KR910000437B1 - 1,2-벤즈이소옥사졸-3-일과 1,2-벤즈이소티아졸-3-일 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

1,2-벤즈이소옥사졸-3-일과 1,2-벤즈이소티아졸-3-일 유도체의 제조방법

본 발명은 1,2-벤즈이소옥사졸-3-일과 1,2-벤즈이소티아졸-3-일 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 특히 정신병 치료 특성을 갖고 있으며 또 세로토닐 방출이 아주 중요한 각종 질병 치료에 유용한 3-피페리딘일-1,2-벤즈이소티아졸과 3-피페리딘일-1,2-벤즈이소옥사졸 및 이들의 약제학적으로 허용되는 상부가염의 제조방법에 관한 것이다.

미합중국 특허 제4, 352, 811호 동 제4, 458, 076호에는 정신병치료 특성과 진통 특성을 갖는 3-피페리딘일-1,2-벤즈이소옥사졸과 3-피페리딘일-1, 2-벤즈이소티아졸에 대해 기술되어 있다. 그러나, 본 발명화합물들은 피페리딘 잔기의 1-위치에서의 치환기가 이들 선행 화합물과 다른 화합물들이다.

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)을 갖는 1, 2-벤즈아졸과 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.

상기에서, R은 수소 또는 C_1-6알킬; R¹과 R²는 수소, 할로 하이드록시, C_1-6알킬옥시 및 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선정한 것이고; X는 O 또는 S; Alk는 C_1-14알칸디일; 또 Q는 일반식(a)

또는 일반식(b)

의 기로서;

이때 Y¹및 Y²는 각각 독립적으로 O 또는 S; R3는 수소, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 트리플로오로메틸, 니트로, 시아노, 하이드록시, (C_1-10알킬카르보닐)옥시, 아미노, 모노- 및 디-(C_1-6알킬)아미노, (C_1-10알킬카르보닐)아미노, 페닐메톡시 및 아지도로 구성되는 군으로부터 선정한 것이고; R⁴는 수소 또는 할로; R⁵는 수소 또는 C_1-6알킬; Z는 -S-, -CH₂- 또는 -CR⁶=CR⁷-으로 R⁶와 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이며; 또 A는 -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CR⁸=CR⁹-의 2가기로서 R⁸및 R⁹은 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노 또는 C_1-6알킬이다.

앞의 정의에서, 용어, "할로"는 플로오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미하고; "C_1-6알킬"은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1, 1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실과 그 유사체와 같은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화 수소기를 의미하며; "C_1-4알칸디일"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부티렌과 그 유사체와 같은 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 측쇄 알칸디일기를 의미하고; 또 "C_1-10알킬"은 앞에서 정의한 C_1-6알킬기와 헵틸, 노닐 및 그 유사체와 같은 7개 내지 10개 탄소원자를 갖는 이들의 고급 동족체를 의미한다.

본 발명에서 바람직한 화합물은 Q가 R³이 수소, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 아지도이고, 또 R⁴가 수소인 일반식(a)의 기인 화합물; 또는 Q가 R⁵가 C_1-6알킬, 또 A가 -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CR⁸=CR⁹-의 2가기로서 이때 R⁸및 R⁹가 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬인 일반식(b)의 기인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R이 수소, R¹이 수소 또는 할로이고, 또 R²가 수소, 할로, 하이드록시 또는 C_1-6알킬옥시인 화합물들이다.

보다 특히 바람직한 화합물은 전술한 특히 바람직한 화합물중 Q가 R³인 수소, 할로 또는 메틸이고 또, Y¹이 0인 일반식(a)의 기인 화합물; 또는 Q가 -Z-A-가 -S-CH₂-CH-, -S-(CH₂)₃-, -S-CR⁸=CR⁹-, -CH=CH-CR⁸-CR⁹- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-로서 이때 R⁸및 R⁹가 각각 독립적으로 수소 도는 메틸인 일반식(b)의 기인 화합물들이다. 특별히 바람직한 화합물은 전술한 보다 특히 바람직한 화합물중 R¹이 수소이고 또 R²가 수소, 할로, 하이드록시 또는 메톡시인 화합물들이다.

가장 바람직한 화합물은 3-[2-[4-(6-플루오로-1, 2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a] 피리미딘-4-온; 과 3-[2-[4-(6-플로오로-1, 2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온; 과 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 구성되는 군으로부터 선정된 화합물들이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 다음 일반식(Ⅱ)의 적합한 반응성 에스테르를 다음 일반식(Ⅲ)의 적합하게 치환된 피페리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.

반응성 에스테르(Ⅱ)에서 W는 예를 들어 클로로, 브로모 또는 아이오도등의 할로; 또는 메틸술포닐옥시, (4-메틸페닐)술포닐옥시 및 그 유사체등의 술포닐옥시기와 같은 반응성 에스테르 잔기를 나타낸다.

화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 반응은 예를 들어 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠과 그 유사체등의 방향족 탄화수소; 메탄올, 에틴올, 1-부탄올과 그 유사체등의 저급알칸올; 2-프로판온, 4-메틸-2-펜탄온과 그 유사체등의 케톤; 1, 4-디옥산, 1, 1-옥시비스에탄, 테트랑하이드로푸란과 그 유사체 등의 에테르; N, N-디메틸포롬아미드(DMF), N, N-디메틸 아세트아미드(DMA), 니트로벤젠; 1-메틸-2-피롤리디논과 그 유사체와 같은 비활성 유기용매중에서 편리하게 진행시킬 수 있다.

예를 들어, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡사이드, 나트륨하이드리드와 그 유사체등의 알칼리 또는 알칼리토금속 탄산염, 중탄산염, 수산화물, 알콕사이드 또는 수소화물이나 또는 예를 들어 N, N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸 몰포린과 그 유사체등의 3급 아민과 같은 유기염기등의 적합한 염기를 첨가해서 반응 과정중에 방출되는 산을 제거하는데 사용될 수도 있다. 특정의 경우에는 요오드염, 바람직하게는 알칼리금속 요오드의 첨가를 필요로 하게 된다. 다소 온도를 승온시켜서 반응 속도를 촉진시킬 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 그 구조식내에 일반식 Q의 기를 함유하는 화합물의 공지된 제조방법에 따라 제조할 수도 있다. 예를 들어, Q가 일반식(a)의 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 화합물(Ⅰ-a)는 다음 일반식(Ⅳ-a)의 적합한 2-아미노-벤즈아미드 또는 2-아미노벤젠티오아미드를 우레아 또는 티오우레아와 고리화반응시켜 제조할 수도 있다.

일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 또한 다음 일반식(Ⅳ-b)의 적합한 중간체와 다음 일반식(Ⅴ)의 아민을 고리화 반응시키거나; 또는 다음 일반식(Ⅳ-c)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 일반식(Ⅴ)의 1급 아민을 고리화 반응시켜서 제조할 수 있다.

앞의 고리화 반응은 교반하고 또 필요하다면 경우에 따라서는 석유 에테르, 디메틸벤젠 및 그 유사체등의 지방족 및 방향족 탄화수조와 같은 비교적 높은 비점을 갖는 적당한 반응 비활성 용매중에서 반응물질을 함께 가열해 줌으로서 편리하게 진행시킬 수 있다.

전술한 반응식에서 R¹⁰과 R^10-a는 각각 독립적으로 예를 들면, C_1-6알킬옥시, 아미노와 노모-및 디-(C_1-6알킬)아미노와 같은 적합한 이탈기를 의미한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 공지된 관능기 전환방법에 따라 상호 전환시킬 수도 있다.

예를 들어 R³가 아미노인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 공지된 니트로-아민 환원방법에 따라 상응하는 니트로 치환 퀴나졸린으로부터 유도될 수 있다. 적합한 니트로-아민 환원방법의 예로는, 목탄 부착 백금과 같은 적합한 촉매 존재하에 알코올(예를들면, 메탄올 또는 에탄올)과 같은 비교적 극성인 용매중에서 수행하는 촉매 수소화 반응을 들 수가 있다. 특정의 경우에는 티오펜과 같은 적합한 촉매독을 첨가하는 것이 유용할 수도 있다.

R³가 페닐메톡시인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 공지된 촉매 가수소분해 반응에 따라 R³가 하이드록시인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물로 전환시킬 수 있다; R3가 아미노 또는 하이드록시인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 이를 아실할라이드 또는 산무수물등의 적합한 아실화제와 반응시켜서 R⁵가 각각(C_1-10알킬카르보닐)아미노 또는 (C_1-10알킬카르보닐)옥시인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물로 전환시킬 수 있다; R³가 아미노기인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 이 아미노기를 아질산 또는 이의 적합한 알카리금속 또는 알카리토금속염을 사용 디아조늄기로 전환시킨 후 이어 이 디아조늄기를 나트륨아지드 또는 기타 적합한 알카리금속 또는 알카리토금속아지드로서 아지드기로 전환시켜 줌으로서 R⁵가 아지도기인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기 특성을 갖고 있으며, 따라서 이들 화합물은 적합한 산으로 처리해서 치료활성을 갖는 비독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산 및 그 유사체 등의 할로겐산과 황산, 질산, 인산 및 그 유사체와 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2, 3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1, 2, 3-프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 사이클로헥산술팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산과 그 유사산과 같은 유기산을 들 수가 있다. 반대로 이들 염형태 화합물은 알카리로 처리해서 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.

전술한 제법에서의 다수의 중간체 및 출발물질들은 언급된 화합물 또는 유사 화합물을 제조하는 공지방법에 따라 제조될 수 있는 공지 화합물들이다. 예를 들어, 일반식(Ⅱ)의 중간체와 그 제법은 미합중국 특허 제4, 335, 127호; 동 제4, 342, 870호; 동 제4, 443, 451호와 동 제4,485,107호에 기술되어 있다. 기타 중간체들은 유사 화합물들을 제조하는 공지된 방법에 따라 제조가능한 것이며 또 이들중 몇가지 중간체의 제조방법을 다음에 기술하였다.

일반식(Ⅲ)의 중간체는 일반적으로 할로가 바람직하게는 플로오로인 다음 일반식(ⅩⅣ)의 벤조일 피페리딘을 하이드록실아민과 반응시키고 또 이같이 해서 수득된 다음 일반식(ⅩⅤ)의 옥심을 공지방법을 따라 고리화반응시키고, 이같이 해서 X가 0인 다음 일반식(Ⅲ)의 중간체, 즉 화합물(Ⅲ-a)를 수득하는 등의 공지방법에 따라 다음 일반식(ⅩⅣ)의 벤조일피페리딘으로부터 제조할 수 있다.

X가 S인 일반식(Ⅲ)의 중간체, 즉 다음 화합물(Ⅲ-b)는 미합중국 특허 제4, 458,076호에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물과 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 일련의 신경 전달 물질의 강력한 길항제로서 작용하며, 결과적으로 이들 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖게 된다. 예를 들어, 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염들은 강력한 정신병치료 활성과 항세로토닌 활성을 갖고 있다.

이들 화합물의 약리학적 활성으로 인해 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 정신질환 치료에 사용될 수 있으며, 또 예를 들어, 기관지 조직과 혈관, 정맥, 동맥의 세로토닌, 유발수축의 차단과 같이 세로토닌 방출이 주된 원인이 되는 각종 질병치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 진정제, 불안해소제, 항고격제, 항정신 스트레스제, 근육보호재 및 심장혈관 보호제로서 유용한 특성을 갖고 있으며, 결과적으로 이들 화합물은 예를 들어 운송기간 및 그 유사한 상황중등의 스트레스 상황하에서 온혈동물을 보호하는데 사용될 수 있다. 이밖에 표제 화합물은 내독소 쇼-크의 보호제로서 또 지사제로서 유용될 수 있다.

이들 화합물의 유용한 약리학적 특성을 감안할 때 표제 화합물은 투여 목적을 위해 각종 약제형태로 제제될 수 있다. 본 발명의 약제조성물을 제조하기 위해서 활성 성분으로서 유료량만큼의 염기형태 또는 산부가염 형태 특정 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하게 되며, 이때 이들 담체는 투여에 필요한 제제형태에 따라서 각종 형태로 취할 수가 있다. 이들 약제 조성물은 바람직하게는 경우, 직장, 경피 투여용 또는 비경구 주사용으로 적합한 단위 투여 형태로 하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 경우 투여 형태로 조성물을 제조하는 경우에 유용한 약제담체는 어느 것이든지 사용될 수 있는데, 예를 들면 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액제와 같은 경구액제인 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 및 그 유사체가 사용될 수 있으며, 또 산제, 환제, 캅셀 및 정제와 같은 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제와 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태가 되며, 이 경우에 고체 약제 담체가 사용되는 것은 물론이다. 비경구 조성물에서 담체는 예를 들어 용해도를 높이기 위해 다른 성분을 함유할 수도 있으나 통상은 대부분이 멸균수로 구성된다. 예를 들어 주사제 용액에서는 담체가 식염수 용액, 글로코즈 용액 또는 이들 식염 용액과 글로코즈 용액의 혼합물로 구성된다. 주사제 현탁액 또한 적합한 액체 담체, 현택제 및 그 유사체등을 사용해서 제조할 수 있다. 경피 투여용으로 적합한 조성물에는 담체는 경우에 따라 피부에 큰 해작용을 유발시키지 않는 특정 참가제를 소량 배합한 투과 촉진제와/또는 적합한 습윤제로 구성된다. 이들 첨가제는 피부로의 투여를 촉진시키는 경우도 있고 또/또는 필요로 하는 조성물을 제조하기 용이하게 하는 경우도 있다. 이들 조성물은 경피 점착제, 분무제, 연구제 등의 각종 방법으로 투여될 수 있다. 화합물(Ⅰ)의 산부가염은 상응하는 염기형태에 비해서 수용해도가 증가되기 때문에 수용액 조성물 제조에 보다 적합함은 물론이다.

전술한 약제 조성물은 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해서 투여 단위 형태로 제조하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 투여 단위 형태는 단일 투여량으로 적합한 물리적 구분 단위를 뜻하는 것으로서, 이 각개 단위는 필요한 약제 담체와 함께 필요로 하는 치료효과를 얻을 수 있도록 계산된 일정량의 활성 성분을 함유하게 된다. 이같은 투여 단위 형태의 예로는 정제(자국정제 또는 당의정 포함), 캅셀, 환약, 산제포켓, 웨이퍼, 주사제 용액 또는 현탁액, 티스푼 복용제, 테이블스푼 복용제 등 및 이들의 다수 분할 형태를 들 수가 있다.

정신질환 치료에서의 표제 화합물의 유용성을 감안할 때 본 발명이 정신질환으로 고생하는 온혈동물의 치료방법을 제공하는 것은 자명한 일이며, 이 치료방법은 약제 효과량 만큼의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 약제 담체와 혼합해서 전신 투여하는 단계로 구성된다. 정신질환 치료에 숙련된 자들이라면 본 명세서에서 제시된 실험결과로부터 효과량을 용이하게 계산할 수가 있을 것이다. 일반적으로 효과량은 0.01mg/kg 체중 내지 4mg/kg 체중, 더 바람직하게는 0.04mg/ kg 체중 내지 2mg/kg 체중으로 수정된다.

다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 한정되는 것은 결코 아니다. 특별히 언급이 되어 있지 않는 한에는 모든 부는 중량부이며 또 모든 온도는 섭씨온도이다.

[A. 중간체의 제법]

[실시예 1]

65부의 1, 3-디플루오로벤젠, 130부 염화알미늄과 195부 디클로로메탄의 교반 혼합물에 65부 디클로로메탄중에 95부의 1-아세틸-4-피페리딘 카르보닐 클로라이드를 용해시킨 용액을 냉각하면서 적가하였다. 적가 종류후, 교반을 실온에서 3시간 동안 계속하였다. 이 반응 혼합물을 파쇄얼음과 염산의 혼합물에 부어 넣고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과하고, 또 증발시켜서 48부(36%)의 1-아세틸-4-(2, 4-디플루오로벤조일)피페리딘을 잔유물로 수득하였다(중간체 1).

48부의 1-아세틸-4-(2, 4-디플루오로벤조일)피페리딘과 180부 6N 염산용액의 혼합물을 교반하고 또 5시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 20프로판올중에서 교반하였다. 생성물을 여과분리하고 또 건조시켜서 39부(83%)의 (2, 4-디플루오로페닐)(4-피페리딘일)메탄온 하이드로클로라이드를 수득하였다(중간체 2).

12부의 (2, 4-디플루오로페닐)(4-피페리딘일)메탄온 하이드로클로라이드, 12부의 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 120부 에탄올의 혼합물을 실온에서 교반하고 또 10.5부의 N, N-디메틸에탄아민을 첨가하였다. 전체 용액을 교반하고 또 3시간 동안 환류 가열하였다. 냉각후, 침전된 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 11부(100%)의 (2, 4-디플루오로페닐)(4-피페리딘일)메탄온, 옥심을 수득하였다(중간체 3).

11부의 (2, 4-디플루오로페닐)(4-피페리딘일)메탄온, 옥심, 25부의 수산화칼륨과 25부 물의 혼합물을 교반하고 또, 2시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응을 혼합물을 냉각하고 또 메틸벤젠으로 추출하였다. 이 추출액을 건조, 여과하고 또 증발시켰다. 잔유물을 석유 에테르중에서 결정화시켜서, 6.8부의 6-플루오로-3-(4-피페리딘일)-1, 2-벤즈-이소옥사졸을 수득하였다.(중간체 4).

[실시예 2]

50부의 2-티아졸아민, 76부의 3-아세틸-4, 5-디하이드로-2-(3H)-푸란온, 1.2부 농염산과 270부 메틸벤젠의 혼합물을 교반하고 또 수-분리기를 사용해서 2시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고 또 340부 포스포릴 클로라이드를 20 내지 30℃온도에서 첨가하였다. 전체 용액을 서서히 100내지 110℃로 가열하고 또 이 온도에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 파쇄얼음과 수산화 암모늄의 혼합물에 부어 넣었다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 이 추출액을 건조 여과하고, 또 증발시켰다. 이 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 2-프로판올과 1, 1'-옥시비스에탄의 혼합물중에서 결정화시켜서 36부의 6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-티아졸로-[3, 2-a]피라미딘-5-온을 수득하였다(중간체 5).

[실시예 3]

30부의 4-하이드록시-2-메르캅토-6-메틸-5-피리미딘에탄올, 25부의 탄산칼륨, 270부의 N, N-디메틸아세트아미드와 75부의 물의 혼합물을 실온에서 교반하고 또 36부의 1, 3-디브로모프로판을 한꺼번에 첨가하였다; (온도 50℃로 상승함). 전체 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 또 잔유물에 물을 첨가하였다. 이 고체 생성물을 물로 세척하고, 또 100℃ 진공하에서 건조시켜서 21부(58%)의 3, 4-디하이드로-7-(2-하이드록시에틸)-8-메틸-2H, 6H-피라미도[2, 1-b][1, 3]티아진-6-온을 수득하였다. 융점 155℃(중간체 6).

동일한 방법에 따르고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 또한 다음 화합물을 제조하였다: 2, 3-디하이드로-6-(2-하이드록시에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3, 2-a]피리미딘-5-온; 융점 148.7℃(중간체 7).

[실시예 4]

20부의 3, 4-디하이드로-7-(2-하이드록시에틸)-8-메틸-2H, 6H-피리미도[2, 1-b][1, 3]티아진-6-온, 50부 아세트산과 180부의 67% 브롬산-아세트산 용액의 혼합물을 교반하고 또 환류 가열하였다. 교반을 이 환류온도에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 또 고체 잔유물을 2-프로판온중에서 파쇄하였다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 24부(100%)의 7-(2-브로모에틸)-3, 4-디하이드로-8-메틸-2H, 6H-피리미도[2, 1-b][1, 3]티아진-6-온, 모노히드로브로마이드를 수득하였다; 융점 215℃(중간체 8).

동일한 방법에 따라 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 제조하였다; 6-(2-브로모에틸)-2, 3-디하이드로-7-메틸-5H-티아졸로[3, 2-a]피리미딘-5-온, 모노하이드로클로라이드; 융점 237.2℃(중간체 9).

[B.최종 화합물의 제법]

[실시예 5]

5.3부의 3-(2-클로로에틸)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온 모노하이드로클로라이드, 4.4부의 6-플루오로-3-(4-피페리딘일)-1, 2-벤즈이소옥사졸, 8부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨과 90부 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 85내지 90℃에서 밤새 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 부어 넣는다. 생성물을 여과분리하고, 또 N, N-디메틸포름아미드와 2-프로판올의 혼합물중에서 결정화시킨다. 이 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 3.8부(46%)의 3-[2-[4-플루오로-1, 2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다.; 융점 170.0℃(화합물 1).

동일한 방법을 따르고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서 또한 다음 화합물을 제조하였다.

[6-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-7-메틸-5-티아졸로[3, 2-a]피리미딘-5-온; 융점 165.1℃(화합물 2); 3-[2-[4-(1, 2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온; 융점 177.9℃(화합물 3); 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2.7-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온; 융점 186.9℃(화합물 4); 3-[2-[4-(1, 2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온; 융점 183.1℃(화합물 5); 3-[2-[4-(1, 2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2, 4-(1H,3H)-퀴나졸린디온 모노하이드로 클로라이드; 융점＞300℃(분해)(화합물 6); 3-[2-[2-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온; 융점 145.7℃(화합물 7); 3-[2-[4-(6-하이드록시-1, 2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1, 2,-a]피리미딘-4-온; 융점 213.1℃(화합물 8); 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다. 3-[2-[4-(5-메톡시-1, 2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리디민-4-온; (화합물 9); 3-[2-[4-(6-플루오로-1, 2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온; (화합물 10);

[실시예 6]

3.3부의 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온, 3.3부의 6-플루오로-3-(4-피페리딘일)-1, 2-벤즈이소옥사졸, 8부의 탄산나트륨, 1부의 요오드화칼륨과 120부 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 교반하고 또 3시간동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가해서 층 분리를 행하였다. 유기상을 건조 여과하고 또 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5부피 비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 4-메틸-2-펜탄온 중에서 결정화시켜서 1.2부(19%)의 3-[2-[4-(6-플루오로-1, 2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다. 융점 170.4℃(화합물 11).

[실시예 7]

6.75부의 3-(2-클로로에틸)-2,4-(1H, 3H)-퀴나졸린디온, 6.6부의 6-플루오로-3-(4-피페리딘일)-1,2-벤조이소옥사졸, 10부의 중탄산나트륨, 0.1부의 요오드화 칼륨과 90부 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 교반하고 또 100 내지 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각후, 이 반응 혼합물을 물에 부어 넣고 교반한 후에 생성물을 여과 분리하고 또 N, N-디메틸포름아미드중에서 결정화시켜 4.8부(39%)의3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온을 수득하였다.; 융점 253.4℃(화합물 12).

[실시예 8]

7.4부의 6-(2-브로모에틸)-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]-피리미딘-5-온-모노하이드로브로마이드, 4.4부의 6-플루오로-3-(4-피페리딘일)-1,2-벤즈이소옥사졸, 10부의 탄산나트륨과 90부 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 80내지 85℃로 밤새 교반하였다. 냉각후, 이 반응 혼합물을 물에 부어 넣었다. 생성물을 여과 분리하고 또 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5부피비율)을 사용하는 실시카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔유물에 2-프로판올을 첨가하고 또 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 5.3부(62%)의 6-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였다. 융점 231.0℃(화합물 13).

유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다: 6-[2-[4-(6-플루오로-1, 2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디하이드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 융점 135.0℃(화합물 14); 7-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에텔]-3,4-디하이드로-8-메틸-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]-티아진-6-온; 융점 169.3℃(화합물 15); 6-[2-[4-(1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸-2,3-디하이드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 융점 154.5℃(화합물 16); 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에텔]-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온; (화합물 17); 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디하이드로-2-티옥소-4(H)-퀴나졸린온; (화합물 18).

C. 약리학적 실험

정신병 치료제로서 표제 화합물의 활성은 2개의 상이한 시험 방법 즉, 쥐에서의 아포모르핀(C₁₇H₁₇NO₂), 트립타민과 노르에피네프린(C₈HuNO₃) 혼합시험과 개에서의 아포모르핀 시험중 1개 이상 시험에서 수득된 실험 데이터로서 입증되었다. 이들 시험은 다음에 기술한 방법에 따라 진행하였으며, 또 실험 데이터는 다음표 1에 요약 수록하였다.

[실시예 9]

쥐에서의 아포모르핀(AP0), 트립타민(TRY) 및 노르에피네프린(NOR) 혼합시험

본 실험에서는 능숙한 숫놈 비스타(wistar)쥐(체중 240±10g)를 사용하였다. 밤새 단식 시킨 후, 이들 시험용 쥐를 실험하고자 하는 화합물의 수용액을 피하 주사하고(1ml/10g; 시간=0) 또 격리된 관찰용 우리로 옮겼다. 30분 경과후(시간=30분) 1.25mg/kg의 아포모르핀 하이드로클로라이드(APO)를 정맥내로 주사하고 또 1시간 동안에 걸쳐서 이들 쥐에 다음과 같은 아포모르핀 유발 현상이 존재하는지 여부에 대해 관찰하였다. 격앙과 씹기 상동중 유발.

1시간 경과후(시간=90분), 동일한 실험용 쥐들에 40mg/kg의 트립타민(TRY)을 정맥내로 주사하고 또 전형적인 트립타민 유발 좌우측의 강한 발작을 관찰하였다. 전처리 2시간 후(시간=120분), 마지막으로 동일한 실험용 쥐들에 1.25mg/kg의 노르에피네프린(NOR)을 정맥내로 주사하고 도 가능한 사망률을 60분후까지 조사하였다.

실험을 행한 화합물들의 ED₅₀치를 표 1에 수록하였다. 본 명세서에서 언급되는 ED₅₀치는 아포모르핀-, 트립타민-또는 노르에피네프린-유발현상으로부터 실험용 동물의 생명을 50% 보호할 수 있는 투여량을 의미한다.

개에서의 아포모르핀 시험(APO-dog)

Arzneim. -Forsch. (Drug Res), 9, 765 내지 767페이지(1959)에 P.A.J.janssen과 C.J.E. Niemegeers가 기술한 방법을 사용하였다. 표 1에 수록된 화합물들을 투여량을 달리해서 사냥용 개 피하에 주사하고 또 1시간 후에 표준 투여량 0.31mg/kg의 아포모르핀을 피하 투여하였다.

실험을 화합물들의 ED₅₀치를 표 1에 수록하였다. 본 명세서에서 언급되는 ED₅₀치는 실험동물중 50%가 구토를 일으키지 않는 투여량을 의미한다.

표 1에서 수록된 화합물들은 본 발명의 범위를 이들 화합물에 한정하기 위해 제시된 것이 아니며 단지 일반식(Ⅰ)의 범주내의 모든 화합물들의 유용한 약리학적 활용을 예시하기 위하여 제시되었다.

[표 1]

D. 제제조성물

다음의 제제들은 본 발명에 따라 동물 및 인체에 계통 투여하기에 적합한 투여 단위 형태의 전형적인 약제 조성물을 예시한 것이다.

이들 실시예에서 활성성분(A.I.)은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.

[실시예 10]

경구 점적제

500g 활성성분(A.I.)을 60 내지 80℃에서 0.5ℓ의 2-하이드록시프로판산과 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 용해하였다. 30 내지 40℃로 냉각한 후에 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 첨가하고 또 이 혼합물을 잘 교반하였다. 이어 여기에 2.5ℓ 정제수에 1750g의 나트륨사카린을 용해한 용액을 첨가하고 또 교반해 주면서 2.5ℓ의 코코아향과 적량의 폴리에틸렌 글리콜을 첨가해서 용적 50ℓ로 만들어서 mℓ당 활성성분 10mg을 함유하는 경구점적제 용액을 제조하였다. 이 수득용액을 적합한 용기에 충진하였다.

[실시예 11]

경구용액제

9g의 메틸-4-하이드록시벤조에이트와 1g의 프로필 4-하이드록시 벤조에이트를 4ℓ 비등정제수에서 용해하였다. 이 용액 3ℓ에 1차로 10g의 2, 3-디하이드록시 부탄디오산을 용해하고, 이어 20mg 활성성분을 용해하였다. 후자 용액을 전자의 잔유 용액과 혼합하고 또 여기에 12ℓ의 1, 2, 3-프로판트리올과 3ℓ의 70% 솔비톨 용액을 첨가하였다. 40g의 나트륨사카린을 0.5ℓ물에 용해하고 또 2mℓ 라즈베리와 2mℓ 구즈베리원액을 첨가하였다. 후자 용액을 전자 용액과 혼합하고 적량의 물을 가하여 전체용액이 20ℓ가 되도록 하여 티스푼(5mℓ)당 20mg의 활성 성분을 함유하는 경구용액제를 수득하였다. 수득 용액을 적당한 용기에 충진하였다.

[실시예 12]

캅셀제

20g 활성성분(A.I.) 6g 나트륨라우릴 술페이트, 56g 전분, 56g 락토오즈, 0.8g 콜로이드상 이산화규소와 1.2g 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬하게 교반하였다. 이어 수득 혼합물을 1000개의 적당한 경질젤라틴 캅셀에 충진시켜서 각 개당 20mg의 활성 성분을 함유하는 캅셀제를 수득하였다.

[실시예 13]

피름피복정제

정제 코-아의 제조

100g 활성성성분, 570 락토오즈와 200g 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후에 이를 약 200mℓ 물에 5g의 나트륨도데실설페이드와 10g의 폴리비닐 피롤리돈(Kollidon-K90

)을 용해한 용액으로 습윤시켰다. 이 습윤분말 혼합물을 사별 건조하고 또 재차 사별하였다. 이어 여기에 100g 미세 결정 셀루로즈(Avicel

)와 15g 경화식물유(Stertex

)를 첨가하였다. 전체 용액을 잘 혼합하고 또 압착시켜서 정제 10,000개를 수득하였으며 이때 각 개 정제는 10mg의 활성 성분을 함유하였다.

피 복

75mℓ 변성 에탄올에 10g의 메틸 셀루로즈(Methocel 60HG

)를 용해시킨 용액에 150mℓ 디클로로메탄중에 5g의 에틸셀루로즈(Ethocel 22cps

)를 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이어 여기에 75mℓ의 디클로로메탄과 2.5mℓ 1,2,3-프로판트리올을 첨가하였다. 10g의 폴리에틸렌-글리콜을 용융시키고 또 75mℓ의 디클로로메탄에 용해하였다. 후자 용액을 전자 용액에 첨가하고 또 이어 2.5g의 마그네슘 옥타데칸오에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈과 30mℓ의 농축 색소현탁액(Opaspray K-1-2109

)을 첨가하고 또 전체 용액을 균질화 시켰다. 이같이 수득된 혼합물을 사용해서 피복장치로서 정제 코-아를 피복하였다.

[실시예 14]

주사제 용액

1.8g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트와 0.2g의 프로필-4-하이드록시 벤조에이트를 주사제용 비등수 약 0.5mℓ에 용해하였다. 약 50℃로 냉각 후, 교반하면서 여기에 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌 글리콜과 4g의 활성 성분(A.I.)을 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고 또, 적량의 주사제용 증류수를 보충해서 용량 1ℓ로 해줌으로서 7mℓ당 4mg의 활성 성분을 갖는 용액을 수득하였다. 이 용액을 여과 살균(U.S.P.ⅩⅦ p. 811)시켜서, 멸균 용기에 충진하였다.

[실시예 15]

좌 제

20mℓ 폴리에틸렌글리콜 400에 3g의 2,3-디아히드록시부탄시오산을 용해시킨 용액에 3g 활성성분을 용해하였다. 12g 계면활성제(SPAN

)와 트리글리세리드(witepsol 555

) 혼합물 300g을 함께 용융시켰다. 이 후자 혼합물을 전자 용액과 잘 혼합하였다. 이같이해서 수득된 혼합물을 37 내지 38℃온도에서 모울드에 부어 넣어서 각각 30mg의 활성 성분을 함유하는 좌제 100개를 조제하였다.

Claims (4)

1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 불활성 용매중에서 일반식(Ⅲ)의 피페리딘 또는 그 산부가염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ-a)의 화합물 또는 그 산부가염을 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서, R¹은 수소, 할로, 하이드록시 또는 C_1-4알킬옥시이고, R²는 수소 또는 할로이고, R³은 수소, C_1-4알킬옥시 또는 C_1-4알킬이고, R⁴는 수소 또는 할로이고, X는 0 또는 S이고, Y는 0 또는 S이고, Alk는 C_1-4알칸디일이고, W는 반응성 이탈기이다.
2. 제1항에 있어서, R⁴가 수소인, 일반식(Ⅰ-a)의 화합물 또는 그 산부가염을 제조하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 수소 또는 할로 인, 일반식(Ⅰ-a)의 화합물 또는 그 산부가염을 제조하는 방법.
4. 제3항에 있어서, R³가 수소 또는 메틸인, 일반식(Ⅰ-a)의 화합물 또는 그 산부가염을 제조하는 방법.