KR0177521B1 - N-(4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란 또는 디하이드로-2h-벤조피란)카르복스아미드 유도체 - Google Patents

N-(4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란 또는 디하이드로-2h-벤조피란)카르복스아미드 유도체 Download PDF

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르느 마리 앙드레 보스망 쟌-폴
안나 조세프 드 클레인 미셀
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디르크 반테
쟌센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 위장 운동 자극 특성을 갖는 하기 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체, 활성 성분으로 이를 함유하는 약학 조성물 및 이들을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, A는 일반식 -CH2-CH2-(a-1), -CH2-CH2-CH2-(a-2) 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-(a-3)의 라디칼(여기서, 상기 라디칼 (a-1) 내지 (a-3) 중의 1 또는 2개의 수소원자는 C1-6알킬 라디칼로 치환될 수 있음)이고 ; R1은 수소 또는 할로이고 ; R2는 수소, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬) 아미노 또는 C1-6알킬카르보닐아미노이고 ; R3는 수소 또는 C1-6알킬이고 ; L은 C3-6시클로알킬, C5-6시클로알카논, 아릴로 임의 치환된 C3-6알케닐 또는 일반식 -Alk-R4(b-1), -Alk-X-R5(b-2), -Alk-Y-C(=0)-R7(b-3) 또는 -Alk-Y-C(=0)-NR9R10(b-4)의 라디칼이다.

Description

N-(4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란 또는 디하이드로-2H-벤조피란)카르복스아미드 유도체
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 신규의 벤즈아미드 유도체, 이들의 N-옥시드 형태, 염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다 :
Figure kpo00002
상기식에서, A는 일반식 -CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2-CH2 (a-2) 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3)의 라디칼(여기서, 상기 라디칼(a-1) 내지 (a-3) 중의 1 또는 2개의 수소원자는 C1-6알킬 라디칼로 치환될 수 있음)이고 ; R1은 수소 또는 할로이고 ; R2는 수소, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노 또는 C1-6알킬 카르보닐아미노이고 ; R3는 수소 또는 C1-6알킬이고 ; L은 C3-6시클로알킬, C5-6시클로알카논, 아릴로 임의 치환된 C3-6알케닐 또는 일반식 -Alk-R4(b-1), -Alk-X-R5(b-2), -Alk-Y-C(=0)-R7(b-3) 또는 -Alk-Y-C(=0)-NR9R10(b-4)의 라디칼인데, 여기서, 각각의 Alk는 C1-6알칸디일이고 ; R4는 수소, 시아노, C1-6알킬술포닐아미노, C3-6시클로알킬, C5-6시클로알카논, 아릴, 디(아릴)메틸 또는 Het이고 ; R5는 수소, C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴 또는 Het이고 ; X는 O, S, SO2또는 NR6(언급된 R6는 수소, C1-6알킬 또는 아릴임)이고 ; R7는 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-6알킬, 디(아릴)메틸, C1-6알킬옥시 또는 하이드록시이고 ; Y는 NR8(언급된 R8은 수소, C1-6알킬 또는 아릴임) 또는 직접 결합을 나타내고 ; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6알킬이거나, 또는 R9및 R10을 가지고 있는 질소원자와 결합된 R9및 R10은, C1-6알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C 알킬)아미노로 임의 치환되는 피로리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성할 수 있거나 R9및 R10을 가지고 있는 질소와 결합된 상기 R9및 R10는 C1-6알킬로 임의 치환되는 피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 라디칼을 형성할 수 있으며 ; 각각의 아릴은 비치환 페닐 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노술포닐, C1-6알킬카르보닐, 니트로, 트리플루오로 메틸, 아미노 또는 아미노카르보닐 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고 ; 각각의 Het는, 2개 이하의 산소 및/또는 황 원자가 존재할 경우, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 복소환식 고리이며, 언급된 5원 또는 6원 고리는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원 카르복실산 또는 복소환식 고리와 임의로 축합되고(단, 후자의 고리는 2 이상의 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않으며, 이환식 고리계내 헤테로 원자의 전체수는 6 미만임) ; Het가 단환식 고리계일 경우, 이는 4개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있고 ; Het가 이환식 고리계일 경우, 이는 6개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있으며 ; 언급된 치환기는 할로, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, 아릴, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, C1-6알킬티오, 머캅토, 니트로, 아미노, 모노 및 디(C1-6알킬) 아미노, 아릴 C1-6알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 및 디(C1-6알킬) 아미노카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아닐 C1-6알킬옥시카르보닐, 2가의 라디칼 =0 및 =S로 이루어지는 그룹 중에서 선택되며 ; 단, R5이 Het경우, Het는 탄소원자상에서 X에 연결된다.
위장계의 운동의 자극제로서 다수의 치환(3-하이드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드 유도체가 EP-A-0,076,530 ; EP-A-0,299,566 및 EP-A-0,309,043에 기술되어 있다.
EP-A-0,307,172 ; EP-A-0,124,783 ; DE-3,702,005 ; EP-A-0,147,044 ; EP-A-0,234,872 및 US-4,772,459에는, 알킬 사슬을 통해 질소상에서 알킬 아미노 그룹 또는 단환식 또는 이환식 헤테로 고리로 임의로 치환되는 벤조푸란, 벤조피란 또는 벤조세핀 카르복스아미드 유도체가 기술되어 있다. 이들 화합물은 진토제, 항정신병제 또는 신경이완제로 알려져 있다.
WO-A-84 03 281에는, 도파민 길항제, 혈압 강하제 및 진통제 상승인자로서 유용한 N-아자비시클로알킬벤즈아미드 및 -아닐라이드가 기술되어 있다.
WO-A-88 01 866에는, 암 화학치료제와 함께 투여하기에 진토제로서 특히 유용한 N-헤테로시클릴벤조헤테로사이클릭 아미드가 기술되어 있다.
본 발명의 N-(4-피펠디닐)(디하이드로벤조푸란 또는 디하이드로-2H-벤조피란)카르복스아미드 유도체는 유용한 위장의 운동성 자극 특성에 의해 구조적 및 약리학적으로 이들과 구별된다.
상기 정의에서, 할로는 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이고 ; C1-6알킬은 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄의 포화 탄화수소 라디칼이고 ; C3-6시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이고 ; C5-6시클로알카논은 시클로 텐타논 및 시클로헥사논이고; C3-6알케닐은 예를들면 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 3-펜테닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부테닐 등과 같은 하나의 이중 겹합을 포함하고 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄의 탄화수소 라디칼이고 ; C3-6알케닐이 헤테로원자상에서 치환되는 경우, 상기 헤테로원자에 연결된 C3-6알케닐의 탄소원자는 포화된 것이 바람직하고 ; C1-6알칸디일은 예를들면 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 및 이의 측쇄화한 이성체와 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 2가의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 라디칼이다.
상기 언급한 염은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는, 치료학ㅈ거으로 활성적인 비-독성 부가염 형태를 포함한다. 이러한 염 형태는 염기 형태를, 무기산, 예를들면 할로겐화수소산(예. 염산, 브롬화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등 ; 또는 유기산, 예를들면 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로-파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 적합한 산으로 처리하여 용이하게 수득할 수 있다. 반대로, 염 형태는 알칼리로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
산성 프로톤을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 또한 적합한 유기 또는 무기 염기로 처리하여 이들의 치료학적으로 활성적인 비-독성 금속염 또는 아민염 형태로 전환시킬 수 있다.
부가염은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예로는 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
상기 정의에서, R7은 하이드록시 그룹일 수 있으며, 이러한 경우에 라디칼 (b-3) 중의 Y는 특히 직접 결합이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 N-옥시드는, 1개 또는 여러개의 질소원자가 N-옥시드 형태로 산화된 일반식(Ⅰ)의 화합물, 특히 페페리딘-질소가 N-산화된 N-옥시드 형태를 포함한다.
R4및 R5가 Het인 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, Het는 부분적으로 또는 완전히 포화 또는 불포화될 수 있다. Het가 부분적으로 포화 또는 불포화되고, 하이드록시, 머캅토 또는 아미노로 치환된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 상호 변이성 형태로 존재할 수 있다. 상기에 명백히 표시되지 않을지라도 그러한 형태는 본 발명의 범주내에 포함된다.
특히, Het는 : ⅰ) 단, 2개 이하의 산소 및/또는 황 원자가 존재한다면, 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 5원 또는 6원 복소환식 고리 ; 또는 ⅱ) 2개의 탄소원자 또는 1개의 탄소와 1개의 질소원자를 통해 임의 치환된 5원 또는 6원 고리와 융합되어 있으며(융합된 고리의 나머지) 부분에는 탄소원자만을 포함함), 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 5원 또는 6원 복소환식 고리 ; 또는 ⅲ) 2개의 탄소원자 또는 1개의 탄소 및 질소원자를 통해 임의 치환된 5원 또는 6원 복소환식 고리와 융합되어 있으며(융합된 고리의 나머지 부분에는, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함), 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 임의 치환된 5원 또는 6원 복소환식 고리일 수 있는데 ; 단환식 고리계인 Het는 4개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있으며 ; 이환식 고리계인 Het는 6개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있다(언급된 치환기는 상기 정의한 것과 동일함).
단, 두개의 산소 및/또는 황 원자가 존재할 경우, 이들이 고리내에서 비-근접 위치에 존재한다면, 보다 특별한 Het의 부그룹은 1 또는 2개의 산소 및/또는 황 원자를 포함하는 사이클릭 에테로 또는 디오에테르 고리계를 포함한다. 상기 사이클릭 에테르 또는 티오에테르 고리계는 5원 또는 6원 탄소환식 고리와 임의 축합된다. 이러한 시클릭 에테르 또는 티오에테르 고리계는 또한 1개 이상의 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시 C1-6알킬 또는 하이드록시 C1-6알킬 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 Het 라디칼의 부그룹은 기호 Het1로 표시되어 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, Het인 R4에 포함되는 대표적인 시클릭 에테르 및 티오에테르는 하기 일반식으로 표시될 수 있다 ;
Figure kpo00003
상기식에서, X1및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고 ; m은 1 또는 2이고 ; 각각의 R11은 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 C1-4알킬 또는 하이드록시 C1-4알킬이며, R12는 수소, 할로 또는 C1-4알킬이다.
보다 특별한 시클릭 에테르는, C1-4알킬로 임의 치환된 1,3-디옥솔라닐 ; C1-4알킬로 임의 치환된 1,3-디옥사닐 ; C1-4알킬로 임의 치환된 테트라하이드로푸라닐 ; C1-4알킬로 임의 치환된 테트라하이드로피라닐 ; 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐 ; 2,3-디하이드로벤조푸란 및 3,4-디하이드로-1(2H)-벤조피라닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 테트라하이드로푸라닐이 바람직하다.
그외 보다 특별한 Het의 부그룹은, 피롤리디닐 ; 피페리디닐 ; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬옥시카르보닐 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 피리디닐 ; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노 및 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 피리미디닐 ; C1-6알킬 또는 할로로 임의 치환된 피리다지닐 ; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬옥시카르보닐 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 피라지닐 ; C1-6알킬로 임의 치환된 피롤릴 ; C1-6알킬로 임의 치환된 피라졸릴 ; C1-6알킬로 임의 치환된 이미다졸릴 ; C1-6알킬로 임의 치환된 트리아졸릴 ; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의 치환된 퀴놀리닐 ; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의 치환된 이소퀴놀리닐 ; C 알킬, 하이드록시, 할로, 시아노 및 C 알킬옥시 중에서 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의 치환된 퀴녹살리닐 ; C1-6알킬로 임의 치환된 퀴나졸리닐 ; C1-6알킬로 임의 치환된 벤즈이미다졸릴 ; C1-6알킬로 임의 치환된 인돌릴 ; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬) 아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의 치환된 5, 6, 7, 8-테트라 하이드로퀴놀리닐 ; C1-6알킬, 하이드록시, 할로, 시아노 및 C1-6알킬옥시 중에서 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의 치환된 5, 6, 7, 8-테트라하이드로퀴녹살리닐 ; C1-6알킬로 임의 치환된 티아졸릴 ; C1-6알킬로 임의 치환된 옥사졸릴 ; C1-6알킬로 임의 치환된 벤즈옥사졸릴 ; C1-6알킬로 임의 치환된 벤조티아졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 복소환식 고리계를 포함한다. Het 라디칼의 상기 부그룹은 기호 Het2로 표시되어 진다.
상기 부그룹 중에서, 보다 더 특별한 복소환식 고리계는 예를들면, 피페리디닐 ; C1-4알킬, 시아노, 할로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 2개 이하의 치환기로 임의 치환된 피리디닐 ; 시아노, 할로, C1-4알킬옥시 카르보닐 및 C1-4알킬로 임의 치환된 피라지닐 ; 및 할로로 임의 치환된 피리다지닐이다.
그외 보다 특별한 Het의 부그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 임의 치환된 5원 또는 6원 환상 아미드를 포함하는데, 상기 5원 또는 6원 복소환식 고리는 1 또는 2개의 질소원자, 또는 1개의 황 또는 산소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 탄소환식 또는 복소환식 고리와 임의 축합된다. Het의 상기 부그룹은 기호 Het3로 하기에 표시되어진다.
본 발명의 화합물에 있어서, Het인 R4및 R5에 포함되는 대표적인 단환식 아미드는 하기 일반식으로 나타낼 수 있다 ;
Figure kpo00004
상기식에서, X3는 0 또는 S이고 ; R13은 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고 ; R14는 수소, 할로, C1-6알킬 또는 아릴이고 ; G1은 -CH2-CH2-, CH=CH, -N=N-, -C(=0)-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-(여기서, 1 또는 2개의 수소 원자는 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있음)이며 ; G2는 -CH2-CH2-, -CH2-N(R13)- 또는 -CH2-CH2-CH2-(여기서, 1 또는 2개의 수소 원자는 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있음)이다.
Het인 R4및 R5에 포함되는 대표적인 이환식 아미드는 하기 일반식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서, X4및 X5는 독립적으로 0 또는 S이고 ; R15는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고 ; R16은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이고 ; R17은 수소, 할로, C1-6알킬 또는 아릴이고 ; R18,은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬이고(여기서, 라디칼(d-5), (d-6), (d-7) 및 (d-8)은 수소, 또는 라디칼 R15및 R16중 하나를 유리 결합으로 대체함으로써 각각 ,Alk 또는 X에 연결될 수 있음) ; G3는 -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N- 또는 -NH-N=CH-이며 ; G4는 -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCl-CH=CH-, CCl=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, CH=CH-CH=-, -N=CH-N=CH- 또는 -CH=N-CH=N-이다.
상기 부그룹의 보다 더 특별한 복소환식 고리계는 C1-6알킬로 임의 치환된 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴 ; C1-4알킬로 임의 치환된 2-옥소-1-이미다졸리디닐 ; C1-4알킬로 임의 치환된 2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐 ; 1, 2 또는 3개의 C1-4알킬옥시 그룹으로 임의 치환된 3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일 ; 1-옥소-2(1H)-프탈라지닐 ; C1-4로 임의 치환된 2,3-디하이드로-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘-6-일 ; C1-4로 임의 치환된 5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘-6-일 ; C1-4알킬 또는 할로로 임의 치환된 1,6-디하이드로-6-옥소-1-피리다지닐 ; 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-3-퀴나졸리닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명에 있어서, 관심있는 화합물은 R1이 수소 또는 할로이고/이거나 ; R2가 수소, 아미노 또는 C1-6알킬아미노이고/이거나 ; R3가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명에 있어서, 그외 관심있는 화합물은 R1이 수소 또는 할로이고/이거나 ; R2가 수소, 아미노 또는 C1-6알킬 아미노 이고/이거나 ; R3가 C1-4 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
보다 더 관심있는 화합물은 L이 C3-6시클로알킬, 또는 아릴로 임의 치환된 C3-6알케닐이거나 ; L이, R4가 수소, 시아노, C3-6시클로 알킬, C5-6시클로알카논, 아릴, 디(아릴)메틸 또는 Het인 일반식(b-1)의 라디칼이거나 ; L이, X가 O, S 또는 NH이고 R5가 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 아릴 또는 Het인 일반식(b-2)의 라디칼이거나 ; L이, Y가 NR8또는 직접 결합(R8는 수소 또는 아릴임)이고 R7이 수소, C1-4알킬, 아릴, C1-4알킬옥시 또는 하이드록시인 일반식(b-3)의 라디칼이거나 ; L이, Y가 NH 또는 직접 결합이고 R9및 R10이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, R9및 R10을 가지고 있는 질소와 결합된 R9및 R10가 피롤리디닐 또는 피페리디닐 라디칼을 형성할 수 있는 일반식(b-4)의 라디칼인 화합물이다.
가장 관심있는 화합물은 A가 일반식 (a-1) 또는 (a-2)의 라디칼(여기서, 산소원자에 근접한 탄소원자는 1 또는 2개의 C1-4알킬치환기로 임의 치환됨)인 화합물이다.
바람직한 화합물은, L이 C5-6시클로알킬, 또는 아릴로 임의 치환된 C3-6알케닐이거나 ; L이, Alk가 C1-4알칸디일이고, R4가 시아노, C3-6시클로알킬, 디아릴메틸 또는 Het인 일반식(b-1)의 라디칼이거나 ; L이, Alk가 C1-4알칸디일이고 X가 0 또는 NH이며 R5가 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 아릴 또는 Het인 일반식 (b-2)의 라디칼이거나 ; L이, Alk가 C1-4알칸디일이고 Y가 NH 또는 직접 결합이며 R7이 C1-4알킬, 아릴, C1-4알킬옥시 또는 하이드록시인 일반식 (b-3)의 라디칼인 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은, Het가 피롤리디닐; 피페리디닐; C1-6알킬 또는 시아노로 임의 치환된 피리디닐; C1-6알킬로 임의 치환된 피라지닐; C1-6알킬로 임의 치환된 벤지이미다졸릴; 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 인돌릴이거나; Het가 일반식(d-1), (d-3), (d-8), (d-9), (d12), 또는 (D-13)의라디칼인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은, Het가, C1-4알킬로 임의 치환된 테트라하이드로푸라닐 ; C1-4알킬로 임의 치환된 1,3-디옥살라닐 ; 3,4-디하이드로-1(2H)-벤조피라닐 ; 피롤리디닐 ; 피페리디닐 ; 시아노로 임의 치환된 피리디닐 ; C1-4알킬로 임의 치환된 피라지닐 ; 벤즈이미다졸릴 ; 인돌릴 ; C1-4알킬로 임의 치환된 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴 ; C1-4알킬로 임의 치환된 2-옥소-1-이미다졸리디닐 ; 3개의 C1-4알킬옥시 그룹으로 임의치환된 3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일 ; 1-옥소-2(1H)-프탈라지닐 ; C1-4알킬로 임의 치환된 2,3-디하이드로-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일 ; C1-4알킬로 임의 치환된 5-옥소-5H-티아졸로-[3,2-a]피리미딘-6-일 ; C1-4알킬 또는 할로로 임의 치환된 1,6-디하이드로-6-옥소-1-피리다지닐 ; 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥소-3-퀴나졸리닐인 화합물이다.
보다 더 특히 바람직한 화합물은, R1이 수소 또는 염소이고/이거나 ; R2가 수소, 아미노 또는 (1-메틸에틸)아미노 이고/이거나 ; R3가 수소 이고/이거나 ; L이, R4가 시아노, 시클로텐틸, 테트라하이드로 푸라닐, 피페리디닐, 7-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일 ; 3-에틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴 ; 1,6-디하이드로-3-메틸-6-옥소-1-피리다지닐인 일반식 (b-1)의 라디칼 ; 또는 X가 0 또는 NH이고 R5가 H 또는 4-플루오로페닐인 일반식 (b-2)의 라디칼 ; 또는 Y가 NH 또는 직접 결합이고 R7가 메틸, 에톡시 또는 3,4,5-트리메톡시페닐인 일반식 (b-3)의 라디칼인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은, 5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-N-[1-[테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-2H-1-벤조피란-8-카르복스아미드 ; (-)-(R)-5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-N-[1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-2H-1-벤조피란-8-카르복스아미드 ; 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-{1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카르복스아미드 ; (-)-(R)-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카르복스아미드 ; (+)-(S)-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카르복스아미드 ; 에틸[2-[4-[[5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-일)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]에틸]카르바메이트 ; 5-아미노-6-클로로-N-[1-[4-(3-에틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸]-4-피페리디닐]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-카르복스아미드 ; 에틸 4-[[(5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-일)카르보닐]아미노-1-피페리딘부타노에이트 ; 5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-N-[1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐]-2H-1-벤조피란-8-카르복스아미드 ; 및 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-N-[1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카르복스아미드, 이들의 입체 이성체 및 약학적으로 허용되는 산부가염이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 특정 출발물질 및 중간체의 구조를 간단히 표시하기 위하여 하기에는 다음 라디칼을 기호 D로 나타낼 것이다.
Figure kpo00007
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 피페리딘을 일반식(Ⅲ)의 중간체로 N-알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
(Ⅲ)과 (Ⅱ)의 반응과 하기 반응 도식에 기술된 W는, 예를들면, 할로, 바람직하게 클로로, 브로모, 요오드 또는 술포닐옥시 그룹(예. 메탄술포닐옥시, 4-메틸벤젠술포닐옥시) 등과 같은 적합한 이탈 그룹이다.
(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 N-알킬화 반응은 예를들면 물 ; 방향족 탄화수소(예. 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 클로로벤젠, 메톡시벤젠 등) ; 알칸올(예. 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등) ; 할로겐화 탄화수소(예. 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등) ; 에스테르(예. 에틸 아세테이트, γ-부티콜락톤 등) ; 케톤(예. 2-프로파논, 4-메틸-2-페타논 등) ; 에테르(예. 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등) ; 극성 비양자성 용매(예. N.N-디메틸포름아미드, N.N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭 트라아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,1,3,3-테트라메틸우레아, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리디논) 등 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매 중에서 용이하게 수행된다.
반응 과정 중에 유리된 산을 적출하기 위해, 예를들면 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 카르복실산염, 아미드, 옥시드, 하이드록시드 또는 알콕시드(예. 탄산 나트륨, 탄산 수소나트륨, 탄산 칼륨, 산화 칼슘, 아세트산 나트륨, 아미드화 나트륨, 수산화 나트륨, 메톡시화 나트륨 등)과 같은 적합한 염기 또는 예를들면, 아민(예, NN-디메틸-4-피리딘아민, N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄, 4-에틸모르폴린 등)과 같은 유기 염기를 첨가하는 방법을 이용할 수 있다. 몇몇 경우에 있어서는, 요오드화물 염, 바람직하게는 알칼리 금속 요오드화물, 또는 크라운 에테르(예. 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸) 등을 첨가하는 것이 적합하다. 교반 및 약간의 승온은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 또한, 예를 들면 무산소 아르곤 또는 질소 기체와 같은 불활성 기체하에서 상기 N-알킬화 반응을 수행하는 것이 유리할 수 있다. 다른 방법으로, 본 분야에 공지된 상간 이동 촉매 반응의 조건을 적용하여 상기 N-알킬화 반응을 수행할 수 있다. 언급된 조건은, 예를들면 트리알킬페닐메틸암모늄, 테트라알킬암모늄, 테트라알킬포스포늄, 테트라아릴포스포늄 할라이드, 하이드록시드, 황산 수소염 등과 같은 적합한 상간 이동 촉매의 존재하에 임의로 상기 규정한 불활성 대기하에서, 반응물을 적합한 염기와 함께 교반하는 것을 포함한다. 반응 속도를 향상시키기 위해 약간의 승온이 적합할 수 있다.
상기 및 하기 제조방법에서, 반응 혼합물로부터 반응 생성물을 분리할 수 있으며, 필요에 따라, 예를들면, 추출, 증류, 결정화, 분쇄 및 크로마토그래피와 같은 본 분야에서 일반적으로 공지된 방법으로 더 정제할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅳ)의 아민을 일반식(Ⅴ)의 카르복실산 또는 이의 작용 유도체(예를들면, 할로겐화물, 대칭 또는 혼합무수물 또는 에스테르, 바람직하게는 활성 에스테르)와 아미드화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
언급된 작용 유도체는, 그 자체로 산출되거나 필요에 따라, 일반식(Ⅳ)의 아민과 반응시키기 전에 분리시키고 더 정제할 수 있다. 작용 유도체는 본 분야에 공지된 절차에 따라, 예를들면 일반식(Ⅴ)의 카르복실산을 염화티온일, 삼염화 인, 염화 포스포릴 등과 반응시키거나, 일반식(Ⅴ)의 카르복실산을 아실 할라이드(예. 아세틸 클로라이드, 에틸 카르보노클로리데이트 등)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또는, 중간체(Ⅳ) 및 (Ⅴ)는 아미드를 형성할 수 있는 적합한 시약(예. 디시클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸-피리디듐 요오드화물 등)의 존재하에서 결합될 수 있다.
상기 아미드화 반응은, 예를 들면 할로겐화 탄화수소(예. 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등), 방향족 탄화수소(예. 메틸벤젠 등), 에테르(예. 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등) 또는 양극성 비양자성 용매(예. N.N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등)과 같은 적합한 반응-불활성 용매 중에서 반응물을 교반함으로써 용이하게 수행할 수 있다. 적합한 염기, 특히 N,N-디에틸에탄아민과 같은 3급 아민을 첨가하는 것이 적합할 수 있다. 반응 과정중에 유리된 물, 알코올 또는 산은, 예를들면, 공비증류, 착화합물 형성 또는 염 형성과 같은 본 분야에 일반적으로 공지된 방법에 따라 반응 혼합물로서 제거할 수 있다. 또한, 바람직하지 않은 부반응을 피하기 위해, 반응 과정 중에 아미노 또는 하이드록시 그룹을 보호하는 것이 편리할 수 있다. 적합한 보호 그룹으로는 C1-6알킬카보닐, C1-4알킬옥시카르보닐, 아릴메틸, 3급 부틸 등의 보호그룹과 같은 용이하게 제거가능한 그룹들이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 다른 방법으로, 적합한 일반식(Ⅵ) L'=0의 케톤 또는 알데히드(여기서, L'=0는, C1-6알칸디일 또는 C3-6시클로알칸디일기중의 두개의 동등한 수소 원자가 =0로 치환된 일반식 L=H의 화합물임)를 일반식(Ⅱ) H-D의 피페리딘으로 환원성 N-알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기 환원성 N-알킬화 반응은 적합한 반응-불활성 용매 중에서 반응물의 혼합물을 환원시킴으로써 용이하게 수행할 수 있다. 특히, 반응 속도를 향상시키기 위하여 반응 혼합물을 교반 및/또는 가열할 수 있다. 적합한 용매는 예를들면, 물 ; C1-6알칸올(예. 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등) ; 에스테르(예. 에틸아세테이트, γ-부티롤락톤 등) ; 에테르(예. 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,1'-옥시비스에탄, 2-메톡시에탄올 등) ; 양극성 비양자성 용매(예. N.N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등) ; 카르복실산(예. 아세트산, 프로파노산 등) ; 또는 이러한 용매의 혼합물이다. 본 분야에 공지된 환원성 N-알킬화 절차는 소듐 시아노보로하이드리드, 소듐 보로하이드리드, 포름산, 또는 이의 염(예. 암모늄 포르메이트)과 같은 환원제와 함께, 또는 다른 방법으로, 수소 대기하에, 임의로 승온 및/또는 승압으로, 예컨대 탄상 팔라듐(palladium-on-charcoal), 탄상 백금 등과 같은 적합한 촉매의 존재하에서 반응을 수행하는 것을 의미한다. 반응물 및 반응 생성물 중에서 특정 작용기의 바람직하지 않은 추가의 수소화 반응을 방지하기 위하여, 반응 혼합물에 접합한 촉매-독(예. 티오펜, 퀴놀린, 황 등)을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 몇몇 경우에 있어서는, 반응 혼합물에, 예를들면 플루오르화 칼륨, 아세트산 칼륨 등과 같은 알칼리 금속염을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
L이 일반적(b-2)의 라디칼이고, R5가 아릴 또는 Het(언급된 R5는 R5-a로 표시됨)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다른 방법으로, 하기 알킬화 절차중 한 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
(Ⅶ) 및 (Ⅸ)에서, W1및 W2는 예를 들면 할로(예. 클로로 또는 브로모), C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오(예. 메톡시 또는 메틸티오)와 같은 적합한 이탈그룹이다. W2는 또한 술포닐옥시그룹 또는 피리디늄 그룹일 수도 있다.
(Ⅶ)과 (I-b-2-a)의 알킬화 반응 및 (Ⅷ)과 (Ⅸ)의 알킬화 반응은 본 분야에 공지된 절차에 따라, 예를들면 방향족 탄화수소(예. 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등), 저급 알칸올(예. 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등), 케톤(예. 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등), 에테르(예. 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등), 극성 비양자성 용매(예. N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리디논 등) 또는 둘 이상의 상기 용매의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매 중에서 또는 용매 부재하에서 반응물을 교반함으로써 수행할 수 있다. 반응 과정 중에 유리된 산을 적출하기 위하여, 예를들면 알칼리 금속 탄산염,알칼리 토금속 탄산염, 탄산 수소염, 수산화물, 알콕시드, 수소화물, 아미드 또는 옥시드(예. 탄산나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 메톡시화 나트륨, 수소화 나트륨, 아미드화 나트륨, 탄산 칼슘, 수산화 칼슘, 산화 칼슘 등)와 같은 적합한 염기 또는 예를들면 3급 아민(예. N.N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모르폴린 등)과 같은 유기 염기를 첨가하는 방법을 이용할 수 있다. 몇몇 경우에 있어서는 요오드화물 염, 바람직하게는 알칼리 금속 요오드화물 또는 크라운 에테르(예. 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸 등)을 첨가하는 방법이 적합할 수 있다.
L이 일반식(b-4)의 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물(이 화합물은 (I-b-4)로 표시됨)은 또한 일반식(X)의 피페리딘을 일반식(ⅩⅠ)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
(ⅩⅠ)에서, R9및 R10은 상기 기술한 것과 동일한 의미를 갖는다. W3는 예를들면 할로(예. 클로로 또는 브로모) ; 하이드록시 ; C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오(예. 메톡시 또는 메틸티오)와 같은 적합한 이탈그룹이다.
L이 일반식(b-4)의 라디칼이고 Y가 NR8인 일반식(Ⅰ)의 화합물(이 화합물은 (I-b-4-a)로 표시됨)은 또한 일반식(ⅩⅡ)의 아미드를 일반식(ⅩⅢ)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. W4는 예를들면 하이드록시 ; C1-6알킬옥시(예. 메톡시)와 같은 적합한 이탈그룹이다.
Figure kpo00014
(ⅩⅠ)와 (Ⅹ)의 반응 및 (ⅩⅡ)와 (ⅩⅢ)의 반응은 예를들면 탄화수소(예. 벤젠, 메틸벤젠) ; 케톤(예. 아세톤) ; 할로겐화 탄화수소(예. 디클로로메탄, 트리클로로메탄) ; 에테르(예. 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등) ; 극성 비양자성 용매(예. N,M-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드) 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 적합한 반응-불활성 용매 중에서 용이하게 수행된다. 반응 과정 중에 유리된 산을 적출하기 위해 예를들면 알칼리 금속 탄산염, 수소화 나트륨과 같은 적합한 염기 또는 예를들면, N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민과 같은 유기 염기를 이용할 수 있다. 약간의 승온은 반응 속도를 향상시킬 수 있다.
L이 일반식(b-3)의 라디칼이고 Y가 NR8인 일반식(Ⅰ)의 화합물(이 화합물은 일반식(I-b-3-a)로 표시됨)은 또한 일반식(ⅩⅣ)의 카르복실산 또는 작용 유도체를 일반식(ⅩⅢ)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
(ⅩⅣ)와 (ⅩⅢ)의 반응은 일반적으로 (Ⅴ)와 (Ⅳ)의 아미드화 반응에 대해 상기 기술한 바와 동일한 절차에 따라 수행할 수 있다.
L이, R4가 시아노, 아릴 또는 Het(이 라디칼은 R4-a로 표시됨)은 일반식(b-1)의 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물(이 화합물은 (I-b-1)로 표시됨)은, 또한 예를들면 방향족 탄화수소(예. 벤젠, 메틸, 벤젠 등), 알칸올(예. 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등), 케톤(예. 2-프로파논 등), 에테르(예. 테트라하이드로푸란 등) 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매 중에서 일반식(Ⅱ)의 피페리딘을 일반식(ⅩⅤ)의 알켄으로 첨가 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
L이, X가 0이고 R5가 H 또는 C1-6알킬(이 라디칼은 R5-b로 표시됨)인 일반식(b-2)의 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물은(이 화합물은 (I-b-2-c)로 표시됨) 일반식(Ⅱ)의 피페리딘을 일반식(ⅩⅥ)의 에폭시드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
반응은 예를들면, 물 ; 케톤(예. 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논) ; 에테르(예. 테트라하이드로푸란, 1,1'-옥시비스에탄) ; 알코올(예. 메탄올, 에탄올, 1-부탄올) ; 양극성 비양자성 용매(예. N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드) 등 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매중에서 반응물을 교반하고 필요에 따라 가열함으로써 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 본 분야에 공지된 작용기 변환 절치에 따라 상호 전환시킬 수도 있다. 그러한 절차의 몇몇 예들은 하기에 인용되어 있다.
하이드록시 작용기를 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 본 분야에 공지된 0-알킬화 절차에 따라, 예를들면 필요에 따라 염기 및 용매의 존재하에서 상기 화합물을 적합한 알킬화제와 함께 교반함으로써 0-알킬화시킬 수 있다.
보호용 디옥솔란 고리를 가지고 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 탈아세탈화시켜 상응하는 옥소 화합물을 수득할 수 있다. 상기 탈아세탈화 반응은, 예를들면 출발물질을 산성 수성 매질에서 반응시키는 방법과 같이 본 분야에 널리 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
시아노 치환기를 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를들면 탄상 백금, 라니 니켈 등과 같은 적합한 촉매의 존재하에 그리고 임의로, 아민(예. N,N-디에틸에탄아민 등) 또는 수산화물(예. 수산화 나트륨 등)과 같은 염기의 존재하에 수소 함유 매질 중에서 출발 시아노 화합물을 교반하고 필요에 따라 가열함으로써 상응하는 아민으로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매는 예를 들면, 알칸올(예. 메탄올, 에탄올 등) ; 에테르(예. 테트라하이드로푸란 등) 또는 이러한 용매의 혼합물이다.
아미노 그룹을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 또한 카르바메이트를 예를들면 수산화물(예. 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 등)과 같은 염기로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 용매로는 예컨데, 알칸올(예. 메탄올, 2-프로판올 등) ; 에테르(예. 테트라하이드로푸란 등)이 있다.
아미노 그룹은 예를들면, 상기 기술된 바와 같은 N-알킬화, 환원성 N-알킬화 등의 방법과 같이 본 분야에 공지된 절차에 따라 알킬화시킬 수 있다.
에스테르 그룹을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 본 분야에 공지된 비누화 절차에 따라, 예를들면 출발 화합물을 알칼리성 수용액 또는 산성 수용액으로 처리함으로써 상응하는 카르복실산으로 전환시킬 수 있다.
R1이 할로인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 본 분야에 공지된 가수소분해 반응 절차에 따라 예를 들면, 수소 및 적합한 촉매(예. 탄상 팔라듐 등)의 존재하에 적합한 반응 불활성 용매 중에서 출발 화합물을 교반하고 경우에 따라 가열함으로써 R1이 수소인 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 또한 3가 질소를 이의 N-옥시드 형태로 전환시키는 방법에 대해 본 분야에 공지된 절차에 따라 상응하는 N-옥시드 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 일반식(Ⅰ)의 출발물질을 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물로는 예를들면 과산화 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물(예. 과산화 나트륨, 과산화 칼륨, 과산화 바륨 등)등이 있으며 ; 적합한 유기성 과산화물로는 예를들면 벤젠카로보페록소산 또는 할로 치환된 벤젠카르보페록소산(예. 3-클로로-벤젠카르보페록소산 등), 페록소알카소산(예. 페록소아세트산 등), 알킬하이드로페록시드(예. 3급 부틸 하이드로페록시드 등)과 같은 페록시산이 있다. 상기 N-산화 반응은 예를들면, 물 ; 저급 알칸올(예. 메탄올, 프로판올, 부탄올 등) ; 탄화수소(예. 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등) ; 케톤(예. 2-프로파논, 2-부타논 등) ; 할로겐화 탄화수소(예. 디클로로메탄 ; 트리클로로메탄 등) 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응속도를 향상시키기 위해, 반응 혼합물을 가열하는 것이 적합할 수 있다.
상기 제조방법에서, 몇몇 중간체 및 출발 물질은 공지의 화합물인 한편 다른 것들은 신규하다. 이들은 상기의 공지 화합물 또는 유사 공지 화합물을 제조하는 본 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이중 몇몇은 EP-A-0,389,037에 기술되어 있다. 몇몇 다른 중간체를 제조하는 절차는 하기에 보다 상세히 기술되어 있다.
일반식(Ⅱ)의 중간체는, (Ⅳ)와 (Ⅴ)로부터 (Ⅰ)를 제조하는 방법에 대해 기술된 아미드화 반응 절차에 따라 일반식(ⅩⅦ)의 적합하게 치환된 피페리딘을 일반식(Ⅴ)의 시약 또는 이의 작용 유도체와 반응시키고, 이어서, 이렇게 수득된 중간체(ⅩⅧ)에서 보호 그룹 P1를 본 분야에 공지될 절차, 예를들면 P1의 성질에 따라 산성 또는 알칼리성 매질 중에서 가수분해하거나 촉매적 수소화 반응에 의해 제거시킴으로써 일반식(ⅩⅦ)의 적합하게 치환된 피페리딘으로부터 유도될 수 있다.
Figure kpo00018
(ⅩⅦ)과 (Ⅴ)의 반응 및 하기 반응 도식에서, P1은 수소화 또는 가수분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 적합한 보호 그룹을 나타낸다. 보호그룹으로는 예를들면 가수소분해성 그룹(예. 페닐메틸 등) 또는 C1-4알킬옥시카르보닐(예. 에톡시카르보닐), 벤젠옥시카르보닐 등과 같은 가수분해성 그룹이 바람직할 수 있다.
R3가 H인 일반식(Ⅱ)의 중간체(이 중간체는 일반식(Ⅱ-a)로 나타냄)는 하기 반응 도식에 기술된 바와 같이 다른 방법으로 제조될 수 있다. 일반식(ⅩⅧ)의 이소시아네이트를 일반식(XX)의 중간체와 반응시켜 R3가 H인 일반식(XVII)의 중간체(이 중간체는 일반식(ⅩⅧ-a)로 나타냄)을 수득한다. 일반식(ⅩⅩ)에서, W5는 알칼리 금속(예. 리튬, 나트륨 등) ; 또는 할로 마그네슘(예. 마그네슘 브로마이드 또는 마그네슘 클로라이드)이다. 반응은 예를들면(예. 테트라하이드로푸란, 1,1'-옥시비스에탄, 1,2-디메톡시에탄 등) ; 탄화수소(예. 펜탄, 헥산 등)와 같은 반응-불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응은 문헌 Tetrahedron Letters, 27, 1971(1986) 또는 J. Org. Chem., 32, 1273(1967)에 기술된 반응 절차에 따라 수행될 수 있다.
Figure kpo00019
이렇게 수득된 중간체(ⅩⅧ-a)는 일반식(Ⅱ-a)의 중간체를 수득하기 위해 상기 기술한 바와 같이 보호 그룹을 제거할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 중간체는, (Ⅱ)와 (Ⅲ)로부터 (Ⅰ)을 제조하는 방법에 대해 기술된 알킬화 절차에 따라 일반식(ⅩⅩⅠ)의 적합하게 치환된 피페리딘을 일반식(Ⅲ) L-W의 적합한 시약으로 알킬화 반응시키고, 이어서 이렇게 수득된 중간체(ⅩⅩⅡ)에서 상기 기술된 본 분야에 공지된 절차에 따라 보호 그룹 P1을 제거함으로써 일반식(ⅩⅩⅠ)의 적합하게 치환된 피페리딘으로부터 유도될 수 있다.
Figure kpo00020
일반식(Ⅴ)의 카르복실산은 일반식(ⅩⅩⅢ)의 중간체를 알킬 리튬(예. n-부틸 리튬, 메틸 리튬 등) ; 알칼리 금속(예. 리튬, 나트륨 등) ; 전이 금속(예. 마그네슘, 아연, 카드뮴 등) 또는 아미드(예. 소듐 아미드 등)으로 처리한 후, CO2또는 일반식 L1-C(=0)-L1의 시약으로 처리함으로써 일반식(ⅩⅩⅢ)의 중간체로부터 제조할 수 있다. L1은 예를 들면 C1-6알킬옥시, 할로 등과 같은 적합한 이탈기를 나타낸다. 일반식(ⅩⅩⅢ)에서, W6는 수소 또는 예를들면 할로(예. 클로로, 브로모 또는 요오드)와 같은 적합한 반응 이탈 그룹을 나타낸다.
Figure kpo00021
상기 반응은 예를들면 지방족 탄화수소(예. 펜탄, 헥산, 시클로헥산 등) ; 방향족 용매(예. 벤젠, 클로로벤젠 등) ; 에테르(예. 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등) 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매 중에서 임의로 아민(예. 에탄아민, N,N-디에틸에탄아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 등)의 존재하에 용이하게 수행할 수 있다.
W6가 반응성 이탈 그룹(이 W6는 W6-a로 나타냄)인 일반식(XXIII)의 중간체 이중간체 (ⅩⅩⅢ-a)로 나타냄)는 본 분야에 공지된 할로겐화 반응 절차에 따라 (ⅩⅩⅣ)로부터 수득하고 임의로 바람직하지 않은 이성체를 분리할 수 있다.
Figure kpo00022
예를들면, 일반식(ⅩⅩⅣ)의 중간체는 루이스산(예. 염화 제2철 브롬화 제2철, 염화 알루미늄 등)과 같은 촉매의 임의 존재하에서, 디할라이드(예. 염소, 브롬 등)로 할로겐화시킬 수 있다. 중간체(ⅩⅩⅣ)는 또한 N-할로아미드(예. N-클로로숙신이미드 ; N-브로모숙신이미드 등)로 할로겐화시킬 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 반응은 산(예. 아세트산, 염산 등)을 첨가함으로써 촉매될 수 있다. 상기 할로겐화 반응은 예를들면 물 ; 지방족 탄화수소(예. 펜탄, 헥산, 시클로헥산 등) ; 방향족 용매(예. 벤젠, 메틸 벤젠 등) ; 할로겐화 탄화수소(예. 디클로로메탄, 테트라클로로메탄 등) ; 에테르(예. 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등) ; 또는 양극성 비양자성 용매(예. 아세토니트릴 등)과 같은 반응-불활성 용매 중에서 용이하게 수행될 수 있다.
R1이 수소가 아닌 (이 R1은 R1-a로 나타냄) 일반식(ⅩⅩⅣ)의 중간체(이 중간체는 (ⅩⅩⅣ-a)로 나타냄)는 일반식(ⅩⅩⅤ)의 중간체를 할로겐화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00023
본 할로겐화 반응은 (ⅩⅩⅣ)의 할로겐화 반응에 대해 상기 기술한 할로겐화 반응 절차에 따라 수행할 수 있다.
일반식(ⅩⅩⅤ)의 출발 물질은 보론 트리브로마이드 또는, 예를들면 염산, 브롬화 수소산 등과 같은 산 또는 이들 산과 아세트산의 혼합물의 존재하에서 일반식(ⅩⅩⅥ)의 중간체를 폐환 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00024
중간체(ⅩⅩⅥ)에서 그리고 하기 설명 및 반응 도식에 걸쳐 R19는 C1-4알킬이다.
일반식(ⅩⅩⅥ)의 중간체는 중간체(ⅩⅩⅦ)에서 작용 알코올의 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00025
일반식(ⅩⅩⅦ)에서, P2는 예를들어 테트라하이드로피라닐, 3급 부틸, 페닐메틸 등과 같은 보호 그룹이다. 이러한 보호 그룹은 예를들어, 산(예. 염산, 브롬화 수소산, 아세트산 등)을 사용한 가수분해 또는 수소와 적합한 촉매의 존재하에서의 촉매 수소화 반응에 의해 용이하게 제거할 수 있다. R2가 아미노인 경우에 있어서, 원하지 않는 부반응을 피하기 위해 상기 및 하기 반응 과정동안 이 그룹을 보호하는 것이 편리할 수 있다. 적합한 보호 그룹은 예를들면 C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 아릴메틸 그룹이다. 보호그룹의 제거는 일반적으로 보호그룹의 성질에 따라 예를들면 C1-6알킬카보닐 그룹을 무수 용매나 수성 유기 용매 중에서 또는 물에서 적합한 산 또는 염기를 사용하여 제거하거나, 수소 및 적합한 촉매의 존재하에서 촉매 수소화 반응에 의해 수행할 수 있다.
일반식(ⅩⅩⅦ)의 중간체는 일반식(ⅩⅩⅧ)의 중간체를 환원시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00026
일반식(ⅩⅩⅧ) 및 다음 일반식에서, 탄소 사슬의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬 라디칼로 치환될 수 있으며, n은 0, 1 또는 2인 것으로 이해되어야 한다. 일반식(ⅩⅩⅧ)의 이중 결합은 임의로 승온 및/또는 승압하에서 수소 및 적합한 촉매(예. 탄상 백금, 탄상 팔라듐, 라니 니켈 등)의 존재하에서 적합한 용매(예. 메탄올 또는 에탄올 등) 중에서 촉매 수소화 반응하여 환원시킬 수 있다.
일반식(ⅩⅩⅧ)의 중간체는 알데히드(ⅩⅩⅨ)를 예를들어 포스포러스 일라이드와 같은 적합한 일라이드와 반응(예. R20및 R21이 아릴 또는 알킬임 ; 비티히 반응)시키거나 포스포네이트로부터 제조된 일라이드와 반응(예. R20은 알킬옥시이고 R21은 0-임 ; 호르너-멤몬스 반응)시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00027
상기 일라이드는 포스포늄 염 또는 포스포네이트를 불활성 대기 하에 예를들어 에테르(예. 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등)과 같은 반응-불활성 용매 중에서 예를들면 포타슘 3급 부톡시드, n-부틸 리튬, 아미드화 나트륨, 수소화 나트륨 등과 같은 적합한 염기로 처리함으로써 수득할 수 있다.
일반식(ⅩⅩⅨ)의 중간체는 본 분야에 공지된 포르밀화 반응 절차에 따라 일반식(ⅩⅩⅩ)의 알킬옥시벤젠 유도체로부터 용이하게 수득하고 임의로 원하지 않는 이성체를 분리할 수 있다.
Figure kpo00028
예를들면, 일반식(ⅩⅩⅩ)의 알킬옥시벤젠 유도체는 알킬 리튬(예. 메틸 리튬, n-부틸 리튬 등)과 같은 적합한 염기와 반응시킨 후 이렇게 수득된 금속화 알킬옥시벤젠 유도체를 포름아미드(예. N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-N-페닐포름아미드 등)와 반응시킴으로써 포르밀화시킬 수 있다. 상기 포르밀화 반응은 또한 빌스마이어-하악크(Vilsmeier-Haack ; 포스포릴 클로라이드, 포름아미드) 또는 가터만(Gattermann ; 시안화 아연(Ⅱ), 염산) 조건하에서 산성 매질 중에서 수행할 수 있다.
다른 방법으로, A가 -CH2-CH2-인 (이중, 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬로 치환될 수 있음) 일반식(ⅩⅩⅤ)의 출발 물질(이 중간체는 일반식(ⅩⅩⅤ-a-1)로 나타냄)은 문헌 J. Het. Chem., 17, 1333(1980)에 기술된 절차에 따라 산성 매질 중에서 일반식(ⅩⅩⅥ-a-1)의 중간체를 페환 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00029
일반식(ⅩⅩⅥ-a-1) 및 (ⅩⅩⅤ-a-1)에서, 에틸기 또는 테트라하이드로푸란기 중 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬 라디칼로 치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
일반식(ⅩⅩⅥ-a-1)의 목적 중간체는 일반식(ⅩⅩⅩ)의 알킬옥시벤젠 유도체를 예를들면 에테르(예. 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등)와 같은 반응 불활성 용매 중에서 존재하에 산화 에틸렌 유도체와 반응시킴으로써 일반식(ⅩⅩⅩ)의 알킬옥시벤젠 유도체로부터 수득할 수 있다. 적합한 염기는 예를들면 알킬 리튬(예. 메틸 리튬, n-부틸 리튬 등)이다.
일반식(Ⅴ)의 중간체는 또한 염기성 또는 산성 수성 매질 중에서 일반식(ⅩⅩⅩⅠ)의 에스테르 그룹을 가수분해시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00030
(ⅩⅩⅩⅠ)에서 그리고 하기 설명 및 반응 도식에 걸쳐 R22는 C1-4알킬 라디칼이다.
일반식(ⅩⅩⅩⅠ)의 상기 에스테르는, (ⅩⅩⅠⅤ)로부터 일반식(ⅩⅩⅢ-a)의 중간체를 제조하는 방법에 대해 상기 기술된 절차에 따라 일반식(ⅩⅩⅩⅡ)의 중간체를 할로겐화시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00031
A가 -C(CH3)2-CH2-인 일반식(ⅩⅩⅩⅡ)의 중간체(이 중간체는 일반식(ⅩⅩⅩⅡ-a-1)로 나타냄)는 산, 예를들면 포름산, 아세트산, 브롬화 수소산 등 이들 산의 혼합물의 존재하에서 페닐 알릴 중간체(ⅩⅩⅩⅢ)를 폐환 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00032
상기 페닐 알릴 중간체(ⅩⅩⅩⅢ)는 일반식(ⅩⅩⅩⅣ)의 페닐 알릴 에테르를 클라이젠 전위 반응(Claisen rearrangement)하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00033
상기 반응은 약간의 승온, 특히 반응 혼합물의 환류 온도하에 반응-불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 적합한 용매의 예는 지방족 또는 방향족 탄화수소(예. 메틸벤젠, 페닐벤젠 등), 할로겐화 탄화수소(예. 클로롤벤젠 등), 알코올(예. 시클로헥산올 등), 에테르(예. 1,1'-옥시비스에탄, 1,1'-옥시비스벤젠 등), 아민(예. N,N-디메틸아닐린 등), 양극성 비양자성 용매(예. N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등)이다.
일반식(ⅩⅩⅩⅣ)의 페닐 알릴 에테르는 일반식(ⅩⅩⅩⅤ)의 페놀 중간체를 본 분야에 공지된 0-알킬화 절차에 따라 일반식(ⅩⅩⅩⅥ)의 알킬화 시약으로 0-알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00034
일반식(ⅩⅩⅩⅥ)에서, W는 중간체(Ⅲ)에 대해 상기 기술한 바와 같이 규정된다. 상기 0-알킬화 반응은 반응물을 임의로 물 ; 방향족 용매(예. 벤젠 등) ; C1-6알칸올(예. 에탄올 등) ; 케톤(예. 2-프로파논 등) ; 에테르(예. 테트라하이드로푸란 등) ; 또는 양극성 비양자성 용매(예. N,N-디메틸포름아미드 등)과 같은 반응-불활성 용매 중에서 혼합시킴으로써 용이하게 수행될 수 있다. 반응 중에서 형성된 산을 적출하기 위해, 예를들면 탄산 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수소화 나트륨 등과 같은 적합한 염기를 첨가하는 방법을 이용할 수 있다.
A가 -CH2-CH2-CH2-인 (이중, 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬로 치환될 수 있음) 일반식(ⅩⅩⅩⅠ)의 중간체(이 중간체는 일반식 (ⅩⅩⅩⅠ-a-2)로 나타냄)는 일반식(ⅩⅩⅩⅠ)의 중간체 제조 방법에 대해 상기 기술한 환원 반응 절차에 따라 일반식(ⅩⅩⅦ)의 2H-벤조피란을 환원시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00035
일반식(ⅩⅩⅩⅠ-a-2) 및 다음 일반식(ⅩⅩⅦ)와 (ⅩⅩⅧ)에서, 피란기 또는 탄소 사슬의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
일반식(ⅩⅩⅦ)의 중간체는, 일반식(ⅩⅩⅧ)의 페닐에테르를 클라이젠 전위 반응한 후 폐환 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00036
상기 반응은 문헌 Elderfield 저 Heterocyclic Compounds, Vol. 2, Pages 393-418에 기술된 바와 같은 반응 절차에 따라 수행할 수 있다. 전위 반응은 100℃ 이상의 온도하에 반응-불활성 용매 중에서 수행함이 바람직하다. 적합한 용매의 예는 탄화수소(예. 페닐벤젠, 디페닐메탄, 나프탈렌, 데카하이드로나프탈렌 등) ; 할로겐화 탄화수소(예. 클로로벤젠 등) ; 알코올(예. 시클로헥산올 등) ; 에테르(예. 1,1'-옥시비스벤젠 등) ; 또는 양극성 비양자성 용매(예. N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 등)이다.
상기 기술한 중간체는 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 상기 기술한 바와같은 본 분야에 공지된 작용기 변환 절차에 따라 서로 전환시킬 수 있다.
R1, R2, R3, A 및 P1이 상기 기술한 의미를 갖는 일반식(Ⅱ) 및 (ⅩⅧ)의 중간체는 신규한 것으로 간주되며, 그 자체로서 이는 본 발명의 추가의 특징을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 이들의 구조내에 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 이들 중심의 절대 배위는 입체화학적 표시인 R 및 S에 의해 나타낼 수 있다. 다른 언급이나 표시가 없다면, 화합물의 화학적 표시는 모든 가능한 입체 화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내며, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성체와 거울상 이성체를 포함한다. 입체 화학적 이성체 형태와 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 명백히 포함된다.
알켄기를 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 E 또는 Z 형태로 존재할 수 있으며, 언급한 E- 및 Z- 표시는 문헌 J. Org. Chem., 35, 2849-2868(1970)에 기술된 의미를 갖는다.
상기 반응 도식에 기술된 중간체 및 일반식(Ⅰ)의 화합물의 입체 화학적 이성체 형태는 본 분야에 공지된 절차를 적용하여 수득할 수 있다. 예를들면, 부분 입체 이성체는 증류, 선별 결정, 크로마토 그래피 기술(예. 역류 분배, 액체 크로마토그래피 등의 기술)과 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리될 수 있다. 순수한 거울상 이성체는, 예를들면 광학적으로 활성인 분해제(resolving agents)를 사용한 부분 입체 이성체 염의 선별 결정, 부분 입체 이성체 유도체의 크로마토그래피, 카랄 고정상에 대한 라세미체의 크로마토그래피 등의 기술에 의해 상응하는 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다. 다른 방법으로, 후속 반응이 입체 특이적으로 일어난다면 거울상 이성체적으로 순수한 형태는 적합한 출발 물질의 거울상 이성체적 순수 이성체 형태로부터 용이하게 수득할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 일반식(Ⅱ)의 중간체, 이의 N-옥시드 형태, 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 가능한 입체 이성체 형태는 유용한 위장 운동 자극 특성을 가지고 있다. 특히, 본 화합물은 결장에 대해 운동 촉진 유의 효과를 나타낸다. 후자의 특성은 하기 기술된 시험 상행 결장 유도된 수축운동에서 수득된 결과에 의해 명백히 증명된다.
위장계의 운동에 대한 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 표제 화합물의 자극 효과는 예를들면 문헌 The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783(1985) 및 Drug Development Research 8, 243-250(1986)에 기술된 여러 시험 모델에 의해 추가로 증명될 수 있다. Gastric emptying of a liquid meal in rats시험, Gastric emptying of an acaloric meal in conscious dog after adminstration of lidamidine 시험 및 Amplification of contractions induced by transdermal stimulation of Guinea pig ileum 시험, 상기 언급된 문헌에 있는 모두는, 제시된 많은 화합물이 위의 공복을 현저히 촉진시킨다는 것을 추가로 입증하였다.
또한, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 본 화합물, 이들의 N-옥시드 형태, 이들의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 가능한 입체 이성체 형태는 특별한 수용체 결합 특징을 갖는다. 본 발명 중에서 몇몇 그룹의 화합물, 특히 라디칼 A가 C1-6알킬로 치환되지 않은 화합물은 불만족스러운 5HT3길항 작용을 갖는다. 본 발명의 대부분의 화합물은 세로토닌성-5TH1및 세로토닌성-5HT2수용체와 뚜렷한 수용체-결합 친화력을 나타내지 않으며 도파민성 길항작용을 거의 또는 전혀 가지고 있지 않다.
유용한 위장 운동 촉진 특성의 견지에서, 본 화합물은 투여를 목적으로 여러 형태로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 조밀한 부가 혼합물 형태로 혼합하며, 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약학 조성물은 경구 투여, 직장 투여 또는 비경구 주사에 적합한 단위 용량 형태가 바람직하다. 예를들면, 경구 투여 용량 형태로 조성물을 제조함에 있어서, 통상의 약학적 메체로 예를들면, 현탁제, 시럽제, 엘릭서 및 용액제와 같은 경구 액형 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등 ; 분말제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제와 같은 고형 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이함으로 인하여, 정제 및 캡슐제가 가장 바람직한 경구 용량 단위 형태를 대표하며, 이 경우에 고형 약학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우에, 담체는 일반적으로 대부분 멸균수를 함유하며, 다른 성분, 예를들면, 용해성을 촉진시키는 성분을 함유할 수도 있다. 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물을 함유하는 주사용 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁액이 제조될 수도 있으며 이 경우에, 적합한 액형 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 소량으로 어떤 성질의 적합한 첨가제와 임의 혼합된 침투 증강제 및/ 또는 적합한 습윤제를 임의로 함유할 수 있으며, 첨가제는 피부에 대해 어떠한 유해 효과도 일으키지 않는다. 언급된 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 여러 방법으로, 예를들어 경피포로서, 스포트-온(Spot-on)으로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. (Ⅰ)의 산부가염은 상응하는 염기 형태를 능가하는 증가된 수용성으로 인해, 수성 조성물의 제조에 명백히 더 적합하다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 전술된 약학 조성물을 용량 단위 형태로 제형화시키는 것이 특히 바람직하다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 용량 단위 형태는 단일 용량으로서 적합한 물리적으로 분리되는 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 함께, 목적하는 치료 효과를 얻도록 계산된 양의 활성 성분을 함유한다. 이러한 용량 단위 형태의 예로는 정제(방안 또는 피복 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말포, 웨이퍼, 주사용액 또는 현탁액, 티스푼 복용제, 테이블 스푼 복용제 등, 및 이들의 분리된 다수가 있다.
위장계의 운동성을 자극하는 능력, 특히 결장의 운동성을 촉진하는 능력의 견지에서, 본 화합물은, 운동성 장애 예를들면 위 및/또는 소장 및/또는 대장의 연동 감소로 고생하는 사람에게 있어서, 위와 장의 공복을 정상화시키고 향상시키는데 유용하다.
본 발명 화합물의 유용성의 견지에서, 예를들면 위마비증, 고창성 소화불량증, 비궤양 소화불량증, 가-폐색증, 특히 손상된 결장의 트랜싯(transit)와 같은 위장계의 운동성 질환을 앓고 있는 온혈 동물을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 위장 운동 자극 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 N-옥시드, 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염 또는 가능한 입체이성체 형태를 온혈동물에게 전신 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 몇몇 특정 화합물은 또한 상행 배변 운동 및 위식도 역류 질환의 치료에 있어서 치료적 가치를 가지고 있다.
본 분야의 기술자들은 하기에 제시된 시험 결과로부터 운동 자극적 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 유효량은 0.001㎎/㎏체중 내지 10㎎/㎏체중이고 보다 바람직하게는 0.01㎎/㎏체중 내지 1㎎/㎏체중이다.
하기 실시예는 모든 면에 있어서, 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 제한하기 위한 것은 아니다. 특별한 언급이 없는 한 모든 부는 중량부이다.
[실험부]
[A. 중간체의 제법]
[실시예 1]
a) N,N-디메틸포름아미드 2820부 중의 메틸 4-(아세틸아미노)-2-하이드록시벤조에이트 310부의 용액에 광유 중의 수소화나트륨 분산액(50%) 71부를 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반한 후, 질소 대기하에서 하나의 요오드화 칼륨 결정 및 3-클로로-3-메틸-1-부틴 172부를 조금씩 첨가한다. 전체를 90℃에서 24시간 동안 교반한 다음 NaOH 10%(수용액)에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 석유 에테르 중에서 계속 교반하고 디클로로메탄에 용해시킨다. 후자 용액을 물, NaOH(10%) 및 물로 세척하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시켜 41부(10.1%)의 메틸 4-(아세틸아미노)-2-(1,1-디메틸-2-프로피닐옥시)벤조에이트(중간체 1) 두 분획을 수득한다.
b) 36부의 중간체 1 및 188부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 환류 온도에서 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액을 물, NaOH(5%) 및 물로 세척하고 건조한 다음 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2/CH2OH 99:1)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시켜 메틸 5-(아세틸아미노)-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8-카르복실레이트(중간체 2) 23.7부(66.2%)를 수득한다.
c) 23.7부의 중간체 2 및 메탄올 198부의 혼합물을 상압과 실온에서 2부의 탄상 팔라듐 촉매(10%)를 사용하여 밤새 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모된 후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시켜 메틸 5-(아세틸아미노)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8-카르복실레이트(중간체 3) 21.2부(88,9%)를 수득한다.
d) 21.2부의 중간체 3, 10.3부의 N-클로로숙신이미드 및 158부의 아세토니트릴의 혼합물을 환류 온도에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액을 물로 세척하고 건조시킨 다음, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2/CH3OH 99:1)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시켜 메틸 5-(아세틸아미노)-6-클로로-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8-카르복실레이트(중간체 4) 23부(95.8%)를 수득한다.
e) 20부의 중간체 4, 36부의 수산화 칼륨 및 250부의 물의 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 용매를 서서히 따르고 잔류물을 디클로로메탄(2x)으로 세척한다. 수성층을 HCl(진한 용액) 69.9부로 산성화시킨다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 후, 70℃에서 진공 건조시켜 13부(79.4%)의 5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8-카르복실산(융점 ; 165℃ ; 중간체 5)을 수득한다.
[실시예 2]
a) 메틸 4-(아세틸아미노)-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란 카르복실레이트 58부, 수산화 칼륨 123부 및 물 1100부의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을, HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시킨다. 침전물을 여과하고 80℃에서 진공 건조시켜 4-아미노-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카르복실산(중간체 6) 36부(79.0%)를 수득한다.
b) 36부의 중간체 6, 황산 66.2부 및 에탄올 142부의 혼합물을 환류 온도에서 1/2시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 암모니아로 포화된 메탄올을 사용하여 염기성화 시키고 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 물로 분배한다. 유기층을 분리하고 물로 세척한 다음 건조시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 0℃에서 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 40℃에서 진공 건조시켜 메틸 4-아미노-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카르복실레이트(중간체 7) 20부(53.2%)를 수득한다.
c) 15.3부의 중간체 7, 2-요오드프로판 23.3부, N,N-디에틸에탄아민 9.13부 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드 72.1부의 혼합물을 130℃에서 28시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2/CH2OH 99:1)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 0℃에서 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 40℃에서 진공 건조시켜 메틸 2,3-디하이드로-2,2-디메틸-4-[(1-메틸에틸)아미노]-7-벤조푸란카르복실레이트(중간체 8) 10부(54.2%)를 수득한다.
d) 9부의 중간체 8, 수산화 나트륨 3.2부 및 물 60부의 혼합물을 환류 온도에서 1시간동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 HCl(진한 용액)을 사용하여 pH 6으로 산성화시킨다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 60℃에서 진공 건조시켜 2,3-디하이드로-2,2-디메틸-4-[(1-메틸에틸)아미노]-7-벤조푸란카르복실산(중간체 9) 7.2부(76.0%)를 수득한다.
[실시예 3]
a) 트리클로로메탄 435부 중의 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카르복실산(EP-A-0,389,037에 기술된 방법으로 제조됨) 17.0부의 현탁액에 5℃ 이하의 온도를 유지하면서 N,N-디에틸에탄아민 9.13부와 에틸클로로포르메이트 8.68부를 연속 첨가한다. 얼음상에서 냉각시키면서 2시간 동안 교반한 후, 5℃ 이하의 온도에서 트리클로로메탄 218부 중의 에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 14.5부의 용액에 전체를 첨가한다. 실온에서 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 NaOH(5%, 2x) 및 물(2x)로 세척하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판(3x)으로 계속 분쇄하고 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 건조시켜 생성물 19.7부(66.9%)를 수득한다. 혼합된 2,2'-옥시비스프로판 층으로부터 1.2부(4.1%)의 추가량을 수득한다. 전체 수득량 ; 메틸 4-[[(4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐)카르보닐]아미노]-1-피페리딘-카르복실레이트(융점 ; 158.6℃ ; 중간체 10)20.9부(71%)
b) 2-프로판올 125부 중의 18.4부의 중간체 10과 수산화 칼륨 28.0부의 용액을 환류 온도에서 4시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고 100부의 물로 대체한다. 혼합물을 다시 증발시키고 잔류물을 수조상에서 가열하면서 100부의 수중에서 15분간 교반한다. 냉각 후, 고형물을 여과하고 물로 세척한 다음 비등 2-프로판올에 용해시킨다. 400부의 물을 용액에 첨가한다. 생성물을 냉각하에서 결정화시키고 여과한 다음 물로 세척하고 건조시켜 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-(4-피페리디닐)-7-벤조푸란카르복스아미드(융점 ; 190.3℃ ; 중간체 11) 12.35부(83.5%)를 수득한다.
표1에 제시된 모든 중간체는 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00037
Figure kpo00038
[실시예 4]
(-)-(R)-테트라하이드로-2-푸란메탄올 20부와 피리딘 39.2부의 교반되고 냉각된 (얼음-조) 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 24.7부를 적가한다. 실온에서 16시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하고 전체를 HCl(1N)로 세척하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CHCl/CHOH 99.5:0.5)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시켜 26.7부(75.6%)의 (-)-(R)-테트라하이드로-2-푸란메탄올 메탄술포네이트(에스테르)
Figure kpo00039
를 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 ; (+)-(S)-테트라하이드로-2-푸란메탄올 메탄술포네이트(에스테르)
Figure kpo00040
[실시예 5]
디클로로메탄 160부중의 3-(시클로헥실옥시)-1-프로판올 10부의 용액에 N,N-디에틸에틴아민 11.2부를 첨가하고 메탄술포닐 클로라이드 8.14부를 적가한다. 전체를 실온에서 9시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 Na2CO3(수용액)과 물로 세척하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2/CH3OH 99:1)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 메틸 벤젠과 함께 증발시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 3-(시클로헥실옥시)-1-프로판올 메탄술포네이트(에스테르)(중간체 21) 8.6부(57.8%)를 수득한다.
[실시예 6]
디클로로메탄 39.9부 중의 3,3-비스(4-플로오로페닐)-1-프로판올 5.5부 및 티오닐 클로라이드 2.92부의 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 메틸벤젠과 함께 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 이 용액을 Na2CO3(수용액), 물 및 NaCl(포화 용액)으로 세척하고 건조시킨 후 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; (C2H5)20/n-헥산 2:98)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시켜 1-[3-클로로-1-(4-플루오로페닐)프로필]-4-플루오로벤젠(중간체 22) 4.5부(76.7%)를 수득한다.
[B. 최종 화합물의 제조방법]
[실시예 7]
2.96부의 중간체 11, 3.2부의 탄산 나트륨 및 160부의 4-메틸-2-펜타논의 용액을 환류온도에서 1/2시간 동안 수 분리기를 사용하여 교반한다. 3.6부의 테트라하이드로-2-푸란메탄올 메탄술포네이트(에스테르)를 첨가하고 환류온도에서 48시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고 이 용액을 물로 세척하고 건조시킨 후 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl/CH3OH 95:5)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 결정화한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1.63부(42.9%)의 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카르복스아미드(융점 : 175.4℃ ; 화합물 3)을 수득한다.
[실시예 8]
3.09부의 중간체 12, 3.18부의 탄산 나트륨 및 160부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 환류온도에서 수분리기를 이용하여 교반한다. 6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]-피리미딘-5-온 2.74부와 요오드화 칼륨 0.1부를 첨가하고 환류온도에서 36시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 트리클로로메탄과 물로 분배한다. 유기층을 분리하고 물로 세척한 후 건조시키고 여과한 다음 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl/CH3OH 90:10)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴 중에서 끓인다. 냉각 후, 생성물을 여과하고 건조시켜 5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-N-[1-(2-(7-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘-6-일)에틸]-4-피페리디닐]-2H-1-벤조피란-8-카르복스아미드(융점 ; 211.8℃ ; 화합물 2) 2.7부(53.8%)를 수득한다.
[실시예 9]
21.7부의 중간체 12, 클로로아세토니트릴 5.7부, N,N-디에틸에탄아민 9.2부 및 N,N-디메틸포름아미드 430부의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물에 Na2CO3(수용액)을 첨가한다. 생성물을 디클로로메탄(3x)으로 추출하고 혼합 추출액을 건조시키고 여과한 다음 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴에 현탁시킨다. 생성물의 제1 분획을 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 97:3)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반한다. 생성물의 제2 분획을 수득하고 혼합 분획을 진공 건조시켜 5-아미노-6-클로로-N-[1-(시아노메틸)-4-피페리디닐]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-카르복스아미드(융점 ; 194℃ ; 화합물 10) 22.1부(90.5%)를 수득한다.
[실시예 10]
2-(3-클로로프로필)-2-메틸-1,3-디옥솔란 4.3부, 7.4부의 중간체 13, N,N-디에틸에탄아민 4.7부, 촉매량의 요오드화 칼륨 및 N,N-디메틸포름아미드 106부의 혼합물을 70℃에서 17시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물에 Na2CO3(수용액)을 첨가한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출액을 건소시킨 후 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 97:3)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 2,2'-옥시비스 프로판 중에서 분쇄한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-N-[1-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카르복스아미드(융점 ; 136.5℃ ; 화합물 8) 2.1부(20.2%)를 수득한다.
[실시예 11]
6부의 중간체 14, 2-프로펜니트릴 1.13부 및 2-프로판올 78부의 혼합물을 환류온도에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시킨다. 침전물을 여과하고 60℃에서 진공 건조시켜 5-아미노-6-클로로-N-[1-(2-시아노에틸)-4-피페리디닐]-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8-카르복스아미드(화합물 25) 6.8부(96.6%)를 수득한다.
[실시예 12]
테트라하이드로푸란 356부 중의 22부의 화합물 10 및 메탄올 79부의 혼합물을 상압 및 실온에서 6부의 라니 니켈로 환원시킨다. 반응 완결후, 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토-그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 93:7)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 계속 분쇄하고 소량의 아세토니트릴 중에서 교반한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 5-아미노-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-카르복스아미드(융점 ; 130℃ ; 화합물 11) 14부(63.0%)를 수득한다.
[실시예 13]
16.7부의 화합물 55, 수산화 칼륨 19부 및 2-프로판올 92부의 혼합물을 환류온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물(2x)과 함께 증발시킨 후, 디클로로메탄, 메탄올 및 물에 분배한다. 수성층을 분리하고 디클로로메탄으로 재추출한다. 혼합 유기층을 건조시키고 여과한 다음 증발시킨다. 잔류물을 물로 결정화 한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 N-[1-(3-아미노프로필)-4-피페리디닐]-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카르복스아미드 헤미하이드레이트(융점 : 123.1℃ ; 화합물 71) 8.3부(65.1%)를 수득한다.
[실시예 14]
2.3부의 화합물 11과 74부의 트리클로로메탄의 냉각된 (얼음-조) 혼합물의 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 N,N-디에틸에탄아민 0.86부를 첨가하고 트리클로로메탄 40부 중의 에틸클로로포르메이트 0.77부의 용액을 적가한다. 실온에서 1/2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 에틸 [2-[4-[[(5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-일)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]에틸]카르바메이트(융점 : 160.3℃ ; 화합물 16) 1.4부(50.7%)를 수득한다.
[실시예 15]
3.67부의 화합물 14, 1.85부의 2-클로로-1H-벤즈이미다졸, 4.7부의 N,N-디메틸아세트아미드, 촉매량의 요오드화 칼륨 및 2.10부의 탄산 나트륨의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 물로 희석한다. 생성물을 디클로로메탄(2%)으로 추출하고 혼합된 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 에탄올 중에서 에탄디오에이트 염(1:2)로 전환시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 4-아미노-N-[1-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)에틸]-4-피페리디닐]-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카르복스아미드 에탄디오에이트(1:2) 헤미하이드레이트(융점 ; 211.7℃ ; 화합물 70) 0.56부(8.3%)를 수득한다.
[실시예 16]
3.1부의 2-클로로-3-메틸피파진, 4.4부의 화합물 14 및 0.79부의 산화 칼슘의 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 NH4OH(묽은 용액)에 분배한다. 수성층을 분리하고 디클로로메탄으로 재추출한다. 혼합된 유기층을 건조시키고 여과한 다음 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 98:2)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 분쇄한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-N-[1-[2-[3-메틸-2-피라지닐)아미노]에틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카르복스아미드(융점 : 163.2℃ ; 화합물 15) 3.3부(59.9%)를 수득한다.
[실시예 17]
19.8부의 에탄올과 물 25부 중의 3.5부의 중간체 Ⅱ의 용액을 통해 실온에서 1시간 동안 옥시란을 불어 넣는다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 70℃에서 진공 건조시켜 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리디닐]-7-벤조푸란 카르복스아미드(융점 : 185.7℃ ; 화합물 49) 1.64부(40.2%)를 수득한다.
[실시예 18]
12.2부의 화합물 8과 물 83부의 혼합물에 황산 1.53부를 첨가한다. 실온에서 41/2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4OH(묽은 용액)과 얼음의 혼합물에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 97:3)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 여과하고 건조시켜 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-N-[1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카르복스아미드(융점 : 119.2℃ ; 화합물 9) 2.3부(40.3%)를 수득한다.
[실시예 19]
a) 7.6부의 화합물 3, 5부의 아세트산 칼륨 및 158부의 메탄올의 혼합물을 2부의 탄상 필라듐 촉매(10%)를 사용하여 상압 및 50℃에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모된 후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시켜 4-아미노-2,3-디하이드로-N-[1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-n벤조푸란카르복스아미드(화합물 75) 6.91부(100%)르 수득한다.
b) 8부의 화합물 75, 5부의 2-요오드프로판, 3.1부의 N,N-디에틸에탄아민 및 25.8부의 헥사메틸포스포릭 트리아미드의 혼합물을 130℃에서 20시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 용해시킨다. 여과후, 이 용액을 증발시키고 잔류물을 2-프로판올에 용해시킨다. 결정화를 촉진시키기 위해 2,2'-옥시비스프로판을 첨가한다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액을 물로 세척하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 ; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 97:3)로 정제한다. 목적 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 에탄디오에이트(1:1)염으로 전환시킨다. 생성물을 여과하고 60℃에서 진공 건조시켜 2,3-디하이드로-4-[(1-메틸에틸)아미노]-N-[1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카르복스아미드 에탄디오에이트(1:1)(융점 : 211.7℃ ; 화합물 76) 0.3부(2.7%)를 수득한다.
[실시예 20]
5부의 화합물 63과 HCl(3N) 230㎖의 혼합물을 환류온도에서 1시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물 5부 중에서 교반한다. 생성물을 여과하고 소량의 물로 세척한 후 70℃에서 진공 건조시켜 4-[[(5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-일)카르보닐]아미노]-1-피페리딘부타노산 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트(융점 : 204.5℃ ; 화합물 68) 1.7부(31.5%)를 수득한다.
표2에 제시된 모든 화합물들은 실시예 번호란에 표시된 바와 같이, 실시예 7 내지 20에 기술된 제조 방법에 따라 제조된다.
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
표3에 제시된 화합물은 상기 실시예 (7-20) 중 하나에 기술된 방법과 동일한 절차에 따라 제조된다.
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
[C. 약리학적 실시예]
본 발명 화합물의 유용한 위장 운동 자극 특성 및 특히 결장의 수축을 촉진시킨는 능력은 하기 시험으로 입증될 수 있다.
[실시예 21]
[상행결장 유도 수축현상]
문헌 The Joural of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 776-783(1985)에 기술된 것과 동일한 방법에 따라서 시험을 수행한다. 4.5㎝ 길이의 결장 단편을 수직상태로 위치시키고 37.5℃에서 100㎖의 데 잘롱액(De Jalon soulution)[KC] 5.6mM ; CaCl·2HO 0.54mM ; NaHCO5.9mM ; NaCl 154.1mM ; 글루코오스 2.8mM] 중의 2g의 전부하물로 현탁시키고 95% O와 5% CO의 혼합기체를 공급한다. 수축현상은 등장 상태에서 HP 7 DCDT-1000, JSID 위치 변환 제어 장치(Displacement transducer Control Unit)로 측정한다. 약 20분의 안정화 기간 후, 15분의 시간 간격으로 3.4×10 M 메타콜린을 공급한다. 수축현상이 재현될 때, 시험 화합물을 배딩 용액에 투여한다. 화합물의 작용은 10분 동안 일어나며, 3.4×10 M 메타콜린에 의해 유도된 최대 농도와 비교하여 나타난다. 일반식(Ⅰ)의 대표 화합물에 대한 %효과는 하기 표4에 제시되어 있다.
Figure kpo00053
[D. 조성물 실시예]
하기 제제는 본 발명에 따라 온혈동물에게 전신 투여 또는 국부 투여하기에 적합한 용량 단위 형태의 대표적인 약학 조성물을 예시한다.
본 실시예에 걸쳐 사용되는 활성 성분(A. I)은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체 화학적 이성체 형태를 말한다.
[실시예 22 ; 경구용액]
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1g을 비등 정제수 4ℓ에 용해시킨다. 상기 용액 3ℓ에 우선 2,3-디하이드록시부탄디오산 10g을 용해시키고 난 후 A. I. 20g을 용해시킨다. 후자용액을 전자용액에 나머지와 혼합하고 이 혼합물에 1,2,3-프로판트리올 12ℓ 및 솔비톨 용액(70%) 3ℓ를 첨가한다. 사카린 나트륨 40g을 물 0.5ℓ에 용해시키고 2㎖의 라즈베리 원액 및 2㎖의 구즈베리 원액을 첨가한다. 후자용액을 전자 용액과 혼합하고 20ℓ의 용적이 되도록 적당량의 물을 첨가하여 티스푼(5㎖) 당 5㎎의 A. I. 를 함유하는 경구 용액을 수득한다. 수득된 용액을 적합한 용기에 충진한다.
[실시예 23 ; 캡슐제]
A. I. 20g, 소듐 라우릴 설페이트 6g, 전분 56g, 락토오스 56g, 콜로이드형 이산화규소 0.8g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2g을 함께 격렬히 교반한다. 이어서, 수득된 혼합물을 각각이 20㎎의 A. I.를 함유하도록 1000개의 적절히 응고된 젤라틴 캡슐에 충진한다.
[실시예 24 ; 피막 정제]
[정제핵의 제조]
A. I. 100g, 락토오스 570g 및 전분 200g의 혼합물을 잘 혼합한 후 물 약 200㎖ 중의 소듐 도데실 설페이트 5g 및 폴리비닐피롤리돈(KollidonK90
Figure kpo00054
) 10g의 용액으로 습윤시킨다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고 건조 시킨 후 다시 체질한다. 그다음, 미세결정형 셀룰로오스(Avicel
Figure kpo00055
) 100g과 수소화 식물성유(Sterotex
Figure kpo00056
) 15g을 첨가한다. 전체를 잘 혼합하고 각각이 10㎎의 활성성분을 함유하도록 정제에 압축시켜 10,000개의 정제를 수득한다.
[피복]
변성 에탄올 75㎖ 중의 메틸 셀룰로오스(Methocel 60HG
Figure kpo00057
) 10g의 용액에 디클로로메탄 150㎖ 중의 에틸 셀룰로오스(Ethocel 22 cps
Figure kpo00058
) 50g의 용액을 첨가한다. 그다음, 디클로로메탄 75㎖와 1,2,3-프로판트리올 2.5㎖를 첨가한다. 폴리에틸렌 글리콜 10g을 용융시키고 디클로로메탄 75㎖에 용해시킨다. 후자 용액을 전자 용액에 첨가한 후 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축 착색 현탁제(Opaspray K-1-2109
Figure kpo00059
) 30㎖를 첨가하고 전체를 균질화시킨다. 피복장치 내에서 이렇게 수득한 혼합물로 정제핵을 피복한다.
[독성시험]
본 발명의 모든 화합물은 랫트에서의 독성 스크리닝 시험에서 시험되었다. 이 시험은 랫트에게 시험화합물을 40㎎/㎏ 용량으로 주사하는 것을 포함한다.
시험 화합물 중 어떠한 것도 시험된 용량에서 급성 독성 효과를 나타내지 않았는 바, 따라서 모두 40㎎/㎏을 초과하는 LD50을 가졌다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 N-옥시드형태, 이들의 염 또는 입체화학적 이성체.
    Figure kpo00060
    상기식에서, A는 일반식 -CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2-CH2- (a-2) 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3)의 라디칼(여기서, 상기 라디칼 (a-1) 내지 (a-3) 중의 1 또는 2개의 수소원자는 C1-6알킬 라디칼로 치환될 수 있음)이고 ; R1은 수소 또는 할로이고; R2는 수소, 아미노 또는 C1-6알킬아미노이고 ; R3은 수소이고 ; L은 C3-6시클로알킬, 또는 비치환되거나 아릴로 치환된 C3-6알케닐 또는 일반식 -Alk-R4(b-1), -Alk-X-R5(b-2), -Alk-Y-C(=O)-R7(b-3) 또는 -Alk-Y-C(=O)-NR9R10(b-4)의 라디칼인데, 여기서, 각각의 Alk는 C1-6알칸디일이고 ; R4는 수소, 시아노, C3-6시클로알킬, C5-6시클로알카논, 아릴, 디(아릴)메틸 또는 Het이고 ; R5가 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 아릴 또는 Het이고 ; X는 O, S 또는 NH이고 ; R7이 수소, C1-4알킬, 아릴, C1-4알킬옥시 또는 하이드록시이고 ; Y가 일반식 (b-3)에서는, NR8(여기서, R8은 수소 또는 아릴임) 또는 직접 결합을 나타내고 ; Y가 일반식 (b-4)에서는, NH 또는 직접결합을 나타내고 ; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, R9및 R10을 가지고 있는 질소 원자와 결합된 R9및 R10이 피롤리디닐 또는 피페리디닐 라디칼을 형성할 수 있으며 ; 각각의 아릴은 비치환 페닐 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노술포닐, C1-6알킬카르보닐, 니트로, 트리플루오로메틴 아미노 또는 아미노카르보닐 중에서 알킬카보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아미노카르보닐 중에서 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고 ; 각각의 Het는, 2개 이하의 산소 또는 황 원자가 존재하는 조건에서, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1,2,3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원 복소환식 고리이며, 언급된 5원 또는 6원 고리는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1,2,3 또는 4개의 헤테로원자를 또한 포함하는 5원 또는 6원 카르복실릭 또는 복소환식 고리와 축합되거나 비축합되고(단, 후자의 고리는 2개 이상의 산소 또는 황 원자를 포함하지 않으며 단이환식 고리계내 헤테로 원자의 전체수는 6개 미만임) ; Het가 이환식 고리계일 경우, 이는 비치환되거나 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있으며; 언급된 치환기는 할로, 하이드록시, 시아노, 트리플로오로메틸, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, 아릴, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시 C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 하이드록시 C1-6아릴 C1-6알킬아미노, 머캅토, 니트로, 아미노, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬 C1-6알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐, 2가의 라디칼 =O 및 =S로 이루어지는 그룹 중에서 선택되며 ; 단, R5이 Het일 경우, Het는 탄소 원자상에서 X에 연결된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 산소원자에 근접한 탄소원자가 비치환되거나 1 또는 2개의 C1-4알킬 치환기로 치환된 일반식 (a-1) 또는 (a-2)의 라디칼인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L이 C5-6시클로알킬, 또는 비치환되거나 아릴로 치환된 C3-6알케닐이거나 ; L이, Alk가 C1-4알킬디일이고, R4가 시아노, C3-6시클로알킬, 디아릴메틸 또는 Het인 일반식(b-1)의 라디칼이거나 ; L이, Alk가 C1-4알칸디일이고 X가 O 또는 NH이며 R5가 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 아릴 또는 Het인 일반식 (b-2)의 라디칼이거나 ; L이, Alk가 C1-4알칸디일이고 Y가 NH 또는 직접결합이며, R7이 C1-4알킬, 아릴, C1-4알킬옥시 또는 하이드록시인 일반식 (b-3)의 라디칼인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Het가 피롤리디닐 ; 피페리디닐 ; 비치환되거나 C1-6알킬 또는 시아노로 치환된 피리디닐 ; 비치환되거나 C1-6알킬로 치환된 피라지닐 ; 비치환되거나 C1-6알킬로 치환된 벤즈이미다졸릴 ; 또는 비치환되거나 C1-6알킬로 치환된 인돌릴이거나 ; Het가 하기 일반식 (c-1), (c-2) 또는 (c-4)의 라디칼이거나 ; Het가 하기 일반식 (d-1), (d-3), (d-5), (d-8), (d-9), (d-12) 또는 (d-13)의 라디칼인 화합물.
    Figure kpo00061
    상기식에서, X1, X2, X3, X4및 X5는 각각 독립적으로 O 또는 S이고 ; m은 1 또는 2이고 ; 각각의 R11은 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 C1-4알킬 또는 하이드록시 C1-4알킬이며 ; R13은 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고 ; R14는 수소, 할로, C1-6알킬 또는 아릴이고 ; R15는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고 ; R16는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이고 ; R17은 수소, 할로, C1-6알킬 또는 아릴이고 ; R18은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬이고 (여기서, 라디칼(d-5) 및 (d-8)은, 수소 또는 라디칼 R15및 R16중 하나를 유리 결합으로 대체함으로써 각각 Alk 또는 X에 연결될 수 있음) ; G1은 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=N-, -C(=O)-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-(여기서, 1 또는 2개의 수소 원자는 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있음) ; 이며 ; G3는 -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N- 또는 -NH-N=CH-이며, G4는 -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCl-CH=CH-, -CCl=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH-N-CH=CH-, CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- 또는 -CH=N-CH=N-이다.
  5. 제4항에 있어서, Het가, 비치환되거나 C1-4알킬로 치환된 테트라하이드로푸라닐 ; 비치환되거나 C1-4알킬로 치환된 1,3-디옥솔라닐 ; 3,4-디하이드로-1(2H)-벤조피라닐 ; 피롤리디닐 ; 피페리디닐 ; 비치환되거나 시아노로 치환된 피리디닐 ; 비치환되거나 C1-4알킬로 치환된 피라지닐 ; 벤즈이미다졸릴 ; 인돌릴 ; 비치환되거나 C1-4알킬로 치환된 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴 ; 비치환되거나 C1-4알킬로 치환된 2-옥소-1-이미다졸리디닐 ; 비치환되거나 3개의 C1-4알킬옥시 그룹으로 치환된 3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일 ; 1-옥소-2(1H)-프탈라지닐 ; 비치환되거나 C1-4알킬로 치환된 2,3-디하이드로-5-옥소-5H-티아졸로-[3,2-a]피리미딘-6-일 ; 비치환되거나 C1-4알킬로 치환된 5-옥소-5H-타아졸로-[3,2-a]피리미딘-6-일 ; 비치환되거나 C1-4알킬 또는 할로로 치환된 1,6-디하이드로-6-옥소-1-피리다지닐 ; 또는 1,2,3,4-테트라하이드로 2,4 디옥소-3-퀴나졸리닐인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R1은 수소 또는 클로로이고 ; R2가 수소, 아미노 또는 (1-메틸에틸)아미노이고 ; R3가 수소이며 ; L이, R4가 시아노, 시클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 7-메틸-5-옥소-5H-타이졸로[3,2-a]피리미딘-6-일, 3-에틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴, 1,6-디하이드로-3-메틸-6-옥소-1-피리다지닐인 일반식 (b-1)의 라디칼이거나 ; L이, X가 O 또는 NH이고 R5가 H 또는 4-플루오로페닐인 일반식 (b-2)의 라디칼이거나 ; L이, Y가 NH 또는 직접 결합이고, R7이 메틸, 에톡시 또는 3,4,5-트리메톡시페닐인 일반식 (b-3)의 라디칼인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-N-[1-[테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-2H-벤조피란-8-카르복스아미드 ; (-)-(R)-5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-N-[1-[테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-2H-1-벤조피란-8-카르복스아미드 ; 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카르복스아미드 ; (-)-(R)-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카르복스아미드 ; (+)-(S)-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카르복스아미드 ; 에틸 [2-[4-[[(5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-일)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]에틸]카르바메이트 ; 5-아미노-6-클로로-N-[1-[4-(3-에틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸]-4-피페리디닐]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-카르복스아미드 ; 에틸 4-[[(5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-일)카르보닐]아미노]-1-피페리딘부타노에이트 ; 5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-N-[1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐]-2H-1-벤조피란-8-카르복스아미드 ; 또는 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-N-[1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카르복스아미드로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 화합물 또는 이의 입체화학적 이성체 또는 약학적으로 허용되는 산부가염.
  8. 활성 성분으로서 위장 운동 자극량의 제1항 또는 제4 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 불활성 담체를 함유하는 위장 운동 자극용 약학 조성물.
  9. 위장 운동 자극 유효량의 제1항 또는 제4 내지 9항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 온혈동물에게 전신 투여함을 포함하는, 위장계의 연동 감소중으로 고생하는 인간을 제외한 온혈동물을 치료하는 방법.
  10. 일반식(Ⅱ)의 화합물, 이의 N-옥시드 형태, 이들의 염, 또는 입체 화학적 이성체.
    Figure kpo00062
    상기식에서, A는 일반식 -CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2-CH2- (a-2) 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3)의 라디칼(여기서, 상기 라디칼 (a-1)내지 (a-3) 중의 1 또는 2개의 수소원자는 C1-6알킬 라디칼로 치환될 수 있음)이고 ; R1은 수소 또는 할로이고 ; R2는 수소, 아미노 또는 C1-6알킬아미노이고 ; R3은 수소이다.
  11. 염기 또는 요오드화물 염의 존재하 또는 부재하에 반응-불활성 용매 중에서 일반식 H-D(Ⅱ)의 피페리딘을 일반식 L-W(Ⅲ)의 중간체로 N-알킬화시키는 것을 특징으로 하여 제1항 또는 제4 내지 9항중 어느 한 항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법(여기서 D는
    Figure kpo00063
    의 라디칼을 나타내며, 식중, W는 반응 이탈그룹이며, A는 일반식 -CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2-CH2- (a-2) 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3)의 라디칼(여기서, 상기 라디칼 (a-1)내지 (a-3) 중의 1 또는 2개의 수소원자는 C1-6알킬 라디칼로 치환될 수 있음)이고 ; R1은 수소 또는 할로이고 ; R2는 수소, 아미노 또는 C1-6알킬아미노이고 ; R3은 수소이고 ; L은 C3-6시클로알킬, 또는 비치환되거나 아릴로 C3-6알케닐 또는 일반식 -Alk-R4(b-1), -Alk-X-R5(b-2), -Alk-Y-C(=O)-R7(b-3) 또는 -Alk-Y-C(=O)-NR9R10(b-4)의 라디칼인데, 여기서, 각각의 Alk는 C1-6알칸디일이고 ; R4는 수소, 시아노, C3-6시클로알킬, C5-6시클로알카논, 아릴, 디(아릴)메틸 또는 Het이고 ; R5가 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 아릴 또는 Het이고 ; X는 O, S 또는 NH이고 ; R7이 수소, C1-4알킬, 아릴, C1-4알킬옥시 또는 하이드록시이고 ; Y가 일반식 (b-3)에서는, NR8(여기서 R8은 수소 또는 아릴임) 또는 직접결합을 나타내고 ; Y가 일반식 (b-4)에서는, NH 또는 직접결합을 나타내고 ; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, R9및 R10을 가지고 있는 질소 원자와 결합된 R9및 R10이 피롤리디닐 또는 피페리디닐 라디칼을 형성할 수 있으며, 각각의 아릴은 비치환 페닐 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노술포닐, C1-6알킬카르보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아미노카르보닐 중에서 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고 ; 각각의 Het는, 2개 이하의 산소 또는 황 원자가 존재하는 조건에서, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1,2,3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 복소환식 고리이며, 언급된 5원 또는 6원 고리는 산소, 황, 및 질소 중에서 선택된 1,2,3 또는 4개의 헤테로원자를 또한 포함하는 5원 또는 6원 카르복실릭 또는 복소환식 고리와 축합되거나 비축합되고(단, 후자의 고리는 2개 이상의 산소 또는 황 원자를 포함하지 않으며 이환식 고리계내 헤테로 원자의 전체수는 6개 미만임) ; Het가 단환식 고리계일 경우, 이는 비치환되거나 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있고 ; Het가 이환식 고리계일 경우, 이는 비치환되거나 6개 이하의 치환기로 치환될 수 있으며 ; 언급된 치환기는 할로, 하이드록시, 시아노, 트리플로오로메틸, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, 아릴, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, C1-6알킬티오, 머캅토, 니트로, 아미노, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 C1-6알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐, 2가의 라디칼 =O 및 =S로 이루어지는 그룹 중에서 선택되며 ; 단, R5이 Het일 경우, Het는 탄소 원자상에서 X에 연결된다).
  12. 아미드 형성 가능시약의 존재하 또는 부재하에 반응-불활성 용매 중에서 하기 일반식(Ⅳ)의 피페리딘아민을 일반식(Ⅴ)의 카르복실산 또는 이의 작용 유도체로 반응시키는 것을 특징으로 하여 제1항 또는 제4 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00064
    상기식에서, A는 일반식 -CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2-CH2- (a-2) 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3)의 라디칼(여기서, 상기 라디칼 (a-1)내지 (a-3) 중의 1 또는 2개의 수소원자는 C1-6알킬 라디칼로 치환될 수 있음)이고 ; R1은 수소 또는 할로이고 ; R2는 수소, 아미노 또는 C1-6알킬아미노이고 ; R3은 수소이고 ; L은 C3-6시클로알킬, 또는 비치환되거나 아릴로 C3-6알케닐 또는 일반식 -Alk-R4(b-1), -Alk-X-R5(b-2), -Alk-Y-C(=O)-R7(b-3) 또는 -Alk-Y-C(=O)-NR9R10(b-4)의 라디칼인데, 여기서, 각각의 Alk는 C1-6알칸디일이고 ; R4는 수소, 시아노, C3-6시클로알킬, C5-6시클로알카논, 아릴, 디(아릴)메틸 또는 Het이고 ; R5가 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 아릴 또는 Het이고 ; X는 O, S 또는 NH이고 ; R7이 수소, C1-4알킬, 아릴, C1-4알킬옥시 또는 하이드록시이고 ; Y가 일반식 (b-3)에서는, NR8(여기서 R8은 수소 또는 아릴임) 또는 직접결합을 나타내고 ; Y가 일반식 (b-4)에서는, NH 또는 직접결합을 나타내고 ; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, R9및 R10을 가지고 있는 질소 원자와 결합된 R9및 R10이 피롤리디닐 또는 피페리디닐 라디칼을 형성할 수 있으며, 각각의 아릴은 비치환 페닐 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노술포닐, C1-6알킬카르보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아미노카르보닐 중에서 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고 ; 각각의 Het는, 2개 이하의 산소 또는 황 원자가 존재하는 조건에서, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1,2,3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 복소환식 고리이며, 언급된 5원 또는 6원 고리는 산소, 황, 및 질소 중에서 선택된 1,2,3 또는 4개의 헤테로원자를 또한 포함하는 5원 또는 6원 카르복실릭 또는 복소환식 고리와 축합되거나 비축합되고(단, 후자의 고리는 2개 이상의 산소 또는 황 원자를 포함하지 않으며 이환식 고리계내 헤테로 원자의 전체수는 6개 미만임) ; Het가 단환식 고리계일 경우, 이는 비치환되거나 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있고 ; Het가 이환식 고리계일 경우, 이는 비치환되거나 6개 이하의 치환기로 치환될 수 있으며 ; 언급된 치환기는 할로, 하이드록시, 시아노, 트리플로오로메틸, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, 아릴, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, C1-6알킬티오, 머캅토, 니트로, 아미노, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 C1-6알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐, 2가의 라디칼 =O 및 =S로 이루어지는 그룹 중에서 선택되며 ; 단, R5이 Het일 경우, Het는 탄소 원자상에서 X에 연결된다.
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