KR950002886B1 - 퀴놀린 카르본산 유도체 - Google Patents

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요시후미 도미이
준 세가와
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Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀린 카르본산 유도체
본 발명은 항균 작용을 지니며, 각종 감염증의 치료제로서 유용한 신규의 퀴놀린 카르본산 유도체에 관한것이다. 다시 상세히 말하면 본 발명은 다음의 일반식[I]으로 표시되는 퀴놀린 카르본산 유도체 및 그 생리학적 허용염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중, R1은 수소, 알킬 또는 치환 또는 무치환의 페닐을 표시하고, R2는 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시,할로겐, 니트로 또는 치환 또는 무치환의 아미노를 표시하고, R3은 수소 또는 치환 또는 무치환의 알킬을 표시한다.
또, R4, R5는 동일 또는 상이한 알킬 또는 히드록시 알킬을 표시하거나, R4와 R5가 결합해서 인접하는 질소원자와 함께 환상 아미노를 형성해도 좋고, 이와같은 환상 아미노는 치환되고 있어도 되고, 다시 구성원자로서 질소, 산소 또는 유황원자를 함유하고 있어도 좋다. X는 할로겐을 표시한다.
현재, 그램 음성균에 의한 감염을 위한 치료약으로서의 합성 항균제로서는, 날리딕시산, 피로미드산, 피페미드산, 에노키사신(AT-2266), 오프로키사신 DL-8280 등이 널리 사용되고 있다. 이들은 근년 증가를 계속하고 있지만 난치성 질환인 만성 녹농균 감염증이나 그랭 양성균 감염증의 치료에 대해서는 만족할 만한 것이 못된다. 이 문제를 해결하기 위하여 각종 화합물이 합성되어 다수의 특허 출원이 제출되고 있다.
본 발명자등도 여러 합성물을 합성하여 우수한 항균작용을 지니는 퀴놀린 카르본산을 발견하여 이미 출원하였다(일본 특개소 57-136588호, 일본 특개소 58-103393호 공보). 이들의 출원중에는 주로 타아졸로 퀴놀린 카르본산 유도체가 개시되고 있으나, 본 발명에 유사한 화합물로서, 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산이 원료로서 개시되고 있다.
티아졸로 퀴놀린 카르본산 유도체에 대해서는 미국 특허 제4,550,104호에도 개시되고 있다.
이와같은 항균제는 그 효과에 있어서 일정한 한계가 있고, 또 그 안전성에 있어서 반드시 만족할만한 것이 아니다. 본 발명자 등은 이들의 문제점을 해결하기 위하여 연구를 속행하는 과정에서 현저히 상기를 능가하는 약리작용을 지니며 저독성의 화합물 군(群)에 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 기존의 합성 항균제보다 현저히 우수한 신규의 의약품을 개발하려는 점에 있다.
본 발명 화합물은 공지되지 않은 신규 화합물로서 그 화학 구조상의 특징은, ① 2-매르캅토 퀴놀린 골격의 질소원자와 유황원자 사이에서 형성하는 환이 티아제티진환인 것, ② 퀴놀린 골격의 6-위치가 할로겐으로, 7위치가 아민으로 치환되고 있다는 점에 있다.
일반식[I]에 있어서 R1로 표시되는 알킬로는 직쇄상 또는 측쇄상의 탄소수 1-6의 저급알킬, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 등을 들 수 있다.
R1로 표시되는 페닐의 치환기로는 예를들면 알킬, 알콕시, 히드록시. 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로등을 들 수 있다. 이와같은 치환기로서의 알킬은 상기와 같은 것들 들 수 있다. 알콕시로서는 직쇄상 또는 측쇄상의 탄소수 1-4의 저급 알콕시, 예를들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-브톡시, 이소부톡시, sec-브톡시, tert-브톡시 등을 들 수 있다. 할로겐으로는 염소, 취소, 요오드, 불소 등을 들수 있으나, 특히 불소가 바람직하다.
R2로 표시되는 알킬, 알콕시, 할로겐은 페닐의 치환기로서 상기한 것을 들 수 있다. 치환 아미노로서는 아실아미노(예, 아세틸아미노, 프로피오닐 아미노등)를 들 수 있다.
R3으로 표시되는 알킬로는 R1에서 표시한 것을 들 수 있다. 이러한 알킬은 히드록시, 알콕시, 아실옥시등으로 치환되어 있어도 좋다. 알킬의 치환기로서의 알콕시로서는 상기한 것을 들 수 있다. 아실옥시로서는 아세틸옥시, 프로티오닐옥시, 부틸옥시, 피바로일옥시 등의 탄소수 2-6의 것을 들 수 있다. X로 표시되는 할로겐으로는 불소 또는 염소를 들 수 있다. R4, R5로서 표시되는 알킬로는 직쇄상 또는 측쇄상의 탄소수1-4의 저급알킬이 바람직하고, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 들수 있다. R4, R5로서 표시되는 히드록시 알킬로는 탄소수 1-4의 것이 좋고, 예를들면 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필 등을 들 수 있다.
Figure kpo00002
로 표시되는 환상 아미노로서는 예를들면 4-8원소의 환의 것으로, 더욱 구성원소로서 질소, 산소 또는 유황 원자를 함유하고 있어도 좋다. 이러한 환상 아미노로서는 예를들면 아제티디노, 피로리디노, 피페리디노, 아지피노, 아조시노, 피페리디노, 호모피페리디노, 피로리노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 이미다졸리노, 이미다졸리디노, 이미다졸니노, 피라졸디노, 피라졸리노 등을 들 수 있다, 이들 환상 아미노는 또 1-3개의 동일 또는 치환기를 지니고 있어도 되고, 이러한 치환기로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 카르보알콕시알킬, 아실알킬, 아실, 히드록시, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 등을 들수 있다. 이러한 치환기로서의 알킬에는 상기 R1에서 든 것을 들 수 있다. 알케닐로서는 직쇄상 또는 측쇄상의 탄소수 2-6의 저급 알케닐이 좋고, 예를들면 비닐, 아릴, 이소프로페닐, 2-메타릴, 2-브테닐, 3-브테닐 등을 들 수 있다. 알키닐로서는 직쇄상 또는 측쇄상의 탄소수 2-6의 저급알키닐, 예를들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등이 사용된다. 아릴로서는 예를들면 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 비페닐 등을들 수 있으나, 특히 페닐이 바람직하다. 알알킬로서는 탄소수 7-12, 예를들면 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 나프틸메틸 등을 들 수 있다. 히드록시알킬로서는 탄소수 1-4, 예를들면 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 등을 들 수 있다. 알콕시알킬로서는 탄소수 2-6, 예를들면 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸 등을 들 수 있다. 이들의 알콕시알킬은 히드록시로 치환되어있어도 좋다. 아미노알킬로서는 탄소수 1-4, 예를들면 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸 등을 들 수 있다. 시아노알킬로서는 탄소수 2-4, 예를들면 시아노메틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필 등을 들 수 있다. 아실알킬로는 탄소수 3-8, 예를들면 벤조일 또는 상기 R3에서 예시한 아실옥시에서 예시한 아실옥시에서 든 아실에 탄소수 1-4의 알킬렌이 결합한 것을 들 수 있다. 이러한 아시알킬은 카르복시, 카르보메톡시로 치환되어 있어도 좋다. 아실로서는 탄소수 1-6, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피바로일, n-헥사노일, 트리플루오로아세틸 등을 들 수 있다. 알킬아미노로서는 탄소수 1-4, 예를들면 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노 등을 들 수 있다. 디알킬아미노로서는 예를들면 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노 등을 들 수 있다·이들의 치환기가 벤젠 환을 가질 경우에는 상기와 같은 알콕시나, 아미노로 치환되어 있어도 좋다.
본 발명에 함유되는 화합물[I]의 염으로는 예를들면 염산, 황산, 질산, 인산, 불소화, 수소산, 취화 수소산 등의 광산(鑛酸)의 염, 개미산, 초산, 주석산, 유산, 구연산, 푸말산, 말레인산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 칸퍼술폰산 등의 유기산의 염, 나트륨, 칼륨, 칼슘등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류금속의 염둥을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 대표예로서 후기의 실시예 이외에 예를들면 다음의 화합물을 들 수 있다.
6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트 [3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르, 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르, 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-(3-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르, 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-(3,4-디메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르, 1-(4-클로로페닐)-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르, 1-(4-클로로페닐)-6-플루오로-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르, 1-(4-클로로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르, 1-(4-클로로페닐)-6-플루오로-7-(3,4-디메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르, 6-플루오로-8-메톡시-1-메틸-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
본 발명 화합물 예를들면 다음의 방법에 의하여 제조할 수 있다.
A법
Figure kpo00003
식중, R1, R2, R4, R5, X는 상기와 동일, Y, Z는 동일 또는 상이한 할로겐, R3는 알킬을 표시한다.
B법
Figure kpo00004
식중, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z는 A법과 동일.
C법
Figure kpo00005
식중, X, R1, R2, R3, R4, R5는 A법과 동일.
D법
Figure kpo00006
식중, X, R1, R2, R4, R5는 상기와 동일.
상기와 같이, 본 발명 화합물은 대별하면 두가지 방법으로 제조할 수 있다. 즉 하나는 7위치가 아미노로치환된 퀴놀린 카르본산을 출발원료로 하여 티아제티딘환을 형성하는 방법(A,B법), 하나는 티아게티딘환을 형성한 후, 7위치에 아미노를 도입하는 방법(C,D법)이다. 이하에 개개의 제법에 대하여 상세히 설명한다.
A법 : [II]와 디할로겐화물(예, 옥화메틸렌, 취화에틸리덴, 취화벤딜리덴 등)을 반응에 불활성인 용매중에서 탈산제(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등)의 존재하에 통상 0-120℃에서 반응시켜서 환화하여 [I a]를 제조한다. 용매로서는 예를들면, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, 디메틸술폭시드, 술포란등의 비프로톤성 용매가 좋다. 디할로겐 화합물 및 탈산제의 사용량은 [II] 1몰에 대하여 당몰 이상, 바람직하기로는 1.1-2.5몰이다. 반응을 촉진하기 위하여 촉매량(0.01-0.1몰 등량)의 옥화나트륨 또는 옥화칼륨을 첨가하여 반응을 실시해도 좋다.
B법 : [II]와 할로겐화물(ZCH2-R1)을 A법과 동일한 반응용매, 탈산제를 사용해서 통상 0-80℃에서 반응시키고, [IV]를 제조한다. 이어서 [IV]를 불활성의 용매(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 4염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소계 용매)중에서 할로겐화제(예, N-브롬숙신산이미드, N-클로로숙신산아미드 등)로 할로겐화하여 [V]를 제조한다. [V]를 A법과 동일한 반응용매, 탈산제를 사용해서 통상 0-80℃로 환화하므로써 [I a]를 제조할 수 있다.
C법 : [VI]에 아민을 축합시키므로써 [I a]를 제조할 수 있다. 본 반응은 반응에 불활성한 용매(예, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세타미드, 디메틸술폭시드, 술포란. 아세토니트릴 등의 비프로톤성용매)중 통상 0-80℃, 예를들면 40∼60℃에서 아민을 반응시킨다. 아민의 사용량은 [VI] 1몰에 대하여 1.5-2.5몰이다.
D법 : [VI]를 산(예, 농황산, 발연황산, 폴리인산 또는 이들의 혼합물 등)으로 가수분해하여 [VI]를 제조한다. 본 반응은 과잉(1-30배 중량, 적당하기로는 5-10배 중량)의 산을 용매로 하여 통상 0-60℃로 실시한다. 본 가수분해 반응은 20-30배량(적절하기로는 5-10배량)의 1-5% 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 함수 알콜(메탄올, 에탄올, 프로판올, 브탄올 등)중에서 통상 실온 -60℃에서 실시할 수도 있다. 다음에[VII]와 아민을 C법과 동일한 용매중에서 반응시켜서 [I b]를 제조한다. 반응은 통상 0-60℃에서 실시되나, 0℃-실온이 적합하다.
또, 그밖의 방법으로서, 일반식[Ⅷ]에서 다음의 반응경로에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
식중, R1, R2, R3, R4, R5, X는 A법과 동일.
즉,[Ⅷ]와 디할로겐 화합물을 탈산제(예, 탄산칼륨 등)의 존재하에 불활성 용매(예, N, N-디메틸포름아미드 등)중에서 반응시킨다. 이어서 [Ⅸ]를 폐환하여 [I a]를 제조한다. 본 폐환반응은 자체 공지의 방법으로 실시가능하다. 예를들면, 가열에 의하는 방법, 옥시염화인, 5염화인, 3염화인, 티오닐클로라이드, 발연황산, 농황산, 폴리인산, 폴리인산에스테르 등의 산성물질을 사용하는 방법 등을 들 수 있다. 예를들면, 산성물질을 사용하는 경우, [Ⅸ] 1몰에 대하여 1몰-대과잉량, 적합하기로는 20-30몰의 산성물질을 사용하여 통상 0-100℃ 적합하기로는 0-60℃에서 실시한다. 6, 7-디플루오로체를 출발원료로 하여 리아제티딘환을 형성한 후 C법과 동일하게 아민을 축합시켜서 [I a]를 제조할 수도 있다. 이 경우 R2가 수소의 경우 [X]의 화합물이 부생(副生)되므로 분리한 후 아민의 반응에 붙인다. 또 아민과 축합한 후 분리한다.
상기의 제조법에 있어서 피페라딘과 같은 디아민을 반응시킬 경우, 필요에 따라 한쪽의 아민을 공지의 방법에 의하여 보호하여 [VI]과 반응시키고, 이어서 보호기를 탈리시켜서 목적 화합물(N-무치환체)을 얻을수 있다. 또, N-무치환체에서 자체 공지의 방법으로 질소원자에 치환기를 도입하므로써 N-치환 디이미노 화합물을 제조하는 일도 있다.
8위 치환 유도체는 상기의 방법으로 얻은 화합물(R2가 수소)을 자체 공지의 방법으로 소망의 치환기를 도입하므로써도 제조할 수 있다. 이상의 방법으로 제조한 화합물이 에스테르(R3이 알킬)인 경우는 소망에 따라 가수분해하여 카르본산(R3가 수소)으로 변환시킬 수 있다. 본 가수분해 반응은 대과잉의 산(예, 황산, 발연황산, 염산, 취화수소산, 취화수소산/초산, 클로로술폰산, 폴리인산 등), 바람직하기로는 10-20배량의 산을 용매로 하여 실온 -110℃로 실시한다. 또는 20-30배량(바람직하기로는 5-10배량)의 1-5% 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 함수알콜[메탄올, 에탄올, 프로파놀, 부탄올(바람직하기로는 tert-부탄올)]용액중, 실온 -60℃로 교반함으로써도 가수분해가 가능하다.
또, 에스테르를 10-100배의 소망의 에스테르에 대응되는 알콜중에서 촉매량의 농황산의 존재하 60-150℃, 바람직하기로는 100-110℃에서 가열 교반하므로써 소망의 에스테르체로 변환시킬 수 있다.
또, 카르본산(R3이 수소)의 경우는 필요에 따라 에스테르화하여 에스테르(R3이 알킬)으로 변환할 수 있다. 본 에스테르화 반응은 그 자체 공지의 에스테르화, 예를들면 염화티오닐과 알콜, 알콜과 축합제(예, 디시클로카르보디이미드), 또는 알킬할라이드와 알콜라이트 등에 의하여 실시할 수 있다. 또 카르본산의 경우는 자체 공지의 방법에 의하여 약리상 허용되는 염의 형(예, 나트륨, 칼륨)으로 해서 사용할 수도 있다.
원료 화합물[II] 및 [VIII]은 신규의 화합물을 함유하는 것이 있으나, 그들의 신규 화합물은 공지(예, 일본특개소 57-136588호 공보) 또는 후기하는 참고예의 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있다. 신규의 원료 화합물[VI]은 참고예로서 후기하는, 상기 A법 또는 B법에 준하여 제조할 수 있다. 아민은 공지의 물질이므로 공지의 방법에 준해서 제조할 수 있다.
이와같이 생성되는 목적 화합물[I]은 자체 공지의 수단, 예를들면 농축, 액성변환, 전용(轉溶), 용매추출, 결정화, 재결정, 분류(分溜), 크로마토그래피 등에 의하여 단리정제 할 수 있다.
본 발명 화합물을 의약으로서 투여할 경우, 본 발명 화합물은 그대로 또는 의약적으로 허용되는 무독성이고 또한 불활성의 담체(擔體)중에, 예를들면 0.1%-99.5%, 바람직하기로는 0.5%-90% 함유하는 의약 조성물로서, 사람을 포함하는 동물에 투여된다. 담체로서는 고형, 반고형, 또는 액상의 희석제, 충전제 및 그밖의 처방용의 조제 1종류 이상이 사용된다. 의약 조성물은 투여단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본발명 의약 조성물은 경구 투여, 조직내 투여, 국소투여(경피투여 등) 또는 직장내로 투여할 수 있다. 이들의 투여 방법에 적합한 제형으로 투여되는 것은 물론이다. 예를들면 경구 투여가 특히 바람직하다.
감염증 치료제로서의 용량은 년령, 체중, 등의 환자의 상태, 투여경로, 병의 성질과 정도 등을 고려한후에 조정하는 것이 좋으나, 보통은 성인에 대하여 본 발명의 유효성 분량으로서 하루당, 50-1000mg/호 미니데(hominidae)의 범위, 바람직하기로는 100mg-300mg/호미니데의 범위가 일반적이다. 경우에 따라서는 이 이하의 용량으로 충분하고, 또 반대로 이 이상의 용량이 필요할때도 있다. 1일 2-3희 분할해서 투여하는 것이 좋다.
실시예
이하에 본 발명 화합물의 제조에 관한 참고예, 실시예 및 본 발명 화합물의 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
참고예 1
6, 7-디플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1, 3]티아제트
[3, 2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르
(1) 3,4-디플루오로아닐린 600g, 트리에틸아민 1410g을 혼합하여 빙냉 교반하에 2황화탄소 389g을 2.5시간 동안에 적하한다. 동일 온도에서 다시 2시간 교반한다. 서서히 결정이 석출된다. 실온으로 서서히 승온시겨서 2시간 교반한 후에 다시 냉동고에 이틀밤을 방치한다. 결정이 고화한 반응물에 클로로포름 2
Figure kpo00008
을 첨가하여 교반하고 현탁상태로 하여 내온 10℃에서 클로로개미산 에틸에스텔을 2시간동안에 적하한다. 다시 실온에서 3.5시간 교반한다. 반응후 반응액을 빙수중에 부어, 농염산으로 양산성으로 하여 클로로포름층을 분취(分取)한다. 수세, 건조하여 농축해서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/실리카겔)로 정제하여 3, 4-디플루오로페닐 이소티오시아네이트를 무색 유상물로서 558.6g을 얻었다.
(2) 디옥산 2850ml와 미분쇄한 수산화칼륨 70.2g의 혼합물에 교반하에 말론산 에틸 에스텔 200.3g을 3시간동안에 적하한다. 적하후 실온 교반하에 (1)에서 얻은 유상물 186.2g을 적하하고, 그후 18시간 교반한다. 빙냉 교반하에 메톡시메틸 클로리드 100.2g을 서서히 적하한다. 다시 실온에서 3시간 교반한다. 반응액을 얼음 물속에 부어서, 초산에틸로 추출하여 수세후 건조한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 초산에틸(2 : 1)으로 용출)으로 정제하여 유상의 1-(3, 4-디플루오로 페닐아미노)-1-(메톡시메틸티오)메틸렌말론산 디에틸에스텔 383.8g을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 유상물 85.5g을 디페닐에테르 250g에 용해하여 240℃에서 5-10분간 가열 교반한다. 80℃까지 냉각한 후 반응액을 1
Figure kpo00009
의 n-헥산에 주입하여 냉한장소에 하루밤 방치한다. 석출한 결정을 여취하여 n-헥산으로 세정한다. 6, 7-디플루오로-4-히드록시-2-메톡시메틸티오퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르 195g을 미황색 결정으로서 얻었다.
융점 126-129℃
(4) 상기 (3)에서 얻은 결정 195g과 에탄올 1
Figure kpo00010
의 현탁액에 실온으로 교반하면서 농염산 600ml를 적하한다. 적하후 2시간 교반한다. 반응액에 얼음물을 첨가한다. 석출되는 결정을 여취하여 수세, 통풍건조한다. 6, 7-디플푸오로-4-히드록시-2-메르캅트퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르 166.6g을 황색결정으로 얻었다. 융점 210-203℃(분해).
(5) 취화 에틸리덴 110.0g, 탄산칼륨 77.4g, 옥화칼륨 4.6g, N, N-디메틸포름 아미드 540ml을 프라스크에 넣어 105-110℃로 가열 교반한다. 이것에(4)에서 얻은 결정 80g을 N, N-디메틸포름아미드 1400ml에 용해한 용액을 적가한다. 적하후, 같은 온도로 2.5시간 교반한다. 반응 종류후 감압하에 농축한다. 농축액을 얼음물에 부어, 석출하는 결정을 여취하여 수세, 통풍 건조한다. 6, 7-디플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르 조결정으로하여 61.4g을 얻었다. 클로로포름과 메탄올의 혼합용매(10:1)로부터 재결정해서 무색결정 41.2g을 얻었다.
융점 200-202℃
원소분석치 (C14H11F2NO3S로서)
계산치(%) : C ; 54.02, H ; 3.56, N ; 4.50.
실측치(%) : C ; 54.54, H ; 3.42, N ; 4.29.
참고예 2
(1) 2-플루오로-6-메톡시아닐린 7.80g와 디-(2-프롬에틸)아민 취화수소산염 17.23g을 물 5mL에 용해하여 욕온(浴溫) 약 110℃에서 가열하면서 10ml의 30% 수산화칼륨을 약 3.5ml씩 1시간마다 첨가한다. 다시 가열을 졔속한다(계 7시간). 냉각후 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하여 염석(鹽折)해서 클로로포름으로 2회 추출한다. 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 유거하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 8.95g의 유상의 1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피페라딘 34.94g을 얻는다.
수율 : 94%.
(2) 상기 (1)과 동일하게 해서 얻은 화합물 34.89g을 개미산 50g와 37% 포르말린 135g에 용해하여 욕온(110℃)에서 75분간 환류한다. 반응액을 감압 농축하여 묽은 염산에 용해한다. 불용물을 제거하고, 초산에틸로 세정한 후 묽은 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하여 염석, 클로로포름으로 추출한다. 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 유기한다. 잔사를 에테르에 용해하여 염산/에탄올을 첨가하여 염산염을 석출시킨다. 결정을 에테르로 세정해서 건조후 물에 용해하여 가성소다수를 첨가하여 에테르로 추출한다. 포화 식염으로 세정하여 황산나트륨으로 건조해서 용매를 유기하면 1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-메틸 피페라딘이 유상물로서 26.18g 얻어진다.
수율 70%.
(3) 농황산 600ml에 상기 (2)와 동일한 방법으로 얻은 화합물 27.56g와 황산은 42.14g을 용해한 후 빙냉하에 1200ml의 농황산에 용해한 취소 21.60g을 약 30분간으로 적하하여 다시 90분간 교반한다. 반응액을 얼음에 주입하여 빙냉하면서 수산화나트륨으로 알칼리성으로 하여 클로로포름으로 2회 추출한다. 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 유기하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 1-(3-프로모-2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-메틸 피페라딘14.12g을 얻는다.
수율 38%.
(4) 상기 (3)과 동일한 방법으로 얻은 화합물 13.42g과 500ml의 농황산에 용해하여 빙냉하에서 70ml의 농황산에 용해한 질산칼륨 4.70g을 20분간으로 적하한다(온도 4-6℃). 다시 30분간 교반한 후 반응액을 얼음물속에 주입하여 탄산수소나트륨으로 약알칼리성으로 만든 후 초산에틸로 추출한다. 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 유기한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-프로모-2-플루오로-5-니트로-6-메톡시페닐)-4-메틸 피페라딘을 3.29g 얻었다.
수율 21%.
(5) 60ml의 농염산에 상기 (4)와 동일한 방법으로 얻은 화합물의 2.778g을 용해하여 빙냉하에 80ml의 농염산에 용해한 염화 제1주석
Figure kpo00011
2수화물 7.38g을 적하한다. 적하후 다시 30분간 교반하여 얼음에 주입하여 희가성소다로 중화시킨 후 클로로포름으로 추출한다. 포화 탄산수소나트륨수로 세정하여 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 유거한다. 잔사로서 1-(5-아미노-3-브로모-2-플루오로-6-메톡시페닐) -4-메틸 피페라딘 2.432g을 얻었다.
수율 96%.
(6) 상기 (5)와 동일한 방법으로 얻은 화합물 2.33g을 150ml의 에탄올에 용해하여 수산화나트륨 0.30g과 5% 팔라듐-탄소 200ml을 첨가하여 상온 상압하에 접촉 환원을 실시한다. 반응액을 여과해서 감압 농축한다. 클로로포름으로 추출하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유기해서 1-(5-아미노-2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-메틸피페리딘을 1.68g 얻었다.
실시예 1
(1) 6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산
발연황산 50.0g을 냉각 교반하면서 참고예 1의 (5)와 동일한 방법으로 얻은 6,7-디플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르의 결정 4.73g을 소량씩 첨가하고, 용해한다. 60℃에서 30분간 교반한다. 반응액을 얼음속에 쏟아 석출되는 우유형상의 결정은 원심분리하여 수세, 통풍건조하여 6,7-디플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 4.02g을 분말 결정으로서 얻었다.
융점 269-272℃ (분해).
(2) 상기 (1)에서 얻은 결정 14.1g과 N, N-디메틸포름아미드 300ml의 혼합물을 얼음물중에서 냉각하여 교반하에 N-메틸피페라딘 10.6g을 천천히 적하한다. 적하 후 실온에서 22시간 교반한다. 반응이 종료된후 감압하에 N, N-디메틸포름아미드를 유기한다. 잔류물에 아세톤을 첨가하여 석출되는 결정을 여취한다.
아세톤, 클로로포름, 에테르로 세정하여 융점 262℃(분해)의 목적 화합물의 결정 12.63g을 얻었다.
원소분석치 : (C13H18FN3O3S로 하여)
계산치(%) : C ; 56.18, H ; 4.99, N ; 11.56.
실측치(%) : C ; 56.17, H ; 5.18, N ; 11.48.
염산염 융점 288-290℃(분해). 황산염 융점 252℃, 메탄술폰산염 융점 251-253℃(분해). 톨루엔술폰산융점 265-268℃(분해). 2-나프탈렌 술폰산염 융점 207-210℃(분해), 1-나프탈렌 술폰산염 융점 223-225℃(분해). 에탄술폰산염 융점 273-275℃(분해). d-10-캄퍼술폰산염 융점 257-259℃(분해). 벤젠술폰산염 융점 246-248℃ (분해), 말레인산염 융점 238-240℃(분해). 3인산염 융점 201-203℃ (분해).
나트륨 0.126g와 무수메탄올 30ml로부터 나트륨메틸라이트의 메탄올 용액을 제조하여 이것에 상기와 동일한 방법으로 얻은 카르본산 2.0g을 첨가하여 약 2시간 교반한다. 결정이 석출하므로 메탄올을 유기한 후 결정을 여취한다. 메탄올, 아세톤, 에테르로 세정하여 건조한다. 나트륨염으로서 2.1g 얻었다.
융점 306-309℃ (분해).
실시예 2
7-(4-아세틸-1-피페라디닐)-6-클로로-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르
N, N-디메틸포름아미드 50ml중에 옥화메틸렌 2.35g, 탄산칼륨 2.5g을 넣고, 교반하에 7-(4-아세틸-1-피페라디닐)-6-클로로-4-히드록시-2-메르캅로퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르 3.0g을 N, N-디메틸포름아미드 30ml에 용해한 용액을 천천히 적하한다. 적하후 1시간 실온에서 교반한다. 반응용액을 감압하에 농축한다. 잔류물에 물을 첨가하여 불용성 결정을 여취한다. 수세, 건조하여 에탄올과 클로로포름의 혼합용매로부터 재결정하여 무색 분말상의 결정 2.49g을 얻었다.
융점 266-268℃ (분해).
원소분석치 : (C19H20C1N3O4S
Figure kpo00012
1/2 H2O로 하여)
계산치(%) : C ; 52.96, H ; 4.91, N ; 9.75.
실측치(%) : C ; 53.16, H ; 4.69, N ; 9.69.
실시예 3
6-클로로-1-메틸-7-(1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산
7-(4-아세틸-1-피페리디닐)-6-클로로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸 에스텔 610mg, 5% 염산 12ml, 에탄올 3ml의 혼합물을 100-110℃의 유욕(油洛)에서 2시간가열 교반한다. 약 50℃로 냉각한 후 5% 암모니아수로 중화한다. 석출하는 결정을 여취하여 수세, 건조해서 N, N-디메틸 포름아미드에서 재결정하여 미황색 결정을 얻었다.
융점 300℃ 이상(분해).
원소분석치(C16H16C1N3O3S
Figure kpo00013
1 1/2 H2O로 하여)
계산치(%) : C ; 48.92, H ; 4.87, N ; 10.70.
실측치(%) : C ; 49.27, H ; 4.46, N ; 10.66.
NMR
Figure kpo00014
(DMSO-d6) : 2.10(d, 3H), 2.90(m, 4H), 3.10(m, 4H), 6,40(q, 1H), 7.01(s, 1H), 8.10(s,1H), 8.00-9.00(br, 1H).
실시예 4
6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르
6,7-디플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르 5.0g을 N, N-디메틸포름아미드 150ml중에 현탁 피페라딘 4.6g을 첨가하여 48시간 실온에서 교반한다. N, N-디메틸포름아미드를 감압하에 유거하여 얼음물에 첨가하여 결정을 여취한다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/클로로포름. 메탄을(1:1)로 정제하면 목적화합물 3.0g을 얻는다.
융점 224℃ (분해).
원소분석치(C18H20FN3O3S
Figure kpo00015
3/4 H2O로 하여)
계산치(%) : C ; 55.30, H ; 5.54, N ; 10.74.
실측치(%) : C ; 55.29, H ; 5.52, N ; 10.37.
실시예 5
7-(4-아세트닐-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르
6-플루오로-1-메틸-7-(1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르 3.8g을 N, N-디메틸포름아미드 50ml 중에 현탁하여 탄산칼륨 1.66g을 첨가하여 빙냉각 교반하에 브로모아세톤 1.65g을 적하, 20시간 실온에서 교반한다. 반응액을 얼음물속에 쏟아 석출되는 결정을 여취한다. 수세하여 건조후 에탄올에서 재결정하면 무색 분말상의 결정의 목적학합물 3.7g을 얻는다.
융점 196-200℃(분해).
원소분석치(C21H24FN3O4S로 하여)
계산치(%) : C ; 58.18, H ; 8.58, N ; 9.69.
실측치(%) : C ; 57.93, H ; 5.39, N ; 9.46.
실시예 6
7-(4-아세틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[2,3-a]퀴놀린-3-카르본산
(1) 3-(4-아세틸-1-피페라디닐)-4-플루오로페닐 아미노 메르캅토메틸렌 말론산 에틸에스테르의 나트륨염.
건조 테트라히드로프란 5ml중에 수소화나트륨 0.173g을 현탁하여 냉각 교반하에 마론산 디에틸에스테르 0.57g을 적하하여 30분간 실온에서 교반한다. 이것에 3-(4-아세틸-1-피페라디닐) -4-플루오로페닐 이소티오시아나트 1.0g을 건조 테트라히드로푸란 5.0ml에 용해한 용액을 첨가하여 실온에서 교반한다. 반응후에 반응액을 감압하에 농축하여 에테르로 세정한다. 흡습성 분말 1.93g을 얻는다.
(2) 3-[3-(4-아세틸-1-피페리디닐)-4-플루오로페닐-[1,3]티아제티딘-2-이리덴말론산 에틸에스테르.
건조 테트라히드로푸란 10ml중에 (1)에서 얻은 분말을 1.66g 용해한다. 이 용액을 옥화메틸렌 1.16g, 탄산칼륨 0.60g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해한 용액중에 교반하에 적하한다. 약 60℃에서 2시간 교반한다. 반응액을 얼음물로 희석하여 초산에틸로 추출한다. 추출액을 수세, 건조한 후 농축하여 에테르에서 결정화하여, 무색결정 810mg을 얻었다.
융점 136-137℃.
(3) 7-(4-아세틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산, 7-(4-아세틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
상기 (2)에서 800mg을 폴리인산(PPA) 30g와 혼합하여 120℃로 1시간 가열 교반한다. 반응액을 물에 쏟아, 석출하는 결정을 여취하여 수세, 풍건(風乾)한다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올(40 : 1-4 : 1)로 정제하여 융점이 247-249℃(분해)의 카르본산 130mg과 융점이 278-280℃(분해)의 에틸에스테르 180mg을 얻었다.
(4) 7-(4-아세틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
발연황산 10g을 냉각 교반하에 상기 (2)에서 얻은 결정, 670mg을 첨가하여 용해하고, 100℃에서 5분간 가열 교반한다. 냉각후, 반응물을 얼음속에 쏟아, 석출되는 결정을 여취하고, 수세, 건조해서 무색의 분말결정 520mg을 얻었다.
융점 247-249℃ (분해).
원소분석치(C17H16FN3O4S
Figure kpo00016
1/2 H2O로 하여)
계산치(%) : C ; 52.84, H ; 4.43, N ; 10.87.
실측치(%) : C ; 53.04, H ; 4.53, N ; 10.79.
실시예 7
6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-1-페닐-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산
6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페리디닐)-4-옥소-1-페닐-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르 3.0g을 5% 수산화칼슘/tert-부탄올수(75 : 25)의 혼액 30ml중에 현탁하여 50℃에서 4시간 가열교반한다. 이어서 물 30-40ml를 첨가하여 균일용액으로 한 후 초산으로 중화하여 소량의 메탄올을 첨가한 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 건조, 농축한 후 얻어지는 잔류물을 에탄올에서 재결정하여 목적물을 얻는다.
2.23g
Figure kpo00017
융점 216-217℃(용해).
실시예 1-실시예 7과 거의 동일한 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 300℃ 이상(분해).
Figure kpo00018
: 3400, 2800, 1700, 1625, 1600, 1485, 1375, 1300, 1250, 1230, 1110, 890, 805.
1-에틸-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 233-234℃ (분해) .
6-플루오로-7-(1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산염산염.
융점 300℃ 이상(분해).
Figure kpo00019
: 3500, 2700, 1690, 1500, 1390, 1270, 1115, 800.
6-플루오로-7-모르포리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 244-248℃. 2인산염. 융점 182-190℃ (분해).
6-플루오로-7-티오모르포리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.융점 220-242℃ (분해).
7-(4-아릴-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 216-218℃ (분해).
7-(4-에틸-1-피페리디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 플루오르화 수소산염.
융점 211-214℃ (분해).
6-플루오로-7-(4-이소프로필-1-피페라디닐)-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3- 카르본산.
융점 227-228℃ (분해).
6-플루오로-7-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라디닐-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 230-232℃ (분해).
7-(3-아미노메틸-1-피로리디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산,
융점 213℃ (분해).
6-플루오로-7-(3-히드록시-1-피로리디닐)-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 253℃ (분해). 황산염. 융점 206-208℃ (분해).
6-플루오로-7-(이미다졸-1-일)-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 248-251℃ (분해) .
6-플루오로-7-(3-히드록시메틸-1-피로리디닐)-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 268-270℃ (분해).
7-(4-아세틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 263-265℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-7-몰포리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 250-252℃ (분해). 황산염. 융점 192-198℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-7-티오몰포리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 258-260℃ (분해). 황산염. 융점 229-231℃ (분해).
6-플루오로-7-[4-메틸-1-호모피페라디닐)-1-메틸-4-옥소-4H-[1, 3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 158-164℃ (분해).
6-플루오로-7-(3-히드록시 피페리디노)-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 255-257℃ (분해).
7-[4-(4-아미노벤딜)-1-피페라디닐]-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 209-211℃ (분해).
6-플루오로-7-(2-메틸이미다졸-1-일)-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 282-284℃ (분해).
6-플루오로-7-(4-히드록시피페리디노)-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3- 카르본산.
융점 266-268℃ (분해).
6-플루오로-7-피페리디노-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 246-248℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-7-(1-피로리디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 275-277℃ (분해).
6-플루오로-7-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 258-260℃ (분해).
6-플루오로-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 267-269℃ (분해).
6-플루오로-7-(3-히드록시-4-히드록시메틸-1-피로리디닐)-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 245-246℃ (분해).
6-플루오로-7-[3,4-디(2-히드록시에틸)-1-피로리디닐-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 220-221℃ (분해).
7-(N,N-디히드록시에틸아미노)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 227-230℃ (분해) .
6-플루오로-1-메틸-7-(3-아미노-1-피로리디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 222-230℃ (분해). 에탄술폰산염. 융점 250-251℃ (분해). d-10-컴퍼술폰산염. 융점 238-240℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페리디노)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 249-251℃ (분해).
7-(3-디메틸아미노-1-피로리디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 염산염.
융점 275-276℃ (분해).
6-플루오로-1-메킬-7-(3-옥소-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3- 카르본산.
융점 254-256℃ (분산). 황산염. 융점 198-200℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-7-(3-메틸아미노-1-피로리디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 염산염.
융점 213-216℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-8-니트로-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 질산염.
융점 300℃이상 (분해).
Figure kpo00020
: 3400, 1700, 1620, 1595, 1530, 1480, 1450, 1380, 1270, 1125, 1070, 970, 800.
6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-3-옥소-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 254-255℃ (분해).
8-아미노-6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 240℃ (분해).
8-클로로-6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 196-197℃.
6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-8-니트로-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 185-188℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 223-225℃.
8-브로모-6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 191-192℃.
8-클로로-6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 189-190℃ (분해).
8-브로모-6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 198-200℃ (분해).
8-아미노-6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 200-205℃ (분해).
6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 260-265℃ (분해).
8-아세타미드-6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 192-195℃ (분해).
8-디아세틸아미노-6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 212-214℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 215-218℃ (분해). 1/2 황산염. 융점 285℃ (분해). 염산염. 융점 295-300℃ (분해). 메탄술폰산염.
융점 236-239℃ (분해). p-톨루엔 술폰산염. 융점 196-200℃ (분해). 말레인산염. 융점 225-227℃ (분해).
7-디메틸아미노-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 194℃.
6-플루오로-1-메틸-7-(3-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 133-135℃.
6-플루오로-7-(4-이소프로필-1-피페라디닐)-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 230-231℃.
1-에틸-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 211-212℃.
6-플루오로-7-(3-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 300℃ 이상(분해).
Figure kpo00021
: 3400, 2950, 1705, 1625, 1595, 1500, 1370, 1320, 1250, 1155, 1050, 895, 850, 795.
7-(3,4-디메틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린 -3-카르본산 에틸에스테르.
융점 262℃ (분해) .
6-플루오로-1-메틸-7-몰폴리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 257-258℃ (분해).
7-(3,4-디메틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 204-206℃.
6-플루오로-7-(3-히드록시메틸-1-피로리디닐)-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트 [3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 230-233℃ (분해).
6-플루오로-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 300℃ 이상(분해).
Figure kpo00022
: 3400, 3260, 1705, 1625, 1595, 1540, 1500, 1370, 1325, 1250, 1160, 1090, 1040, 795.
6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-3-옥소-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 195-198℃.
6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-1-페닐-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 208-209℃.
6-플루오로-4-옥소-1-페닐-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 189-191℃ (분해).
6-플루오로-7-(3-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-1-페닐-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 153℃.
7-(3,4-디메틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-4-옥소-1-페닐-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 165℃.
6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 이소프로필에스테르.
융점 220℃ (분해) .
7-(3,4-디메틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 198-201℃ (분해). 개미산염. 융점 220℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 메틸에스테르.
융점 208℃ (분해).
6-클로로-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 235-240℃ (분해).
6-클로로-1-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 220-230℃ (분해).
6-클로로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 257-259℃ (분해). 염산염. 융점 250-255℃ (분해). 황산염. 융점 225-230℃ (분해).
7-(4-아세트날-3-메틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 190-192℃
7-(3,4-디메틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 메틸에스테르.
융점 199-204℃ (분해) .
7-(3,4-디메틸-1-피페라디닐-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 이소프로필에스테르.
융점 194-197℃ (분해).
7-(4-아세트닐-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-페닐-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 190-191℃.
7-(4-아세트닐-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 208-209℃ (분해). 염산염. 융점 255-257℃(분해). 메탄술폰산염. 융점 215-218℃(분해). 말레인산염. 융점 156-158℃ (분해). p-톨루엔술폰산염. 융점 245-248℃ (분해). 나트륨염. 융점 300℃ 이상(분해).
7-(4-아세트닐-1-피페라디닐)-6-플루오로-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 248-250℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-7-(3-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 170-172℃ (분해).
6-플루오로-8-메톡시-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 213℃ (분해) .
6-플루오로-1-메틸-7-(1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 글리세린에스테르.
융점 155-160℃.
6-플루오로-1-메틸-7-(1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 n-부틸에스테르.
융점 212-213℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-7-[4-(3-메틸-2-옥소브틸)-1-피페라디닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 183℃.
1-(4-클로로페닐)-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 142-143℃.
6-플루오로-1-메틸-7-(1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 3-하이드록시 프로필에스테르.
융점 208-209℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-7-(1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 메톡시 에틸에스테르.
융점 198-201℃(분해).
6-플루오로-1-메틸-7-(1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 하이드록시 에틸에스테르.
융점 164-168℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-[4-(2-옥소-2-페닐에틸-1-피페라디닐-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 203-205℃ (분해).
7-[4-(3,3-디메틸-2-옥소브틸)-1-피페라디닐]-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 180-182℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-[4-(3-옥소브틸)-1-피페라디닐]-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 169-171℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(4-트리플루오로아세틸-1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 241-242℃ (분해).
7-(4-에틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 하이드록시 에틸에스테르.
융점 159-162℃ (분해).
7-(4-에틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 236-238℃ (분해).
6-플루오로-7-[4-(2-메톡시에틸)-1-피페라디닐-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 188-189℃.
7-(4-카르보에톡시메틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 205-207℃ (분해).
6-플루오로-7-(4-하이드록시에틸)-1-피페라디닐)-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 215-216℃ (분해).
7-(4-시아노메틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 252-253℃ (분해).
6-플루오로-1-메틸-7-[4-(2-프로피닐)-1-피페라디닐-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 209-210℃ (분해).
6-플루오로-7-모르폴리노-4-옥소-1-페닐-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 211℃.
6-플루오로-7-[4-(2-하이드록시 에톡시에틸)-1-피페라디닐-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 196-198℃.
6-플루오로-1-(4-플루오로페닐-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 298-304℃ (분해), 에틸에스테르. 융점 192℃ (분해).
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 300℃ 이상(분해). 에틸에스테르 융점 180℃ (분해).
1-(2,5-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 280-284℃(분해).
6 -플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-1-페닐-4H-[1,3]티아제트[3,2-a] 퀴놀린-3-카르본산.
융점 216-217℃ (분해). 염산염. 융점 270℃ (분해). 메탄술폰산염. 융점 205-210℃ (분해), p-톨루엔술폰산염. 융점 160-166℃, 말레인산염. 융점 180-182℃ (분해). 나트륨염. 융점 290-300℃ (분해).
6-플루오로-4-옥소-1-페닐-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 210-230℃ (분해). 염산염. 융점 220℃ (분해). p-톨루엔술폰산염. 융점 200-205℃ (분해). 말레인산염. 융점 210℃ (분해).
7-플루오로-6-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-1-페닐-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴 놀린-3-카르본산 피바로일 옥시메틸에스테르.
융점 169-172℃.
7-(4-아세트닐-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 피바로일 옥시메틸에스테르.
융점 132-135℃.
6-플루오로-8-메톡시-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 220℃ (분해).
6-플루오로-8-메톡시-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-페닐-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 176-177℃. 에틸에스테르 융점 96-98℃ (분해).
6-플루오로-8-메톡시-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 219℃ (분해).
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 209-211℃ (분해). 에틸에스테르 융점 212-214℃.
1-(2,5-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 213-215℃ (분해). 에틸에스테르 융점 218-220℃.
1-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 229-232℃ (분해). 에틸에스테르 융점 144-147℃ (분해).
1-(3,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 277-280℃ (분해). 에틸에스테르 융점 170-173℃.
6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제 트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 208-215℃ (분해). 에틸에스테르 융점 121-122℃.
6-플루오로-1-(3-플루오로페닐)-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 222-225℃ (분해). 에틸에스테르 융점 180-183℃.
6-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 203-205℃ (분해). 에틸에스테르. 융점 198-201℃.
6-플루오로-1-(4-메틸페닐)-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 191-193℃ (분해). 에틸에스테르. 융점 156-160℃.
6-플루오로-1-(2-메틸페닐)-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 185-187℃ (분해). 에틸에스테르. 융점 162-165℃.
6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-1-(4-니트로페닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
융점 228-231℃ (분해).
6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-1-(4-트리플루오로페닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 239-242℃ (분해). 에틸에스테르. 융점 200-203℃.
6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-1-(3-트리플루오로페닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
융점 223-226℃ (분해). 에틸에스테르. 융점 206-209℃.
시험예
이하에 본 발명 화합물의 대표예에 대하여 그 유용성을 표시하는 약리시험의 결과를 설명한다.
1. 최소 발육저지 농도(MIC)측정
시험법 : 일본 화학요법 학회 표준법(日本化學療法會誌 29(1) 76-79(1981) 참조)에 준해서 한천(寒天 : 우무)평판희석법으로 MIC를 측정했다. 즉, 감수성 측정용 비오틴을 사용해서 37℃에서 18시간 배양한 균액을 동일한 배양지로 106CFU/ml로 희석한다. 이것을 마이크로 플랜터로 약제함유 감수성 측정용 한천배양지에 접종하여 37℃에서 18시간 배양한 후 MIC를 측정했다.
비교 대조 약물로서 시험 1에서는 에노키사신을 시험 2에서는 프로키사신을 사용했다. 결과를 제1표에 표시한다.
본 발명 화합물은 녹농균을 위시하여 그램 양성균 및 그램 음성균에 대하여 극히 강력한 항균 활성을 나타냈다.
[표 1]
Figure kpo00023
[표 1]
Figure kpo00024
표중의 본 발명 화합물은 이하의 각각을 표시한다.
(1) 6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
(2) 6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
(3) 6-플루오로-7-몰폴리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
(4) 7-(4-아릴-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
(5) 6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 황산염.
(6) 6-플루오로-1-메틸-7-티오몰폴리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 황산염.
(7) 6-클로로-1-메틸-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
(8) 6-플루오로-1-메틸-7-(3-아미노-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에탄술폰산염.
(9) 8-아미노-6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
(10) 7-[4-(4-아미노벤딜)-1-피페라디닐]-6-플루오르-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
(11) 6-플루오로-4-옥소-1-페닐-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
(12) 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
(13) 6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(10-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
(14) 6-플루오로-8-메톡시-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
접종균량은 어느것이나 106으로 하여 MIC 단위는 ㎍/ml이다.
2. 시험쥐 감염에 대한 치료효과
시험법 : 대장균(E. coli KC-14), 녹농균(P. aeruginosa E-2)을 4% 무틴에 현탁하여 그 0.25ml를 ddy계 수컷 시험쥐(체중 약 20g, 4주명, 1군 10마리)의 복강내에 접종했다. 접종균량은 대장균은 5.1×104CFU/시험쥐, 녹농균은 7.5×104CFU/시험쥐이다. 약물은 균접종의 2시간후에 1회 경구 투여하고, 1주일 후의 생존률에서 ED50을 베이렌스 카르벼(Behrens-Karber)법에 의하여 구했다. 비교 대조 약물로서 오프 록사신, 에녹시신을 사용했다.
결과를 표 2에 표시한다.
[표 2]
Figure kpo00025
ED50의 사용균은, [1]은 대장균(E, coli KC-14), [2]는 녹농균(Ps. aeruginosa E-2)이다. 본 발명 화합물은 이하와 같다.
(1) 6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
(2) 6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
(3) 7-(3,4-디메틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
(4) 6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소--1-페닐-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
(5) 7-(4-아세트닐-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르.
(6) 7-(4-아세트닐-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산.
(7) 6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 황산염.
본 발명 화합물은, 시험적 감염증에 대하여 강력한 치료효과를 표시했다. 특히 녹농균에 대해서는 활성이 강하다고 하는 에녹사신보다 강한 활성을 나타냈다.
3. 급성 독성
1군 세마리의 ddy계 수컷 시험쥐(1주령, 체중 약 35g)에 경구 투여하여 2주간 관찰했다. 본 발명 화합물은 모두 낮은 독성만을 나타내고, 예를들면 6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산, 7-(3,4-디메틸-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르, 7-(4-아세트닐-1-피페라디닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산 에틸에스테르, 6-플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라디닐)-4-옥소-4H[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르본산의, 50% 치사량(LD50)은 어느것이나 39/kg 이상이었다.
이것에 대한 효과를 이하에 설명하면, 이상의 사실에서 알 수 있는 것과 같이 본 발명 화합물은 녹농균은 물론 그램 양성균, 그램 음성균의 어느것이나 기존의 항균제와 비교해서 훨씬 적은 용량으로 효과를 나타내고 광범위한 항균 스펙터를 지니고 있다.
기존의 약물은 유리(遊離)의 카르본산의 것이 많고, 일반적으로 생물학적 활성도가 나쁘다. 따라서 실험관내에서의 항균 활성에서 기대되는 감염중 치료효과가 없는 것이 빈번하다.
본 발명 화합물은 카르본산의 유리형, 에스테르형의 어느것이나 in vivo의 시험으로 감염증 치료효과를 나타냈다. 특히 에스테르형의 화합물은 경구 투여후의 흡수성이 양호하고, 높은 혈중 농도를 장시간 지속하고, 양호한 치료효과를 나타냈다.
또, 본 발명 화합물의 독성은 극히 낮다. 따라서 본 발명 화합물은 전신감염증, 또는 요로(尿路)감염증 또는 담도(膽道)감염증과 같은 국소감염증의 치료제로서 호미니데(hominidae)를 포함하는 포유동물에 있어서 안전하게 사용할 수 있다.

Claims (1)

  1. 다음의 일반식으로 (I)로 표시되는 퀴놀린 카르본산 유도체 및 그 생리학적 허용염.
    Figure kpo00026
    R1은 수소. 알킬, 또는 치환 또는 무치환의 페닐을 표시하며, R2는 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐니트로를 표시하며, R3은 수소 또는 치환 혹은 무치환의 알킬을 나타내며 R4, R5는 동일하거나 또는 달리, 알킬 또는 히드록시알킬을 표시하거나, R4와 R5가 결합해서 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 무치환의 환상 아미노(이 환상 아미노는 구성원자로서 질소, 산소 또는 유황 원자를 함유하고 있어도 된다)를 형성할수 있으며, X는 할로겐을 표시한다.
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