FI96206C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,9-disubstituoitujen 3-/2-/4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-piperidinyyli/etyyli/-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 - 96206

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,9-disubsti-tuoitujen 3-[2-[4-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yy-li)-piperidinyyli ] etyyli ]-4H-pyrido[l, 2-a] pyrimidin-4-oni-en valmistamiseksi 5 US-patenttijulkaisussa 4 804 663 kuvataan joukko 3-piperidinyyli-1,2-bentsisoksatsoleja, joissa on 4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-4-onisubstituentti ja joilla on anti-psykoottinen vaikutus.

10 FI-patenttijulkaisussa 90238 kuvataan mm. 2,9-di- substituoituja 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannaisia, joilla on antipsykoottinen vaikutus.

Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteet eroavat näistä siten, että yhdisteiden 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-15 4-oniosa on substituoitu määrätyllä tavalla 9-asemassa ja niiden antipsykoottiset ominaisuudet, erityisesti niiden käyttökelpoisuus akuuttien psykoosien hoidossa ovat parantuneet .

Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää 20 uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,9-disubstituoi-tujen3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)piperi-dinyyli]etyyli]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onien valmistamiseksi, joilla on kaava \ .N.

d-ch2ch2-n }—r o Q (i) 30 *· ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo- lojen ja niiden stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, joissa D on 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni, jolla on kaava - 96206 2 R* R3 CHR4 ί^γΝγ r^vVR2 JCYn r2 o o o (a) (b) (c) joissa R1 on C^-alkyyli, hydroksi-C^-alkyyli, karboksial-10 dehydi, karboksyyli, C1_10-alkyylikarbonyylioksi-C1_4-alkyy-li, jokainen R2 on vety tai Cx_4 alkyyli, R3 on C^-alkyyli, hydroksi-C1.4-alkyyli tai fenyyli-C1.4-alkyyli ja R4 on C^-alkyyli, fenyyli, 5-metyyli-2-furanyyli tai 3-pyridinyyli.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden mielenkiintoinen 15 alaryhmä muodostuu yhdisteistä, joissa D on kaksirenkainen heterosykli, jolla kaava (a) tai (b).

Yksilöityinä mainittakoon yhdisteet, joissa R2 on metyyli, R3 on C^-alkyyi, hydroksimetyyli tai metyyli, substituoituna fenyylillä, ja R4 on C^-alkyyli, fenyyli, 20 5-metyyli-2-furanyyli tai 3-pyridinyyli.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden toinen erityisen mielenkiintoinen alaryhmä muodostuu yhdisteistä, joissa D on kaavan (a) mukainen kaksirenkainen radikaali.

Yksilöityinä mainittakoon kaavaan (I) mukaiset yh-·’ 25 disteet, joissa R2 on vety, tai metyyli.

Tarkemmin yksilöityjä keksinnönmukaisia yhdisteitä ovat erityisesti yhdisteet, joissa Rl on C^-alkyyli, erityisesti metyyli.

Keksinnön mielenkiintoisimmat yhdisteet valitaan 30 ryhmästä 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l- . piperidinyyli]etyyli]-2,9-dimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyri- midin-4-oni ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolamuodot.

Tämän keksinnön yhdisteiden rakenteessa voi olla 35 asymmetrinen hiiliatomi. Tällaisen keskuksen absoluuttinen 3 96206 konfiguraatio voidaan merkitä stereokemiallisilla symboleilla R ja S. Tämä merkitsemistapa kirjaimilla R ja S noudattaa julkaisussa Pure Appi. Chem. 1976, 45, 11 - 30 kuvattuja sääntöjä. Jollei toisin mainita tai osoiteta, 5 yhdisteiden kemiallisella nimellä tarkoitetaan kaikkien mahdollisten stereokemiallisten isomeerimuotojen seosta siten, että tällaiset seokset sisältävät molekyyliperus-rakenteen kaikki diastereomeerit ja enantiomeerit. Näin ollen katsotaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereo-10 kemiallisesti isomeeristen muotojen sisältyvän keksinnön piiriin.

Keksinnölle on tunnusomaista että a) N-alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava

, _ / \ N

15 HN 0 N-f X=! (II)

T

20 alkylointiaineella, jolla on kaava D-CH2CH2-W (III), jossa W on reaktiokykyinen poistuva ryhmä ja D merkitsee kuten kaavassa (I) ja R1 voi myös olla suojattu hydroksi-C1.4-al-kyyliryhmä, reaktioinertissä liuottimessa ja poistetaan tarvittaessa suojus suojatusta hydroksi-C^-alkyyliryhmästä 25 hydrogenolysolmalla tai hydrolysoimalla, b) syklisoidaan oksiimi, jolla on kaava

r-\ .NOH

D-CH2CHrN^V-^ Y

Q

r jossa D merkitsee kuten kaavassa (I) ja Y on sopiva reaktiokykyinen poistuva ryhmä kuten halogeeni, reaktioiner-35 tissä liuottimessa, 96206 4 c) haluttaessa muutetaan lisäksi kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti vaikuttavaksi myrkyttömäksi suolaksi käsittelemällä asianmukaisella hapolla, d) muutetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola 5 vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sopivalla emäksellä, e) valmistetaan puhtasti stereokemiallisesti iso-meerisiä muotoja i) erottamalla diastereomeerit fysikaalisin menetelmin, 10 ii) erottamalla enantiomeerit muuttamalla raseemi- nen seos diastereomeeristen yhdisteiden seokseksi, jotka sitten erotetaan fysikaalisin menetelmin, iii) stereospesifisellä synteesillä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan yleisesti 15 ottaen valmistaa N-alkyloimalla kaavan (II) mukainen 3-piperidinyyli-1,2-bentsisoksatsoli kaavan (III) mukaisella alkylointireagenssilla tekniikan tasolla tunnettujen N-alkylointimenetelmien avulla.

20 D—CH2CH2 — W ^ j N-alkylointlreaktio " Q *

ro F

25 Kaavassa (III) W on asianmukainen, reaktiokykyinen poistuva ryhmä kuten halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, sulfonyylioksi, esim. metaanisulfonyylioksi, tri-fluorimetaanisulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi, 4-metyylibentseenisulfonyylioksi ja vastaavat poistuvat ryh-30 mät. Jos R1 on hydroksi-C^-alkyyli, hydroksyyliryhmä voi-·, daan suojata suojaryhmällä kuten fenyylimetyylillä, trime- tyylisilyylillä, tert-butyylidimetyylisilyylillä ja vastaavilla. Mainittu N-alkylointireaktio voidaan sopivasti toteuttaa sekoittamalla lähtöaineet, valinnaisesti reak-35 tioinertissä liuottimessa, josta esimerkkeinä ovat vesi, 5 - 96206 toteuttaa sekoittamalla lähtöaineet, valinnaisesti reak-tioinertissä liuottimessa, josta esimerkkeinä ovat vesi, aromaattinen liuotin kuten bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni, klooribentseeni, metoksibentseeni ja 5 vastaavat, C^-alkanoli kuten metanoli, etanoli, 1-butanoli ja vastaavat, ketoni kuten 2-propanoni, 4-metyyli-2-penta-noni ja vastaavat, esteri kuten etyyliasetaatti, 1-butyro-laktoni ja vastaavat, eetteri kuten 1,1 *-oksibisetaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja vastaavat, dipolaari-10 nen, aproottinen liuotin kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, pyridiini, 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni, 1,1,3,3-tetrametyyliurea, 1-metyyli-2-pyrrolidinoni, nitrobentseeni, asetonitriili ja 15 vastaavat tai tällaisten liuottimien seokset. Voidaan valinnaisesti lisätä asianmukaista emästä kuten alkalimetal-li- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, -vetykarbonaattia, -hydroksidia, -oksidia, -karboksylaattia, -hydridiä tai -amidia, esim. natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaat-20 tia, kaliumkarbonaattia, natriumhydroksidia, natriumamidia ja vastaavia tai orgaanista emästä kuten tertiääristä amiinia, esim. N,N-dietyylietanamiinia, N-(1-metyyli-etyyli )-2-propanamiinia, 4-etyylimorfoliinia, 1,4-diatsabisyk-lo[2,2,2]oktaania, pyridiiniä ja vastaavia vastaanottamaan 25 reaktion aikana muodostuva happo. Joissakin tapauksissa voi olla sopivaa lisätä jodidisuolaa, edullisesti alkali-metallijodidia tai kruunueetteriä kuten 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekaania ja vastaavia. Sekoitus ja hieman kohotettu lämpötila voivat nopeuttaa reaktiota ja 30 reaktio voidaan erityisesti toteuttaa reaktioseoksen pa-* lautuslämpötilassa. Lisäksi voi olla eduksi toteuttaa mai nittu N-alkylointi inerttikaasukehässä, esim. hapettomassa argon- tai tyyppikaasukehässä. Mainittu N-alkylointi voidaan vaihtoehtoisesti toteuttaa käyttämällä tekniikan ta-35 solia tunnettujen katalyyttisten faasinsiirtoreaktioiden - 96206 6 olosuhteita. Tällaiset olosuhteet merkitsevät lähtöaineiden sekoittamista asianmukaisen emäksen kera ja valinnaisesti yllä kuvatussa inerttikaasukehässä sopivan faasin-siirtokatalyytin kuten trialkyylifenyylimetyyliammonium-, 5 tetra-alkyyliammonium-, tetra-alkyylifosfonium-, tetra-aryylifosfoniumhalogenidin, -vetysulfaatin ja vastaavien katalyyttien läsnäollessa. Hieman kohotettu lämpötila saattaa olla sopiva reaktion nopeuttamiseksi. Jos R1 on suojattu hydroksi-C1.4-alkyyliryhmä, hydroksyyliryhmä suo-10 jaus voidaan poistaa tekniikan tasolla tunnettujen menettelyjen kuten hydrogenolyysin tai hydrolyysin avulla.

Tässä seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää väliaineesta ja tarvittaessa puhdistaa edelleen tekniikan tasolla yleisesti tunnettujen menette-15 lyjen avulla esim. uuttamalla, kiteyttämällä, hiertämällä ja kromatografi ja kromatografioimalla.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan saada sopivasti syklisoimalla kaavan (IV) mukainen oksiimi, jossa Y on reaktiokykyinen poistuva ryhmä kuten halogeeni tai 20 nitro. Y on edullisesti halogeeniryhmä ja tarkemmin ottaen fluori.

/-\ /NOH ^ D-CH2CH2—N f—\ Y ~ ® 25 w (IV) ^

Mainittu kaavan (IV) mukaisen oksiimin syklisointi voidaan toteuttaa sopivasti käsittelemällä asianmukaisella emäk-30 sellä sopivassa reaktioinertissä liuottimessa lämpötilassa alueella 20 - 200 °C, edullisesti 50 - 150 °C ja erityisesti reaktioseoksen palautuslämpötilassa. Tai mainittu emäs voidaan haluttaessa lisätä ensin, edullisesti huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen näin muodostuu oksiimi-35 suola syklisoidaan, edullisesti kohotetussa lämpötilassa 7 · 96206 ja edullisemmin reaktioseoksen palautuslämpötilassa. Mainitussa syklisoinnissa sopiva emäksiä ovat esim. alkali-ja maa-alkalimetallikarbonaatit, -verykarbonaatit, -hydroksidit, -alkoksidit tai -hydridit, esim. natriumkar-5 bonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti nat- riumhydroksidi, natriummetoksidi, natriumhydridi tai orgaaniset emäkset kutn amiinit, esim. N,N-dietyylietana-miini, 4-etyylimorofOliini ja vastaavat emäkset. Sopivia liuottimia ovat esim. vesi, aromaattiset hiilivedyt, esim. 10 bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vas taavat, halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani ja vastaavat, alempi-alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ja vastaavat, ketonit esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni 15 ja vastaavat, eetterit, esim. 1,4-dioksaani, tetrahydrofu-raani ja vastaavat, dipolaariset, aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, di-metyylisulfoksidi, l-metyyli-2-pyrrolidinoni ja vastaavat tai tällaisten liuottimien seokset.

20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös saada syklisoimalla aktivoitu oksiimijohdannainen, jolla on kaava

N-O-L

d-ch2ch2-n^ y—/oh (vr)· jossa -0-L on reaktiokykyinen poistuva ryhmä ja L on hap-30 potähde ja tarkemmin ottaen formyyli, (C1.6-alkyyli tai ar-: yyli)karbonyyli, esim. asetyyli, propionyyli, bentsoyyli ja vastaavat, (C^- tai aryyli)oksikarbonyyli, esim. metok-sikarbonyyli, etoksikarbonyyli, (1,1-dimetyyli)-etoksikar-bonyyli, fenyylioksikarbonyyli ja vastaavat, (C1.6-alkyyli 35 tai aryyli)sulfonyyli, esim. metaanisulfonyyli, bentseeni- s - 96206 sulfonyyli, 4-metyyli-bentseenisulfonyyli, 2-naftaleeni-sulfonyyli ja vastaavat, N-asyyliamino-karbonyyli, esim. trikloorimetyylikarbonyyliaminokarbonyyli ja vastaavat.

Mainittu kaavan (V) mukaisen aktivoidun oksiimijoh-5 dannaisen syklisointireaktio voidaan toteuttaa sopivasti käsittelemällä asianmukaisella emäksellä, edullisesti reaktioinertissä liuottimessa lämpötila-alueella 20 -200 eC, erityisesti 50 - 150 °C ja edullisesti reaktio-seoksen palautuslämpötilassa. Joissakin tapauksissa saat-10 taa kuitenkin olla eduksi lisätä emästä reaktioseokseen ja poistaa reaktion aikana vapautunut happo tislaamalla normaalipaineessa tai haluttaessa vakuumissa. Mainittu syk-lisointi voidaan vaihtoehtoisesti toteuttaa myös kuumentamalla oksiimijohdannainen (V) vakuumissa ilman liuotinta. 15 Asianmukaisia emäksiä ovat esim. alkali- ja maaal- kalimetallikarbonaatti, -vetykarbonaatit ja orgaaniset amiinit, esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, nat-riumvetykarbonaatti, N,N-dietyylietanamiini, 4-etyylimor-foliini, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani, pyridiini ja 20 vastaavat emäkset. Mainitussa syklisoinnissa sopivia liuottimia ovat esim. aromaattiset hiilivedyt, esim. bentsee-ni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat, eetterit, esim 1,1'-oksibisetaani, 1,1'-oksibisbutaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani, 1,l-oksibis(2-metoksi-25 etaani), 2,5,8,11-tetraoksadodekaani ja vastaavat, dipo-laariset, aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyli-formamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, l-metyyli-2-pyrrolidi-noni, heksametyylifosforitriamidi, pyridiini, asetanhydri-di ja vastaavat, halogenoidut hiilivedyt, esim. trikloori-30 metaani, tetrakloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, kloori- : bentseeni ja vastaavat liuottimet.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa D on kaavan (a) mukainen kaksirenkainen heterosykli ja joilla yhdisteillä on kaava (I-a), voidaan myös valmistaa tekniikan 35 tasolla tunnettujen pyrimidin-4-onien syklisointi- mene- - 96206 9 telmien avulla esim. antamalla kaavan (VII) mukaisen ami-nopyridiinin reagoida kaavaan (VIII) mukaisen β-dikarbo-nyylivälituotteen kanssa tai syklisoimalla kaavan (IX) mukainen reagenssi kaavan (X) mukaisella enamiinilla. Kaa-5 voissa (VIII), (IX) ja (X) R5 on asianmukainen reaktio-kykyinen poistuva ryhmä kuten C1.6-alkyylioksi, hydroksi, halogeeni, amino, mono- tai di(C^g-alkyyli)amino ja vastaavat.

10 1 R2 CT- (VO) ^ ^—\

15 V X

Di r2 v 0*a) R1 N*W/R / J^RS n I /-\ >Nv / f n + 05y'CH2CH2-N ^^ ° /

Ri 20 (K) 00 'p

Mainitut syklisointireaktiot voidaan yleisesti ottaen toteuttaa sekoittamalla lähtöaineita, valinnaisesti 25 sopivan reaktioinertin liuottimen kuten alifaattisen, ali-syklisen tai aromaattisen hiilivedyn, esim. heksaani, syk-loheksaanin, bentseenien ja vastaavien, pyridiinin, N,N-dimetyyliformamidin ja vastaavien dipolaaristen, eroottisten liuottimien läsnäollessa. Reaktion nopeuttamiseksi voi 30 olla sopivaa nostaa lämpötilaa ja tarkemmin ottaen voi • olla suositeltavaa toteuttaa reaktio reaktioseoksen palau- tuslämpötilassa.

Kaavan (I-a) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on CHO tai COOH, voidaan valmistaa hapettamalla vastaava hydrok-35 simetyyliyhdisteitä, jolla on kaava (I-a-2) - · • 96206 10 ch2oh cho

Jv'nvrS ^ΎηΎ = C. -N. X /-V -N *"

5 ^ YcH2CH2'Nv)_f}0 |CH2CH2 \_/W

fl-a-2) \ / ®*® \ V

^ I

10 COOH

J_N R> y ch2ch2-n "o 15 CM \ }

T

Mainittu hapetusreaktio voidaan toteuttaa sopivasti sekoittamalla yhdistettä (I-a-2) hapettimen läsnä ollessa 20 sopivassa liuottimessa.

Mainittu hapetus toimii tarkoituksenmukaisesti käytettäessä addukteja, jotka muodostuvat in situ dimetyyli-sulfoksidista ja dehydratoivista reagensseista kuten N,N'-metaanitetrayylibissykloheksanamiinista,asetanhydridistä, • 25 rikki(IV)oksidista, fosforipentoksidista, fosgeenista tai oksalyylikloridista. Adduktit muodostuva matalassa lämpötilassa n. -60 °C:ssa aproottisessa liuottimessa, edullisesti dikloorimetaanissa ja tähän liuokseen lisätään alkoholin (I-a-2) liuos. Kun on sekoitettu n. 90 minuuttia 30 -60 - 50 eC:ssa, lisätään emästä kuten N,N-dietyylietan- : amiinia ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpöti laan. Aldehydi (I-a-3) eristetään tekniikan tasolla tunnetuin memetelmin ja se voidaan hapettaa edelleen karboksyy-lihapoksi (I-a-4) käsittelemällä hopea(II)oksiidilla li- 96206 11 uottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, etanolissa ja vastaavassa seoksena veden kanssa.

Kaavan (I) yhdistillä on emäksisiä ominaisuuksia ja siten ne voidaan muuttaa terapeuttisesti vaikuttaviksi 5 myrkyttömiksi happoaddiotiosuolamuodokseen käsittelemällä asianmukaisella hapolla kuten epäorgaanisilla hapoilla esim. halogeenivetyhapolla kuten kloorivety-, bromivetyjä vastaavalla hapolla, rikkihapolla, typpihapolla, fosfo-rihapolla, ja vastaavilla tai orgaanisilla hapoilla etik-10 ka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2- oksopropaani-, etaanidi-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydroksibutaanidi-,2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboks-yyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 15 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2- hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla ja vastaavilla hapoilla. Suolamuoto voidaan kääntäen muuttaa vapaan emäksen muotoon käsittelemällä alkalilla.

Yllä käytetty sanonta happoadditiosuola käsittää 20 myös solvaatit, jotka kaavaan (I) mukaiset yhdisteet pys tyvät muodostamaan ja mainittujen solvaattien katsotaan kuuluvan käsiteltävänä olevan keksinnön piiriin. Tällaisten solvaattien esimerkkejä ovat mm. hydraatit, alkoholaa-tit ja vastaavat.

25 Eräät yllä kuvatuissa valmistuksissa käytettävät välituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä ja eräät ovat uusia. Eräät kaavan (II) mukaiset välituotteet ja menetelmät niiden valmistamiseksi tunnetaan US-paten-tista 4 804 663. Kaavan (III) mukaiset alkylointireagens-30 sit ovat uusia ja ne voidaan valmistaa tekniikan tasolla • samankaltaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettyjen menetelmien avulla. Näiden menetelmiä kuvataan tarkemmin seuraavassa.

Kondensoimalla valinnaisesti suojattu 2-aminopy-35 ridiinijohdannainen (VII)-asyylilaktonilla (XI) aktivoivan 96206 12 reagenssin läsnäollessa sopivassa reaktioinertissä liuot-timessa voidaan saada kaavan (Ill-a) mukainen välituote.

R1 0 0 I VI d2 (VII) (XI)

Kaavoissa (VII), (Ill-a) ja tarpeenmukaan alempana 10 R1 voidaan suojata helposti poistettavalla suojaryhmällä kuten hydrogenolysoituvalla ryhmällä, esim. fenyylimetyy-lillä ja vastaavilla, hydrolysoituvalla ryhmällä, esim. metyylillä, trimetyylisilyylillä, tert-butyyli-dimetyyli-silyylillä ja vastaavilla. Mainitussa kondensointireak-15 tiossa asianmukaisia adtivoivia reagensseja ovat haloge-nointireagenssit kuten fosforyylikloridi, fosforyylibromi-di, fosforitriklordi, tionyylikloridi ja vastaavat rea-genssit.

Mainitut kaavan (Ill-a) mukaiset välituotteet voi-20 daan myös saada kondensoimalla valinnaisesti suojattu 2-aminopyridiini (VII) kaavan (XII) mukaisella reagenssilla emäksen läsnäollessa sopivassa reaktioinertissä liuotti-messa ja muuttamalla sitten suojattu alkoholiryhmä reakti-okykyiseksi poistuvaksi ryhmäksi.

(V". .M. — &X''

CHnCHo-W

CHoCHo-O-P II 2 2 22 0 3Q (VII) (ΧΠ) (IH-a)

Kaavassa (XII) P on helposti poistettava suojaryhmä kuten asetaaliryhmä, esim. tetrahydropyranyyliryhmä, ja vastaava suojaryhmä. Mainittu kondensointireaktio toteutetaan sopivasti liuottimessa kuten alkanolissa, esim. meta-35 nolissa, etanolissa ja vastaavassa, ketonissa, esim. 2- 13 96206 propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ja vastaavassa, aromaattisessa hiilivedyssä esim. bentseenissä, metyyli-bentseenissä ja vastaavassa. Sopivia emäksiä ovat alkali-ja maa-alkalimetallikarbonaatit, -oksidit, -hydroksidit, 5 -hydridit tai -alkoksidit, esim. natriumkarbonaatti, nat- riumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, natriumhydridi, nat-riummetoksidi, kalium-tert-butoksidi ja vastaavat. Tämän jälkeen suojaryhmä P on helposti poistettavissa happohyd-rolyysillä ja hydroksiryhmä muutetaan poistuvaksi ryhmäksi 10 antamalla reagoida halogeenivetyhapon, esim. kloorivety- tai bromivetyhapon, halogenointiaineen, esim. tionyyliklo-ridin, fosforitrikloridin, fosforyylikloridin, fosforitri-bromidin ja vastaavien, sulfonylointiaineen, esim. metaa-nisulfonyylikloridin, metyylibentseenisulfonyylikloridin 15 ja vastaavien kanssa.

Eräät kaavan (Ill-b) mukaisista lähtöaineista ovat tunnettuja ja ne voidaan valmistaa US-patentissa nro.

4 485 107 kuvattujen memetelmien mukaan. Kaavan (Ill-b) mukaiset välituotteet voidaan myös valmistaa sopivasti 20 kaavan (XIII) mukaisesta välituotteesta kondensoimalla asianmukaisella aldehydillä katalyytin kuten Lewis-hapon, erityisesti 4-metyylibentseenisulfonihapon läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten aromaattisessa liuottimessa, esim. metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä ja vas-25 taavissa. Näin saatu kaavan (Ill-b) mukainen välituote voidaan helposti pelkistää kaavan (Ill-b) mukaisiksi välituotteiksi erityisesti hydraamalla katalyyttisesti.

CHR4 R3 3o ^vr; ^ Α^γ*2 P£LKISTY· rVyr:

^^^Y^Alk-W Aik W Aik W

o O o (ΧΠΙ) (ΠΙ-c) on-b) 14 96206

Kaavan (IV) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (III) mukainen reagenssi kaavan (XIV) mukaisella oksiimijohdannaisella seuraamalla samoja menetelmiä kuin yllä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val-5 mistamiseksi välituotteista (II) ja (III). Johdannaiset (XIV) tunnetaan US-patentista 4 804 663.

_ ..... ' \ // N-alkylolntlreaktio

D-Alk—W + HN ) K Y

—* (111) (XIV) ‘F.

Kaavan (V) mukaiset välituotteet voidaan saada antamalla kaavan (XV) mukaisen oksiimin reagoida aktivoidun 15 happojohdannaisen kanssa, jolla on kaava L - W1 j-v NOH L-W1 D-CH2CH2-N )-( OH ----— (V) rq.

jossa L on yllä määritelty happotähde ja W1 on reaktio-kykyinen poistuva ryhmä kuten halogeeni, (aryyli- tai C^g-25 alkyyliJkarbonyylioksi, (aryyli- tai C^.g Joksi ja vastaava. Tällaisten reagenssien tyypillisinä esimerkkeinä mainittakoon karboksyylihappoanhydridit, esim. asetanhydridi, bentsoehappoanhydridi ja vastaavat, karboksyylihappohalo-genidit, esim. asetyylikloridi, bentsoyylikloridi ja vas-30 taavat, karbonokloridaatit, esim. metyyli-, etyyli- tai fenyylikarbonakloridaatti ja vastaavat, diiCi.g-alkyyli karbonaatit, esim. dimetyylikarbonaatti, dietyylikarbonaatti ja vastaavat. Välituotteiden (XIV) ja mainittujen aktivoitujen happojohdannaisten reaktio voidaan toteuttaa teknii-35 kan tasolla tunnettujen esteröintimenetelmien mukaisesti 96206 15 esim. sekoittamalla lähtöaineita lievästi kohotetussa lämpötilassa edullisesti reaktioinertissä liuottimessa kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyyli-bentseenissä ja vastaavissa, halogenoidussa hiilivedyssä, 5 esim. dikloorimetaanissa, trikloorimetaanissa ja vastaa vissa, ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pen-tanonissa ja vastaavissa, eetterissä, esim. l,l'-oksi-bisetaanissa, 1,4-dioksaanissa ja vastaavissa, dipolaari-sessa aproottisessa liottimessa, esim. N,N-dimetyyliforma-10 midissa, pyridiinissä ja vastaavissa liuottimissa. Joissa kin tapauksissa saattaa olla tarkoituksenmukaista lisätä reaktioseokseen sopivaa emästä kuten N,N-dimetyylietana-miinia, N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinia, 4-etyylimor-foliinia, N,N-dimetyyli-4-aminopyridiiniä ja vastaavia 15 emäksiä.

Kaavan (XV) mukaiset välituotteet voidaan vuoros taan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (III) mukainen rea-genssi kaavan (XVI) mukaisella oksiimijohdannaisella 20 ^Λ/°Η

D-CH2CH2-W + ΠΝ ) \ OH

\ / \ / N-alkylointireaktlo m {) (XVI) 'ύ—?

*: 25 F

seuraamalla samoja menetelmiä kuin yllä on kuvattu kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi välituotteista (II) ja (III).

Käsiteltävänä olevan keksinnön kaavan (I) mukaisis-30 sa yhdisteissä ja eräissä välituotteissa voi olla asymmetrinen hiiliatomi. Mainittujen yhdisteiden ja mainittujen välituotteiden puhtaat, stereokemiallisesti isomee-riset muodot voidaan saada tekniikan tasolla tunnettujen memetelmien avulla. Esim. deastereoisomeerit voidaan erot-35 taa toisistaan fysikaalisin menetelmin kuten selektiivi- •« 96206 16 sellä kiteytyksellä tai kromatografisilla tekniikoilla esim. käyttäen vastavirtajakauma, nestekromatografiaa ja vastaavia menetelmiä. Enantiomeerit voidaan saada raseemi-sista seoksista muuttamalla ensin mainitut raseemiset 5 seokset sopivilla erotusaineilla kuten kiraalisilla hapoilla, esim. viini-, omena- ja mantelihapolla, kamferi-sulfonihapolla, 4,5-dihydro-lH-2-bentsopyraani-2-karbok-syylihapolla ja vastaavilla diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seoksiski, erottamalla sitten fysikaali-10 sesti mainitut diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seokset komponenteikseen esim. kiteyttämällä selektiivisesti tai kromatografisin tekniikoin esim. nestekromato-grafisesti tai vastaavin memetelmin ja muuttamalla lopuksi mainitut toisistaan erotetut diastereomeeriset suolat tai 15 yhdisteet hydrolysoimalla vastaaviksi enantiomeereiksi.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaat, steroke-miallisesti isomeeriset muodot voidaan myös saada asianmukaisten välituotteiden ja lähtöaineiden puhtaista ste-reokemiallisista muodoista edellyttäen, että niiden väli-20 set reaktiot tapahtuvat stereospesifisesti. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaiden ja seoksina olevien stere-okemiallisesti isomeeristen muotojen katsotaan kuuluvan käsiteltävänä olevan keksinnön piiriin.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseut-: 25 tisesti hyväksyttävät happoadditiosuolamuodot ja stereoke- miallisesti isomeeriset muodot ovat välittäjäaineiden ja erityisesti dopamiinin tehokkaita antagonisteja. Mainitun välittäjäaineen antagonointi tukahduttaa erilaisia tapahtumia, joiden aiheuttajana on dopamiinin vapautuminen, 30 erityisesti ylimäärin. On tunnettua, että keskushermoston .* dopamiinireseptorien antagonisteilla on neuroleptisiä omi naisuuksia ja, että ne ehkäisevät skitsofreniaan liittyviä positiivisia oireita kuten harhanäkyä, harhaluuloisuutta, voimakasta kiihtymystä ja poikkeavaa käyttäytymistä. Käsi- - 96206 17 teltävinä olevien yhdisteiden käytön terapeuttiset indikaatiot esiintyvät siten pääasiassa keskushermoston alueella ja yhdisteet ovat erityisesti tehokkaita anti-psykoottisia lääkeaineita ja varsinkin lääkeaineita akuut-5 tien psykoosien hoidossa. Käsiteltävänä olevat yhdisteet ovat erityisen tehokkaita hoidettaessa psykiatrisia potilaita, jotka ovat voimakkaassa kiihtymystilassa ja nopean restabiloinnin tarpeessa. Lisäksi on havaittu yllättäen, että käsiteltävänä olevilla yhdisteillä voidaan tehokkaas-10 ti hoitaa potilaita, joihin muiden neuroleptien kuten ha-loperidolin tai risperidonin anto ei tehoa tai tehoaa heikosti. Käsiteltävänä olevilla yhdistillä on myös keskushermostossa serotoniinia antagonoiva vaikutus. Keskushermostossa vaikuttavat serotoniiniantagonistit näyttävät pa-15 rantuvan skitsofrenian negatiivisia oireita kuten heiko tusta, apatiaa, sosiaalisen kanssakäymisen karttamista ja depressioita ja näyttävät myös vähentävän ekstrapyramidaa-listen sivuvaikutusten esiintyvyyttä hoidettaessa jatkuvasti klassisilla neurolepteillä eli dopamiiniantagonis-20 teillä. Dopamiini-serotoniini-antagonistiyhdestelmät ovat erityisen mielenkiintoista, koska ne lievittävät skitsofreniaan liittyviä sekä positiivisia että negatiivisia oireita.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden lisäetuna on, että : 25 ne ovat pitkävaikutteisia dopamiiniantagonisteja. Käsitel tävänä olevien yhdisteiden teho ja pitkävaikutteisuus voidaan osoittaa helposti joukolla testejä in vivo. Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteet esim. inhiboivat ja/tai salpaavat ilmiöitä tai oireita, jotka dopamiiniantagonis-30 tit apomorfiini ja amfetamiini synnyttävät rotassa ja koirassa, pieninä annoksina suhteellisen pitkiä aikoja. Koska näiden yhdisteiden anto voi tapahtua suhteellisen pitkin aikavälein, annon varsinainen ajankohta riippuu kaavan (I) mukaisen yhdisteen luonteesta ja hoitokohteen tilan vaka-35 vuudesta. Käsiteltävänä olevat yhdisteet mahdollistavat 18 - 96206 siten hoidon tehostamisen ja erityisesti ne sopivat käytettäviksi vaikeissa akuuttitilanteissa, joissa nopea, perusteellinen ja kestävä antipsykoottinen vaikutus on tarpeen potilaan kontrolloimiseksi ja restabiloimiseksi.

5 Käsiteltävinä olevien yhdisteiden muita etuja ovat erinomainen suun kautta annon jälkeen ja vaikutuksen nopea alkaminen (alle 1 h).

Koska kohdeyhdisteet ovat käyttökelpoisia välittäjäaineiden vapautumiseen liittyvien sairauksien hoidossa 10 ja erityisesti psykoottisen sairauksien hoidossa, käsiteltävänä oleva keksintö tarjoaa tavan tällaisista sairauksista ja erityisesti psykoottisista sairauksista kärsivien eläinten hoitamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan sys-teemisesti antipsykoottinen määrä kaavan (I) mukaista yh-15 distettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happo-additiosuolaa, joka tehoaa välittäjäaineiden vapautumiseen liittyvien sairauksien ja erityisesti psykoottisten sairauksien hoidossa. Tällaisten sairauksien hoidon asiantuntija pystyy helposti määrittelemään tehokkaan määrän seu-20 raavassa esitettyjen testitulosten perusteella. Yleisesti ottaen katsotaan tehokkaan antipsykoottisen määrän olevan n. 0,0025 - n. 4 mg/kg kehopainoa, edullisesti n. 0,01 -n. 1 mg/kg kehopainoa, edullisemmin n. 0,02 - n. 0,10 mg/kg kehopainoa. Tarvittava annos voidaan antaa edulli-: 25 sesti kahtena, kolmena tai useampana osa-annoksena asian mukaisina aikaväleinä vuorokauden mittaan. Mainitut osa-annokset voidaan formuloida annosyksikkömuotoon siten, että ne sisältävät esim. 0,25 - 5 mg, erityisesti 0,5 - 2 mg vaikuttavaa aineosaa per annosyksikkömuoto.

30 Seuraavien esimerkkien tehtävänä on valaista käsi teltävänä olevaa keksintöä sen piiriä rajoittamatta. Jollei muuta iloiteta, kaikki osat ovat keksinnön painon mukaan.

19 96206

Farmakologiset esimerkit Käsiteltävinä olevien yhdisteiden pitkävaikutteinen dopamiiniamtagonismi keskushermostossa voidaan osoittaa monilla relevanteilla farmakologisilla testeillä kuten 5 testeillä "apomotfiinin antagonismi rotassa", "amfetamiinin antagonismi rotassa" ja "apomorfiinin antagonismi koirassa".

Apomorfiinin antagonismi rotassa

Testimenettely on kuvattu julkaisussa Arch. Int. 10 Pharmacodyn. Ther. 227, 238 - 253 (1977) ja sillä voidaan osoittaa testattujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden dop-amiinin antagonismivaikutus keskushermostossa, koska ne estävät apomorfiinilla (1,25 mg/kg iv. ) indusoidun kiihtymyksen ja stereotypian kuten pakonomaisen nuuhkimisen, 15 nuolemisen ja pureskelun rotassa. Taulukko 1 on koottu apomorfiinilla indusoitujen oireiden eston ED50-arvot (mg/kg), jotka saatiin antamalla yhdistettä (I) ja tämän jälkeen määrätyin aikavälein apomorfiinia.

20 Taulukko 1

Aika Eston EDS0-arvo (mg/kg) 0,5 0,021 1 0,018 2 0,032 25 4 0,068 8 0,29

Amfetamiinin antagonismi rotassa Tämä testimenettely on kuvattu julkisessa Indus- 30 trial Pharmacology, Part II, Antidepressants, toim. S.

• Fielding ja H. Lal, s. 125 - 141, Futura Publishing

Company (1975). Ruiskutettiin se. liuotinta (kontrolli) tai testihydistettä (I) ja sitten ruiskutettiin 45 minuutin kuluttua amfetamiinia (2,5 mg/kg se.). Aloittaen 15 35 minuuttia amfetamiiniruiskeen jälkeen kiihtymystila ja 96206 20 hapenkulutus määritettiin tunnin aikana 15 minuutin välein. Kiihtymistila pisteytettiin 3 (selvä), 2 (kohtainen), 1 (lievä) ja 0 (ei havaittavissa) siten, että maksimipistemäärä oli 4x3 = 12. Hapenkulutus mitattiin 5 samanaikaisesti elohopeamanometrillä. Merkitsevä esto edellytti kiihtymistilan kokonaispistemäärää alle (0,3 % kontrolleista) tai hapenkulutuksen lopullista asteikko-lukemaa alle 105 Hg-yksikköä (1,8 % kontrolleista, keskiarvo = 118 yksikköä). Amfetamiinin indusoiman kiihtymyk-10 sen salpausta pidettiin täydellisenä, kun kokonaispistemäärä oli alle 4 ja hapenkulutuksen asteikkolukema oli alle 90 hg-yksikköä (eli normaalirottien kiihtymystilan pistemäärä ja hapenkulutustaso, joita ei koskaan havaita amfetamiinilla käsitellyissä kontrolleissa): Taulukosta 15 ilmenevät ED50-arvot (mg/kg), jotka saatiin yhdisteellä (I) ja tämänjälkeisellä amfetamiiniannostuksella.

Amfetamiinin antagonismi Esto Salpaus

Kiihtymystila 0,014 0,064 20 Hapen hyperkulutus 0,057 0,19

Apomorfiinin antagonismi koirassa Tämä testi on kuvattu julkaisussa Psychopharmacol. 78, 210 - 213 (1982) ja se tarjoaa tehokuuden mitan lisäk- • 25 si hyvän mitan testiyhdisteiden vaikutuksen kestolle dopa- miinin antagonisteina. Apomorfiini (0,31 mg/kg se. 4 kertaa ED50-arvo) aiheutti oksentelua kaikissa kontrolli-koirissa. Erilaisina aikavälein ennen apomorfiinin annosta koiria esikäsiteltiin vaihtelevilla annoksilla testiyhdis-30 tettä (I) (iv., se. tai po.). Oksentelun täydellistä puut-: tumista yhden tunnin aikana amfetamiiniannostuksen jälkeen pidettiin apomorfiinin antagonismin kriteerinä koirassa. Taulukosta ilmenevät ED50-arvot (mg/kg), jotka saatiin yhdisteellä (I) vaihtelevin aikavälein annon jälkeen iv., 35 se. tai po.

• « 96206 21

Aika EDS0-arvo EDS0-arvo ED50-arvo (h) (iv.) (se.) (po.) 0,5 0,0012 0,0045 0,0050 1 0,0011 0,0024 0,0015 5 2 0,0012 0,0014 0,00089 4 0,00079 0,00089 0,0012 8 0,00089 0,0012 0,00099 16 0,0012 0,0022 0,0024 32 0,0029 0,0045 0,0063 10

Seuraavassa taulukossa on esitetty esillä olevan hakemuksen yhdisteiden 1 ja 2 ED50-arvot (mg/kg) verrattuina lähimpään tunnettuun tekniikkaan käyttäen "apomorfiinin an-15 tagonismi rotassa" -testiä.

96206 22 O)

X

^ γη in O) 00 ιΗ ε v * w0 o 0 IT)

Q

M__ : lp VÖ I 1 1 , τ-> χ ·Η CO Ä. Z β i -¾ =k ! ÄO V ) M a 1 oo H < ) m

H rH ' V-! -H

En CO__ O)

P

CO T-(

•H

Ό O JS b

Sh C__ O) Ä O) (s n)

E o O

k s

o O O

. tn

Q

: f f to Z 2 : 8 •S S °£* °-ς/ is ö- ö- fa σ>__ α) ρ co

•H rH (S

. Ό o xs w

Sh g__ 96206 23

Kokeellinen osa Välituotteiden valmistus Esimerkki 1 a) Liuokseen, jossa oli 6,2 osaa 2-amino-3-pyri-5 diinimetanolia 23,5 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 6,8 osaa lH-imidatsolia ja 7,5 osaa klooridimetyyli (1,1-dimetyylietyyli)silaania. Seosta jäähdytettiin 10 minuuttia jäähauteessa ja sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 100 osalla vettä ja 10 tuote uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla (2x). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä kyllästetyllä NaCI-liuoksella, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 11,1 osaa (93,1 %) 3-[[-dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli)silyylioksi]-metyyli]-2-pyridiiniamiini (välituote 1).

15 a) Seosta, joissa oli 5,5 osaa välituotetta (1), 4,93 osaa dihydro-3(1-oksoetyyli)-2(3H)-furanonia, hyppysellinen 4-metyylibentseenisulfonihappoa ja 34,4 osaa ksyleenien seosta, sekoitettiin 18 tuntia palautuslämpöti-lassa käyttäen vedenerotinta. Jäähtymisen jälkeen lisät-20 tiin 26,1 osaa metyylibentseeniä. Seos pestiin peräkkäin vedellä, natriumvetysulfiittiliuoksella ja kyllästetyllä NaCI-liuoksella ja sitten kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin heksaanissa. Liuotin poistettiin dekantoimalla ja kun oli jäähdytetty etanolin 25 ja kuivajään seoksessa sakka eristettiin suodattamalla ja kuvattiin ja saatiin 6,1 osaa (68,1 %) 3—[1—[[3-[[dimet-yyli( 1,1-dimetyyli )silyylioksi] -metyyli]-2-pyridinyyli]-amino]etylideeni]dihydro-2(3H)-furanonia (välituote 2).

c) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 2,5 osaa alu-, 30 miinikloridia ja 189 osaa 1,2-dikloorietaania, lisättiin * 5,4 osaa välituotetta (2). Kun oli kuumenettu 1/2 tuntia 90 °C:ssa ja sitten jäähdytetty, lisättiin 599 osaa dik-loorimetaania ja 50 osaa vettä. Seos suodatettiin ja suo-doksen orgaaninen kerros eristettiin, kuivattiin, suoda-35 tettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 149 osaan 96206 24 trikloorimetaania ja tämä liuos pestiin kyllästetyllä NaCI-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla (si-likageeli, CHCI3/heksaani/CH3OH 48:50:2). Puhtaat fraktiot 5 sisältävät eluentti haihdutettiin ja saatiin 3,0 osaa tuotetta. Epäpuhtaammat fraktiot kromatografoitiin uudelleen (silikageeli, CHCI3/CH3OH 99:1) ja saatiin vielä 1,75 osaa tuotetta. Yhdistetyt saannot kiteytettiin heksaanista ja saatiin 2,91 osaa (53,8 %) 9-[[dimetyyli(1,1-dimetyylie-10 tyyli)silyylioksi]metyyli]-3-(2-hydroksi-etyyli)-2-metyy- li-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-onia (välituote 3).

d) Jäähdytettyyn seokseen (suola-jäähaude), jossa oli 0,348 osaa välituotetta (3) ja 0,98 osaa pyridiiniä, lisättiin liuos, jossa oli 0,115 osaa metaanisulfonyyli-15 kloridia 0,196 osassa pyridiiniä. Seosta seisotettiin 1/2 tuntia 0 °C:seen saavuttamiseksi ja sekoitettiin sitten 20 tuntia 4 °C:ssa. Jäissä jäähdyttäen lisättiin 0,084 osaa NaHC03:a. Sekoitusta jatkettiin 1 1/2 tuntia ja sitten seos suodatettin. Sakka huuhdeltiin 1,1'-oksibisetaanilla ja 20 yhdistetyt suodokset haihdutettiin. Tämä jäännös käytettiin lisäpuhdistamatta. Teoreettinen saanto: 0,43 osaa (100 %) 9-[[dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli)silyylioksi]- metyyli] -2-metyyli-4-okso-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidin-3-eta-nolimetaanisulfonaatti(esteriä) (välituote 4).

‘.25 e) Seosta, jossa oli 0,426 osaa välituotetta (4), 0,257 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-1,2-bentsisoksat-solimonohydrokloridia, 3,95 osaa metanolia ja 0,404 osaa N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinia, sekoitettiin 68 tuntia 60 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöksen an-30 nettiin jakautua trikloorimetaaniin ja veteen. Orgaaninen i kerros eristettiin, pestiin kyllästetyllä NaCI-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylvaskromatografoimalla (silikageeli, CHCI3/CH30H 96:4). Halutut fraktiot sisältävä eluetti haihdutettiin ja 35 saatiin 0,319 osaa (57,9 %) 9-[[dimetyyli(1,1-dimetyyli- 96206 25 etyyli )silyyli-oksi]metyyli] —3— [2— [4 — ( 6-fluori-1,2-bent-sisoksatsol-3-yyli )-l-piperidi-nyyli]etyyli] -2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia (välituote 5).

Esimerkki 2 5 Seokseen, jossa oli 53 osaa ( Z)-(2,4-difluorifenyy- li)-(4-piperidinyyli)metanonioksiimimonohydrokloridia ja 43,5 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2,9-dimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia 160 osassa metanolia, lisättiin 72 osaa N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinia. Kun oli sekoitettu 44 10 tuntia 60 °C:ssa, reaktioseos laimennettiin 54 osalla vettä. Sakka eristettiin huoneenlämpötilassa suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa ja saatiin 73,3 osaa (98,8 %) (Z )-3-[2-[4-[2,4-difluorifenyyli)-(hydroksi-imino)metyyli ] -1 -piperidinyyli ] etyy 1 i ] -2,9-dime-15 tyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia (välituote 6). Esimerkki 3 a) Liuokseen, jossa oli 5,67 osaa 3-(2-kloorietyy-li )-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimi-din-4-onia 43 osassa ksyleeniä, lisättiin 2,65 osaa bent-20 saldehydiä ja 0,7 osaa 4-metyylibentseeni-sulfonihappo.

Seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 8 tuntia käyttäen vedenerotinta. Jäähtymisen jälkeen sakka eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin 2-propanolista ja saatiin 2.4 osaaa (30,5 %) tuotetta. Emäsliuos haihdutettiin ja « 25 jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla (silikagee- li, CHCI3/CH3OH 95:5). Halutut fraktiot sisältävät eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2-propanolista ja saatiin lisää 2 osaa (25,4 %) tuotetta. Kokonaissaanto: 4.4 osaa (55,9 %) (E)-3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahyd- 30 ro-2-metyyli-9-(fenyylimetyleeni)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi- * din-4-onia, sp. 130,8 °C (välituote 7).

Samalla tavoin valmistettiin (E )-3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyy-li-9-[(5-mertyyli-2-furanyyli)metyleeni]-4H-pyrido[l,2a]-35 pyrimidin-4-onia, sp. 133,1 °C, (välituote 8), % 26 9 6 2 0 6 (E) - 9-butylideeni-3 - (2-kloorietyyli )-6,7,8,9-tetra-hydro-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia, sp. 76,6 °C (välituote 9) ja ( E )-3-( 2-klooretyyli )—6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-5 9-(3-pyridinyyli-metyleeni ) -4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4- oni (välituote 10).

b) Seos, jossa oli 3,14 osaa välituotetta 7 ja 79 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa huoneenlämpö-tilassa 1 osalla 5-prosenttista platina-hiilikatalyyttiä. 10 Kun laskettu vetymäärä oli kulunut, katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin monohydrokloridisuolaksi 2-propanolissa ja saatiin 2,1 osaa (59,4 %) 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2-met-yyli-9- ( fenyylimetyyli) -4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-oni-15 monohydrokloridia, sp. 181,4 eC (välituote 11).

Samalla tavoin valmistettiin myös (±)-9-butyyli-3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-4-onimonohydrokloridi, sp. 175,9 °C (välituote 12).

20 Loppuyhdisteiden valmistus

Esimerkki 4

Seosta, jossa oli 4,8 osaa 3-(2-bromietyyli)-2,9-dimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia, 3,9 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-l,2-bentsisoksatsolimonohydro-" 25 kloridia, 10 osaa natriumkarbonaattia, muutama kide kali- umjodidia ja 144 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Jäähtymisen jälkeen reaktio-seos kaadettiin veteen. Orgaaninen kerros eristettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdis-30 tettiin pylväskromatografoimalla (silikageeli, CH2CI2/CH3OH *: 95:5). Halutut fraktiot sisältävät eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä ja saatiin 3 osaa (47,6 %) 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-2,9-dimetyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyri-35 midin-4-onia, sp. 199,9 °C (yhdiste 1).

27 96206

Samalla tavoin saatiin myös 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-2,9-dimetyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni, sp. 171,8 eC (yhdiste 2) 5 Esimerkki 5

Seosta, jossa oli 78 osaa välituotetta (6), 580 osaa metyylibentseeniä ja 25 osaa kaliumhydroksidia 260 osassa vettä, sekoitettiin 1/2 tuntia 45 - 55 °C:ssa ja 3 tuntia palautuslämpötilassa. Jäähtymisen jälkeen orgaani-10 nen kerros eristettiin ja annettiin kiteytyä jäissä jäähdyttäen. Tuote eristettiin suodattamalla, pestiin metyyli-bentseenillä ja kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa ja saatiin 47,7 osaa (80 %) 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyyli] -2,9-dimetyyli-4H-pyrido[l, 2-15 a]pyrimidin-4-onia (yhdiste 1).

Esimerkki 6 a) Liuokseen, jossa oli 0,806 osaa välituotetta (5) 8,9 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,46 osaa tetra-butyyliammoniumfluoridin 1 M tetrahydrofuraaniliuosta. Kun 20 oli sekoitettu 45 minuuttia huoneenlämpötilassa, reaktio- seos haihdutettiin ja jäännös laimennettiin 5 osalla vettä. Kiteytynyt tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä (5x) ja 2,2'-oksibispropaanilla (5x) ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Tämä liuos pestiin 1 N NaOH-li-• 25 uoksella ja vedellä ja suodatettiin sitten. Suodos haih dutettiin ja jäännöstä keitettiin 2-propanolissa. Tuote eristettiin suodattamalla huoneenlämpötilassa ja kuvattiin vakuumissa 4 tuntia 75 °C:ssa ja saatiin 0,348 osaa (54,4%) 3-[2-[4—(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l- 30 piperidinyyli]etyyli]-9-(hydroksimetyyli)-2-metyyli-4H- | pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia, sp. 185,6 °C (yhdiste 3).

Esimerkki 7

Seosta, jossa oli 3,14 osaa välituotetta (7), 2,2 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-l,2-bentsisoksatsolia, 35 2,65 osaa natriumkarbonaattia, 94 osaa N,N-dimetyliforma- 96206 28 midia ja 0,1 osaa kaliumjodidia, sekoitettiin yli yön 80 -90 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografoi-5 maila (silikageeli, CHCI3/CH3OH 90:10). Halutun fraktion sisältävä eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote eristettiin suodattamalla ja kuivattiin ja saatiin 3,5 osaa (70,2 %) (E )-3-[2-[4-(6-fluo-ria-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyyli] -10 6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-9-( fenyylimetyleeni )-4H-pyri- do[l,2-a]pyrimidin-4-onia, sp. 160,5 °C (yhdiste 4).

Samalla tavoin valmistettiin myös (E)-3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)- l-piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-9-15 [ ( 5-metyyli-2-furaani )metyleeni] -4H-pyrido[ 1,2-a] pyrimi- din-4-oni, sp. 190,0 °C (yhdiste 5), 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-9-( fen-yylimetyyli)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni, sp. 140,1 °C 20 (yhdiste 6), 3- [2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-9-(3-pyridinyylimetyleeni)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-oni, sp. 190,4 °C (yhdiste 7), ! 25 (E)-9-butylideeni-3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisok- satsol-3-yyli)-l-piperidi-nyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahyd-ro-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni, sp. 144,7 eC (yhdiste 8) ja (± )-9-butyyli-3-[2- [4— ( 6-fluori-l,2-bentsisoksat-30 sol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-2- : metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni, sp. 115,7 °C (yh diste 9).

Esimerkki 8

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,23 osaa dekaa-35 nihappoa 133 osassa dikloorimetaania tyyppisuojassa, li- « 96206 29 sättiin peräkkäin 4,32 osaa N,N-metaanitetrayylibissyklo-heksanamiinia, 133 osaa dikloorimetaania, 5,25 osaa yhdistettä 3, 0,225 osaa 4-(1-pyrrolidinyyli)pyridiiniä ja 66,5 osaa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin 4 tuntia palau-5 tuslämpötilassa käyttäen vedenerotinta ja 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 150 osalla vettä. Vesikerros eristettiin ja uutettiin uudelleen tri-kloorimetaani ja metanolin seoksella (95:5). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuvattiin, suodatettiin ja haihdutet-10 tiin. Jäännös otettiin trikloorimetaanin ja metanolin seokseen (97:3). Seos suodatettiin ja suodos ekuoitiin silikageelin läpi. Puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin peräkkäin 2-propanolista ja 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote eristettiin suo-15 dattamalla ja kuvattiin vakuumissa 50 °C:ssa ja saatiin 5.5 osaa (77,6 %) [3-[2-[-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-2-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-9-yyli]metyylidekanoaattia, sp. 111,8 °C (yhdiste 10).

20 Esimerkki 9 a) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-60 °C) määrään 66.5 osaa dikloorimetaania lisättiin 1,5 osaa etaanidio-yylidikloridia ja 5 minuutin sekoituksen jälkeen tiputtaen 1,9 osaa dimetyylisulfoksidia. Tämän jälkeen lisättiin ! 25 ruiskulla vähitellen suspensio, jossa oli 2,18 osaa yhdis tettä 3 41,3 osassa dimetyylisulfoksidia ja kun oli sekoitettu 1 1/2 tuntia -50 - -60 °C:ssa 2,6 osaa N,N-dimetyy-lietanamiinia. Reaktioseoksen annettiin huoneenlämpötilassa jakautua veteen ja dikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros 30 eristettiin, pestiin vedellä, kuivaittiin, suodatettiin ja : haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 2-propanolissa ja puhdistettiin sitten pylväskromatografoimalla (silikagee-li, CHCI3/CH3OH 95:5). Halutun fraktion sisältävä eluetti haihdutettiin ja saatiin 1,4 osaa (64,4 %) 3-[2-[4-(6-35 fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyy- 96206 30 li] -2-metyyli-4-okso-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidiini-9-karbok-saldehydiä (yhdiste 11).

b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,4 osaa yhdistettä 11 ja 16,7 osaa etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 5 1,6 osaa hopeanitraattia 2,2 osassa vettä, ja 15 minuutin sekoituksen jälkeen tiputtaen liuos, jossa oli 1,1 osaa kaliumhydroksidia 21,2 osassa vettä. Sekoitusta huoneenlämpötilassa jatkettiin 2 tuntia. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja sakka huuhdeltiin 6-prosenttisella KOH-10 liuoksella. Yhdistetyt suodokset hapotettiin HCLcllä ja seosta sekoitettiin 1/2 tuntia. Sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja muutettiin hydrokloridisuolak-si metanolissa lisäämällä HCIrllä kyllästettyä 2-propano-lia. Suola eristettiin suodattamalla ja kuvattiin yli yön 15 80 °C:ssa ja saatiin 1,12 osaa (71,4 %) 3—[2—[4—(6-fluori- 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-2-me-tyyli-4-okso-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidiini-9-karboksyylihap-pomonohydrokloridia, sp. yli 250 °C (hajoaa) (yhdiste 12).

«

Il ' iM c iitil IJ l i Hl I . i

Claims (2)

96206 31

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,9-disubstituoitujen3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-5 yyli)piperidinyyli]etyyli]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4- onien valmistamiseksi, joilla on kaava /-\ .N. D-CH2CH2-N ? 10 / 'V (t) \J (I) 'f ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen ja niiden stereokemiallisesti isomeeristen muotojen 15 valmistamiseksi, joissa D on 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni, jolla on kaava ^ o2 ?3 , CHR4 ΐ^γΝγ r^V^NVR2 20 1^0 tai CJCjC 0 o 0 w fl>) (c) joissa R1 on C1.4-alkyyli, hydroksi-C1_4-alkyyli, karboksial-25 dehydi, karboksyyli, C1.10-alkyylikarbonyylioksi-C1.4-alkyy-li, jokainen R2 on vety tai alkyyli, R3 on C1.4-alkyyli, hydroksi-C1.4-alkyyli tai fenyyli-C1.4-alkyyli ja R4 on Cj.j-alkyyli, fenyyli, 5-metyyli-2-furanyyli tai 3-pyridinyyli, tunnettu siitä, että 30 a) N-alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava HN ) f' P ' / y=l (II)

35 M F 96206 32 alkylointiaineella, jolla on kaava D-CH2CH2-W (III), jossa W on reaktiokykyinen poistuva ryhmä ja D merkitsee kuten kaavassa (I) ja R1 voi myös olla suojattu hydroksi-C^-al-kyyliryhmä, reaktioinertissä liuottimessa ja poistetaan 5 tarvittaessa suojus suojatusta hydroksi-C^-alkyyliryhmästä hydrogenolysoimalla tai hydrolysoimalla, b) syklisoidaan oksiimi, jolla on kaava /-\ J>O»

10 D-CH2CHZN. V-f Y - >=< (IV) N* jossa D merkitsee kuten kaavassa (I) ja Y on sopiva reak- 15 tiokykyinen poistuva ryhmä kuten halogeeni, reaktioinertissä liuottimessa, c) haluttaessa muutetaan lisäksi kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti vaikuttavaksi myrkyttömäksi suolaksi käsittelemällä asianmukaisella hapolla, 20 d) muutetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sopivalla emäksellä, e) valmistetaan stereokemiallisesti isomeerisiä puhtaita muotoja i) erottamalla diastereomeerit fysikaalisin mene- 25 telmin, ii) erottamalla enantiomeerit muuttamalla raseemi-nen seos diastereomeeristen yhdisteiden seokseksi, jotka sitten erotetaan fysikaalisin menetelmin, iii) stereospesifisellä synteesillä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, *; tunnettu siitä, että valmistetaan 3—[2—[4—(6-fluo- ri-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]- 2,9-dimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 96206 33