PT1461338E - Processo melhorado para a preparação de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil)etil)-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4h-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona - Google Patents
Processo melhorado para a preparação de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil)etil)-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4h-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona Download PDFInfo
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Classifications
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Description
ΕΡ 1 461 338/ΡΤ DESCRIÇÃO "Processo melhorado para a preparação de 3-(2-(4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil)etil)-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona"
Campo técnico do invento O invento refere-se à preparação de 3—{2—[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona. O composto 3—{2—[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona de Fórmula
é um agente antipsicótico bem conhecido, que possui o INN (designação internacional não proprietária) risperidona e que pode ser utilizado para o tratamento de doenças relacionadas com a libertação de serotonina.
Antecedentes técnicos do invento
Diversos processos para a preparação de risperidona de Fórmula I são divulgados em HU-P-195793 e na patente correspondente EP-P-196132. De acordo com um dos referidos processos, um derivado reactivo de Fórmula geral
III o (em que W é um grupo reactivo, e.g. halogéneo ou grupo éster 2 ΕΡ 1 461 338/ΡΤ de ácido O-sulfónico) reage num solvente inerte com um derivado benzisoxazol de Fórmula
IV A desvantagem do referido processo é que o derivado de benzisoxazol de Fórmula IV é preparado por ebulição do correspondente derivado de oxima de piperidina de Fórmula
num meio fortemente alcalino, e no decurso desta reacção não apenas o desejado átomo de flúor na posição orto reage mas, de acordo com as nossas experiências, o átomo de flúor na posição para também toma parte na reacção a uma taxa de cerca de 5%, para proporcionar o dimero de Fórmula
Como se mostra no Exemplo Comparativo 1, o referido dimero de Fórmula VI contamina o desejado derivado de benzisoxazol de Fórmula IV. 0 dimero de Fórmula VI é significativamente menos solúvel que o benzisoxazol de Fórmula IV e portanto praticamente não pode ser removido por recristalização. Em consequência, ao converter o derivado de benzisoxazol de Fórmula IV contaminado com o dimero de Fórmula VI para risperidona, o referido produto final contém cerca de 3% da impureza dimero de Fórmula 3 ΕΡ 1 461 338/ΡΤ
Dado que ο dímero de Fórmula VII é muito menos solúvel que a risperidona, é praticamente impossível remover o dímero de Fórmula vil da risperidona. isto é claramente mostrado no Exemplo Comparativo 2.
De acordo com outro processo conhecido, a risperidona é preparada por reacção da amina de Fórmula
VIII com uma dicetona de Fórmula geral
(em que L é um grupo rejeitável) . Contudo, a preparação da dicetona de Fórmula IX não é descrita na citação do estado da técnica nem é exemplificada, e portanto este processo só tem importância teórica.
De acordo com um outro processo conhecido, um composto de Fórmula geral X 4 ΕΡ 1 461 338/ΡΤ
(em que Li é um grupo rejeitável) reage com um derivado de piperidina de Fórmula geral
XI (em que L é um grupo rejeitável). Ao estado da técnica falta uma divulgação viabilizadora e por esta razão o perito na especialidade não está em posição de levar a cabo o referido processo.
Em ES-P-2050069 procura-se ultrapassar as desvantagens dos procedimentos conhecidos. De acordo com a referida patente espanhola, um derivado reactivo de Fórmula geral III reage com a cetona de Fórmula
0 F
XII pelo que o derivado de piperidona de Fórmula
O F
XIII formado reage com hidroxilamina, e por fim a oxima de Fórmula 5 ΕΡ 1 461 338/ΡΤ
assim obtida é sujeita a ciclização num solvente inerte na presença de uma base. A ciclização que conduz à risperidona é realizada ou em água na presença de um hidróxido alcalino, carbonato alcalino ou hidrogenocarbonato alcalino, ou é realizada em tetra-hidrofurano ou dioxano na presença de um hidreto alcalino ou alcóxido alcalino. 0 fecho do anel é preferivelmente realizado num meio aquoso, vantajosamente ao ponto de ebulição da mistura reaccional. A vantagem deste processo é que a formação do dimero de Fórmula VII é eliminada. Contudo, este processo é acompanhado por uma série de desvantagens graves, porque o derivado de piperidona de Fórmula XIII formado na síntese apenas pode ser purificado por um processo muito complicado, por meio de cromatografia ou via o pouco cristalizável cloridrato. Isto tem como consequência que o derivado de piperidona é obtido apenas com rendimentos relativamente baixos. De acordo com ES-P-2050069, o rendimento é apenas de 63,1%. Além disso, não se conseguiu reproduzir o processo com tais rendimentos, porque de acordo com as nossas experiências o rendimento do cloridrato do derivado de piperidona de Fórmula XIII é inferior a 60%. De acordo com ES-P-2050069, a conversão do derivado de piperidona de Fórmula XIII na correspondente oxima de Fórmula II é realizada com um rendimento de 76,2%. Conseguiu reproduzir-se o processo de acordo com ES-P-2050069 apenas com um rendimento de cerca de 63%. De acordo com ES-P-2050069, o rendimento da ciclização da oxima de Fórmula II para risperidona é de 79-85%, mas apenas foi possível reproduzir um rendimento de cerca de 75%. Assim, o processo divulgado na patente espanhola também não é económico. O anteriormente referido é ilustrado pelo Exemplo Comparativo 3.
Sumário do invento E objecto do presente invento a elaboração de um 6 ΕΡ 1 461 338/ΡΤ processo económico para a preparação de risperidona. O objecto anterior é conseguido pelo presente invento.
De acordo com o presente invento, é proporcionado um processo para a preparação de 3—{2—[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona de Fórmula I e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis através da sujeição da oxima de Fórmula II a fecho do anel na presença de um hidróxido alcalino, carbonato alcalino ou alcóxido Ci_4 alcalino num alcanol Ci_4 como solvente orgânico inerte, convertendo a base de Fórmula I assim obtida num sal de adição de ácido ou libertando a base de Fórmula I a partir de um seu sal de adição de ácido, o qual compreende a reacção de um derivado de halogéneo de Fórmula geral
XIV (em que Hal é halogéneo) com o derivado de oxima de piperidina de Fórmula V ou um seu sal de adição de ácido na presença de uma base, e utilizando um alcanol Ci_4 como solvente inerte no fecho do anel da oxima de Fórmula II formada.
Constatou-se que a risperidona pode ser preparada economicamente com rendimentos elevados na forma pura, sujeitando a oxima de Fórmula II a ciclização na presença de um hidróxido alcalino, carbonato alcalino ou alcóxido Ci_4 alcalino num solvente orgânico inerte, convertendo a base de Fórmula I assim formada num sal de adição de ácido ou libertando a base de Fórmula I a partir de um seu sal de adição de ácido, em que um derivado de halogéneo de Fórmula geral XIV (em que Hal é halogéneo) reage com o derivado de oxima de piperidona de Fórmula V ou um seu sal de adição de ácido na presença de uma base, e utilizando no fecho do anel da oxima de Fórmula II assim formada um alcanol Ci_4 como solvente inerte. 7 ΕΡ 1 461 338/ΡΤ
Na preparação da oxima de Fórmula II pode ser utilizada como base uma base inorgânica (e.g. hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de potássio) ou uma base orgânica (e.g. trietilamina ou piridina).
De acordo com o processo do presente invento, após a reacção do derivado de halogéneo de Fórmula geral XIV e o derivado de oxima de piperidina de Fórmula V ou um seu sal de adição de ácido, a oxima de Fórmula II precipita sob forma cristalina e pode ser convertida na presença de um alcanol Ci-4 em risperidona de Fórmula I, com um rendimento de cerca de 95%. 0 processo do presente invento é surpreendente para o perito na especialidade, porque não poderia ser antecipado que o derivado de oxima de piperidina de Fórmula V contendo dois átomos de hidrogénio acidicos ou um seu sal pudesse ser alquilado na presença de uma base selectivamente apenas no átomo de azoto. Isto é ainda mais surpreendente por a oxima de Fórmula II poder ser isolada com um rendimento superior a 80%. É além disso surpreendente também que embora de acordo com ES-P-2050069 o fecho do anel da oxima de Fórmula II seja realizado com um rendimento de apenas cerca de 75%, o processo do presente invento permita a realização da ciclização com um rendimento de cerca de 95%. A vantagem do processo do presente invento é um produto farmaceuticamente puro poder ser preparado com rendimentos elevados.
Detalhes adicionais do presente invento podem ser encontrados nos seguintes Exemplos, sem estar a limitar o âmbito da protecção aos referidos Exemplos.
Exemplo 1
Preparação de 3-[2-[4-[ (2,4-difluorofenil)-(hidroxiimino)-metil]-1-piperidinil]etil]-6,7,8, 9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (Composto de Fórmula II) A uma solução de 36,0 g (0,16 mole) de 3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 8 ΕΡ 1 461 338/ΡΤ em 800 ml de acetonitrilo, adicionam-se 44,3 g de cloridrato de oxima de 4-(2,4-difluoro-benzoíl)piperidina, 33,6 g de hidrogenocarbonato de sódio e 0,66 g (4 milimoles) de iodeto de potássio. A mistura reaccional é levada a refluxo durante 5 horas, arrefecida a temperatura ambiente e o solvente é removido in vácuo. O resíduo é tomado em 700 ml de água e extraído duas vezes com 600 ml de diclorometano de cada vez. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas in vacuo. São assim obtidos 63,7 g do composto em título. Rendimento de 92,5%. P.f.: 180-183°C.
Exemplo 2
Preparação de 3-[2-[4-[ (2,4-difluorofenil)-(hidroxiimino)-metil]-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (Composto de Fórmula II)
Procede-se como descrito no Exemplo 1, com a excepção de se utilizar metanol em vez de acetonitrilo. Deste modo, são obtidos 60,7 g de um produto idêntico em todos os aspectos ao composto preparado de acordo com o Exemplo 1. Rendimento de 88,2%.
Exemplo 3
Preparação de 3-[2-[4-[(2,4-difluorofenil)-(hidroxiimino)-metil]-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (Composto de Fórmula II)
Procede-se como descrito no Exemplo 1, com a excepção de se utilizar etanol em vez de acetonitrilo. Deste modo, são obtidos 62,1 g de um produto idêntico em todos os aspectos ao composto preparado de acordo com o Exemplo 1. Rendimento de 90,1%.
Exemplo 4
Preparação de 3 —{2 — [4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il) -1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona (risperidona de Fórmula I) A uma solução de 5,4 g (0,1 mole) de metilato de sódio em 60 ml de metanol juntam-se 8,6 g (0,02 mole) de 3-[2-[4-[(2,4-difluorofenil)(hidroxiimino)metil]-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 9 ΕΡ 1 461 338/ΡΤ com agitação a temperatura ambiente. A mistura reaccional é levada a refluxo durante meia hora, juntando-se depois 100 ml de água. O produto cristalino precipitado é removido por filtração, lavado com água e seco. São assim obtidos 7,9 g do composto em titulo. Rendimento de 96,3%. De acordo com análise por HPLC, a guantidade total de impurezas é inferior a 0,2% e o produto não contém contaminação numa quantidade superior a 0,1% de cada uma. O produto satisfaz os requisitos de Pharmeuropa Vol. 10, N.° 2, Junho 1988 em todos os aspectos.
Exemplo 5
Preparação de 3—{2— [4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona (risperidona de Fórmula I)
Procede-se como descrito no Exemplo 4, com a excepção de se utilizar etanol em vez de metanol. São assim obtidos 7,7 g do composto em titulo. Rendimento de 94,5%. O produto é idêntico em todos os aspectos ao composto preparado de acordo com o Exemplo 4.
Exemplo 6
Preparação de 3—{2—[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona (risperidona de Fórmula I)
Procede-se como descrito no Exemplo 4, com a excepção de se utilizar 2-propanol em vez de metanol. São assim obtidos 7,5 g do composto em titulo. Rendimento de 91,4%. O produto é idêntico em todos os aspectos ao composto preparado de acordo com o Exemplo 4.
Exemplo Comparativo 1
Preparação de 4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)piperidina (Composto de Fórmula IV; reprodução do Exemplo 1, parágrafo 4 de HU-P-195793)
Uma suspensão de 11 g de cloridrato de oxima de 4-(2,4-difluorobenzoíl)piperidina e 25 g de hidróxido de potássio em 25 ml de água é aquecida até à ebulição com agitação durante 2 horas. A mistura reaccional é arrefecida até temperatura ambiente e extraída com tolueno. A fase 10 ΕΡ 1 461 338/ΡΤ orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada in vacuo. O produto bruto residual é recristalizado em éter de petróleo. São assim obtidos 7,1 g do composto em titulo. De acordo com análise HPLC MS, o produto contém 5% de 4-{6-[4'-(6'-fluoro-l',2'-benzisoxazol-3'-il)piperidin-l'-il]-1,2-benzisoxazol-3-il}piperidina, como contaminação (Composto de Fórmula VI).
Sujeitam-se 2,0 g do produto anterior a separação por cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio-metanol, 9:1). São assim obtidos 57 mg de 4-{6-[4'-(6'-fluoro-1',2'-benzisoxazol-3'-il)piperidin-l'-il]-1,2-benzisoxazol-3-il}-piperidina. P.f.: 234-237°C. RMP (DMSO-dê) : δ, ppm l,95(m, 4H, piperidina-CH2-3', 5'), 2,12(m, 4H, piperidina-3,5), 3,10(m, 4H, piperidina-NCH2-2,6), 3,34(b, xH, piperidina- NCH2-2',6'+água), 4,03(m, 2H, piperidina-4+piperidina-4 '), 7,13(m, 2H, fenil-4,5), 7,3 1 (m, 1H, fenil-5'), 7, 68-7, 80(m, 2H, fenil-7+fenil-7'), 8,05(m, 1H, fenil-4').
Exemplo Comparativo 2 A) Preparação de 3—{2—[4-(6—fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona (risperidona de Fórmula I; reprodução do Exemplo 1, parágrafo 5 de HU-P-195793)
Uma mistura de 5,3 g (0,02 mole) de 3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, 4,4 g (0,02 mole) de 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidina, 8 g (0,075 mole) de carbonato de sódio e 0,1 g de iodeto de potássio em 90 ml de N,N-dimetilformamida é aquecida a 85-90°C com agitação durante a noite. A mistura reaccional é arrefecida, vertida em água e o produto cristalino precipitado é recristalizado numa mistura de N,N-dimetil-formamida e 2-propanol. São assim obtidos 3,6 g do composto em titulo. Rendimento de 45%. P.f.: 168-170°C. De acordo com análise HPLC-MS, o produto contém 3% de 3-{2-[4-{6-(6'-fluoro-1',2'-benzisoxazol-3'-il)-1'-piperidinil]-1,2-benzisoxazol-3-il}-l-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona como composto contaminante de Fórmula VII. 11 ΕΡ 1 461 338/ΡΤ
Sujeitam-se 2,5 g do produto anterior a separação por cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio-metanol 9:1). São assim obtidos 10 mg de contaminação pura de 3 — {2— [4 — {6 — (6'-fluoro-1', 2'-benzisoxazol-3'-il)-1'-piperidinil]-1,2-benzisoxazol-3-il}-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona. P.f.: 208-213°C. B) Preparação de 3-{2-[4-{6-(6'-fluoro-1',2'-benzisoxazol-3'-il)-1'-piperidinil]-1,2-benzisoxazol-3-il}-1-piperidinil]-etil}-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (Composto de Fórmula VII)
Uma solução de 50 mg (0,12 milimole) de 4—{6—[4'-(6'-fluoro-1', 2'-benzisoxazol-3'-il)-piperidin-1'-il]-1, 2-benzisoxazol-3-il}-piperidina preparada de acordo com o Exemplo Comparativo 1, 27 mg (0,12 millimole) de 3— (2— cloroetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona, 82 mg (0,6 millimole) de carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio em acetonitrilo é aquecida até à ebulição com agitação durante 6 horas. A mistura reaccional é arrefecida e o solvente é evaporado in vacuo. Ao resíduo são adicionados 5 ml de água e a mistura é extraída duas vezes com 5 ml de diclorometano de cada vez. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada in vacuo. São assim obtidos 50 mg do
composto em título. Rendimento de 68%. P.f.: 209-213°C. O produto é idêntico em todos os aspectos ao produto isolado por cromatografia de acordo com o parágrafo A). RMP (DMSO-d6) : δ, ppm l,8(m, 6H, tetra-hidro-pirido[1,2-a]pirimidin-7, 8, 9), 2,10(m, 4H, piperidina-CH2-3 ', 5'), 2,12(m, 4H, piperidina- 3,5), 2,30 (s, 3H, CH3), 2,55 (t, 2H, CH2), 2,83 (t, 2H, CH2), 3,18(m, 4H, piperidina-NCH2-2,6), 3,30(b, xH, piperidina- NCH2-2',6'), 4,01(m, 2H, piperidina-4+piperidina-4'), 7,ll(m, 2H, fenil-4,5), 7,30(m, 1H, fenil-5'), 7,61-7,83(m, 2H, fenil-7+fenil-7'), 8,00(m, 1H, fenil-4').
Exemplo Comparativo 3
Reprodução dos Exemplos 8, 9, 10 e 11 de ES-P-2050069 A) Preparação de 3-[2-[4-(2, 4-difluorobenzoíl)piperidino]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 12 ΕΡ 1 461 338/ΡΤ
Uma suspensão de 29,2 g (0,1116 mole) de cloridrato de 4-(2,4-difluorobenzoíl)piperidina, 25,3 g (0,1117 mole) de 3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona, 500 ml de acetonitrilo, 19,6 g (0,2333 mole) de hidrogenocarbonato de sódio e 0,25 g (0,0015 mole) de iodeto de potássio é aquecida até à ebulição durante 10 horas com agitação. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e são adicionados 200 ml de água ao resíduo. A mistura é agitada durante 30 minutos e extraída com 200 ml de diclorometano. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado é evaporado. O resíduo oleoso assim obtido é purificado como segue: I) O resíduo oleoso é purificado numa coluna de sílica; eluente: clorofórmio-metanol 9:1. As fracções contendo o produto são recolhidas e evaporadas. O resíduo é dissolvido em 200 ml de diclorometano, a solução é saturada com cloreto de hidrogénio gasoso. O produto cristalino precipitado é filtrado e seco. São assim obtidos 32,1 g do composto em título. Rendimento de 58,9%. De acordo com cromatografia de HPLC, a pureza do produto é de 96,8%. II) O resíduo oleoso é dissolvido em 200 ml de diclorometano, a solução é saturada com cloreto de hidrogénio gasoso. Como nenhum produto cristalino é precipitado da solução, o solvente é evaporado. O produto oleoso residual é triturado com éter dietílico durante um período de tempo mais longo. A cristalização é iniciada por semente com um cristal do composto desejado. São assim obtidos 27,9 g do composto em título. Rendimento de 51,2%. De acordo com análise por HPLC, a pureza do produto é de 94,8%. B) Preparação de 3-[2-[4-[(2,4-difluorofenil)(hidroxiimino)-metil]-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona A uma solução de 7,0 g (0,0143 mole) de 3 — [2—[4—(2,4 — difluorobenzoíl)piperidino]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, 70 ml de piridina, 5,4 g 13 ΕΡ 1 461 338/ΡΤ (0, 0777 mole) de cloridrato de hidroxilamina e 100 ml de etanol, adicionam-se 1,6 g (0,0286 mole) de hidróxido de potássio. A mistura reaccional é aquecida até à ebulição durante 10 horas, arrefecida até temperatura ambiente e o solvente é removido in vacuo. Ao residuo juntam-se 100 ml de água e a mistura é extraída com 100 ml de diclorometano. A fase orgânica é lavada duas vezes com 50 ml de água de cada vez, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada. O produto bruto residual é recristalizado em acetato de etilo. São assim obtidos 4,2 g de 3-[2-[4-[(2,4-difluorofenil)-(hidroxi-imino)metil]-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona. Rendimento de 65,1%. De acordo com análise por HPLC, a pureza do produto é de 97,2%. C) Preparação de 3 —{2 —[4-(6—fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona A uma suspensão de 40 mg (0,9166 millimole) de hidreto de sódio a 55% e 2 ml de tetra-hidrofurano juntam-se 0,1089 g (0,2532 millimole) de 3-[2-[4-[(2, 4-difluorofenil)-(hidroxi-imino)-metil]-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona. A mistura reaccional é aquecida até à ebulição durante uma hora, após o que se juntam 5 ml de água e a mistura é extraída duas vezes com 10 ml de diclorometano de cada vez. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas in vacuo. São assim obtidos 80 mg do composto em título. Rendimento de 77%. De acordo com análise por HPLC, a pureza do produto é de 97,5%. D) Preparação de 3—{2—[4-(6 —fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona
Uma solução de 1 g (0,0023 mole) de 3—[2—[4—[(2,4—di— fluorofenil)-(hidroxiimino)metil]-1-piperidinil]etil] -6,7, 8, 9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona e 1 g de hidróxido de potássio em 10 ml de água é aquecida até à ebulição durante uma hora. A mistura reaccional é arrefecida até temperatura ambiente e extraída duas vezes com 10 ml de 14 ΕΡ 1 461 338/ΡΤ diclorometano de cada vez. A fase orgânica é evaporada. São assim obtidos 0,70 g de 3 — {2 —[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido-[1,2-a]-pirimidin-4-ona. Rendimento de 73,5%. De acordo com análise por HPLC, a pureza do produto é de 96,4%.
Lisboa,
Claims (7)
- ΕΡ 1 461 338/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de 3-{2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7, 8, 9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona de Fórmulae seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, sujeitando a oxima de Fórmulaa fecho do anel na presença de um hidróxido alcalino, carbonato alcalino ou alcóxido C1-4 alcalino num solvente orgânico inerte, convertendo a base de Fórmula I assim obtida num sal de adição de ácido ou libertando a base de Fórmula I a partir de um seu sal de adição de ácido, que compreende a reacção de um derivado de halogéneo de Fórmula geralXIV (em que Hal é halogéneo) com um derivado de oxima de piperidina de Fórmula ΕΡ 1 461 338/ΡΤ 2/2ou um seu sal de adição de ácido na presença de uma base, e utilizando no fecho do anel da oxima de Fórmula II formada um alcanol Ci_4 como solvente inerte.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, o qual compreende a utilização de um derivado de halogéneo de Fórmula geral XIV em que Hal representa cloro.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, o qual compreende a utilização do sal cloridrato do derivado de oxima de piperidina de Fórmula V.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, o qual compreende a utilização de hidrogenocarbonato de sódio como base.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, o qual compreende a utilização de metanol como alcanol C1-4.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 1, o qual compreende a utilização de etanol como alcanol C1-4.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 1, o qual compreende a utilização de isopropanol como alcanol Ci_4. Lisboa,
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