина и могат да се използват при лечението на пациенти, страдащи от остри психози. Те са с обща формула в която аlк е с1-4алкандиил, d е бицикличен хетероцикъл с формула в която r1 ес1-4алкил, хидроксис1-4алкил, карбоксалдехид, карбоксил, с1-10алкилкарбонилоксис1-4алкил; r2 водород или с1-4алкил; r3 е с1-4алкил, хидроксис1-4алкилили метил, заместен с фенил, 5-метил-2-фуранил или 3-пиридинил; r4 е с1-3алкил, фенил, 5-метил-2-фуранил или 3-пиридинил. Изобретението се отнася и до техните фармацевтично приемливи, присъединителнис киселина соли, до техните стереохимично изомерни форми, до методи за получаване на съединенията, както и на състави, които ги съдържат.

Description

Изобретението се отнася до 2,9-дизаместени-4Н-пиридо/1,2-А/-пиримидин-4-они, които намират приложение в медицината за лечение на остри психози.

Предшестващо състояние на техниката. Известни са 3-пиперидинил-1,2-бензизоксазол, заместени с 4Н-пиридо/1,2,-А/-пиримидин-4-он имащи антипсихогенна активност /1/.

Съединенията съгласно изобретението се отличават от известните по специфичното заместване в 9-та позиция на 4Н-пиридо/1,2А/пиримидин-4-он и по подобрените им антипсихогенни свойства.

Техническа същност на изобретението.

Съгласно изобретението се предлагат но- ви 2,9-дизаместени-4Н-пиридо/1,2-А/пиримидин-4-они с обща формула

техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли и техни стереохимични изомерни форми, в която формула 15 Aik е Cj ₄ алкандиил, D е двупръстенен (бицикличен) хетероцикъл с формула

в която R¹ е С|4 алкил, хидрокси С] 4 алкил, карбоксалдехид, карбоксил, С, 10 алкилкарбонилокси Cj_4 алкил; R¹ е водород или Cj 4 алкил; R³ е С, 4алкил, хидрокси алкил или метил, заместен с фенил, 5-метил-2-фуранил или 3-пиридинил; R⁴ е С|3 алкил, фенил,

5-метил-2-фуранил или 3-пиридинил.

По-нататък в описанието С_{( 4} алкандиил представлява двувалентен алкандиилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома като метилен,

1,2-етандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил или техни разклонени изомери; С, ₃ алкил представлява наситен въглеводород радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, например метил, етил, пропил, 1-метилетил. Cj ₄алкил представлява С| ₃ алкилов радикали или техни по-висши хомолози, съдържащи 4 въглеродни атома например бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилетил.

Подгрупа на съединенията с формула I се образува от тези съединения, в които D е бицикличен хетероцикъл сформула (б) или (в).

Някои съединения от тази подгрупа са тези, в които А1к е 1,2-етандиил, R² е метил, R³ представлява Cj ₄алкил, хидроксиметил или метил, заместени с фенил, 5-метил-2-фуранил или 3-пиридинил и R⁴ е Cj ₃ алкил, фенил, 5метил-2-фуранил или 3-пиридинил.

Друга подгрупа на съединенията с формула I се образува от тези съединения, в които D е бицикличен радикал с формула (а).

Някои съединения от тази подгрупа са съединенията с формула I, в която А1к е 1,2етандиил, 1,3-пропандиил или 1,4-бутандиил и/или R² е водород или метил.

Други съединения съгласно изобретението са в частност тези, в които А1к е 1,2-етандиил и/или R¹ е С_)ч алкил, по-специално метил.

Най-интересните съединения съгласно изобретението са подбрани от групата, съдържаща 3- [2- [4- (6-флуор-1,2-бензизоксазол-З-ил) 1 -пиперидинил] етил] -2,9-диметил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он и техни фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли.

Съединенията съгласно изобретението съдържат в структурата си асиметричен въглероден атом. Конфигурацията на такъв център е представена със знаците R и S, като тези означения съответстват на описаните в лит.изт. [2]. Химичното означение на съединенията представлява смес на всички възможни стереохимични изомерни, форми, като тези смеси съдържат всички диастереоизомери и енантиомери на основната молекулна структура, освен ако не е споменато друго. Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула I са също обект на изобретението.

Най-общо съединенията с формула I могат да се получат чрез N-алкилиране на 3-пиперидинил-1,2-бензизоксазол с формула II с алкилиращ агент с формула III съгласно познати на специалистите методи на N-алкилиране.

Във формула III W представлява подходяща реакционноспособна отцепваща се група като халоген, например хлор, бром или йод; сулфонилокси, например метансулфонилокси, трифлуорметансулфонилокси, бензосулфоилокси, 4-метилбензолсулфонилокси и др. Когато R’ е хидрокси С₁₄алкил хидроксилната група може да бъде защитена например с фенилметилова, триметилсилилова, трет-бутилдиметилсилилова и др. групи. Споменатото N-алкилиране е възможно да се проведе чрез смесване на реактивите в инертен спрямо реакцията разтворител, например вода; ароматен разтворител, например бензен, метилбензен, диметилбензен, хлорбензен, метоксибензен, и др.; С_{( 6}алканол, например метанол, етанол, 1-бутанол и др.; кетон, например 2-пропанон, 4метил-2-пентанон и др.; естер, например етилацетат, у-бутиролактон и др.; етер, например 1, Г-оксибисетан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др.; биполярен апротен разтворител, например Ν,Ν-диметил формамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсулфоксид, пиридин, 1,3диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2 (1Н) -пиримидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,1,3,3тетраметилкарбамид, 1-метил-2-пиро-лидинон, нитробензол, ацетонитрил и др., или смес на тези разтворители. Прибавянето на подходяща база, например карбонат, кисел кар-бонат, хидроксид, оксид, карбоксилат, алкоксид, хидрид, или амид на алкален или алкалоземен метал натриев карбонат, кисел натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидроксид, калциев оксид, натриев ацетат, натриев меток-сид, натриев хидрид, натриев амид и др., или органична база, например третичен амин - Ν,Ν-диетилетанамин, N-(1-метилетил)-2-пропан-амин, 4-етилморфолин, 1,4-диазабицикло [2.2.2] октан, пи ридин и др., е подходящо за свързване на киселината, отделена по време на реакцията. В някои случай е подходящо прибавянето на йодна сол, за предпочитане йодид на алкален метал или коронен етер, например 1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктадекан и др. Разбъркването и повишените температури ускоряват реакцията, като в частност реакцията може да се проведе при температурата на кипене на реакционната смес. Желателно е N-алкилирането да се провежда в инертна атмосфера, например несъдържаща кислород, аргон или азот. Възможно е Nалкилирането да се проведе при познати на специалистите условия на междуфазен катализ. Тези условия включват разбъркване на реагентите, използване на подходяща база и инертна атмосфера и наличие на подходящ междуфазов катализатор, например триалкилфенилметиламониев, тетра-алкиламониев, тетраалкилфосфониев халогенид, хидроксид, кисел сулфат и др. Подходящи се тези температури, при които се ускорява реакцията. Когато R¹ е защитена хидрокси С% алкилова група, защитата на хидроксилната група може да се премахне по известни методи, например хидриране или хидролиза.

В този и следващите методи за получаване реакционните продукти се изолират от реакционната среда и ако е необходимо, се пречистват чрез познати методи, например екстракция, кристализация, тритуриране и хроматография.

Съединенията с формула I могат да се получат чрез циклизация на оксим с формула IV, в която Y представлява реакционноспособна отцепваща се група като нитро или халоген. За предпочитане Y е халоген, в частност флуор.

Циклизацията на оксима с формула IV е подходящо да се проведе чрез обработване с подходяща база, за предпочитане в инертен спрямо реакцията разтворител, при температура от 20 до 200°С, за предпочитане от 50 до 150°С, в частност при температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник. Когато е необходимо, базата се прибавя за предпочитане при стайна температура, при което така полученият оксим се циклизира, за пред4 почитане при повишена температура, в частност при температурата на кипене на реакционната смес. Подходящи бази за тази циклизация са карбонатите, киселите карбонати, хидроксидите, алкоксидите или хидридите на алкалните или алкалоземните метали, например натриев карбонат, кисел натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидроксид, натриев метоксид, натриев хидрид или органични бази като амини, например Ν,Ν-диетилетанамин, 4етилморфолин и др. Подходящи разтворители са например водата, ароматните въглеводороди като бензен, метилбензен, диметилбензен и др.; халогенираните въглеводороди като дихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлорметан и др.; нисшите алканоли като метанол, етанол, 1-бутанол и др.; кетоните като 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и др.; етерите като 1,4-диоксан, тетрахидрофуран и др.; биполярните апротни разтворители като Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, диметилсулфоксид, 1-метил-2пиролидинон и др. или смеси на тези разтворители.

Съединенията с формула I могат също така да се получат чрез циклизация на активирано оксимно производно с формула

в която -0-L представлява реакционноспособна отцепваща се група, като L е киселинен остатък, в частност формил (С₁₆алкил или арил) карбонил, например ацетил, пропионил, бензоил и др., (С₁₄ алкил или арил)оксикарбонил, например метоксикарбонил, етоксикарбонил (1,1-диметил) етоксикарбонил, фенилоксикарбонил и др.; (С_1ч5алкил или арил)сулфонил, например метансулфонил, бензолсулфонил, 4метилбензолсулфонил, 2-нафталинсулфонил и др.; N-ациламинокарбонил като трихлорметилкарбониламинокарбонил и др. Циклизирането на активираното ацилно производно с формула V може да се проведе успешно чрез обработване с подходяща база, за предпочитане в подхо-дящ, инертен спрямо реакцията разтворител, при температура от 20 до 200^рС, за предпочитане от 50 до 150°С, в частност при температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник. В някои случаи е за предпочитане към реакционната смес да не се приба вя база, а да се отстранява освободената при реакцията киселина чрез дестилация при нормално налягане или ако е необходимо при понижено наля-гане. Възможно е също така циклизирането да се осъществи при нагряване на оксимното производно с формула V под вакуум без използване на разтворител. Подходящи бази са например карбонати и кисели карбонати на алкалните и алкалоземни метали и органични амини, например натриев карбонат, калиев карбонат, кисел натриев карбонат, Ν,Νдиетилетанамин, 4-етилморфолин, 1,4-диазобицикло [2,2,2,] октан, пиридин и др. Подходящи разтворители са например ароматните въглеводороди като бензен, метилбензен, диметилбензен и др.; етерите като 1,1'-оксибисетан, Ι,Γ-оксибисбутан, тетрахидрофуран, 1,4диоксан, Ι,Γ-оксибис [2-метоксиетан], 2,5,8,11тетраоксидодекан и др.; биполярните апротни разтворители като Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пиролидинон, хексаметил-фосфорен триамид, пиридин, оцетен анхидрид и др.; халогенираните въглеводороди като трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлоретан, хлорбензол и др.

Съединенията с формула I, в която D е бицикличен хетероцикъл с формула (а), представени с формула (Ι-а), могат също така да бъдат получени по известни методи за получаване на пиримидин-4-они, например при взаимодействие на амонипиридин с формула VII с β-дикарбонилно междинно съединение с формула VII или чрез циклизиране на реагент с формула IX с енамин с формула X. Във формули VIII, IX и X R⁵ е подходяща реакционноспособна отцепваща се група като С_{( 6}алкилокси, хидрокси, хало, амино, моно- или ди (Cj ₄алкил) амино и др.

Най-общо, циклизирането може да бъде проведено при разбъркване на реагентите, евентуално в присъствие на подходящ, инертен спрямо реакцията разтворител, например алифатен, алициклен или ароматен въглеводород като хексан, циклохексан, бензол и др.; пиридин, Ν,Ν-диметилформамид и др. биполярни апротни разтворители. За ускоряване на реакцията е подходящо да се повиши температурата, като в частност се препоръчва тя да се провежда при температурата на кипене на реакционната смес под обратен хладник.

Съединенията с формула (Ι-а), в която R¹ е СНО или СООН, могат да се получат при окисление на съответното хидроксиметилно съе динение с формула (1-а-2).

Окислението може да се проведе чрез разбъркване на (1-а-2) в присъствие на окислител в подходящ разтворител .То се извършва успешно с образувани in situ адукти на диметилсулфоксид с дехидратиращи агенти като Ν ,Ν ’ -метантетраил бис (циклохексанамин) .оцетен анхидрид, серен (VI) оксид, фосфорен пентаоксид фосген или оксалилхлорид. Адуктите се образуват при ниска температура, около 60°С, в апротен разтворител, за предпочитане дихлорметан, като се прибавя разтвор на алкохол (1-а-2). След разбъркване в продължение на около 90 мин при температура от -60 до -50°С се прибавя база, например Ν,Ν-диетилетанамин като температурата на реакционната смес достига стайната. Алдехидът (1-а-З) се изолира по известни методи и по-нататък може да се окисли до карбоксилна киселина (1-а-4) чрез обработване със сребърен (II) ок35 сид в разтворител като тетрахидрофуран, етанол и др. в смес с вода.

Съединенията с формула I имат основни свойства и могат да бъдат превърнати в съответните терапевтично активни нетоксични кисели присъединителни соли чрез взаимодействие с подходящи киселини, например неорганични киселини като халогеноводородна, например хлороводородна, бромоводородна и др., сярна, азотна, фосфорна и др. киселини; органични киселини, например оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2-хидроксипропанова, 2оксопропанова, етандионова, пропандионова, бутандионова, (Ζ)-2-бутандионова, (Е)-2бутандионова, 2-хидроксибутандионова, 2,3дихидроксибутандионова,2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбонова, метансулфонова, етансулфонова, бензолсулфонова, 4-метилбензолсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хид6 роксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена и др. киселини. Обратно, солите могат да бъдат превърнати в съответните свободни основни форми чрез обработка с алкална основа.

Киселите присъединителни соли включ- 5 ват също така солватите, които могат да образуват съединенията с формула I, като солватите също са обект на изобретението. Такива солвати са например хидратите, алкохолатите и др.

Някои от междинните съединения и изходните продукти, използвани в следващите методики, са известни съединения, а други са нови. Някои от междинните съединения с формула II и методите за тяхното получаване са описани в лит.изт. [1]. Алкилиращите агенти с формула III са нови съединения и могат да се получат съгласно известните методи и понататък са описани по-подробно.

Междинното съединение с формула (IIIа) може да се получи чрез кондензиране на евентуално заместено 2-аминопиридиново производно (VII) с α-ациллактон (XI) в присъствие на активиращ реагенат в подходящ, инертен спрямо реакцията разтворител.

о о 'Aik(XI)

Във формули (VII) и (П1-а) и понататък, когато е необходимо, R’ може да бъде защитен със защитна група, която може лесно да се отстрани, например група, способна да се хидрогенира като фенилметил и др.; 25 група, способна да се хидролизира като метил, триметилсилил трет-бутилдиметилсилил и др. Подходящи активиращи агенти за кондензацията обикновено са халогениращи агенти като фосфорилхлорид, фосфорилбромид, фосфо-

рен трихлорид, тионилхлорид и др.

Междинните съединения с формула (Ш-а) могат също така да се получат чрез кондензация на евентуално защитен 2-аминопиридин (VII) с реагент с формула XII в присъствие на база в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител и последващо превръщане на защитената алкохолна група в реакционноспособна отцепваща се група.

— МГ

Alk-W (Ш-а) й

В (XII) Ре лесно отстранима защитна група като ацетал, например тетрахидропиранилова група и др. защитни групи. Кондензацията може да се проведе успешно в разтворител като алканол, например метанол, етанол и др., кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2пентанон и др., ароматен въглеводород, например бензен, метилбензен и др. Подходящи бази са карбонати, оксиди, хидроксиди, хидриди или алкоксиди на алкалните и алкалоземните метали като натриев карбонат, натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев хидрид, натриев метоксид, калиев трет.бутоксид и др. Защитната група Р лесно може да се отстрани чрез киселинна хидролиза, като хидроксилна40 та група се превръща в подвижна група при взаимодействие с халогеноводородна киселина като хлороводородна или бромоводородна, халогениращ агент като тионилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорилхлорид, фосфорен 45 трибромид и др, сулфониращ агент като метансулфонилхлорид, метилбензен-сулфонилхлорид и др.

Някои от изходните материали с формула (Ш-б) са известни и могат да се получат 50 съгласно методите, описани в лит.изт. [3]. Междинните съединения с формула (Ш-б) могат също така да се получат от междинно съ7 единение с формула XIII чрез кондензация с подходящ алдехид в присъствие на катализатор като Люисова киселина, в частност 4-метилбензенсулфонова киселина, в подходящ разтворител като ароматен въглеводород, напри- 5 мер метилбензен, диметилбензен и др. Така получените междинни съединения с формула (Ш-в) могат лесно да се редуцират до междинни съединения с формула (ΠΙ-б) чрез редукция, в частност каталитично хидриране.

Междинните съединения с формула IV могат да се получат чрез N-алкилиране на ре- 15 агент с формула III с оксимно производно с формула XIV по същите методи, описани при получаването на съединенията с формула I от междинните съединения (II) и (III). Производните с формула XIV са известни от литера- 20 турата [1].

D-Alk-W + HN	. NOH ., . X ✓✓ ' N-алкилиране _g ^_Vj
ЦП) \___/		25
		'F

Междинните съединения с формула V могат да се получат при взаимодействие на оксим с формула XV с активирано киселинно про- 30 изводно с формула 1-W*,

в която L е киселинен остатък, както е дефиниран по-горе, и W* представлява реакционноспособна отцепваща се група, напри- 40 мер хало, (арил, или С₁₄алкил)карбонилокси, (арил или Cj ₆алкил)окси и др. Типични примери за такива реагенти са анхидридите на карбоксилните киселини като оцетен анхидрид, бензоен анхидрид и др.; халогенидите на кар- 45 боксилните киселини като ацетилхлорид, бензоилхлорид, и др.; карбонхлоридатите като метил, етил или фенилкарбонхлоридат и др.; ди (С₁₄алкил)карбонатите като диметилкарбонат, диетилкарбонат и др. Взаимодействието 50 на междинните съединения (XIV) с активираните киселинни производни може да се прове де по известните методи на естерификация, например при разбъркване на реагентите при повишена температура, за предпочитане в инертен спрямо реакцията разтворител, например ароматен въглеводород като бензен, метилбензен и др.; халогениран въглеводород като дихлорметан, трихлорметан и др.; кетон като 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и др.; етер като 1,Г-оксибисетан, 1,4-диоксан и др.; биполярен апротен разтворител като Ν,Ν диметилформамид, пиридин и др. разтворители. В някои случаи е подходящо към реакционната смес да се прибави подходяща база, например Ν,Ν-диетилетанамин, М-(1-метилетил)-2пропанамин, 4-етилморфолин, Ν,Ν-диметил-

4-аминопиридин и др.

Междинното съединение с формула XV може да се получи чрез N-алкилиране на реагент с формула III с оксимно производно с формула XVI

по същите методи, описани при получаването на съединенията с формула I от междинни съединения (II) и (III).

Съединенията с формула I и някои от междинните съединения съгласно изобретението могат да съдържат асиметричен въглероден атом. Чисти стереохимични изомерни форми на съединенията и междинните продукти могат да се получат по познати методи, например диастереоизомерите могат да бъдат разделени чрез физични методи като фракционна кристализация или хроматографски методи като противотоково разделяне, течна хро8 матография и др. методи. Енантиомерите могат да се получат от рацемични смеси, като най-напред рацемичните смеси се превръщат с помощта на подходящи агенти, например хирални киселини като винена, ябълчена и бадемова, камфорсулфонова киселина, 4,5-дихидро-1 Н-2-бензопиран-2-карбоксилна киселина и др., в смеси на диастереоизомерни соли или съединения. След това смесите на диастереоизомерните соли или съединения се разделят физически, например чрез фракционна кристализация или хроматографски методи като течна хроматография и др. и най-накрая разделените диаестереоизомерни соли или съединения се превръщат в съответните енантиомери чрез хидролиза.

Чисти стереохимични изомерни форми на съединенията с формула I могат също така да се получат от чистите стереохимични форми на подходящи междинни съединения и изходни материали в случай, че страничните реакции протичат стереоспецифично. чистите и смесени стереохимични изомерни форми на съединенията с формула 1 са обект на изобретението.

Съединенията с формула I, техните фармацевтично приемливи, присъединителни с киселина соли и стереохимичните изомерни форми са ефикасни антагонисти на невротрансмитерите, по-специално на допамина. В качеството си на антагонисти невротрансмитерите потушават редица явления, предизвикани от освобождаването, в частност прекаденото освобождаване, на допамин. Известно е, че допаминните рецепторни антагонисти имат невролептични свойства. Напри-мер те неутрализират позитивните симптоми на шизофренията като халюцинации, илюзорно мислене, силна възбуда и необикновено поведение. Терапветичните показания за приложение на съединенията съгласно изобретението са главно в CNS областта, по-специално като ефикасни антипсихогенни агенти, по-специално като средство за лечение на остри психози. Съединенията съгласно изобретението са ефективни в частност за лечение на психично болни, страдащи от силна възбуда и бързо рестабилизиране. Те могат да намерят ефикасно приложение при лечение на болни, нечувствителни или слабо чувствителни към прилагането на друг невролептик като халоперидол или рисперидон. Съединенията съгласно изобрете нието показват също така централен серотоничен антагонизъм. Централно-действащите серотонични антагонисти повишават негативните симптоми на шизофренията като енергия, апатия, социална изолация и депресивно настроение и намаляват сферата на действие на екстрапирамидните странични ефекти по време на лечението с класически невролептици, например допамина. Комби-нираните допамин-серотонични антагонисти са особено интересни, тъй като те премахват и позитивните, и негативните симптоми на шизофренията.

Съединенията с формула I имат допълнителното предимство, тъй като действат като допаминови антагонисти с удължено действие. Ефикасността и удълженото действие на съединенията съгласно изобретението могат лесно да бъдат илюстрирани чрез редица in vivo тестове. Така например, съединенията съгласно изобретението намаляват и/или блокират явленията или симптомите, предизвикани от допаминовите антагонисти апоморфин и амфетамин при плъхове и кучета в ниски дози за относително дълъг период от време. Следователно тези съединения трябва да се прилагат само в относително големи интервали, като действителното време за администриране зависи от естеството на съединението с формула I и тежестта на болестта на лекувания пациент. Следователно съединенията съгласно изобретението позволяват да се извърши по-ефикасно лечение и в частност могат да бъдат полезни при лечение на тежки и остри психози, когато е необходим бърз, силен и продължителен антипсихогенен ефект, както и за контрол и възстановяване на пациента. Други предимства на съединенията съгласно изобретението са тяхната отлична усвояемост при орално приложение и бързото им действие (< 1 ч).

От гледна точка на техните полезни фармакологични свойства, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат приготвени в различни фармацевтични форми за прилагане. За да се приготвят фармацевтични състави съгласно изобретението, ефективно количество от съединението или от киселата присъединителна сол като активен ингредиент се смесва с фармацевтично приемлив носител, който може да бъде в различна форма, зависеща от начина на приложение. Тези фармацевтични състави са под формата на еди9 нична доза, подходяща за орално, ректално, подкожно или парентерално приложение. Например при приготвяне на съставите за орално администриране се използват обикновени фармацевтични среди например вода; гликоли, масла, алкохоли, и др.; в случаите на орални състави като суспензии, сиропи, елексири и разтвори; или твърди носители като нишесте, захари, каолин, мазилни вещества, свързващи вещества, дезинтегриращи агенти и др., когато трябва да се приготвят прахове, хапчета, капсули или таблетки. Поради лесното им прилагане течните състави са особено подходящи за лечение на пациенти в началната остра фаза на психично разстройство. От друга страна, по време на лечението таблетките и капсулите представляват най-удобните орални форми, като в този случай се използват твърди носители. При парентералните състави носителят съдържа обикновено стерилна вода, дори и малки количества, както и др. ингредиенти, които подобряват разтворимостта. Разтворите за инжектиране се приготвят, като носителят включва солен разтвор, глюкоза или смес от двата разтвора. Разтворите за инжектиране, съдържащи съединенията с формула I, могат също така да се приготвят в масло за удължаване на действието им. Подходящи за тази цел масла са например фъстъченото, сусамовото, памучното, царевичното, соевото масло, синтетичните естери на глицерина и мастни киселини с дълга верига и смеси на тези и други масла. Суспензиите за инжектиране могат да се приготвят, като се използват течни носители, суспендиращи агенти и др. В съставите, подходящи за подкожно прилагане, носителят може да включва усилващ пенетрацията (проникването) агент и/или подходящ умокрящ агент, по желание смесен с подходящи добавки от различно естество в малки количества, които не причиняват значителни странични ефекти по кожата и кожни реакции. Тези добавки могат да улеснят прилагането и/или приготвянето на желаните състави. Съставите могат да се прилаган по различни начини, например трансдермално, локално или като мехлем. Киселите присъединителни соли на съединенията с формула I поради тяхната повишена водоразтворимост за разлика от съответните основни форми са по-подходящи за приготвяне на водни композиции.

Желателно е фармацевтичните състави да се приготвят в единични дози с цел лесно прилагане и еднаквост на дозата. Единичната доза съгласно изобретението се отнася за физически отделни единици, като всяка единица съдържа предварително определено количество активен ингредиент, изчислено, така, че да се получи желаният терапевтичен ефект в комбинация с желания фармацевтичен носител. Примери за единични дози са таблетките (с и без покритие), капсулите, хапчетата, пакетчетата прах, лепенките, разтворите или суспензиите за инжектиране, чаените лъжички, супените лъжици и др. и техните сегрегационни съставки.

От гледна точка на полезността на използваните съединения съгласно изобретението при лечение на болестите, свързани с отделяне на невротрансмитери, в частност при лечение на психозите, е доказано, че изобретението предлага метод за лечение на топлокръвни животни, страдащи от такива болести, в частност психози, като методът включва системно прилагане на антипсихогенно количество от съединението с формула I или от неговата фармацевтично приемлива, кисела присъединителна сол, ефективно при лечение на болестите, свързани с освобождаването на невротрансмитери, в частност психозите. Специалистите могат лесно да определят ефективното количество от резултатите от представените по-долу тестове. Счита се, че ефективното антипсихогенно количество е 0,0025 - 4 мг/кг тегло, за предпочитане 0,01 - 1 мг/ кг тегло, най-вече от 0,02 мг/кг - 0,10 мг/кг тегло. Желаната доза може успешно да се прилага два, три или повече пъти дневно през подходящи интервали. Тези поддози могат да се приготвят като единични форми, съдържащи например 0,25 до 5 мг, в частност от 0,5 до 2 мг, от активния ингредиент за една форма.

Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават. Освен ако не е изрично споменато, всички части са тегловни.

А.Получаване на междинните съединения.

Пример 1.

а) Към разтвор на 6,2 части 2-амино-Зпиридинметанол в 23,5 части Ν,Ν-диметилформамид се прибавят 6,8 части 1Н-имидазол и 7,5 части хлордиметил (1,1-диметилетил)силан. Охлажда се в продължение на 10 мин в ледена баня и се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда със 100 части вода и продуктът се екстрахира 2 пъти с 1,Гоксибисетан. Смесените екстракти се промиват с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се, филтрират се и се изпаряват, като се получава 11,1 части (93,1%) 3-[[диметил (1,1 -диметилетил)силилокси] метил] -2-пиридинамин (межд съединение 1).

б) Смес от 5,5 части междинно съединение 1, 4,93 части дихидро-3-(1-оксоетил)2(ЗН)фуранон, малко количество 4-метилбензолсулфонова киселина и 34,4 части смес от ксилоли се разбърква в продължение на 18 часа при температурата на кипене при използване на воден сепаратор. След охлаждане се прибавя 26,1 части метилбензен. Цялото количество се промива добре с вода, разтвор на натриев хидросулфит и наситен разтвор на натриев хлорид, след това се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се разбърква в хексан. Разтворителят се декантира след охлаждане в смес на етанол и сух лед, утайката се филтрира и се суши, при което се получава 6,1 части (68,1 %) 3-[ 1 -[[3- [[диметил (1,1-диметилетил)силилокси] метил] -2-пиридинил] амино] етилиден]дихидро-2(ЗН)-фуранон (межд.съед.2).

в) Към смес от 2,5 части алуминиев хлорид и 189 части 1,2-дихлоретан се прибавя при разбъркване 5,4 части междинно съединение 2. След нагряване в продължение на половин час при 90°С и последващо охлаждане се прибавят 599 части дихлорметан и 50 части вода. Филтрира се и органичният слой от филтрата се отделя, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатакът се разтваря в 149 части трихлорметан и разтворът се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатакът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СНС1₃/хексан/СН₃0Н 48:50:2). Елуентьт от чистите фракции се изпарява, при което се получават 3 части продукт. Най-малките чисти фракции отново се хроматографират (силикагел; СНС1₃/хексан/СН₃ОН 99:1), като се получава допълнително 1,75 части продукт. Смесените частици кристализират от хексан, при което се получава 2,91 части (53,8%) 9[ [диметил (1,1 -диметилетил)силилокси] метил] 3-(2-хидроксиетил)-2-метил-4Н-пиридо [1,2а]пиримидин—4-он (межд.съед.З).

г) Към охладената (сол/лед) смес от 0,348 части межд. съединение 3 и 0,98 части пиридин се прибавя разтвор на 0,115 части метансулфонилхлорид в 0,196 части пиридин. Температурата на сместа достига 0°С за половин част и след това се разбърква при 4°С в продължение на 20 часа. Прибавят се 0,084 части NaHCO₃ при охлаждане в лед. Разбъркването продължава 1,5 часа и след това реакционната смес се филтрира. Утайката се промива с 1, Г-оксибисетан и смесените филтрати се изпаряват. Остатъкът се използва без по-нататъшно пречистване. Теоретичен добив: 0,43 части (100%) 9-[[диметил (1,1-диметилетил)силилокси] метил] -2-метил-4-оксо-4Нпиридо [ 1,2-а] пиримидин-3-етанол метансулфонат (естер) (межд.съед.4).

д) Смес от 0,426 части междинно съединение 4, 0,257 части 6-флуор-3-(4-пиперидинил) -1,2-безизоксазол монохидрохлорид, 3,95 части метанол и 0,404 части N-d-метилетил)-2-пропанамин се разбърква в продължение на 68 часа при 60°С. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разпределя между трихлорметан и вода. Органичният слой се отделя, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатакът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СНС1₃/СН₃ОН 96:4). Елуентьт от желаната фракция се изпарява, при което се получава 0,319 части (57,9%)

9- [ [диметил (1,1-диметилетил)силилокси] метил] -3- [2- [4- (6-флуор-1,2-бензиоксазол-З-ил) 1 -пиперидинил] етил] - [2-метил-4Н-пиридо [1,2-

а] пиримидин-4-он (межд.съед.5).

Пример 2. Към смес от 53 части (Z)(2,4-дифлуорфенил) (4-пиперидинил)метанон оксим монохидрохлорид и 43,5 части 3-(2-хлоретил) -2,9-диметил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он в 160 части метанол се прибавя 72 части Ь1-(1-метилетил)-2-пропанамин. След разбъркване в продължение на 44 часа при 60°С реакционната смес се разрежда с 54 части вода. Утайката се филтрира при стайна температура, промива се с вода и се суши под вакуум при 50°С, при което се получава 78,3 части (98,8%) (Z) -3- [2- [4- [ (2,4-дифлуорфенил) (хидроксиимино) метил] -1-пиперидинил] етил] -2,9-диметил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-он (межд.съед 6).

Пример 3. Към разтвор на 5,67 части 3-(2-хлоретил)-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил11

4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он в 43 части ксилен се добавят в 2,65 части бензалдехид и 0,7 части 4-метилбензенсулфонова киселина. Реакционната смес се нагрява при кипене в продължение на 8 часа, като се използва воден сепаратор. След охлаждане утайката се филтрира и кристализира от 2-пропанол, при което се получава 2,4 части (30,5%) продукт. Матерният разтвор се изправя и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СНС1₃/СН₃ОН 95:5). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът кристализира от 2-пропанол, при което се получава допълнително 2 части 25,4%) продукт. Общ добив: 4,4 части (55,9%) (Е)-3-(2-хлоретил)6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-9-(фенилметилен)4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он; т.т. 130,8°С (межд.съед.7).

По същия начин се получават:

(Е) -3- (2-хлоретил) -6,7,8,9-тетрахидро2-метил-9- [ (5-метил-2-фуранил) метилен] -4Нпи-ридо [1,2-а]пиримидин-4-он; т.т. 133,1°С (межд.съед.8);

(Е) -9-бутилиден-З- (2-хлоретил) -6,7,8,9тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он; т.т. 76,6°С (межд.съед.9);

(Е) -3- (2-хлоретил) -6,7,8,9—тетрахидро-2-метил-9- (3-пиридинилметилен) -4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он; (межд.съед. 10);

Смес от 3,14 части междинно съединение 7 и 79 части метанол се хидрират при нормално налягане и стайна температура с 1 част катализатор платина върху въглен 5%. След като изчисленото количество водород реагира, катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява. Остатакът се превръща в монохидрохлорид в 2-пропанол, при което се получава 2,1 части (59,4%) 3-(2-хлоретил)-6,7,8,9тетрахидро-2-метил-9- (фенилметил) -4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он; т.т. 181,4°С (межд. съед. 11).

По същия начин се получава: (±)-9-бутил-3-(2-хлоретил)-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4он монохидрохлорид; т.т. 175,9°С (межд.съед. 12).

Б. Получаване на крайните съединения. Пример 4. Смес на 4,8 части 3-(2-брометил) -2,9-диметил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он, 3,9 части-флуор-3-(4-пиперидинил) -

1,2-бензизоксазол монохидрохлорид, 10 части натриев карбонат, няколко кристалчета калиев йодид и 144 части 4-метил-2-пентанон се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. След охлаждане реакционната смес се излива във вода. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се, и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/СН₃ОН 95:5). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил, при което се получава 3 части (47,6%) 3-[2[4- (6-флуор-1,2-бензиоксазол-З-ил) -1 -пиперидини] етил] -2,9-диметил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он; т.т. 199,9°С (съед.1).

По същия начин се получава:

3- [2- [4- (6-флуор-1,2-бензизоксазол-Зил) -1 -пиперидинил] етил] -6,7,8,9-тетрахидро-

2,9-диметил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4он; т.т. 171,8°С (съед.2).

Пример 5.

Смес от 78 части междинно съединение 6, 580 части метилбензен и 25 части калиева основа в 260 части вода се разбърква половин част при 45-55°С и в продължение на 3 часа при температурата на кипене. След охлаждане органичният слой се отделя и се оставя да кристализира при охлаждане с лед. Продуктът се филтрира, промива се с метилбензен и се суши под вакуум при 50°С, при което се получава 47,7 части (80%)3-[2-[4-(6-флуор-1,2бензизоксазол-3-ил) -1 -пиперидинил ] етил] -2,9диметил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-он (съед.1).

Пример 6.

а) Към разтвор на 0,806 части междинно съединение 5 в 8,9 части тетрахидрофуран се прибавя 1,46 части 1М разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран. След разбъркване в продължение на 45 мин при стайна температура реакционната смес се изпарява и остатъкът се разтваря в 5 части вода. Кристализиралият продукт се филтрира, промива се 5 пъти с вода и 5 пъти с 2,2'оксибиспропан и се разтваря в трихлорметан. Този разтвор се промива с 1N разтвор на натриева основа и вода и след това се филтрира. Филтратът се изпарява и остатъкът се кипи с 2-пропанол. Продуктът се филтрира при стайна температура и се суши под вакуум при 75°С в продължение на 4 часа, при което се получава 0,348 части (54,4%) 3-(2-[4-(6-флуор-1,2-бензизоксазол-3-ил) -1 -пиперидинил] етил] -9- (хидроксиметил) -2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-

4-он; т.т. 185,6°С (съед.З).

Пример 7. Смес от 3,14 части междинно съединение 7, 2,2-части 6-флуор-3-(4-пиперидинил)-1,2-банзизоксазол, 2,65 части натриев карбонат, 94 части Ν,Ν-диметилформамид и 0,1 част калиев йодид се разбърква в продължение на една нощ при 80-90°С. Реакционната смес се излива във вода и продуктът се екстрахира с метилбензен. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатакът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СНС1₃/ СН₃ОН 90:10). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получава 3,5 части (70,2%) (Е)3- [2- [4- (6-флуор-1,2-бензизоксазол-З-ил) -1 пиперидинил] етил] - 6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-9- (фенилметилен) -4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он; т.т. 160,5°С (съед.4).

По същия начин се получават:

(Е) -3- [2- [4- (6-флуор-1,2-бензизоксазолЗ-ил) -1 -пиперидинил] -етил] -6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-9- [ (5-метил-2-фуранил)метилен) 4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он; т.т. 190,0°С (съед.5).

3- [2- [4-(6-флуор-1,2-бензизоксазол-Зил)-!-пиперидинил] -етил] -6,7,8,9-тетрахидро2-метил-9- (фенилметил) -4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он; т.т. 140,1°С (съед.6);

3- [2- [4-(6-флуор-1,2-бензизоксазол-Зил)-1-пиперидинил]-етил] -6,7,8,9-тетрахидро2-метил-9- (3-пиридинилметилен) -4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он; т.т. 190,4°С (съед.7);

(Е) -9-бутилиден-З- (2-(4- (6-флуор-1,2бензизоксазол-3-ил) -1 -пиперидинил] -етил;-

6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо(1,2-а] пиримидин-4-он; т.т. 144,7°С (съед.8);

(±) -9-бутил-З- (2- (4- (6-флуор-1,2-бензизоксазол-3-ил) -1 -пиперидинил] -етил] -6,7,8,9тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо (1,2-а] пиримидин-4-он; т.т. 115,7°С (съед.9);

Пример 8. Към разтвор на 3,23 части деканова киселина в 133 части дихлорметан при разбъркване и в азотна атмосфера се прибавят внимателно 4,32 части Ν,Ν’-метантетраилбис (циклохексанамин), 133 части дихлорметан, 5,25 части съединение 3, 0,225 части

4-(1-пиролидинил) пиридин и 66,5 части дихлорметан. Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа при температурата на кипене, като се използва воден сепаратор, и в продължение на 24 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда със 150 части вода. Водният слой се отделя и отново се екстрахира със смес от трихлорметан и метанол (95:5). Смесените органични слоеве се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се прибавя към смес от трихлорметан и метанол (97:3). Филтрира се и филтратът се елуира през силикагел. Чистите фракции се изпаряват и остатакът кристализира от 2-пропанол и от смес на 2-пропанол и 2,2'оксибис-пропан. Продуктът се филтрира и се суши под вакуум при 50°С, при което се получава 5,5 части (77,6%) 3-(2-(4-(6-флуор-1,2бензизоксазол-2-ил)-1-пиперидинил] етил] -2метил-4-оксо-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-9ил] метил деканоат; т.т. 111,8°С (съед.10).

Пример 9.

а) Към 667,5 части охладен до -60°С дихлорметан се прибавя при разбъркване 1,5 части етандиилдихлорид и след разбъркване в продължение на 5 мин се прибавя на капки

1,9 части диметилсулфоксид. След това със спринцовка се прибавя суспензия на 2,18 части съединение 3 в 41,3 части диметилсулфоксид и след разбъркване в продължение на 1,5 часа при -50 до -60°С 2,6 части Ν,Ν-диетиламин. Реакционната смес се разделя между вода и дихлорметан при стайна температура. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатакът се разбърква в 2-пропанол и след това се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СНС1₃/СН₃ОН 95:5). Елуентът от желаната фракция се изпарява, при което се получава 1,4 части (64,4%) 3-[2-(4-(6-флуор-

1,2-бензизоксазол-2-ил) -1 -пиперидинил] етил] -2-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а] пиримидин-9-карбоксалдехид (съед.11).

б) Към смес иа 1,4 части съединение 11 и 16,7 части етанол се прибавя при разбъркване разтвор на 1,6 части сребърен нитрат в

2,2 части вода и след разбъркване в продължение на 15 мин на капки се прибавя разтвор на 1,1 части калиев хидроксид в 21,2 части вода. Разбъркването при стайна температура

Таблица 1 продължава 2 часа. Реакционната смес се филтрира през инфузорна пръст и утайката се промива с 6%-на калиева основа. Смесените филтрати се подкиселяват със солна киселина и се разбъркват в продължение на 0,5 часа. Утайката се филтрира, промива се с вода и се превръща в хидрохлорид в метанол чрез прибавяне на 2-пропанол, наситен с НС1. Солта се филтрира и се суши в продължение на една нощ при 80°С, при което се получава 1,12 части (71,4%) монохидрохлорид на 3-[2-[4-(6флуор-1,2-бензизоксазол-З-ил) -1 -пиперидинил] етил] -2-метил-4-оксо-4Н-пиридо [1,2а] пиримидин-9-карбоксилната киселина; т.т. > 250°С (разлагане) (съед.12).

В. Фармакологични примери.

Продължителното действие и централният допаминен антагонизъм на съединенията съгласно изобретението могат да се илюстрират чрез редица подходящи фармакологични тестове, например “Апоморфинен антагонизъм при плъхове”, “Амфетаминен антагонизъм при плъхове” и “Апоморфинен и антагонизъм при кучета”.

Пример 10. Апоморфинен антагонизъм при плъхове.

Методиката е описана в литературата [4] и показва централната допаминова антагонистична активност на изпитваните съединения с формула I чрез предотвратяване на индуцираното действие на апоморфина (1,25 мг/кг iv) и стереотипия като натрапчиво душене, близане и дъвчене при плъхове. В табл.1 са показани EDjj стойностите (мг/кг) за инхибиране на индуцираните от апофорфина симптоми, получени със съединение 1, и последваща апоморфиннна атака в различни интервали от време.

Време,ч	ED_J0 (мг/кг) за инхибиране
0,5 1 2 4 8	0,021 0,018 0,032 0,068 0,29

Пример 11. Амфетаминен антагонизъм при плъхове.

Методиката е описана в литературата [5]. Разтворител (контроли) или изпитваното съединение 1 се инжектират (подкожно) sc, последвано след 15 мин от амфетамин (2,5 мг/кг, sc). 15 мин, след инжектиране на амфетамина действието и консумацията на кислород се оценяват в продължение на 1 час през 15 мин. Действието се обозначава с 3 (силно), 2(средно), 1 (слабо) и 0 (отсъства), като общият резултат е 4 хЗ -12. Едновременно се измерва и консумацията на кислород с живачен манометър. За значимо инхибиране се изисква общ резултат, по-малък от 11 (0,3% при разтворителя), и консумация на кислород, помалка от 105 Hg единици (1,8% “118 единици) . Блокирането на амфетамининдуцираното действие се счита пълно при общ резултат, помалък от 4, и консумация на кислород, по-малка от 90 Hg единици (т.е. действието и консумацията на кислород при нормални плъхове никога не се наблюдава при третираните с амфетамин контроли). Показани са ED_J0 стойностите в мг/кг, получени със съединение 1, и последващо прилагане на амфетамина.

Таблица А

Амфетаминен антагонизъм	Инхибиране	Блокиране
Действие	0,014	0,064
Свръхконсумация на
кислород	0,057	0,19

Пример 12. Апоморфинен антагонизъм при кучета.

Тестът е описан в литературата [6] и дава освен оценка на ефикасността и оценка на продължителността на въздействие на изпитваните съединения като допаминни антагонисти. Апоморфинът (0,31 мг/кг, sc; 4 пъти ED_M) предизвиква емезис във всички изследвани кучета.

В различни интервали, преди прилагането на апоморфин, на кучетата се прилагат различни дози (iv, sc или ро) от изпитваното съединение 1. Пълно отсъствие на емезис 1 час след прилагането се приема като критерий за наличие на 5 апоморфинен антагонизъм при кучетата. Показани са ED₅₀ стойностите (мг/кг), получени със съединение I за различни интервали след iv (интравенозно), sc, или ро (орално) прилагане.

Таблица Б

Време,ч	ED_J0 (iv)	ED_J0 (sc)	ED_}0 (PO)
0,5	0,0012	0,0045	0,0050
1	0,0011	0,0024	0,0015
2	0,0012	0,0014	0,00089
4	0,00079	0,00089	0,0012
8	0,00089	0,0012	0,00099
16	0,0012	0,0022	0,0024
32	0,0029	0,0045	0,0063

Г. Примери за състави.

Следващите рецептури представляват типични фармацевтични дозирани форми, подходящи за системно (общо) или локално прилагане при топлокръвни животни съгласно изобретението.

Терминът “активен ингредиент” (АИ), използван в тези примери, се отнася за съединенията с формула I, техните фармацевтично приемливи, присъединителни с киселина соли или техните стереохимични изомерни форми.

Пример 13. Капки.

г АИ се разтварят в 0,5 л 2-хидроксипропанова киселина и 1,5 л полиетиленгликол при 60-80°С. След охлаждане до 30-40°С се прибавя 35 л полиетиленгликол и сместа се разбърква добре. След това се прибавя разтвор на 1750 г натриев захарин в 2,5 л дестилирана вода и при разбъркване се прибавят 2,5 л ароматизираща какаова добавка и полиетилентгликол qs до обем 50 л. Получава се разтвор, съдържащ 1 мг/мл АИ. Полученият разтвор се пълни в подходящи контейнери.

Пример 14. Орален разтвор.

г метил-4-хидроксибензоат и 1 г пропил-4-хидроксибензоат се разтварят в 4 л кипяща дестилирана вода. В 3 л от този разтвор се разтварят най-напред 10 г 2,3-дихидроксибутандионова киселина, а след това и 8 г АИ. Този разтвор се смесва с останалата част от първия разтвор и се прибавят 12 л 1,2,3-про- пантриол и 3 л 70%-ен разтвор на сорбитол. 40 г натриев захарин се разтваря в 0,5 л вода и се прибавят 2 мл малинова есенция и 2 мл 25 есенция от цариградско грозде. Така полученият разтвор се смесва с предишния, прибавя се вода qs до обем 20 л. Получава се орален разтвор, съдържащ 2 мг АИ в чаена лъжичка (5 мл). Полученият разтвор се пълни в подходящи контейнери.

Пример 15. Капсули г АИ, 6 г натриев лаурилсулфат, 56 г нишесте, 56 г лактоза, 0,8 г колоиден силициев диоксид и 1,2 г магнезиев стеарат се разбъркват енергично. Получената смес се пълни в 1000 твърди желатинови капсули, всяка съдържаща 2 мг АИ.

Пример 16. Таблетки с покритие (филмтаблетки).

Получаване на сърцевината на таблетката.

Смесват се добре Юг АИ, 570, г лактоза и 200 г нишесте и се навлажняват с разтвор на 5 г натриев додецилсулфат и 10 г поливинилпиролидон (Kollidon-K 90®), в около 200 мл вода. Мократа прахообразна смес се пресява, суши и отново се пресява. След това се прибавят 100 г микрокристална целулоза (Avicel®) и 15 г хидрирано растително масло (Sterotex®). Сместа се разбърква добре и се пресува в таблетки - 10 000 таблетки, всяка съдържаща 1 мг активен ингредиент.

Покритие.

Разтворът се охлажда до стайна температура и се прибавя вода qs до 1 л обем. Получава се разтвор, съдържащ 1 мг АИ/мл. Разтворът се стерилизира чрез филтриране [7] и се пълни в стерилни контейнери.

Към разтвор на 10 г метилцелулоза (Methocel 60 HG®) в 75 мл денатуриран етанол се прибавя разтвор на 5 г етилцелулоза (Ethocel 22 cps*) в 150 мл дихлорметан. След това се прибавят 75 мл дихлорметан и 2,5 мл 5 1,2,3-пропантриол. 10 г полиетиленгликол се стопява и се разтваря в 75 мл дихлорметан. Последният разтвор се прибавя към първия, след това се прибавят 2,5 г магнезиев октадеканоат, 5 г поливинилпиролидон и 30 мл 10 концентрирана оцветяваща суспензия (Opaspray К-1-2109®) и сместа се хомогенизира. Таблетките се покриват с така получената смес в подходящ апарат за нанасяне на покрития.

Пример 17. Разтвори за инжектиране. 15 1,8 г метил-4-хидроксибензоат и 0,2 г пропил-4-хидроксибензоат се разтварят в около 0,5 л кипяща вода. След охлаждане до около 50°С се прибавят при разбъркване 4 г млечна киселина, 0,05 г пропиленгликол и 1 г АИ. 20

Claims

1. Съединение с обща формула негова фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол и негова стереохимично изомерна форма, в която формула А1к е С₁₄ алкандиил, D е бицикличен хетероцикъл с формула в която R¹ е С14алкил,хидроксиС14 алкил,карбоксалдехид, карбоксил, С1|ОалкилкарбонилоксиС^алкил; R² е водород или С14 алкил; R³ С( 4алкил,хидроксиС14алкил или метил, заместен с фенил, 5-метил-2-фуранил или 3-пиридинил; R⁴ е С( Залкил, фенил, 5метил-2-фуранил или 3-пиридинил.

2. Съединение съгласно претенция 1, в което D е бицикличен хетероцикъл с формула /б/ или /в/.

3. Съединение съгласно претенция 2, в което D е бицикличен хетероцикъл с формула /а/.

4. Съединение съгласно претенция 3, в което А1к е 1,2-етандиил и R¹ е С, ₄алкил.

5. 3- [2- [4- (6-флуор-1,2-бензизоксазол3-ил) -1-пиперидинил] етил] -2,9-диметил-4Нпиридо[1,2-а] пиримидин-4-он или негова фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол, съгласно претенция 1.

6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа инертен носител и антипсихогенно ефективно количество от активен ингредиент представляващ съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5.

7. Метод за лечение на пациенти, страдащи от психични разстройства, характеризиращ се с това, че на пациентите се предписва антипсихогенно ефективно количество от съединението съгласно всяка от претенциите от 1 до 5.

8. Метод за получаване на съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че включва:

а/ 21-алкилиране на пиперидин с фор мула с алкилиращ реагент с формула D-AlkW /III/, в която W е реакционноспособна отцепваща се група, D и А1к са определени както във формула /I/ и R¹ може да бъде защитена хидроксиС_м алкилова група, в инертен по отношение на реакционната среда разтво16 рител; и, ако е необходимо, освобождаване на защитената хидрокси С_м алкилова група чрез д/ циклизиране на енамин с формула хидрогенолиза или хидролиза; б/циклизиране на оксим с формула /IV/ в която D и А1к са определени както във формула /I/, a Y е реакционноспособна отцепваща се група, в инертен по отношение на реакционната среда разтворител;

в/ циклизиране на активирано оксимно производно с формула в която -0-L е реакционноспособна отцепваща се група, при повишена температура, незадължително в присъствието на инертен по отношение на реакционната среда разтворител и незадължително в присъствието на основа;

г/ циклизиране на β -дикарбонилно междинно съединение с формула в която Rj и А1к са определени както във формула /I/, a R⁵ е реакционноспособна отцепваща се група, с аминопиридин с формула 1

R (VII) в която R¹ има значенията, дадени във формула /I/; при което се получава съединение с формула в която R² и А1к са определени както във формула /I/, a R³ представлява реакционноспособна подвижна група, с реагент с формула (IX) в която R¹ има значенията, дадени във формула /I/, a R⁵ представлява реакционнос- и при желание, окисляване на съедине30 ние с формула (1-а-2) до получаване на съединение с формула или по-нататъшното му окисляване до получаване на съединение с формула чрез разбъркване в присъствието на окислител, в инертен по отношение на реакционната среда разтворител, и по-нататък, ако е желателно, 0-ацилиране на съединение с формула /1-а-2/ с карбоксилна киселина или на негово подходящо производно в инертен по отношение на реакционната среда разтворител; и, ако е желателно, превръщане на съединението с формула /I/ в терапевтично активна нетоксична сол чрез обработване със съответната киселина или, обратно, превръщане на солта във форма на свободна основа с алкален хидроксид; и/или приготвяне на стереохимично изомерните му форми.