PT97395B - Processo para a preparacao de 2,9-di-substituidas-4h-pirido{1,2-a}-pirimidin-4-onas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de 2,9-di-substituidas-4h-pirido{1,2-a}-pirimidin-4-onas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Classifications
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
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Description
Descrição da patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA
N.V. t belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Ludo Edmond Josephine Kennis, Jan Vandenberk e Albertus Hendrieus Maria Theresia Van Heertum, residentes na Bélgica), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2,9-DI-SUBSTITUIDAS-4H-PIRID0/”l, 2-A_7-PIRIMIDIN-4-ONAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÉM
Descrição
Antecedentes da invenção
Na Patente Norte Americana 4 804 663 estão descritos vários 3-piperidinil-l,2-benzisoxazóis substituídos com radicais 4-H-pirido / 1,2-a_/pirimidinin-4-ona possuindo actividade anti-psicótica.
Os compostos da presente invenção diferem deles pela substituição específica na posição 9 do radical 4-H-piridol /~1, 2-a_7pirimidin-4-ona, e pelas suas propriejdades anti-psicóticas melhoradas, em particular a sua utilidade no tratamento de psicoses agudas.
GSP
- 1 Descrição da invenção
A presente invenção refere-se a novas
2,9-di-substituida-4H-pirido / 1, 2-a__?pirimiâin-4-ona possuindo a fórmula
aos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis/ e às suas formas estereoquimicamente isoméricas/ em que
Alk representa alcano (C^-C^-di-ilo,
D representa um heterociclo bicíclico de fórmula
ϊ em gue 1
R‘ representa alguilo (C^-C^), hidroxi-alguilo (C^-C^), carboxaldeído, carboxilo, alguil(C.-C)-carbonilo1 10 xi-alguilo (C^-C^);
representa alguilo hidroxi-alguilo (C^-C^) on metilo substituido com fenilo, 5-metil-2-furanilo ou 3-piridinilo?
e representa alguilo (C-^-C3), fenilo, 5-metilo-2-furanilo ou 3-piridinilo.
Nas definições anteriores alcano (C2.-C4) -di-ilo define radicais alcano-di-ilo de cadeia linear e ramificada bifalentes possuindo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metileno, 1,2-etano-di-ilo, 1,3-propano-di-ilo, 1,4-butano-di-llo'’e os seus isómeros ramificados; alguilo (C^-C^) define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a 3 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo; alguilo (c^-cp define radicais alguilo (^-^) e os seus homólogos superiores possuindo 4 átomos de carbono, por exemplo, butilo, 1-metil-propilo, 2· -toetil-propilo e 1,1-di-metil-etilo.
um subgrupo interessante dentro dos compostos de fórmula I é formado pelos compostos em que D representa um heterociclo bicíclo de fórmula b ou c.
Os compostos particulares são agueles
lo substituido com fenilo, 5-metil-2-furanilo ou 3-piridi-
), fenilo, 5-metil-23
Outro subgrupo particularmente interessante dentro dos compostos de fórmula I é formado pelos compostos em gue D representa um radical dicíclico de fórmula a.
Os compostos particulares são os compostos de fórmula I em que Alk representa 1, 2-etano-di-ilo,
1,3-propano-di-ilo ou 1,4-butano-di-ilo? e/ou R representa hidrogénio ou metilo.
Os compostos mais particulares dentro desta invenção são os compostos particulares em que Alk representa 1,2-etano-di-ilo? e/ou R1 representa alquilo (C^-C^), especialmente metilo.
Os compostos mais interessantes desta invenção são seleccionados do grupo constituído por 3-/~2-/ 4-(6-fluoro-l, 2-ben2Ísoxazol-3-il)-l-piperidinil 7etil_J7~ -2, 9-di-metil-4H-pirido /”1#2-a_/-pirimidin-4-ona e suas for mas de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos desta invenção podem possuir um átomo de carbono assimétrico na sua estrutura. A configuração absoluta dum tal centro pode ser indicada pelos descritores estereoquimicos R e S, correspondentes esta nota ção R e S às regras descritas em Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Excepto se referido ou indicado de outro modo, a desi gnação química dos compostos indica a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, contendo as referidas misturas todos os diastereo-isómeros e enantiómeros de estrutura molecular básica. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula I são obviamente consideradas como sendo abrangidas pelo âmbito desta invenção.
Os compostos de fórmula I podem, em geral, preparar-se por N-alquilação de um 3-piperodinil-l,24 ί
f
-benzisoxazol de fórmula II com um reagente de alquilação de fórmula III seguindo os procedimentos de N-alquilação conhecidos na especialidade.
í
D-Alk-W + HN
V (III)
Reacção de N-alquilação
-> (I) (II)
Na fórmula III W representa um grupo removível reactivo apropriado tal como, por exemplo halo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo? sulfoniloxi, por exemplo, metano-sulfoniloxi, benzeno-sulfoniloxi, 4-metil-benzeno-sulfoniloxi e grupos removíveis análogos. Quando R1 representa hidroxi-alquilo (C^-C^), o grupo hidroxilo pode ser protegido por um grupo de protecção como, por exemplo, fenil-metilo, tri-metil-sililo, terc-butil-di-metil-sililo e análogos. A reacção de N-alquilação pode, convenientemente, efectuar-se por mistura dos reagentes, opcionalmente, num solvente inerte na reacção, tal como, por exemplo, água? um solvente aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, di-metil-benzeno, cloro-benzeno, metoxi-benzeno e análogos? um alcanol (Ci-Gg), por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e análogos? uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4~metil-2-pentanona e análogos? um éster, por exemplo, acetato d<ã etilo, butirolactona e análogos? um éter, por exemplo, 1,1‘-oxibis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análogos? um solvente aprótico dipolar por exemplo, N,N-di-metil-formamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida, sulfóxido de dimetilo, piridina, 1,3-di-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(ÍH)-pirimidinona, 1,3-di-metil-2-imidazolidinona, 1,1, 3, 3-tetra-metil-ureia, 1-metil- 5 -2-pirrolidinona, nitrobenzeno, acetonitrilo e análogos? ou uma mistura desses solventes. A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carbonato, hidróxido, óxido, carboxilato, alcoxido, hidreto ou amida de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogéno-carbonato de sódio carbonato de potássio, hidróxido de sódio, óxido de cálcio, acetato de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódid, amida de sódio e análogos, ou uma base orgânica, tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo, N,N-di-metil-etanamina, N-(1-metil-etil)-2-propanamina, 4-etil-morfolina,
1,4-di-azabiciclo £2. 2. 2__7-octano, piridina e análogos, podem, opcionalmente, utilizar-se para absorver o ácido que se forma durante a reacção. Nalguns casos pode ser apropriada a adição de um sal iodeto, de preferência, um iodeto de metal alcalino, ou um éter coros, por exemplo, 1,4,7,10,13,ra 16-hexa-oxaciclo-octadecano e análogos. A agitação e temperaturas um pouco elevados podem aumentar a velocidade da reacção? mais particularmente a reacção pode efectuar-se à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Adicionalmente, pode ser vantajoso efectuar a reacção de N-alquilação sob uma atmosfera inerte, tal como, por exemplo, gás de argon ou azoto livre de oxigénio. Alternativamente, a N-alquilação pode efectuar-se aplicando as condições conhecidas na especialidade de reacções de catalisador de transferência de fase. As referidas condições incluem a agitação dos reagentes, com uma base apropriada e, opcionalmente, sob uma atmosfera inerte como atrás definida, na presença de um catalisador de transferência de fase adequdo tal como, por exemplo, um hidróxido, hidrogeno-sulfato ou halogeneto de tri-alquil-fenil-metil-amónio, tetra-alquil-amónio, tetra-alquil-fosfónio, tetra-aril-fosfónio e catalisadores análogos. Temperaturas um pouco elevadas podem ser apropriadas para aumentar a velocidade de reacção. Quando R1 representa um grupo hidroxi-alqui lo (C^-C^) protegido, o grupo hidroxilo pode ser desprotegido seguindo os métodos conhecidos na especialidade, tais como, hidrogenólise ou hidrólise.
- 6 Nestas e nas preparações seguintes, os produtos de reacção podem isolar-se a partir do meio e, se necessário, podem purificar-se, posteriormente, de acordo com metodologias geralmente conhecidas na especialidade, tais como, por exemplo, extracção, cristalização, trituração e cromatografia.
Os compostos de fórmula I podem, convenientemente, obter-se por ciclização de uma oxima de fórmula IV, em que Y representa um grupo removível reactivo tal como, por exemplo, halo ou nitro. De preferência Y representa um grupo halo mais particularmente flúor.
NOH
D-Alk-N
(IV) (I)
A referida reacção de ciclização da oxima de fórmula IV pode efectuar-se, convenientemente, por tratamento com uma base apropriada, de preferência, num solvente inerte na reacção adequada a temperaturas entre 20° e 200°C, de preferência entre 50° e 150°C, e, em particular, â temperatura de refluxo da mistura de reacção. Se se desejar, pode, primeiro, adicionar-se a base, de preferência à temperatura ambiente, e depois ciclizar-se o sal de oxima formado, de preferência, a uma temperatura elevada e mais preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura de reacção. As bases apropriadas para a ciclização são por exemplo, carbonatos, hidrogeno-carbonatos, hidróxidos, alcóxidos ou hidretos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogéno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto
- 7 i
de sódio ou bases orgânicas tais como aminas, por exemplo, Ν,Ν-etil-etanamina, 4-etil-morfolina e bases análogas. Os solventes adequados são, por exemplo, água? hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, di-metil-benzeno e análogos? hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, di-cloro-metano, tri-cloro-metano, 1,2-di-cloro-etano e análogos? alcanóis inferiores, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e análogos? cetonas, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e análogos? éteres, por exemplo, 1,4-dioxano-tetra-hidrofurano e análogos? solventes apróticos dipolares, por exemplo, N,N-di-metil-formamida, Ν,Ν-di-metil-acetamida, sulfóxido de dimetilo, 1-metil-2-pirrolidinona e análogos, ou misturas deses solventes.
Os compostos de fórmula I podem também obter-se por ciclização de um derivado de oxima activado de fórmula
(V), em que 0-L representa um grupo removível reactivo e L representa um radical ácido e mais particularmente representa formilo, (alquil ou aril (C^-C^))-carbonilo, por exemplo, acetilo, propionilo, benzoílo e análogos? (alquil ou aril (C^-Cg))-oxicarbonilo, por exemplo, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, (1,l-di-metil)etoxi-carbonilo, feniloxi-carbonilo e análogos? (alquil ou aril (C^-Gg))-sulfonilo, por exempl metanosulfonilo, benzeno-sulfonilo, 4-metil-benzeno-sulfonilo, 2-naftaleno-sulfonilo e análogos? N-acilamino-carbonilo, por exemplo, tri-cloro-metil-carbonil-amino-carbonilo e análogos. A reacção de ciclização do derivado de oxima activado o,
- 8 de fórmula V pode efectuar-se# convenientemente# por tratamento com uma base apropriada# de preferencia# um solvente inerte na reacção adequada# a temperaturas compreendidas entre 20° e 200°c# particularmente# entre 50° e 150°C# e# de preferência# à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Contudo# nalguns casos pode ser vantajoso não adicionar uma base à mistura de reacção e remover o ácido libertado durante a reacção por destilação à pressão normal ou# se se desejar a pressão reduzida. Alternativamente a ciclização pode também efectuar-se por aquecimento do derivado de oxima (v) no vácuo sem um solvente. As bases apropriadas são por exemplo# carbonatos# hidrogeno-carbonatos e aminas orgânicas de metais alcalinos e alcalino-terrosos# por exemplo# carbonato de sódio# carbonato de potássio# hidrogeno-carbonato de sódio# N#N-di-etil-atanamina, 4-etil-morfolina# l#4-di-azabiciclo-/~ 2, 2,_27-octano# piridina e bases análogas. Os solventes adequados para a ciclização são# por exemplo# hidrocarbonetos aromáticos# por exemplo# benzeno# metil-benzeno, di-metil-benzeno e aaálogos; éteres# por exemplo,
1#1'-oxibisetano# 1#1‘-oxibisbutano# tetra-hidrofurano# 1#4-dioxano, 1,1 '-oxibis /*2-metoxi-etano__7# 2, 5# 8# 11-tetra-oxadecano e análogos; solventes apróticos dipolares, por exemplo# N,N-di-metil-formamida, N, N-di-metil-acetamida# l-metil-2-plrrolididona# tri-amida hexa-metil-fosfórica, piridina, anidrido acético e análogos; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, tri-cloro-metano, tetra-cloro-metano#
1,2-di-cloro-etano# cloro-benzeno e solventes análogos.
Os compostos de fórmula I em que D representa um heterociclo bicíclico de fórmula a, sendo os referidos compostos representados pela fórmula I-a# podem também preparar-se seguindo os procedimentos de ciclização conhecidos na especialidade para a preparação de pirimidin-4-onas tais como# por exemplo# por reacção de uma amino-piri dina de fórmula VII com um intermediário di-carbonilo de fórmula VIII# por ou por ciclização de um reagente de fórmula (IX) com uma enamina de fórmula (X). Nas fórmulas (VIII)# (IX) e (X) R representa um grupo removível reactivo apropriado tal como, por exemplo, alquil-(C^-C^)-oxi, hidroxi, halo, amino, mono, ou di-alquil-(Cz-Cg)-amino e análogos.
Ag reacções de ciclização podem, em geral, efectuar-se por agitação dos reagentes, opcionalmente, na presença de um solvente inerte na reacção adequado tal como, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, alicíclico ou aromático, por exemplo, hexano, ciclo-hexano, benzeno e análogos piridina, Ν,Ν-dimetil-formamida e solventes apróticos dipolares análogos. Com a finalidade de aumentar a velocidade de reacção pode ser apropriado aumentar a temperatura, mais particuiarmente, pode ser recomendável efectuar a reacção à temperatura de refluxo da mistura de reacção.
Os compostos de fórmula (l-a) em que representa CHO ou COOH podem preparar-se por oxidação do compos to hidroxi-metilo correspondente de fórmula (I-a-2).
f
HO HO
- 11 A reacção de oxidação pode efectuar-se, convenientemente, por agitação de (I-a-2) na presença de um agente oxidante num solvente adequado.
Por exemplo, a oxidação funciona, convenientemente, com os aductos formados in situ de sulfóxido de di-metilo com reagentes de idratação, tais como, N,N'-metano-tetra-il-bis(ciclo-hexanamina), anidrido acético, óxido de enxofre VI, pentóxido de fósforo, fosgéneo ou cloreto de oxalilo. Os aductos formam-se a uma temperatura baixa de aproximadamente -60°C num solvente aprotico, de preferencia, di-cloro-metano, é uma solução do álcool (I-a-2) é depois adicionada. Depois de agitação durante aproximadamente 90 minutos a uma temperatura compreendida entre -60°C e -50°C, adiciona-se uma base, tal como, N, N-di-etil-etanamina e permite-se gue a mistura de reacção atinja a temperatura ambiente. Isola-se o aldeído (l-a-3) utilizando procedimentos conhecidos na especialidade e pode depois ser oxidada a um ácido carboxilico (l-a-4) por tratamento com óxido de prata II num solvente, tal como, tetra-hidroftirano, etanol e análogos, em mistura com água.
Os compostos de fórmula I possuem propriedades alcalinas e, consequentemente, podem converter-se nas suas formas de sais de adição de ácidos não tóxicos terapeuticamente activos, por tratamento com ácidos apropriados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como, ácidos de halogenetos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico e análogos, ácidos sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e análogos? ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, propanóico, hidroxi-acético, 2-hidroxi-propanóico, 2-oxo-propanóico, metano-dióico, propanodióico, butano-dióico, (Z)-2-butano-di-óico, (E)-2-butano-di-óico, 2-hidroxi-butano-di-óico, 2,3-di-hidroxi-butano-di-óico, 2-hidroxi-l,2,3-propano-tri-carboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico,
- 12 I ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e ácidos análogos. Inversamente a forma de sal pode converter-se na forma base livre, por tratamento com alcali.
O termo sal de adição de ácido, como atrás utilizado, inclui também os solvatos que os compostos de fórmula (I) são susceptíveis de formar e os referidos solvatos são considerados como incluídos no âmbito da presente invenção.
Os exemplos de tais solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e análogos.
Alguns dos intermediários e metais de partida para utilização nas preparações anteriores são compostos conhecidos enquanto que outros são novos. Alguns dos intermediários de fórmula (li) e os métodos de preparação são conhecidos da Patente Norte Americana 4 804 663.
(III) são novos gias conhecidas tos semelhantes
Os Reagentes de alquilação de fórmula e podemi preparar-se de acordo com metodolona especialidade para a preparação de compose são descritos adiante com mais pormenor.
Por condensação de um derivado de 2amino-piridina opcionalmente protegido (VII) com uma a-acil-lactona (XI) na presença de um agente de activação, num solvente inerte na reacção adequada, pode obtèr-se um intermediário de fórmula (Ill-a).
Nas formulas (VII), (ΙΙΙ-a) e conforme i
cfefinido adiante, R pode ser protegido por um grupo de protecçSo gue pode ser facilmente removido tal como, por exemplo, um grupo hidrogenolisável, por exemplo, fenil-metilo e análogos? um grupo hidrolisável, por exemplo, metilo, tri-sililo, terc-butil-metil-sililo e análogos? Os reagentes de activação apropriados para a reacção de condensação são, geralmente, reagentes de halogenação, tais como, por exemplo, cloreto de fosforilo, brometo de fosforilo, tri-cloreto-fosforoso, cloreto de tionilo e reagentes análogos.
Os intermediários de fórmula (ΙΙΙ-a) podem também obter-se por condensação de 2-amino-piridina opcio nalmente, protegida (VII) com um reagente de fórmula (XII), na presença de uma base, num solvente inerte na reacção adequado e subsequente conversão do grupo álcool protegido num grupo removível reacctivo.
- 14 ι
Em (XII) Ρ representa um grupo de protecção facilmente removível, tal como, por exemplo, um acetal, por exemplo, um grupo tetra-hidropiranilo e grupos de protecção análogos. A reacção de condensação pode efectuar-se, convenientemente, num solvente, tal como, um áloanol, por exemplo, metanol, etanol e análogos, uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e análogos, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno e análogos. As bases adequadas são carbonatos, óxidos, hidróxidos, hidretos ou alcóxidos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e análogos. Subsequentemente o grupo de protecção P é facilmente removido por hidrólise ácida e o grupo hidroxi é convertido num grupo removível por reacção com ácidos de halogenetos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, um reagente de halogenação, por exemplo, cloreto de tionilo, tri-cloreto-fosforoso, cloreto de fósforilo, tri-brometo-fosforoso e análogos, um rea- 15 gente de sulfonilação, por exemplo, cloreto de metano-sulfonilo, cloreto de metil-benzeno-sulfonilo e análogos.
Alguns dos materiais de partida (ΙΙΙ-b) são conhecidos e podem preparar-se de acordo com os procedimentos descritos na Patente Norte Americana NS 4 485 107. Os intermediários de fórmula (ΙΙΙ-b) podem também preparar-se, convenientemente, a partir do intermediário de fórmula (XIII), por condensação ©m um aldeído apropriado na presença de um catalisador, tal como, um ácido de Lewis, em particular, ácido 4-metil-benzeno-sulfónico, num solvente adequado, tal como um hidrocarboneto aromático, por exemplo, metil-benzeno, di-metil-benzeno e análogos. O intermediário de fórmula (III) assim obtido pode facilmente reduzir-se aos intermediários de fórmula (ΙΙΙ-b) por redução, em particular, hidrogenação catalítica.
Alk-W (XIII)
Redução
Alk-W
Os intermediários de fórmula (IV) podem pre parar-se por Nalguilação de um reagente de fórmula III com um derivado de oxima de fórmula (XIV) seguindo os procedimentos anteriormente descritos para a preparação dos compostos de fórmula (i) a partir dos intermediários (II) e (III). Os derivados (XIV) são conhecidos a partir da Patente Norte Americana 4 804 663.
D-Alk-W (III)
Reacção de alquilação (SV)
Os intermediários da fórmula (V) podem obter-se por reacção de uma oxima de fórmula (XV) com um derivado ácido activado de fórmula L-w\
L-W1 •-> (V) em gue L representa um radical ácido como anteriormente definido e W1 representa um grupo removível reactivo tal como, por exemplo, halo, (aril- ou alquil-(C^-Cg)-carboniloxi, (aril- ou alguil-(0-^))-oxi e análogos. Como exemplos típicos de tais reagentes podem referir-se os anidridos de ácido carboxilico, por exemplo anidrido acético, anidrido ben zóico e análogos? halogenetos do ácido carboxilico, por exemplo, cloreto de acetilo, cloreto de benzoilo e análogos? carbono-cloridratos, por exemplo, carbono-cloridratos de me17 tilo, etilo ou fenilo e análogos? di-(alguil-(C^-C^)) -carbonatos, por exemplo, di-metil-carbonato, di-etil-carbonato e análogos. A reacção dos intermediários (XIV) com os derivados ácidos activados pode efectuar-se de acordo com os procedimentos de esterificação conhecidos na especialidade, por exemplo, por agitação dos reagentes a uma temperatura um pouco elevada, de preferência, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno e análogos; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, di-cloro-metano, tri-cloro -metano e análogos. Uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e análogos; um éter, por exemplo, 1,1’-oxi-bisetano, 1,4-dioxano e análogos; um solvente aprótico dipolar, por exemplo, N, N-di-metil-formamida, piridina e solventes análogos. Nalguns casos pode ser apropriado adicionar uma base adequada tal como, por exemplo, N,N-di-etil-etanamina, N-(1-metil-etil)-2-propanamina, 4-etil-morfolina, N,N-di-metil-4-amino-piridina e bases análogas, à mistura de reacção.
Por seu turno o intermediário de fórmula (XV) pode preparar-se por N-alquilação de um reagente de fórmula III com um derivado de oxima de fórmula XVI (III)
D-Alk-W
Reacção de alquilacão
-> (XV) seguindo os procedimentos anteriormente descritos para a preparação dos compostos de fórmula (i) a partir dos intermediários (II) e (III).
Os compostos de fórmula (i) e alguns dos intermediários na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. As formas estereoquimicamente isoméricas dos referidos compostos e intermediários podem obter-se por aplicação de procedimentos conhecidos na especialidade. Por exemplo, os diastereo-isómeros podem separar-se por métodos físicos, tais como cristalização selectiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição em conta corrente, cromatografia líquida e métodos análogos. 0 enantiómeros podem ser obtidos a partir de misturas racémicas por conversão, primeiro, das referidas misturas racémicas com agentes de resolução adequados como, por exemplo, ácidos guirais, por exemplo, ácido tartárico, málico e mandélico, ácido canfor-sulfónico, ácido 4,5-di-hidro-lH-2-benzopirano-2-carboxílico e análogos, nas misturas de sais ou compostos diastero-isoméricos? separação física depois das misturas de sais ou compostos diastereo-isoméricos por, por exemplo, técnicas de cristalização selectiva ou cromatográfica, por exemplo, cromatografia líquida e métodos análogos? e finalmente conversão dos sais ou compostos diastereo-isoméricos separados nos enantiómeros correspondentes, por hidrólise.
As formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos de fórmula (i) podem também obter-se a partir de formas estereoquimicamente puras dos intermediários apropriados e materiais de partida, desde que as reacções que interveem ocorram estereo-especificamente. As formas isoméricas estereoquimicamente puras e mistas nos compostos de fórmula (i) são consideradas como incluídas no âmbftto da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I), os guais seus sais de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas são antagonistas potentes dos neuro-transmissores e, em particular, da dopamina. A antagonização do referido neurotransmissor suprime uma variedade de fenómenos induzidos pela libertação, em particu19 lar, pela libertação excessiva, de dopamina. Os antagonistas receptores de dopamina centrais são conhecidos como possuindo propriedades neurolépticas, por exemplo, as que contrariam os sintomas positivos da esquizofrenia, por exemplo, alucinações, pensamentos alucinatórios, excitamentos graves e comportamentos não normais. As indicações terapêuticas para utilização dos presentes compostos são principalmente na área do CNS particularmente como agentes anti-psicóticos potentes e, especialmente, como agentes adequados no tratamento de psicoses agudas. Os presentes compostos são particularmente eficazes no tratamento de pacientes psiquiátricos que sofrem de agitação grave e necessitam de reestabilização rápida. Verificou-se surpreendentemente, que os presentes compostos são ainda eficazes no tratamento de pacientes que não respondem ou respondem de forma deficiente à administração de outros neutrlépticos tais como haloperidol ou rispiridona.
Os presentes compostos apresentam também antagonismos de serotonina central. Os antagonistas de serotonina que actuarn a nível central parece que melhoram os sintomas negativos da esquizofrenia, por exemplo, anergia, apatia, isolamento social e comportamento depressivo, e parecem reduzirem também a incidência de efeitos secundários extra-piramidais durante a manutenção da terapia com neurolépticos clássicos por exemplo, antagonistas de dopamina. Os antagonistas serotonina dopamina combinados são especialmente interessantes porque eles oferecem alívio dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia.
Os compostos de fórmula (i) apresentam vantagem adicional de serem também antagonistas de dopamina de acção longa. A potência e o tempo de duração da acção dos presentes compostos pode facilmente demonstrar-se por vários ensaios in vivo. Por exemplo, os compostos da presente invenção inibem e/ou bloqueiam os fenómenos ou sintomas induzidos pelos antagonistas da dopamina, a apomorfina e amfetami na em ratos e cães, a dosagenis baixas, para um período de tempo relativamente longo. Assim, estes compostos necessitam apenas de ser administrados em intervalos relativamente grandes, dependendo o tempo real de administração da pureza do composto de fórmula I e de gravidade do estado do indivíduo a ser tratado. Como consequência, os presentes compostos permitem uma terapia mais eficiente e, em particular, são adequados para a intervenção em situações graves e agudas, quando se deseja um efeito anti-psicótico rápido, profundo e prolongado, tal como, para controlar e re-estabilizar o paciente. Outras vantagens dos presentes compostos são a sua excelente biodisponibilidade depois da administração oral e a rapidez de acção ( ζ lh).
Tendo em atenção as suas propriedades farmacológicas adequadas, os compostos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas conforme os objectivos da administração. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, combinaçi-se uma quantidade eficaz do composto particular, na forma de sal ou base de adição de ácido, com o ingrediente activo, em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode tomar uma vasta variedade de formas de acordo com a forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente em formas de dosagem unitárias adequadas, de preferência, para administração por via oral, rectal, percutânea ou para injecções parentéricas. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, pode utilizar-se qualquer meio farmacêutico habitual, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e análogos no caso de preparações líquidas orais, tais como, suspensões, xaropes, elixires e soluções? ou veículos sólidos, tais como, amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e análogos no caso de pós, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido à sua facilidade na administração, as preparações líquidas são especialmente adequadas para o tratamento de pacientes durante a fase inicial aguda da sua agitação. Por outro lado durante a terapia da manutenção, as pastilhas e cápsulas representam a forma unitária
- 21 de dosagem oral mais vantajosa caso em gue obviamente, se utilizam veículos farmacêuticos sólidos. Para as composições parentéricas, o veículo consiste, normalmente, de água estéril, pelo menos, em grande parte, embora se possam inclui outros ingredientes, por exemplo, para auxiliarem na solúbili dade. As soluções injectáveis, podem, por exemplo, preparar-se em veículos que incluem soluções salinas, soluções de glucose ou uma mistura de solução salina e glucose. As soluções injectáveis contento os compostos de fórmula (I) podem também formular-se num óleo para acção prolongada. Os óleos apropriados para estes objectivos são, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos gordos de cadeia longa e misturas destes e outros óleos. Ag soluções injectáveis podem também preparar-se com veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e análogos. Nas composições adequadas para administração per-cutânea, o veículo inclui, opcionalmente, um agente de aumento de penetração e/ou um agente humectável adequado, opcionalmente, combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos que não podem causar quaisquer efeitos nocivos significativos na pele. Tais aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para a preparação chs composições desejadas. Estas composições podem administrar-se de várias formas, por exemplo, como um emplastro transdermal como uma preparação ou como um unguento. Os sais de adição de ácido de (I) devido á sua solubilidade na água aumentada relativamente às formas de bases correspondentes, podem obviamente serem mais adequadas na preparação de soluções aquosas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas atrás referidas em formas unitárias de dosagem para facilitade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como utilizada na memória descritiva e reivindicações aqui refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas com dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são pastilhas (incluindo pastilhas entalhadas ou revestidas), cápsulas, pílulas, bolsas de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e aná logos e os seus múltiplos segregados.
Tendo em vista a adequação dos compostos no tratamento das doenças associadas com a libertação de neuro-transmissores, em particular no tratamento de doenças neuro-psicóticas, é evidente gue a presente invenção proporciona um método de tratamento de animais de sangue quente que sofrem de tais doenças, em particular, doenças psicóticas, consistindo o referido método na administração sistémica de uma quantidade anti-psicótica de um composto de fórmula (i) ou um seu sal de ácido farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento de doenças associadas com a libertação de neuro-transmissores, em particular, doenças psicóticas. Os especialistas no tratamento dessas doenças podem facilmente determinar qual a quantidade eficaz a partir dos resultados dos ensaios apresentados adiante. Em geral, é contemplado que uma quantidade anti-psicótica eficaz está compreendida entre aproximadamente 0,0025 e aproximadamente 4 mg/kg de peso do corpo, de preferência, entre aproximadamente 0,01 mg/kg e aproximadamente 1 mg/kg de peso do corpo, mais preferivelmente entre aproximadamente 0,02 mg/kg e aproximadamente 0,10 mg/kg de peso de corpo. A dose necessária pode com vantagem ser administrada como duas, três e mais sub-doses em intervalos apropriados durante o dia. Ag referidas sub-doses podem ser formuladas como doses unitárias de dosagem, contendo por exemplo entre 0,25 e 5 mg, em particular, 0,5 e 2 mg de ingrediente activo por forma de dosagem unitária.
Os exemplos seguintes são considerados para ilustração e não para limitar o âmbito da presente invenção. Excepto se indicado de outro modo todas as partes são em peso.
PARTE EXPERIMENTAL
A. Preparação dos intermediários
Exemplo 1
a) A uma solução de 6,2 partes de 2-amino-3-pirideno-metanol em 23,5 partes de N,N-di-metil-formamida adicionaram-se 6,3 partes de ΙΗ-imidazol e 7,5 partes de cloro-di-metil(1,1-di-metil-etil)silano. Arrefeceu-se tudo durante 10 minutos num banho de gelo e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura de reacção com 100 partes de água e extraíu^sse o produto com l,l’-oxibisetano (2x). Lavaram-se os extractos combinados com água e NaCl (sat.), secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se, proporcionando 11,1 partes (93,1%) de 3-/ /”di-metil (1,1-di-metil-etil) sililoxi__7-metil__7-2-piridinamina (interm. 1).
b) Agitou-se uma mistura de 5,5 partes do intermediário (1), 4,93 partes de di-hidro-3-(1-oxo-etil)-2(3H)-furanona, um pouco de ácido 4-metil-benzeno-sulfóni co e 34,4 partes de uma mistura de xilenos, durante 18 horas à temperatura de refluxo utilizando um separador de água. Depois de arrefecimento adicionaram-se 26,1 partes de meti1-benzeno. Lavou-se tudo, sucessivamente, com água, hidrogeno-sulfito de sódio e NaCl (sat.), e depois secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Agitou-se o resíduo em hexano. Decantou-se o solvente e depois de arrefecimento numa mistura de etanol e gelo seco, filtrou-se o precipitado e secou -se, proporcionando 6,1 partes (68,1%) de 3
- 24 £ £3-/”2^i-metil (1, l-di-metil-etil)sililoxi_7'-metil_/-2-piridinll_/atnino_/etilêâeno__/di-hidro-2 (3H) -furanona (interm. a).
c) A uma mistura agitada de 5,4 partes de cloreto de alumínio e 189 partes de 1,2-di-cloro-etano adicionaram-se 5,4 partes do intermediário 2). Depois de aquecimento durante 1/2 hora a 90°C e subsequente arrefecimento, adicionaram-se 599 partes de di-cloro· -metano e 50 partes de água. Filtrou-se tudo a separou-se a camada orgânica do filtrado, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em 149 partes de tri-cloro-metano e lavou-se esta solução com NaCl (sat.), secou-se, filtrou-se e evaporou -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHCl^/hexano/CH^0^ 48:50:2). Evaporou-se o eluente das fracções puras, proporcionando 3,0 partes de produto. Fez-se a cromatografia das fracções menos puras, de novo, (gel de sílica; CHClg/C^OH 99:1), proporcionando um adicional de 1,75 partes de produto. Cristalizaram-se as culturas combinadas a partir de hexano, proporcionando 2,91 partes (s3,8%)de 9-/ /-di-metil(1,1-di-metil-etil)sililoxi_7metil_7-3-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4H-piridol /”1,2-a_/pirimidin-4-ona (interm. 3).
d) A uma mistura arrefecida de (sal/banho de gelo) de 0,348 partes de intermediário (3) e 0,98 partes de piridina adicionou-se uma solução de 0,115 partes de cloreto de metano-sulfonilo em 0,196 partes de piridina. Deixou-se a mistura repousar durante 1/2 hora atá atingir 0°C e agitou-se durante 20 horas a 4°C. Adicionaram-se 0,084 partes de NaHCOg com arrefecimento em gelo. Continuou-se a agitação duran te 1 1/2 horas e depois filtrou-se tudo. Lavou-se o precipitado com 1,1'-oxibisetano e evaporaram-se os filtrados combinados. Utilizou-se o resíduo sem purificação posterior. Rendimento teórico: 0,43 partes (100%) de metano-sulfonato de 9-/ /di-metil (1,1-di-metil-etil)-sililoxi_7metil__7-2-metil-4-oxo-4H~piridol 1, 2-a_J7 pirimdin-3-etanol (ester) (interm. 4).
e) Agitou-se uma mistura de 0,426 partes de intermediário (4), 0,257 partes de mono-cloreto de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzisoxazol, 3,95 partes de metanol e 0,404 partes de N-(l-metil-etil)-2-propanamina, durante 68 horas a 60°C. Evaporou-se a mistura de reacção e fraccionou-se o resí duo entre tri-cloro-metano e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com NaCl (sat), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cramatografia de coluna (gel de sílica: CHClg/CH^OH 96:4). Evaporou-se o eluente da fraeção desejada para proporcionar 0,319 partes (57,9%) de 9-/ /-di-metil (1,1-di-metil-etil) sililoxi__/metil_7-3-/-2-/~4 - (6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil.J?-etil_7-2-metil-4H-piridol /”1, 2-a_7 pirimdin-4-ona ; interm. 5).
Exemplo 2
A tuna mistura de 53 partes de mono-clo pidrato de (Z)-(2,4-di-fluoro-fenil) (4-piperidinil)metanona oxima e 43,5 partes de 3-(2-cloro-etil)-2,9-di-metil-4H-pirido /“1,2-a_7-pirimidin-4-ona em 160 partes de metanol adicionaram-se 72 partes de N-(1-metil-etil)-2-propanamina. Depois de agitação durante 44 horas a 60°C, diluiu-se a mistura de reacção com 54 partes de água. Piltrou-se o precipitado à temperatura ambiente, lavou-se com água e secou-se in vacuo a 50°C, proporcionando 78,3 partes (98,8%) de (2)-3-/ 2-/”4-/” (2,4-di-fluoro-fenil) (hidroxi-imino)metil_7 -l-piperidinil_7-2,9-dimetil-4H-pirido /1,2-a_7pirimidin-4-ona (interm. 6).
Exemplo 3
a) A uma solução de 5,67 partes de 3-(2-cloro-etil)-6, 7,8, 9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido £ 1, 2-a_7 pirimidin-4-ona em 43 partes de xileno adicionaram-se 2, 65 partes de benzaldeído e 0,7 partes de. ácido
4-metil-benzenosulfónico. Fez-se o refluxo de tudo durante 8 horas utilizando um separador de água. Depois de arrefecimento, filtrou-se o precipitado cristalizou-se a partir de 2-propanol, proporcionando 2,4 partes (30,5%) de produto. Evaporou-se o licor mãe e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHClg/CHgOH 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol, proporcionando um adicional de 2 partes (25,4%) de produto. Produção totais 4,4 partes (55,9%) de (E)-3-(2-cloro-etil)-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-2-metil-9- (fenil-metileno)· -4H-pirido-/~l/2-a__7pirimidin-4-ona; p.f. 13o, 8°C (interm, 7).
De uma forma semelhante prepararam-se também:
(E)-3-(2-cloro-etil)-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-9-/ (5-metil-2-furanil) metileno__7-4H-pirido </~l,2-a7 8 pirimidin-4-nna; p.f. 133,1 Ç (interm. 8);
(E)-9-butilideno-3-(2-cloro-etil)-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido /l,2-a_7-pirimidin-4-ona;
p.f. 76, 6° C (interm. 9)? e (E)-3-(2-cloro-etil)-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-9-(3-piridinil-metileno)-4H-pirido £^-, 2-a_7pirimidin-4-ona; (interm. 10).
b) Hidrogenou-se uma mistura de 3,14 partes de intermediário 7 e 79 partes de metanol, à pressão normal e à temperatura ambiente com 1 parte de catalisador de platina em carvão a 5%. Depois de se ter absorvido a quantidade calculada de hidrogénio, £iltrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Converteu-se o resíduo no sal monocloridrato em 2-propanol, proporcionando 2,1 partes (59,4%) de mono-cloridrato de
3-(2-cloro-etil)-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-2-metil-9-(fenil-metil)-4H-pirido £ 1, 2-a_/pirimidin-4-ona,· p.f. 181,4°C (interm. 11).
De uma forma semelhante preparou-se também:
mono-cloridrato de (+)-9-butil-3-(2-cloro-etil)-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido / 1, 2-a_7 pirimidin-4-ona; p.f. 175,9°C (interm. 12).
fi._Preparação. dO-S,.....compostos finais
Exemplo 4
Agitou-se uma mistura de 4,8 partes de
3-(2-bromo-etil)-2,9-di-metil-4H-pirido/~ 1,2-a_7pirimidin-4-ona, 3,9 partes de mono-cloridrato de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzisoxazol, 10 partes de carbonato de sódio, alguns cristais de iodeto de potássio e 144 partes de 4-metil-2-pentanona, durante a noite, á temperatura ambien te. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção em água. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH2C12). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo, proporcionando 3 partes (47,6%) de 3-7”2-/“4(6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil7®'tilí7-2, 9-di-metil-4H-pirido £ 1,2-pirimidin-4-ona; p.f. 199,9°C (comp. 1).
também:
De uma forma semelhante preparou-se
3-/2-/4- (6-f1uoro-1, 2-benz isoxazol-3-il)-l-piperidinil_/ eti 1/7-6, 7, 8, 9-tetra-hidro~2, 9-di-metil-4H-pirido /1, pirimidin-4-ona? p.f. 171, 8°C (comp. 2).
Exemplo 5
Agitou-se uma mistura de 78 partes de intermediário (6), 580 partes de metil-benzeno e 25 partes de hidróxido de potássio em 260 partes de água, durante 1/2 hora a uma temperatura entre 45° e 55°C durante 3 horas à temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento, separou-se a camada orgânica e deixou-se cristalizar com arrefecimento em gelo. Filtrou-se o produto, lavou-se com metil-benzeno e secou-se a 50°C in vacuo, proporcionando 47,7 partes (80%) de 3-/~2-/~4-(6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil__7etil/7-2,9 di-metil-4H-pirido /l, 2-a_/pirimid.in-4-ona (comp. 1).
Exemplo. 6
a) A uma solução de 0,806 partes de intermediário (5) em 8,9 partes de tetra-hidrofurano adicionaram-se 1,46 partes de uma solução de fluoreto de tetra-butil -amónio em tetra-hidrofurano 1M. Depois de agitação durante 45 minutos à temperatura ambiente evaprou-se a mistura de reacção e diluiu-se com 5 partes de água. Filtrou-se o produto cristalizado, lavou-se com água (5x) e 2,2-oxibispropano (5x) e dissolveu-se em tri-cloro-metano. Lavou-se esta solução com NaOH IN e água e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e levou-se o resíduo à ebulição em
2-propanol. Filtrou-se o produto à temperatura ambiente e secou-se in vacuo à temperatura de 75°C durante 4 horas, proporcionando 0,348 partes (s4,4%) de 3-/“ 2-/4-(6-fl uoro-1, 2-benzisoxazol-3-il)-l29 piperidinil_7etil_/-9-(hidroxi-metil)-2-metil-4H-pirido /’1,2-a_7pirimidin-4-ona; p.f. 185,6°C (comp. 3).
Exemplo ?_
Agitou-se uma mistura de 3,14 partes de intermediário (7), 2,2 partes de 6-fluoro-3- (4-piperidinil)-1,2-benzisoxazol, 2,65 partes de carbonato de sódio, 94 partes de N,N-di-metil-formamáda e 0,1 partes de iodeto de potássio, durante a noite a uma temperatura de 80 a 90°C. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraíu-se o produto com metil-benzeno. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica? CHClg/CH^QH 90íl0). Evaporou-se o elusnte da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto seco, proporcionando 3,5 partes (70, 2% de (E)-3-/-2-7~4-(6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil7etil__7-6, 7, 8, 9-tetrahidro-2-metil-9-(fenil-metileno)-4H-pirido /”1, 2-a_7pirimidin-4-ona? p.f, 160, 5°C (comp. 4).
De uma forma semelhante prepararam-se também:
(E)_3_2“2-/~4-(6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il)-piperidinil7 etil_/-6, 7,8, 9-tetra-hidro-2-metil-9-/“ (5-metil-2-furanil) metileno_7-4H-pirido /“1,2-a_7pirimidin-4-ona? p.f. 190,0°C (comp. 5) ?
3-/~2-/”4-(6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil_7 etil_/-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-2-metil-9-/“ (fenil-metil)-5H-pirido 7_1,2-a__7pirimidin-4-ona? p.f. 140,1°C (comp. 6)?
3-/-2-/-4- (6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil_7 etil_J7-6, 7,8, 9-tetra-hidro-2-metil-9-(3-piridinil-metileno)-4H-pirimidin-4-ona? p.f. 190,4°C )comp. 7)?
(S)-9-butilideno-3-/~2-/~4-(6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil_J7etil_7-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido /~1,2-a_7pirilidin-4-ona? p.f. 144,7°C (comp. 8); e (+)-9-butil-3-/~ 2-/~4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-p±periâinil_7-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido/ 1, 2-a__7 pirimidin-4-ona; p.f. 115, 7°C (comp. 9)?
Exemplo 8
A uma solução agitada de 3,23 partes de ácido decanóico em 133 partes de di-cloro-metano, sob uma atmosfera de azoto, adicionaram-se, sucessivamente,
4,32 partes de N,Ν'-metano-tetra-il-bis(ciclo-hexanamina),
3 partes de di-cloro-metano, 5,25 partes de composto 3, 0,22,5 partes de 4-(l-pirrolidinil)piridina e 66,5 partes de di-cloro-metano. Agitou-se tudo durante 4 horas à temperatura de refluxo utilizando um separador de água e durante 24 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura de reacção com 150 partes de água. Separou-se a camada aguosa e extraíu-se de novo com uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (95:5). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas, filtraram-se e evaporaram-se. Absorveram-se o resíduo numa mistura de tri-cloro-metano e metanol (97:3). Filtrou-se tudo e eluiu-se o filtrado sobre gel de sílica. Evaporaram-se as fracções puras e cristalizou-se o resíduo sucessivamente a partir de 2-propanol e a partir de uma mistura de 2-propanol e de 2,2’-oxibispropano. Filtr8u-se o produto e secou-se in vacuo a 50°C proporcionando 5,5 partes (77,5%) de decanoato de /3-/~2-/~4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-2-il)-l-piperidinil_7etil_7~2-metil-4-oxo-4H-pirido /1,2-a_7pirimidin-9-il_7 metilo; p.f. 111.8°C (comp. 10).
Exemplo 9
a) A uma quantidade agitada e arrefecida (-6O°C) de 66,5 partes de di-cloro-metano adicionaram-se 1,5 partes de di-cloreto de etanodioilo e# depois de agitação durante 5 minutos, adicionaram-se, gota a go ta, 1,9 partes de sulfóxido de dimetilo. Em seguida adicionaram-se, sucessivamente, por intermédio de uma seringa, uma suspensão de 2,18 partes de composto 3 em 41,3 partes de sulfóxido de dimetilo e, depois de agitação durante 1 1/2 hora a -5O/-6O°C,
2,6 partes de N#N-di-etil-etanamina. Fraccionou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente entre agua e di-cloro-metano. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com agua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se Agitou-se o resíduo em 2-propanol e depois purificou-se por cromatografia de coluna (gel de sílica? CHClg/CHgOH 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando 1,4 partes (64,4%) de 3-/“2(6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil__/-etil_y-2-metil-4-oxo-4H-pirido £££» 2-a_/-pirimi dina-9-carboxaldeído (comp. 11).
b) A uma mistura agitada de 1,4 partes de composto 11 e 16, 7 partes de etanol adicionou-se uma solução de 1,6 parates de nitrato de prata em 2,2 partes de água e, depois da agitação durante 15 minutos, adicionou-se, gota a gota# uma solução de 1# 1 partes de hidróxido de potássio em 21,2 partes de água. Continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reacção Filtrou-se a mistura de reacção sobre terra diatomáceas e lavou-se o precipitado com KOH a 6%. Acidificaram-se os filtrados combinados com HCl e agitou- se tudo durante 1/2 ijora. Filtrou-se o precipitado# lavou-se com água e converteu-se no sal cloridrato, em metanol# por adição de 2-propanol saturado com HCl.
Filtrou-se o sal e secou-se durante a noite a 80°C, proporcionando 1,12 partes (71,4%) de monocloridrato de ácido 3-/-2-/4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-il)-piperidinil_/ etil_/-2-metil-4-oxo-4H-pirido / 1,2-a_7pirimidina-S-carboxílico?
p.f. < 25O°C (decomp.)(comp. 12).
C. Exemplos farmacológicos
Pode administrar-se o antagonismo central de dopamina de longa acção do presente composto em vários ensaios farmacológicos relevantes tais como, por exemplo, o ensaio de Apomorfolina antagonism in rats” o ensaio de Amphetamina antagonism in rats e o ensaio de Apomorphina antagonism tes in dogs.
Exemplo 10
Antagonismo de Apomorfina em ratos procedimento do ensaio está descrito em Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 227, 228-253 (1977) e demons tra a actividade antagonista central de dopamina dos compostos de ensaio de fórmula I evitando a agitação e estereotipia induzida por apomorfina (1,25 mg/kg iv), tais como respirar, lamber e mascar compulsivos nos ratos. No Quadro 1 apresentam-se os valores de (mg/kg) para a inibição dos sintomas induzidos pela apomorfina obtidos com o composto 1 e o subsequente estimulo apomorfina em intervalos de tempo diferentes.
Quadro 1
Tempo | ED5q (mg/kg) para inibição |
0.5 | 0.021 |
1 | 0.018 |
2 | 0.032 |
4 | 0.068 |
8 | 0. 29 |
Exemplo 11
Antagonismo de Anfetamina em ratos
Este procedimento de ensaio está descrito em Industrial Pharmacology, Part II, Antidepressants, eds,
S. Fielding and K. Lai, p. 125-141, Futura Publishing Conrpany (1975). Injectaram-se solventes (controlo) ou o composto de ensaio sc, e, depois de 45 minutos, a anfatamina (2,5 mg/kg, sc.). A partir de 15 minutos depois da injecção de anfetamina, avaliaram-se a agitação e o consumo de oxigénio, todos os 15 minutos, durante o período de uma hora.
A agitação foi classificada como 3 (pronunciada), 2 (moderada), 1 (ligeira) e 0 (ausente), sendo o valor máximo da classificação 4x3 = 12. Mediu-se o consumo de oxigénio num manómetro de mercúrio simultaneamente. A inibição significativa exigia uma classificação total para a agitação inferior a 11 (0,3% nos controles) ou uma leitura no final da escala para o consumo de oxigénio inferior a 105 unidades de Kg (1,8% nos controles)? média = 118 unidades . Considerou-se completo o blogueamento da agitação induzida por amfetamina para uma classificação do total inferior a 4 e para um consumo de oxigénio a uma leitura de escala inferior a 90 unidades de Hg (isto é, o nível de agitação e o nível de consumo de oxigénio de ratos normais que nunca é observado em controlos tratados com anfetamina). Os valores de ED5q (mg/kg) obtidos com o composto (1) e o estímulo de anfetamina subsequente apresentam-se a seguir:
Antagonismo de anfetamina | Inibição | Bloqueamento |
Agitação | 0,014 | Ο.Φ64 |
Hiper-consumo de oxigénio | 0,057 | 0,19 |
Exemplo 12
Este ensaio está descrito em Peychophar macol. 78, 210-213 (1982) e proporciona - além de uma medida da potência - uma boa medida da duração da acção dos compostos de ensaio como antagonistas da dopamina. A apomorfina (0,31 mgAg# sc., 4 vezes o EDgs) induziuemeses em todos os cães de controlo. Em intervalos de tempo diferentes antes do estímulo com apomorfina, pré-trataram-se os cães com doses diferentes (iv, sc ou po) do composto de ensaip (1). A ausência completa de emeses durante 1 hora depois éo estímulo foi adoptada como o critério para o antagonismo de apomorfina em cães. Os valores (ΕΟ^θ (mg/kg) obtidos com o composto (1) a intervalos de tempo diferentes depois de administração iv, sc ou po apresentam-se a seguir:
X
Tempo (h) | ED50(iv) | EDS0(sa) | K>50(po) |
0.5 | 0.0012 | 0.0045 | 0.0050 |
1 | 0.0011 | 0.0024 | 0.0015 |
2 | 0.0012 | 0.0014 | 0.00089 |
4 | 0.00079 | 0.00089 | 0.0012 |
8 | 0.00089 | 0.0012 | 0.00099 |
16 | 0.0012 | 0.0022 | 0.0024 |
32 | 0.0029 | 0.0045 | 0.0063 |
D. Exemplos de Composição
As formulações seguintes exemplificam as composições farmacêuticas fcpicas em formas unitárias -adequadas de dosagem para administração sistémica ou tópica a animais de sangue quente de acordo com a presente invenção.
Ingrediente Activo (I.A.) como utiliza do nestes exemplos refere-se a um composto de fórmula (I), um seu sal de adição de ácido farmaceuticamentê aceitável ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica.
Exemplo.....13
Gotas orais
Dissolveram-se 50 gr do I.A. em 0,5 1 de ácido 2-hidroxipropanóico e 1,5 1 de polietileno glicol a uma temperatura entre 60 e 80°C. Depois de arrefecimento a uma temperatura entre 30 e 4o°C adicionaram-se 35 1 de polietileno glicol e agitou-se a mistura. Adicionou-se, depois, uma solução de 1750 g de sacarina de sódio em 2,5 1 de água purificada e depois adicionaram-se, com agitação, 2,5 1 de aroma de cacau e polietileno glicol q.b. até um volume de 50 1, proporcionando uma solução em gotas orais constituidas por 1 mg/ml de I.A., Deitaram-se as soluções resultantes em recipientes adequados.
Bx.aiap.lP., Í4,
Solução oral
Dissolveram-se 9 g de 4-hidroxi-benzoato ds metilo e 1 g de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 1 de égua purificada em ebulição. Em 3 1 desta solução dissolveram-se, primeiro, 10 g de ácido 2,3-di-hidroxi-butanodióico e depois 8 g de I.A., C0mbinou-se a última solução com a parte remanescente da primeira solução e adicionaram-se 12 g de 1,2,3-propanotriol e 3 1 de solução a 70% de sorbitol. Dissolveram-se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adicionaram-se 2 ml de essencia de framboesa e 2 ml de essencia de groselha. Combinou-se a última solução com a primeira, adicionou-se água q.b. até um volume de 20 1 proporcionando uma solução oral que incluía 2 mg do I.A. por colher de chá (5 ml). Deitou-se a solução resultante em recipientes adeguados.
Exemplo 15t
Cápsulas
Agitaram-se, vigorosamente, 2 g de I.A., g de lauril-sulfato de sódio, 56 g de amido. 56 g de lactase, 0.8 g de dióxido de silício coloidal e 1, 2 g de estearato de magnésio. Subsequentemente encheram-se 1 000 cápsulas de gelatina endurecida adequadas com a mistura resultante, incluindo cada uma 2 mg de I.A..
Exemplo 16
Pastilhas revestidas de película
Misturou-se uma mistura de 10 g de I.A.,
570 g de lactose e 200 g de amido e depois humidificou-se com uma solução de 5 g de dodecil-sulfato de sódio e 10 g de poli (R) vinilpirrolidona (Kollidon-K)90 ' em aproximadamente 200 ml de água. Peneirou-se a mistura em pó húmida, secou-se e peneirou-se de novo. Adicionaram-se depois 100 g de celulose micro-cristalina (Avice^ e 15 g de óleo vegetal hiirogenado (Sterotex)· Misturou-se tudo bem e comprimiu-se em pastilhas, proporcionando 10 000 pastilhas incluindo cada uma 1 mg do I.A.
Revestimento
A uma solução de 10 g de metil-celulose (r) (Methoocel 60 HG ' ) em 75 ml de etanol desnaturado adicio(r) nou-se uma solução de 5 g de etil-celulose (Ethocel 22 cps ' em 150 ml de di-cloro-metano. Adicionaram-se depois 75 ml de di-cloro-metano e 2, 5 ml de 1,2,3-propanotriol. Pundiram-se 10 g de polietileno glicol e dissolveram-se em 75 ml de di-cloro-metano. Adicionou-se a última solução à primeira e adicionaram-se depois 2,5 g de octadecanoato de magnésio, g de polivinilpirrolidona, e 30 ml de suspensão de cor concentrada (Opaspray K-l-2109 ) e homogeneizou-se tudo.
Revestiram-se os núclsoe da pastilha com a mistura assim obti da num dispositivo de revestimento.
Exemplo 17
Soluções injectáveis
Dissolveram-se 1, 8 g de 4-hidroxi-benzoato de metilo e o, 2 g de 4-hidroxi-benzoato de propilo em aproximadamente 0,5 1 de água para injecção em ebulição. Depois de arrefecimento a aproximadamente 50°G adicionaram-se/ com agitação, 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propileno glicol e 1 g do I.A. Arrefeceu-se a solução á temperatura ambiente e complementou-se com água para injecções q.b. até 1 litro de volume, proporcionando uma solução de 1 mg de I.A.
/ ml. Esterilizou-se a solução por filtração (u.S.P.XVII p. 311) e colocou-se em recipientes estéreis.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de um composto de fórmula de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e da sua forma estereoquimicamente isomérica, na qual Alk representa alcano(C^-C^-diilo,D representa um heterociclico biciclico de fórmulaI (a) (b) (c) em que R representa alquilo (C-,-C^), hidroxi-alquilo carboxaldeído, carboxilo, alquil (C^-C.^)-carboniloxi-alquilo (C-j-C^); cada representa hidrogénio ou alquilo(C^-C^)? R^ representa alquilo (C^-C^), hidroxi-alquilo (C^-C^) 0,1 «fâtilo substituido com fenilo, 5-metil-2-furanilo ou 3-piridinilo? eR representa alquilo (C^-C-j), fenilo, 5-metil-2-furanilo ou 3-piridinilo, caracterizado pori) se N-alquilar uma piperidina de fórmula (II) com um reagente de alquilação de fórmula D-Alk-W (lil) em gue W representa um grupo removível reactivo e D e Alk são como definido para a fórmula I e R^ pode também representar um grupo hidroxi-alquilo (C·, -C^) protegido, num solvente inerte a reacção? e, se necessário se desproteger o grupo hidroxi-alquilo (C^-Cp por hidrogenolise ou hidrólise?b) se ciclizar uma oxima de fórmula (IV) em que D e Alk são como definidos anteriormente e Y representa um grupo removível reactivo, num solvente inerte à reacção:c) se ciclizar um derivado oxima activado de fórmula em que -O-L representa um grupo removível reactivo, a uma temperatura elevada, opcionalmente na presença de um solvente inerte à reacção e opcionalmente na presença de uma base?d) se ciclizar um intermediário β-dicarbonilo de fórmula- 41 ♦ (VIII)
- 2 R em que R e Alk são como definido anteriormente e R? representa um grupo removível reactivo, com uma aminopiridina de fórmula (vii) ,1 em que R é como definido anteriormente; proporcionando assim um composto de fórmulaR (I-a)- 42 (X)e) se ciclizar uma amina de fórmula em que R e Alk são como definido anteriormente e 5R representa um grupo removível reactivo, com um reagente de fórmula1 5 em que R e como definido anteriormente e R representa um grupo removível reactivo; proporcionando assim um composto da fórmula e, se desejado, se oxidar um composto de fórmula de fórmula num composto (I-a-3) ou por o oxidar posteriormente num composto de fórmula44 por agitação na presença de um agente oxidante num solvente inerte à reacção, e posterior mente, se desejado, se 0-aoilar um composto de fórmula (l-a-2) oom um ácido carboxilico ou um seu derivado adequado num solvente inerte à reacção; e posteriormente, se desejado, se converter um composto de fórmula (I) num sal não-tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um ácido adequado ou inversamente, se converter o sal na base livre oom alcali; e/ou se preparar as suas formas estereoquimicamente isoméricas.- 26 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por D representar um beterociolo de fórmula b) ou o).- Processo de acordo oom a reivindicação 2, caracterizado por D representar um heterociclo biciclãco de fórmula a).- _Processo de aoordo com a reivindicação 3, caracterizado por Alk representar 1,2-etano-diilo e R·*· representar alquilo(C^-C^).- _Processo de aoordo oom a reivindicação 1, caracterizado por se obter 3-/^2-//4-(6-fluoro-1,2- 45 benzisoxazol-5-il)-l-piperidinil_/etil_/-2,9-dimetil-4H-pirido-/,l,2-a_7pirimidin-4-ona ou um seu sal de adição de ácido farmaoeutioamente aceitável, — Prooesso para a preparação de uma com posição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando prepara do de acordo oom as reivindicações anteriores em associação com um veículo inerte.A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado em 15 de Abril de 1990 sob o nQ 90.08.850.1.
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