CZ280767B6 - 1,2-benzisoxazol-3-ylové a 1,2-benzisothiazol-3-ylové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents
1,2-benzisoxazol-3-ylové a 1,2-benzisothiazol-3-ylové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280767B6 CZ280767B6 CS913822A CS382291A CZ280767B6 CZ 280767 B6 CZ280767 B6 CZ 280767B6 CS 913822 A CS913822 A CS 913822A CS 382291 A CS382291 A CS 382291A CZ 280767 B6 CZ280767 B6 CZ 280767B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- formula
- radical
- halogen
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 5
- -1 amino, phenylmethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NNAGVKRGLGDZRM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4C=CC=CC4=NC=3C)=NOC2=C1 NNAGVKRGLGDZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 18
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 101150017740 B6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 8
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJONRGTWKXJLG-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 QPJONRGTWKXJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGPWQEIGJWVJDR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F UGPWQEIGJWVJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCC1 YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMWPZHJFIXEZKA-UHFFFAOYSA-N 7-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical compound S1CCCN2C(=O)C(CCO)=C(C)N=C21 QMWPZHJFIXEZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- DAQWROFRHWHKFE-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-difluorophenyl)-piperidin-4-ylmethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(=NO)C1CCNCC1 DAQWROFRHWHKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZPPDYYGJJBAMO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CS1 IZPPDYYGJJBAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(Cl)=O)CC1 OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPZKAJRFABCGFF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1N HPZKAJRFABCGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWFSVCPXNLEACG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCl)C(=O)NC2=C1 HWFSVCPXNLEACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPYLAGAQMHMBNY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 OPYLAGAQMHMBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMQHDIHZSDEIFH-UHFFFAOYSA-N 3-Acetyldihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)C1CCOC1=O OMQHDIHZSDEIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLOGUXWMVNJOPF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 PLOGUXWMVNJOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUIXQMHVXZBCK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4C=CC=CC4=NC=3C)=NOC2=C1 WHUIXQMHVXZBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIFCEIRRZVZLO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 MKIFCEIRRZVZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYXBDXSFHSKPZ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-3-yl-1,2-benzothiazole Chemical class C1CCNCC1C1=NSC2=CC=CC=C12 WEYXBDXSFHSKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJROZXUJMGIQQH-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-3-yl-1,2-benzoxazole Chemical class C1CCNCC1C1=NOC2=CC=CC=C12 NJROZXUJMGIQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSODVBSJEPWJKG-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-3,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=C(CCBr)C(=O)N2C(C)=CSC2=N1 LSODVBSJEPWJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJAIINXFQKAKX-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(CCBr)=C(C)N=C2SCCN21 SRJAIINXFQKAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZSNASRUSJMAF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(CCCl)=C(C)N=C2SC=CN21 SVZSNASRUSJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNMMTNVYORJJI-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4SC=C(N4C3=O)C)=NOC2=C1 FYNMMTNVYORJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOJBKXVMMNPPS-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4C=CSC4=NC=3C)=NOC2=C1 BDOJBKXVMMNPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCSHGFMCZMRDC-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoethyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one;hydrobromide Chemical compound Br.S1CCCN2C(=O)C(CCBr)=C(C)N=C21 XMCSHGFMCZMRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000592718 Ibla Species 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000144290 Sigmodon hispidus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003091 serenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 208000028500 tonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1,2 benzisoxazol-3-ylové a 1,2-benzisothiazol-3-ylové deriváty obecného vzorce I, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi. Sloučeniny obecného vzorce I mají antipsychotické vlastnosti, a proto je možno jich použít při léčení různých poruch, při nichž má převažující důležitost uvolňování serotoninu.ŕ
Description
1,2-Benzazoly a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká 1,2-benzazolů a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Sloučeniny podle vynálezu mají užitečné antipsychotické vlastnosti, a proto je možno jich použít při léčení různých poruch, při nichž má převažující důležitost uvolňování serotoninu.
Dosavadní stav techniky
V US patentech č. 4 352 811 a 4 458 076 jsou popsány 3-piperidyl-1,2-benzisoxazoly a 3-piperidyl-l,2-benzisothiazoly, vykazující antipsychotické a analgetické vlastnosti. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se od těchto známých sloučenin liší povahou substituentu v 1-poloze piperidinového kruhu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 1,2-benzazoly obecného vzorce I
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, kde
R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R1 a R2 představuje nezávisle vždy substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
X představuje kyslík nebo síru;
Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Q představuje zbytek obecného vzorce (a)
(a) kde Y1 a Y2 nezávisle představuje vždy kyslík nebo síru;
R3 představuje vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, (alkylkarbonyl)oxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoskupinu, mono- a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém v alkylových zbytků, (alkylkarbonyl)aminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku
-1CZ 280767 B6 v alkylovém zbytku, fenylmethoxyskupinu a azidoskupinu;
R4 představuje vodík nebo halogen, nebo zbytek obecného vzorce (b)
(b) kde
R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Z představuje skupinu vzorce -S-, -CH2~ nebo -CR6=CR7-, kde R6 a R7 představuje nezávisle vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
A představuje dvojmocný zbytek vzorce CH2-CH2~, -CH2-CH2-CH2~ nebo -CR8=CR9-, kde R8 a R9 představuje nezávisle vždy vodík, halogen, aminoskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
se pod generickým označením a jod. Pod pojmem alkylskuatomy uhlíku se rozumí nasycený uhlovodíkový zbynebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů je například methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dipropyl, butyl, pentyl, hexyl apod. Pod pojmem atomy uhlíku se rozumí alkandiylskuřetězcem, obsahující 1 až 4 atomy například methylen, ethylen, propylen, butylen alkylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku
Ve shora uvedených definicích halogen rozumí fluor, chlor, brom pina s 1 až 6 tek s přímým uhlíku, jako methylethyl, alkandiylskupina s 1 až 4 pina s přímým nebo rozvětveným uhlíku, jako je apod. Pod pojmem alkylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku se rozumí alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, definovaná výše a její vyšší homology, obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, jako je například heptyl, nonyl apod.
Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, v nichž Q představuje zbytek obecného vzorce (a), kde R3 představuje vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskuinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo azidoskupinu, a R4 představuje vodík; nebo v nichž Q představuje zbytek obecného vzorce (b), kde R^ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a A představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH2-CH2-, CH2-CH2~CH2- nebo -CR8=CR9-, kde Q Q x
R a R představuje nezávisle vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku.
Z těchto přednostních sloučenin se dává přednost zejména těm sloučeninám, v nichž R představuje vodík, R1 představuje vodík nebo halogen a R2 představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
-2CZ 280767 B6
Ze sloučenin, charakterizovaných v předcházejícím odstavci, se dává obzvláštní přednost těm sloučeninám, v nichž Q představuje zbytek obecného vzorce (a), kde R3 představuje vodík, halogen, nebo methylskupinu a Y1 představuje kyslík; nebo v nichž Q představuje zbytek obecného vzorce (b), kde -Z-A- představuje zbytek vzorce -S-CH2-CH2-; -S-(CH2)3-; -S-CR8=CR9-; kde R8 a R9 představuje nezávisle vždy vodík nebo methylskupinu; -CH=CH-CR8=CR9-, kde R8 a R9 představuje nezávisle vždy vodík nebo methylskupinu; nebo -CH2-CH2-CH2-CH2-.
Ze sloučenin uvedených v předcházejícím odstavci se obzvláštní přednost dává těm sloučeninám, v nichž R1 představuje vodík a R2 představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
Vůbec nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, zvolené ze souboru, zahrnujícího 3-/2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-on a 3-/2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-2-methyl-4h-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-on a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami .
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně připravovat reakcí vhodného reaktivního esteru obecného vzorce II s vhodně substituovaným piperidinem obecného vzorce III. V reaktivním esteru obecného vzorce II představuje W zbytek reaktivního esteru, jako například halogen, například chlor, brom nebo jod, nebo sulfonyloxyskupinu, například methylsulfonyloxyskupinu, (5-methylfenyl)sulfonyloxyskupinu apod.
HN (II)
(III)
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se účelně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako například aromatickém uhlovodíku, například benzenu, methylbenzenu, dimethylbenzenu apod.; nižším alkanolu, například methanolu, ethanolu, 1-butanolu apod.; ketonu, například 2-propanonu, 4-methyl-2-pentanonu apod.; etheru, například 1,4-dixoanu, 1,1'-oxybisethanu, tetrahydrofuranu apod.; N,N-dimethylformamidu (DMF); Ν,Ν-dimethylacetamidu (DMA); nitrobenzenu; l-methyl-2-pyrrolidonu apod. Pro zachycování kyseliny, která se uvolňuje v průběhu reakce, se může přidávat vhodná báze, jako například uhličitan, hydrogenuhličitan, hydroxid, alkoxid nebo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, methoxid sodný, natriumhydrid apod., nebo organická báze, ja
-3CZ 280767 B6 ko například terciární amin, například Ν,Ν-diethylethanamin, N-(l-methylethyl)-2-propanamin, 4-ethylmorfolin apod. V některých případech se přednostně také přidává jodidová sůl, jako například jodid alkalického kovu. Reakční rychlost je možno povzbuzovat poněkud zvýšenými teplotami.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat o sobě známými postupy přípravy sloučenin, které ve své struktuře obsahuj í zbytek Q.
Tak například sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje zbytek obecného vzorce (a), kteréžto sloučeniny jsou charakterizovány obecným vzorcem I-a, je možno připravovat cyklizací příslušného 2-aminobenzamidu nebo 2-aminobenzenthioamidu obecného vzorce IV-a močovinou nebo thiomočovinou.
močovina nebo thiomočovina.
(I-a)
Sloučeniny obecného vzorce I-a je také možno připravovat cyklizací vhodného meziproduktu obecného vzorce IV-b aminem obecného vzorce V
(IV-b) nebo cyklizací isokyanátu nebo isothiokyanátu obecného vzorce IV-c primárním aminem obecného vzorce V
(V) (I-a)
-4CZ 280767 B6
Tyto cyklizační reakce se účelně provádějí tak, že se rakční složky spolu míchají a popřípadě zahřívají, popřípadě za přítomnosti vhodného rozpouštědla, které je inertní vůči této reakci a má poměrně vysokou teplotu varu, jako jsou alifatické nebo aromatické uhlovodíky, například petrolether, dimethylbenzen apod.
Ve shora uvedených reakčních schématech představují symboly R10 a R10-a nezávisle na sobě vhodné odstupující skupiny, jako jsou například alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupina a mono- a di(alkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje zbytek obecného vzorce (b), kteréžto sloučeniny jsou charakterizovány obecným vzorcem I-b, je možno připravovat o sobě známými cyklizačními postupy, vhodnými pro přípravu pyrimidin-4-onů, například reakcí aminu obecného vzorce VI s cyklizačním činidlem obecného vzorce VII, nebo cyklizací sloučeniny obecného vzorce VIII aminem obecného vzorce IX
(VI)
A
0=C-L (VII) (I-b) +
N
A (VIII)
L-C
II 0 (IX)
Tyto cyklizační reakce se obvykle provádějí tak, že se spolu reakčni složky míchají, popřípadě za přítomnosti vhodného rozpouštědla, které je inertní vůči této reakci, jako je například alifatický, alicyklický nebo aromatický uhlovodík, například, hexan, cyklohexan, benzen apod.; pyridin; Ν,Ν-dimethylformamid a podobné amidy. Reakčni rychlost je možno povzbuzovat zvýšenými teplotami. V některých případech je zvláště výhodné provádět reakci při teplotě zpětného toku reakčni směsi.
-5CZ 280767 B6
Ve shora uvedených reakčních schématech představuje každý ze symbolů L a L1 nezávisle vhodnou odstupující skupinu, jako například alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, halogen, aminoskupinu, mono- a di(alkylJaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků apod.
Stejným cyklizačním postupem je také možno získat sloučeniny obecného vzorce I-b cyklizací meziproduktu obecného vzorce IX reakčním činidlem obecného vzorce X.
N W |l| | cyklizace
C A + (IX) --------------------> (I-b) \ /
Z (X)
Sloučeniny obecného vzorce I-b, kde Z představuje síru, kteréžto sloučeniny jsou charakterizovány obecným vzorcem I-b-1, je také možno připravit cyklizací 2-merkaptopyrimidinonu obecného vzorce XI reakčním činidlem obecného vzorce XII
cyklizace
(i-b-1)
V obecném vzorci XII má W’ stejný význam, jako dříve zmíněný symbol W.
Sloučeniny obecného vzorce I-b-1, kde A představuje zbytek vzorce
kteréžto sloučeniny je možno charakterizovat obecným vzorcem I-b-l-a, je také možno připravovat cyklizací 2-merkaptopyrimidinonu obecného vzorce XI reakčním činidlem obecného vzorce XIII
-6CZ 280767 B6
(XIII)
Cyklizační reakce, které vedou ke sloučeninám obecného vzorce I-b-1 nebo I-b-l-a, je možno obecně provádět mícháním směsi reakčních složek, popřípadě za přítomnosti vhodného rozpouštědla, které je inertní vůči této reakci, jako jsou například alifatické, alicyklické nebo aromatické uhlovodíky, například hexan, cyklohexan, benzen apod.; pyridin; Ν,Ν-dimethylformamid a podobné amidy. Reakční rychlost je možno povzbuzovat poněkud zvýšenými teplotami. V některých případech se reakce přednostně provádí při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno vzájemně převádět mezi sebou o sobě známými postupy transformace funkčních skupin.
Tak například sloučeniny obecného vzorce I-a, kde R3 představuje aminoskupinu, je možno připravovat z odpovídajících nitrosubstituovaných chinazolinů o sobě známými postupy redukce nitrosloučenin na aminosloučeniny. Jako vhodný redukční postup nitrosloučenin na aminosloučeniny je například možno uvést katalytickou hydrogenaci v poměrně polárním rozpouštědle, jako je například alkohol, například methanol nebo ethanol, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například platiny na aktivním uhlí. V některých případech může být užitečné přidávat k reakční směsi vhodný katalytický jed, například thiofen.
O
Sloučeniny obecného vzorce I-a, kde R představuje fenylmethoxyskupinu, je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce I-a, kde R3 představuje hydroxyskupinu, o sobě známými postupy katalytické hydrogenolýzy. Sloučeniny obecného vzorce I-a, kde R3 představuje aminoskupinu, příp. hydroxyskupinu, je možno přeO vádět na sloučeniny obecného vzorce I-a, kde RJ představuje alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, případně alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, reakcí příslušných sloučenin s vhodným acylačním činidlem, například acylhalogenidem nebo anhydridem kyseliny. Sloučeniny obecného vzorce I-a, kde R3 představuje aminoskupinu, je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce I-a, kde R3 představuje azidoskupinu, především aminoskupiny v těchto sloučeninách na diazoniovou skupinu působením kyseliny dusité nebo její soli alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, načež se vzniklá diazoniová skupina převede na azidovou skupinu působením azidu sodného nebo jakéhokoliv jiného vhodného azidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.
Sloučeniny obecného vzorce I mají zásadité vlastnosti, a proto je možno je převádět na terapeuticky účinné netoxické
-7CZ 280767 B6 adiční soli s kyselinami působením vhodných kyselin, jako jsou například anorganické kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., nebo organické kyseliny, jako například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiová, butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Soli je naopak možno převádět působením alkálií na volné báze.
Mnohé z meziproduktů a výchozích sloučenin, používaných ve výše uvedených preparativních postupech, jsou známé sloučeniny, které je možno připravovat o sobě známými postupy přípravy těchto nebo podobných sloučenin. Tak například meziprodukty obecného vzorce II a způsoby jejich přípravy jsou popsány v US patentech č. 4 335 127, 4 342 870, 4 443 451 a 4 485 107. Jiné meziprodukty je možno připravovat o sobě známými způsoby přípravy podobných sloučenin. Některé z těchto preparativních postupů jsou uvedeny dále.
Meziprodukty obecného vzorce III je obecně možno připravovat z benzoylpiperidinu obecného vzorce XIV
(XIV) kde symbol halo znamená přednostně fluor, o sobě známými postupy, například reakcí benzoylpiperidinu obecného vzorce XIV s hydroxylaminem a cyklizací takto vzniklého oximu obecného vzorce XV
(XV) o sobě známými postupy, za vzniku meziproduktu obecného vzorce III, kde X představuje kyslík, kterýžto meziprodukt je charakterizován obecným vzorcem IlI-a
(III-a)
-8CZ 280767 B6
Meziprodukty obecného vzorce III, kde X představuje síru, kteréžto meziprodukty je možno charakterizovat obecným vzorcem IlI-b
(IlI-b) je možno připravovat postupem, který je analogický postupu, popsanému v US patentu č. 4 458 076.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinami jsou silnými antagonisty série neurotransmitorů a v důsledku toho vykazují užitečné farmakologické vlastnosti. Tak například sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinami vykazují silnou psychotickou a antiserotoninovou účinnost.
Díky této farmakologické účinnosti je možno sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami používat při léčení psychotických chorob a při léčení různých potíží, při nichž má převažujících důležitost uvolňování serotoninu, jako například při blokování kontrakcí, vyvolaných serotoninem u bronchiálních tkání a cév, a to jak tepen, tak žil. Sloučeniny podle vynálezu mají také užitečné vlastnosti jako sedativa, anxiolytika, antiagresivní činidla, protistresová činidla, muskulární protektanty a kardiovaskulární protektanty, a proto se také hodí pro ochranu teplokrevných živočichů, například při stresových situacích, například v průběhu období transportu apod. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako ochranné látky před endotoxinových šokem a jako antidiaroické látky.
Při léčení sloučeninami podle vynálezu se s výhodou používá farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Při přípravě těchto farmaceutických přípravků se účinné množství konkrétně použité sloučeniny ve formě báze nebo adični soli s kyselinou, která tvoří účinnou složku přípravku, mísí na homogenní směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Použitý nosič může mít řadu různých forem v závislosti na typu přípravku, který je pro podávání požadován. Farmaceutické přípravky mají s výhodou podobu jednotkových dávkovačích forem, které jsou vhodné přednostně pro orální, rektální, perkutánní nebo parenterální podávání. Tak například při přípravě přípravků, vhodných pro orální podávání, se může používat jakýchkoliv obvyklých farmaceutických nosičů, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., pokud mají tyto přípravky podobu orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, bubřidla apod., pokud mají mít tyto orální přípravky podobu prášků, pilulí, kapslí nebo tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu. Při výrobě tablet a kapslí se přirozeně používá pevných farmaceutických nosičů. V parenterálních přípravcích obsahuje nosič obvykle sterilní vodu jako jedinou nebo jako převažující součást,
-9CZ 280767 B6 i když je možno používat i jiných přísad, například pro zvýšení rozpustnosti účinných látek. Při výrobě injekčních roztoků se může jako nosiče používat například roztoku soli, roztoku glukózy nebo jejich směsi. Také se mohou vyrábět injekční suspenze a v tomto případě se používá vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. V případě přípravků, vhodných pro perkutánní podávání, obsahuje nosič obvykle činidlo, zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, popřípadě ve směsi s malými množstvími jakýchkoliv jiných vhodných přísad, které nemají podstatný škodlivý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchto přípravků. Přípravky tohoto typu je možno podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti, místní nánosy nebo jako mazáni.
Shora uvedené farmaceutické přípravky se s výhodou připravují v jednotkové dávkovači formě, která usnadňuje podávání a dosažení rovnoměrných dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fyzicky oddělené jednotky, které jsou vhodné jako jednotky dávkovači a které obsahují vždy předem určené množství účinné složky, vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku. Kromě toho obsahují tyto jednotky požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod., a jejich oddělené násobky.
Při léčení psychotických chorob teplokrevných živočichů se pacientům systemicky podává farmakologicky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem. Odborníci v oboru léčení psychotických chorob mohou snadno určit toto účinné množství na základě výsledků zkoušek, uvedených dále. Za účinné množství se obvykle považuje množství v rozmezí od 0,01 do 4, přednostně od 0,04 do 2 mg/kg tělesné hmotnosti.
Vynález je blíže vysvětlen v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod všemi díly díly hmotnostní. Teplota je udávána ve stupních Celsia.
Příklad provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad 1
K míchané směsi 65 dílů 1,3-difluorbenzenu, 130 dílů chloridu hlinitého a 195 dílů dichlormethanu se přikape roztok 95 dílů l-acetyl-4-piperidinkarbonylchloridu v 65 dílech dichlormethanu za chlazení. Po skončení příkapu se směs 3 hodiny dále míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do směsi drceného ledu a kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 48 dílů (36 %) l-acetyl-4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidinu, jako zbytek (meziprodukt 1).
-10CZ 280767 B6
Směs 48 dílů l-acetyl-4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidinu a 180 dílů 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá a refluxuje po dobu 5 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozmíchá ve 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 39 dílů (83 %) hydrochloridu (2,4-difluorfenyl) (4-piperidyl)methanonu (meziprodukt 2).
Směs 12 dílů hydrochloridu (2,4-difluorfenyl) (4-piperidyl)methanonu, 12 dílů hydrochloridu hydroxylaminu a 120 dílů ethanolu se míchá při teplotě místnosti a ke vzniklé směsi se přidá 10,5 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu. Výsledná směs se míchá a refluxu je 3 hodiny. Potom se směs ochladí a vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 11 dílů (100 %) oximu (2,4-difluorfenyl) (4-piperidyl)methanonu (meziprodukt 3).
Směs 11 dílů oximu (2,4-difluorfenyl (4-piperidyl)methanonu, 25 dílů hydroxidu draselného a 25 dílů vody se míchá a refluxuje po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí a extrahuje methylbenzenem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z petroletheru, čímž se získá 6,8 dílu 6-fluor-3-(4-piperidyl)-1,2-benzisoxazolu (meziprodukt 4).
Příklad 2
Směs 50 dílů 2-thiazolaminu, 76 dílů 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanonu, 1,2 dílu koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 270 dílů methylbenzenu se míchá a refluxuje 2 hodiny za použití oddělovače vody. Reakční směs se ochladí a při teplotě 20 až 30 °C se k ní přidá 340 dílů fosforylchloridu. Vzniklá směs se pomalu zahřeje za míchání na 100 až 110 °C a v míchání se pokračuje 2 hodiny při této teplotě. Reakční směs se odpaří a zbytek se nalije do směsi rozdrceného ledu a hydroxidu amonného. Produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použiti směsi trichlormethanu a methanolu (objemově 95:5), jako elučního činidla. Ze spojených čistých frakcí se odpaří eluční činidlo. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanolu a 1,1'-oxybisethanu. Získá se 36 dílů 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-onu (meziprodukt 5).
Přiklad 3
Směs 30 dílů 4-hydroxy-2-merkapto-6-methyl-pyrimidinethanolu, 25 dílů uhličitanu draselného, 270 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu a 75 dílů vody se míchá při teplotě místnosti a v průběhu míchání se k ní najednou přidá 36 dílů 1,3-dibrompropanu. Exotermickou reakcí teplota vzroste na 50 °C. Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří a ke zbytku se přidá voda. Pevný produkt se promyje vodou a za vakua vysuší při 100 °C. Získá se 21 dílů (58 %) 3,4-dihydro-7-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-6-onu o teplotě tání 155 °C (meziprodukt 6).
Postupuje se stejným způsobem za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek. Při tom se získá 2,3-di-11CZ 280767 B6 hydro-6-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-on o teplotě tání 148,7 °C (meziprodukt 7).
Příklad 4
Směs 20 dílů 3,4-dihydro-7-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-onu, 50 dílů kyseliny octové a 180 dílů 67% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové se za míchání zahřeje na teplotu zpětného toku. V míchání při teplotě zpětného toku se pokračuje přes noc. Reakční směs se odpaří a pevný zbytek se trituruje ve 2-propanonu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 24 dílů (100 %) 7-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-onmonohydrobromidu o teplotě tání 215 ’C (meziprodukt 8).
Za použití stejného postupu se z ekvivalentních množství příslušných výchozích látek připraví také 6-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-onmonohydrochlorid o teplotě tání 237,2 °C (meziprodukr 9).
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad 5
Směs 5,3 dílu 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9—tetrahydro—2—methyl— -4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-onmonohydrochloridu, 4,4 dílu 6-fluor-3-(4-piperidyl)-1,2-benzisoxazolu, 8 dílů uhličitanu sodného 0,1 dílu jodidu draselného a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá přes noc při teplotě 85 až 90 °C. Po ochlazení se reakční směs nalije do vody. Produkt se odfiltruje a nechá vykrystalovat ze směsi Ν,Ν-dimethylformamidu a 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 3,8 dílu (46 %) 3-/2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-onu o teplotě tání 170,0 °C (sloučenina 1).
Za použití stejného postupu se z ekvivalentních množství příslušných výchozích látek připraví také:
6-/2-(4(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-7-methyl-5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-on o teplotě tání 165,1 °C (sloučenina 2);
3-/2-(4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-2-methyl-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-on o teplotě tání 177,9 C (sloučenina 3);
3-/2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-2,7-dimethyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-on o teplotě táni 186,9 °C (sloučenina 4);
3-/2-(4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethy1-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-on o teplotě tání 183,1 C (sloučenina 5);
-12CZ 280767 B6 monohydroxid 3-/2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-2,4(lH,3H)-chinazolindionu o teplotě tání vyšší než 300 'C (za rozkladu) (sloučenina 6);
3-/2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-on a teplotě tání 146,7 °C (sloučenina 7) a
3-/2-(4-(6-hydroxy-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-on o teplotě tání 213,1 °C (sloučenina 8).
Podobným způsobem se připraví:
3-/2-(4-(5-methoxy-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-2-methyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-on (sloučenina 9) a
3-/2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-2-methyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-on (sloučenina 10).
Příklad 6
Směsi 3,3 dílu 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-onu,, 3,3dílu 6-fluor-3-(4-piperidyl)-1,2-benzisoxazolu, 8 dílů uhličitanu sodného, 1 dílu jodidu draselného a 120 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a refluxuje 3 hodiny. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a rozdělí se vrstvy. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (objemově 95:5), jako elučního činidla. Ze spojených čistých frakcí se odpaří eluční činidlo. Zbytek se nechá vykrystalovat z 4-methyl-2-pentanonu. Získá se 1,2 dílu (19 % ) 3-/2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-2-methyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-onu o teplotě tání 170,4 °C (sloučenina 11).
Příklad 7
Směs 6,75 dílu 3-(2-chlorethyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindionu, 6,6 dílu 6-fluor-3-(4-piperidyl)-1,2-benzisoxazolu, 10 dílů hydrogenuhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá a zahřívá přes noc při 100 až 110 °C. Po ochlazení se rakční směs nalije do vody. Směs se promíchá a produkt se odfiltruje a nechá vykrystalovat z Ν,Ν-dimethylformamidu. Získá se 4,8 dílu (39 %) 3-/2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-2,4(1H,3H)-chinazolindionu o teplotě tání 253,4 °C (sloučenina 12).
Příklad 8
Směs 7,4 dílu 6-(2-bromethyl)-3,7-dimethyl-5H-thiazolo/3,2-a/-pyrimidin-5-onmonohydrobromidu, 4,4 dílu 6-fluor-3-(4-piperidyl )-l,2-benzisoxazolu, 10 dílů uhličitanu sodného a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá přes noc při 80 až 85 °C. Po ochlazení se reakční směs nalije do vody. Produkt se odfiltruje a pře-13CZ 280767 B6 čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (objemově 95:5), jako elučního činidla. Ze spojených čistých frakcí se odstraní eluční činidlo. Ke zbytku se přidá 2-propanol. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 5,3 dílu (62 %) 6-/2-(4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/3,7-dimethyl-5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-onu o teplotě tání 231,0 °C (sloučenina 13).
Podobným způsobem se také připraví:
6- /2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-on o teplotě tání 135,0 °C (sloučenina 14);
7- /2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-on o teplotě tání 169,3 ”C (sloučenina 15);
6-/2-(4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-on o teplotě tání 154,5 ”C (sloučenina 16);
3-/2-(4-(6-fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-on (sloučenina 17) a
3-/2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl/-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon (sloučenina 18).
C. Farmakologické příklady
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako psychotických činidel dokládají experimentální data, zjištěná při alespoň jednom ze dvou zkušebních postupů, uvedených dále. Těmito postupy jsou kombinovaná apomorfin-tryptamin-noradrenalinová zkouška na krysách a apomorfinová zkouška na psech. Zkoušky se provádějí dále popsaným experimentálním postupem a naměřená data jsou souhrnně uvedena v tabulce 1.
Příklad 9
Kombinovaný apomorfinový (APO)-, tryptaminový (TRY)- a nor-adrenalinový (NOR) test na krysách
Jako zkušebních zvířat se při této zkoušce použije dospělých samců krysy Wistar o hmotnosti 240110 g. Zvířata se nechají hladovět přes noc a potom se jim subkutánně v dávce 1 ml na 100 g podá vodný roztok zkoušené sloučeniny (čas podání je považován za čas 0). Ihned nato se zvířata umístí do izolovaných pozorovacích klecí. Po 30 minutách (čas = 30 minut) se krysám intravenózně podá hydrochlorid apomorfinu (APO) v dávce 1,25 mg/kg tělesné hmotnosti a u zvířat se po dobu 1 hodiny zjišťuje přítomnost nebo nepřítomnost příznaků, vyvolaných apomorfinem, kterými jsou psychomotorický nekli a stereotypní žvýkání. Na konci tohoto jednohodinového období (čas = 90 minut) se stejným zvířatům intravenózně podá tryptamin (TRY) v dávce 40 mg/kg tělesné hmotnosti a sleduje se typický oboustranný tonický záchvat, vyvolaný trypt-14CZ 280767 B6 aminem. Dvě hodiny po podání zkoušené sloučeniny (čas = 120 minut) se zvířatům podá provokačni dávka 1,25 mg/kg nor-adrenalinu (intravenózně) a po 60 minutách se zjišťuje případná mortalita.
V tabulce I jsou uvedeny hodnoty ED50 různých zkoušených sloučenin. Hodnota ED50 je definována jako dávka zkoušené sloučeniny, kterou se 50 % zvířat uchrání před příznaky, vyvolanými apomorfinem, tryptaminem nebo nor-adrenalinem.
Apomorfinový test na psech (APO-pes)
Zkušební metoda je popsána v P.A.J.Jansenn a C.J.E. Niemegeers v Arzneim.-Forsch (Drug Res.), 9, 765-767 (1959). Sloučeniny, uvedené v tabulce I, se podávají subkutánně psům beagle v různé dávce a po jedné hodině se zvířatům podá jako provokačni dávka standardní množství 0,31 mg/kg tělesné hmotnosti (subkutánně) apomorfinu.
V tabulce I jsou uvedeny hodnoty ED50 různých zkoušených sloučenin. Hodnoty ED50 jsou definovány jako dávky zkoušené sloučeniny, kterou se 50 % zvířat ochrání před emesí.
Sloučeniny, uvedené v tabulce I, neomezují rozsah nárokované ochrany a slouží pouze pro ilustraci farmakologické účinnosti, kterou se vyznačují všechny sloučeniny, spadající do rozsahu obecného vzorce I.
Tabulka I
| Slouč. | ed50(apo) | ed50(try) | ed50(nor) | ed50 | (ΑΡΟ) |
| č. | krysa | krysa | krysa | pes | |
| (mg/kg) s.c. | (mg/kg) s. c. | (mg/kg) s.c . | (mg/kg) s.c. trvání | ||
| 1 | 0,08 | 0,08 | 0,16 | lh | 0,008 |
| 2h | 0,005 | ||||
| 4h | 0,015 | ||||
| 8h | 0,018 | ||||
| 16h | 0,02 | ||||
| 2 | 0,02 | 0,005 | 0,31 | lh | 0,004 |
| 4h | 0,008 | ||||
| 16h | 0,16 | ||||
| 11 | 0,02 | 0,01 | 0,16 | lh | 0,015 |
| 4h | 0,03 | ||||
| 13 | 0,02 | 0,02 | 0,08 | lh | 0,015 |
| 4h | 0,06 | ||||
| 14 | 0,02 | 0,005 | 0,31 | lh | 0,004 |
| 4h | 0,004 | ||||
| 15 | 0,08 | 0,01 | 0,31 | lh | 0,015 |
| 4h | 0,06 |
-15CZ 280767 B6
D. Příklady přípravku
Následující přípravky jsou uvedeny jako typické příklady farmaceutických přípravků v jednotkové dávkovači formě, které jsou vhodné pro systemické podávání zvířatům a lidem.
Pod pojmem účinná složka se v těchto příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
Příklad 10
Orální kapky
500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxypropanové kyseliny a 1,5 litru polyethylenglykolu při teplotě 60 až 80 ’C. Po ochlazení na 30 až 40 C se přidá 35 1 polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Potom se přidá roztok 1 750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 1 přečištěné vody a v průběhu míchání se přidá 2,5 1 kakaové příchuti a polyethylenglykol q. s. do celkového objemu 50 litrů. Získá se roztok pro orální kapky, obsahující 10 mg/ml účinné složky. Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob.
Příklad 11
Orální roztok g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidá 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Výsledný roztok se smíchá s prvním roztokem a přidá se voda q. s. do objemu 20 litrů. Získá se orální roztok, obsahující 20 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob.
Příklad 12
Kapsle g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Výslednou směsí se naplní 1 000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné složky.
-16CZ 280767 B6
Příklad 13
Potahové tablety - příprava jader tablet
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5 g natriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon - K 90^R^) v asi 200 ml vody. Navlhčená prášková směs se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy Avicel^R^ a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (Sterotex^R^). Výsledná směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Potahované tablety - potahování
K roztoku 10 g methylcelulózy (Methocel 60 HG^R^) v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy (Ethocel 22 cps(R)) ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Druhý roztok se přidá k prvnímu a potom se ke směsi přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvivové suspenze (Opasspray K-l-2109^R^) a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v potahovacím zařízení potáhnou vzniklou směsí.
Příklad 14
Injekční roztok
1,8 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí asi v 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C se za míchání přidá 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda pro injekce do Objemu 1 litru. Získá se roztok, obsahující 4 mg účinné složky v 1 mililitru. Roztok se sterilizuje filtrací (USP XVII str. 811) a naplní do sterilních zásobníků.
Příklad 15
Čípky g účinné složky se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Odděleně se spolu roztaví 12 g povrchově aktivní látky (SPAN^R^) a triglyceridu (Witepsol 555^R^) q.s. ad 300 g. Vzniklá tavenina se dobře promísí a přidá k roztoku, popsanému výše. Výsledná směs se při teplotě 37 až 38 °C nalije do forem. Tím se získá 100 čípků, z nichž každý obsahuje 30 mg účinné složky.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 1,2-Benzazoly obecného vzorce I kdeR představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R1 a R2 představuje nezávisle vždy substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;X představuje kyslík nebo síru;Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aQ představuje zbytek obecného vzorce (a) (a) kdeY1 a Y2 nezávisle představuje vždy kyslík nebo síru;R3 představuje vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoskupinu, mono- a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, fenylmethoxyskupinu a azidoskupinu;R4 představuje vodík nebo halogen;nebo zbytek obecného vzorce (b)-18CZ 280767 B6 kdeR5 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;Z představuje skupinu vzorce -S-, -CH2~ nebo -CR6=CR7-, kde6 7R a R představuje nezávisle vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aA představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH2-CH2~, -CH2-CH2-CH2- nebo -CR8=CR9-, kde R8 a R9 představuje nezávisle vždy vodík, halogen, aminoskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 2. 1,2-Benzazoly obecného vzorce I podle nároku 1, kde R představuje vodík; R1 představuje vodík nebo halogen; R2 představuje vodík; X představuje kyslík nebo síru; Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Q představuje zbytek obecného vzorce (a), uvedeného v nároku 1, kde Y a Y nezávisle představuje vždy kyslík nebo síru; R3 představuje vodík; a R4 představuje vodík; nebo Q představuje zbytek obecného vzorce (b), uvedeného v nároku 1, kde R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; Z představuje skupinu vzorce -S- -CH2~ nebo -CR =CR -, kde R a R' představuje nezávisle vždy voáík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a A představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH2-CH2~, -CH2~CH2-CH2~ nebo -CR8=CR9-, kde R8 a R9 představuje nezávisle vždy vodík, halogen, aminoskupinu nebo alkylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 3. 1,2-Benzazoly podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Q představuje zbytek obecného vzorce (a), kde R3 představuje vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo azidoskupinu a R4 představuje vodík; nebo kde Q představuje zbytek obecného vzorce (b), kde R5 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a A představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH2-CH2~, -CH2-CH2-CH2~ nebo -CR8=CR9-, kde R8 a R9 představuje nezávisle vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 4. 1,2-Benzazoly podle nároku 3, obecného vzorce I, kde R představuje vodík, R1 představuje vodík nebo halogen a R2 představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 5. 1,2-Benzazoly podle nároku 4, obecného vzorce I, kde Q představuje zbytek obecného vzorce (a), kde R3 představuje vodík,-19CZ 280767 B6 halogen nebo methylskupinu a Y1 představuje kyslík; nebo kde Q představuje zbytek obecného vzorce (b), kde -Z-A- představuje zbytek vzorce -S-CH2-CH2-; -S-(CH2)3-; -S-CR8=CR9-; kde R8Q a R představuje vždy nezávisle vodík nebo methylskupinu; -CH=CH-CR8=CR9-, kde R8 a R9 představuje nezávisle vždy vodík nebo methylskupinu; nebo -CH2-CH2-CH2-CH2-.
- 6. 1,2-Benzazoly podle nároku 5, obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík a R představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
- 7. 1,2-Benzazoly podle nároku 1, zvolené ze souboru, zahrnujícího 3-[2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl] -6, 7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on a 3-[2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl)ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on.
- 8. Farmaceutický prostředek pro léčení psychotických chorob, vyznačující se tím, že kromě inertního nosiče obsahuje jako účinnou složku farmaceuticky účinné množství 1,2-benzazolu podle nároku 1 obecného vzorce I (I) kdeR představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R a R“ představuje nezávisle vždy substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;X představuje kyslík nebo síru;Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aQ představuje zbytek obecného vzorce (a) (a) kdeY1 a Y2 nezávisle představuje vždy kyslík nebo síru;-20CZ 280767 B6R3 představuje vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoskupinu, monoa di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, fenylmethoxyskupinu a azidoskupinu;R4 představuje vodík nebo halogen;nebo zbytek obecného vzorce (b) (b) kdeR5 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;Z představuje skupinu vzorce -S-, -CH2~ nebo -CR6=CR7-, 6 7 kde R a R představuje nezávisle vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aA představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH2~CH2-, -CH2-CH2~CH2~ nebo -CR8=CR9-, kde R8 a R9 představuje nezávisle vždy vodík, halogen, aminoskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že kromě inertního nosiče obsahuje jako účinnou složku farmaceuticky účinné množství 1,2-benzazolu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R představuje vodík; RX představuje vodík nebo halogen; R představuje vodík; X představuje kyslík nebo síru; Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Q představuje zbytek obecného vzorce (a), uvedeného v nároku 1, kde Y1 a Y2 nezávisle představuje vždy kyslík nebo siru; R3 představuje vodík; a R4 představuje vodík; nebo Q představuje zbytek obecného vzorce (b), uvedeného v nároku 1, kde R^ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; Z představuje skupinu vzorce -S-, -CH2- nebo -CR6=CR7-, kde R6 a R7 představuje nezávisle vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a A představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2~ nebo-CR8=CR9-, kde R8 a R9 představuje nezávisle vždy vodík, halo-21CZ 280767 B6 gen, aminoskupinu nebo alkylskupinu; nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačují- cí se tím, že jako účinnou složku obsahuje 1,2-benzazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje zbytek obecného vzorce (a), kde R3 představuje vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo azidoskupinu a R4 představuje vodík; nebo kde Q představuje zbytek obecného vzorce (b), kde R5 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a A představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- nebo -CR8=CR9-, kde R8 a R9 představuje nezávisle vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje 1,2-benzazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje vodík, i OR představuje vodík nebo halogen a R představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje 1,2-benzazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje zbytek obecného vzorce (a), kde R3 představuje vodík, halogen nebo methylskupinu a Y1 představuje kyslík; nebo kde Q představuje zbytek obecného vzorce (b), kde -Z-A- představuje zbytek vzorce -S-CH2-CH2-; -S-(CH2)3-; -S-CR8=CR9-; kde R8 a R9 představuje vždy nezávisle vodík nebo methylskupinu; -CH=CH-CR8=CR9-, kde R8 a R9 představuje nezávisle vždy vodík nebo methylskupinu; nebo -CH2-CH2-CH2-CH2~.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje 1,2-benzazol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík a R2 představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje 1,2-benzazol, zvolený ze souboru, zahrnujícího 3-[2-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on a 3-[2-(4-(6-fluor-1,2-benz isoxazol-3-yl)-1-piperidyl)ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71706785A | 1985-03-27 | 1985-03-27 | |
| US06/826,517 US4804663A (en) | 1985-03-27 | 1986-02-05 | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS382291A3 CS382291A3 (en) | 1992-05-13 |
| CZ280767B6 true CZ280767B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=27109650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913822A CZ280767B6 (cs) | 1985-03-27 | 1991-12-16 | 1,2-benzisoxazol-3-ylové a 1,2-benzisothiazol-3-ylové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ280767B6 (cs) |
| SK (1) | SK280125B6 (cs) |
-
1991
- 1991-12-16 SK SK3822-91A patent/SK280125B6/sk unknown
- 1991-12-16 CZ CS913822A patent/CZ280767B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS382291A3 (en) | 1992-05-13 |
| SK280125B6 (sk) | 1999-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0196132B1 (en) | 1,2-benzisoxazol-3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives | |
| EP0368388B1 (en) | 3-Piperidinyl-1,2-benzisoxazoles | |
| US6320048B1 (en) | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles | |
| CS256366B2 (en) | Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production | |
| CA2040086C (en) | Novel 2,9-disubstituted-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones | |
| US4957916A (en) | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives | |
| HU199837B (en) | Process for producing 1-bicyclic heterocyclic alkyl-n-benzimidazolilyl or -n-imidazopyridinyl-4-piperidinamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| IL91194A (en) | 3-piperazinylbenzazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0808313B1 (en) | Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives | |
| US4548939A (en) | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones | |
| US5015740A (en) | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives | |
| JP3681388B2 (ja) | 抗アレルギー性イミダゾアゼピン | |
| CZ280767B6 (cs) | 1,2-benzisoxazol-3-ylové a 1,2-benzisothiazol-3-ylové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| EP0357134B1 (en) | Antihypertensive 3-piperidinyl-indazole derivatives | |
| DE3686341T2 (de) | 1,2-benzisoxazol-3-yl- und 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivate. | |
| KR910000437B1 (ko) | 1,2-벤즈이소옥사졸-3-일과 1,2-벤즈이소티아졸-3-일 유도체의 제조방법 | |
| HRP950531A2 (en) | 1,2-benzisoxazol-3-yl derivatives | |
| SI9500345A (sl) | 1,2-benzizoksazol-3-il derivati | |
| IL105594A (en) | History of 3-piperazinylbenzperazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010327 |