KR0163587B1 - N-(3-하이드록시-4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란, 디하이드로-2h-벤조피란 또는 디하이드로벤조디옥신)카복사미드 유도체 - Google Patents

N-(3-하이드록시-4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란, 디하이드로-2h-벤조피란 또는 디하이드로벤조디옥신)카복사미드 유도체 Download PDF

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구스타프 반 리이트
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Abstract

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Description

N-(3-하이드록시-4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란, 디하이드로-2H-벤조피란 또는 디하이드로벤조디옥신)카복사미드 유도체
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 벤즈아미드 유도체, 그의 N-옥사이드, 염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, A는 구조식 -CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2-CH2- (a-2), -CH2-CH2-CH2-CH2-(a-3), -CH2-O- (a-4), -CH2-CH2-O- (a-5) 또는 -CH2-CH2-CH2-O- (a-6)의 래디칼이고, 여기에서 래디칼 (a-1) 내지 (a-6) 중의 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있으며; R1은 수소, 할로, C1-6알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고; R2는 수소, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 C1-6알킬아미노 또는 C1-6알킬카보닐아미노이며; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; L은 C3-6사이클로알킬, C5-6사이클로알카논, 임의로 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐, 또는 일반식 -Alk-R5(b-1), -Alk-X-R6(b-2), -Alk-Y-C(=O)-R8(b-3) 또는 -Alk-Y-C(=O)-NR10R11(b-4)의 래디칼이며, 여기에서 각각의 Alk는 C1-6알칸디일이고; R5는 수소, 시아노, C1-6알킬설포닐아미노, C3-6사이클로알킬, C5-6사이클로알카논, 아릴, 디(아릴)메틸 또는 Het이며; R6는 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴 또는 Het이고; X는 O, S, SO2또는 NR7이며, 여기에서 R7은 수소, C1-6알킬 또는 아릴이고; R8은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴 C1-6알킬, 디(아릴)메틸 또는 C1-6알킬옥시이며; Y는 NR9또는 직접결합이고, 여기에서 R9는 수소, C1-6알킬 또는 아릴이며; R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6알킬을 나타내거나, R10및 R11은 이들을 포함하고 있는 질소원자와 함께 결합하여 C1-6알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성할 수 있거나, R10및 R11은 이들을 포함하고 있는 질소원자와 함께 결합하여 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 래디칼을 형성할 수 있고; 상기에서 각각의 아릴은 비치환된 페닐이거나 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬카보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 및 아미노카보닐중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며; 상기에서 각각의 Het는 산호, 황 및 질소중에서 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며, 단 2개 이하의 산소 및/또는 황 원자가 존재하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 나타내고, 여기에서 상기의 5- 또는 6-원 환은 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환, 또는 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 또한 함유하며, 단 2개 이하의 산소 및/또는 황원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환과 임의로 축합될 수 있으며, 비사이클릭 환 시스템에서의 총 헤테로원자의 수는 6 미만이고, Het가 모노사이클릭 환 시스템인 경우에 이 환은 4개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, Het가 비사이클릭 환 시스템인 경우에 이 환은 6개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기에서 치환체는 할로, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, 아릴, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, C1-6알킬티오 머캅토, 니트로, 아미노, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노, 아릴C1-6알킬아미노, 아미노카보닐, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 아릴 C1-6알킬옥시카보닐, 2가 래디칼 =O 및 =S로 구성된 그룹중에서 선택되고, 단 R6가 Het이면 Het는 탄소원자상의 X에 결합된다.
다수의 치환된(3-하이드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드 유도체는 EP-A-0,076,530, EP-A-0,299,566 및 EP-A-0,309,043에 위장관계의 운동성 촉진제로서 기술되어 있다.
EP-A-0,307,172, EP-A-0,124,783, DE-3,702,005, EP-A-0,147,044, EP-A-0,234,872 및 US-4,772,459에는 알킬아미노 그룹에 의해, 또는 임의로 알킬쇄를 통해 모노- 또는 비사이클릭 헤테로환에 의해 질소원자상에서 치환된 벤조푸란, 벤조피란 또는 벤즈옥세핀 카복사미드 유도체가 기술되어 있다. 이들 화합물은 진토제, 항정신병제 또는 신경이완제로서 알려져 있다.
또한 EP-A-0,068,700, BE-0,890,962 및 FR-2,396,757에는 모노-또는 비사이클릭 헤테로환에 의해 질소원자상에서 치환된 디하이드로벤조디옥신 카복사미드 유도체가 기술되어 있다. 이들 화합물은 중추신경계 질환의 치료 및 진토제로서 유용한 것으로 특허청구되어 있다.
본 발명에 따르는 N-(3-하이드록시-4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란, 디하이드로-2H-벤조피란 또는 디하이드로벤조디옥신)카복사미드 유도체는 바람직한 위장관계 운동촉진작용을 가지고 있기 때문에 이들 공지의 화합물과는 약물학적으로 및 구조적으로 상이하다. 특히 본 발명의 화합물은 결장에 대해 놀라운 운동증진 효과를 나타낸다.
본 발명은 상기에서 정의한 일반식(Ⅰ)의 신규한 벤즈아미드 유도체, 그의 N-옥사이드, 염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 정의에서 사용된 것으로, 용어 할로는 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미하고; C1-6알킬은 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C3-6사이클로알킬은 일반적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미하며, C5-6사이클로알카논은 일반적으로 사이클로펜타논 및 사이클로헥사논을 의미하고; C3-6 알케닐은 예를들어 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등과 같이, 탄소수가 3 내지 6이며 하나의 이중결합을 함유하는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미하며; C3-6알케닐이 헤테로원자상에서 치환되는 경우에 상기의 헤테로원자에 결합된 C3-6알케닐의 탄소원자는 바람직하게는 포화되고; C1-6알킬디일은 예를들어 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 및 이들의 분지된 이성체와 같은 탄소수 1 내지 6의 2가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미한다.
상기에 언급된 일반식 (Ⅰ) 화합물의 염은 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 부가염을 포함한다. 이러한 비독성 부가염은 염기형태의 화합물을 적절한 산, 예를들면 염산, 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등의 산과 같은 유기산으로 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다. 반대로 염 형태의 화합물은 알칼리로 처리하여 유리염기의 형태로 전환시킬 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 적절한 유기 또는 무기염기로 처리함으로써 그들의 치료학적으로 활성인 비독성 금속염 또는 아민염으로 전환시킬 수 있다.
용어 부가염 또한 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매화물을 포함한다. 이러한 형태의 예로는 예를들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
일반식 (Ⅰ) 화합물의 N-옥사이드는 하나 또는 여러개의 질소원자가 N-옥사이드 형태로 산화된 일반식 (Ⅰ) 화합물의 N-옥사이드, 특히는 피페리딘-질소가 N-산화된 N-옥사이드를 포함한다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 그들의 구조중에 적어도 2개의 비대칭 탄소원자, 즉 피페리딘 핵의 3- 및 4-위치에 존재하는 탄소원자를 가진다. 따라서 일반식 (Ⅰ) 화합물의 입체화학적 이성체도 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한 본 발명의 화합물은 시스/트란스 이성체를 형성할 수 있으며, 더욱 특히는 피페리딘 핵의 3- 및 4-위치에 존재하는 치환체는 트란스 또는 시스-배위를 나타낼 수 있고, 이러한 시스/트란스 이성체도 역시 본 발명의 범위내에 포함된다.
R5및 R6이 Het인 일반식 (Ⅰ)의 화합물에서 Het는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 불포화될 수 있다. Het가 부분적으로 포화되거나 불포화되고 하이드록시, 머캅토 또는 아미노에 의해 치환된 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태도 상기에서 구체적으로 언급하지 않았지만 본 발명의 범주내에서 포함된다.
특히, Het는 ⅰ) 산소, 황, 질소중에서 선택된 1,2,3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며, 단 2개 이하의 탄소/또는 황 원자가 존재하는 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릭 환; 또는 ⅱ) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 선택된 1,2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, 2개의 산소원자 또는 1개의 탄소원자와 1개의 질소원자를 통해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환과 융합되어 융합된 환의 나머지부분에는 탄소원자만를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환; 또는 ⅲ) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1,2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, 2개의 탄소원자 또는 1개의 탄소원자와 1개의 질소원자를 통해 임의로 치환된 5- 또한 6-원 헤테로사이클릭 환과 융합되고 융합된 환의 나머지 부분에 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환일 수 있으며, 여기에서 Het가 모노사이클릭 환 시스템인 경우에는 4개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, Het가 비사이클릭 환 시스템인 경우에는 6개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기에서 치환체는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
Het의 더욱 특정한 서브그룹에는 하나 또는 두 개의 산소 및/또는 황 원자를 함유하며, 단 두 개의 산소 및/또는 황 원자가 존재하는 경우에 이들은 환내의 비인접 부위에 존재하는 사이클릭 에테르 또는 티오에테르 환 시스템이 포함된다. 상기의 사이클릭 에테르 또는 티오에테르 환 시스템은 임의로 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환과 축합된다. 이들 사이클릭 에테르 또는 티오에테르 환 시스템은 또한 하나 또는 그 이상의 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시 C1-6알킬 또는 하이드록시 C1-6알킬 치환체에 의해 치환될 수 있다. Het 래디칼의 이러한 서브그룹은 기호 Het1로 표시된다.
본 발명의 화합물에서 Het인 R5에 포함되는 대표적인 사이클릭 에테르 및 티오에테르는 다음과 같은 일반식으로 표시될 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, X1및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이며; m은 1 또는 2이고; 각각의 R12는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 C1-4알킬 또는 하이드록시 C1-4알킬이며; R13은 수소, 할로 또는 C1-4알킬이다.
추가의 특정한 사이클릭 에테르는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 1,3-디옥솔라닐, C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 1,3-디옥사닐, C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 테트라하이드로푸라닐, C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸란 및 3,4-디하이드로-1(2H)-벤조피라닐로 구성된 그룹중에서 선택되며, 이중에서 테트라하이드로푸라닐이 바람직하다.
Het의 또 다른 더욱 특정한 서브그룹은 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, 트리플루로오메틸, C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아미노, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 피리미디닐; C1-6알킬 또는 할로에 의해 임의로 치환된 피리다지닐,; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬 또는 할로에 의해 임의로 치환된 피리다지닐; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 피라지닐; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피라졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 트리아졸릴; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노 모노 및 디(C1-6알킬)아미노 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 두 개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 퀴놀리닐; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 두 개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 이소퀴놀리닐; C1-6알킬, 하이드록시, 할로, 시아노 및 C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 두 개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 퀴녹살리닐; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 퀴나졸리닐; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 인돌릴; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노 및 디(C1-6알킬) 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 두 개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 퀴놀리닐; C1-6알킬, 하이드록시, 할로, 시아노 및 C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 두 개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 티아졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 옥사졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 벤족사졸릴; 및 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 벤조티아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 환 시스템을 포함한다. Het 래디칼의 이러한 서브그룹은 기호 Het2로 표시된다.
이 서브그룹중의 더욱 특정한 헤테로사이클릭 환 시스템은 Het가 예를 들어 C1-4알킬, 시아노, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 두 개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 피리디닐; 하이드록시, 아미노, 모노 및 디(C1-4알킬)아미노 및 C1-4알킬로부터 선택된 두 개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 피리미디닐; 시아노, 할로, C1-4알킬옥시카보닐 및 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 피라지닐; 및 할로에 의해 임의로 치환된 피리다지닐과 같은 임의로 치환된 6-원 방향족 환인 환 시스템이다.
Het의 또 다른 더욱 특정한 서브그룹에는 1,2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 사이클릭아미드가 포함되며, 여기에서 상기 언급한 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환은 5- 또는 6-원 카보사이클릭환, 또는 1 또는 2개의 질소 원자 또는 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환과 임의로 축합된다. Het의 이러한 서브그룹은 이하에서 기호 Het3으로 표시한다.
본 발명의 화합물에서 Het인 R5및 R6에 포함되는 대표적인 모노사이클릭 아미드는 다음 일반식으로 다음 일반식으로 표시될 수 있다;
Figure kpo00003
상기식에서 X3는 O 또는 S이며; R14는 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고; R15는 수소, 할로, C1-6알킬 또는 아릴이며; G1은 -CH2-CH2,-CH=CH-, -N=N-, -C(=O)-CH2- 또는-CH2-CH2-CH2-이고, 여기에서 하나 또는 두 개의 수소 원자는 독립적으로 C1-6알킬에 의해 대체될 수 있으며; G2는 -CH2-CH2-,-CH2-N(R14 )- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고, 여기에서 하나 또는 두 개의 수소원자는 각각 독립적으로 C1-6알킬에 의해 대체될 수 있다.
R5및 R6의 정의에 포함되는 대표적인 비사이클릭 아미드는 다음 일반식으로 표시될 수 있다;
Figure kpo00004
상기식에서, X4및 X5는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; 각각의 R16은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이며; 각각의 R17은 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이고; R18은 수소, 할로, C1-6알킬 또는 아릴이며; 여기에서 래디칼 (d-5), (d-6), (d-7) 및 (d-8)은 수소 또는 래디칼 R16및 R17을 유리결합으로 대체시킴으로써 각각 Alk 또는 X에 결합될 수 있고;
Figure kpo00005
이러한 서브그룹내에서 더욱 특정한 헤테로사이클릭 환 시스템은 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴; C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 2-옥소-1-이미다졸리디닐; C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐; 3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일; 1-옥소-2(1H)-프탈라지닐; C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 2,3-디하이드로-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일; 및 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 5-옥소-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-6-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 할로이고/이거나, R2가 수소 또는 아미노이고/이거나, R3가 수소 또는 C1-4알킬이고/이거나, R4가 수소이고/이거나, L이 일반식 (b-1)의 래디칼이고, 여기에서 R5가 수소, C3-6사이클로알킬, C5-6사이클로알카논, 아릴 또는 Het이거나, L이 일반식 (b-2)의 래디칼이고, 여기에서 X는 O, S 또는 NH이며, R6는 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 Het이거나, L이 일반식 (b-3)의 래디칼이고, 여기에서 Y는 NH 또는 직접결합이며, R8은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 C1-4알킬옥시이거나, L이 일반식 (b-4)의 래디칼이고, 여기에서 Y는 NH 또는 직접결합이며, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 아릴이거나, R10및 R11은 이들 R10및 R11을 포함하고 있는 질소원자와 함께 결합하여 피롤리디닐 또는 피페리디닐 래디칼을 형성할 수 있는 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 피페리딘 환의 3 및 4 위치상의 치환체가 시스-배위를 갖는 상기의 바람직한 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R1이 할로이고 R2는 아미노이며 R3은 C1-4알킬이고 R4는 수소이며, A는 산소원자에 인접한 탄소원자가 하나 또는 두 개의 C1-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 구조식 (a-1) 또는 (a-2)의 래디칼인 상기의 더욱 바람직한 화합물이다.
또 다른 특히 바람직한 화합물은 R1이 할로이고 R2가 아미노이며 R3는 C1-4알킬이고 R4는 수소이며, A는 구조식 (a-5)의 래디칼인 상기의 더욱 바람직한 화합물이다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 특정의 출발물질 및 그의 중간체의 구조를 간단히 표시하기 위하여 래디칼
Figure kpo00009
은 이하에서 기호 D로 표시한다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 일반식 (Ⅱ)의 피페리딘을 일반식 (Ⅲ) 중간체로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
화합물 (Ⅲ)과 (Ⅱ)의 반응 및 이하의 반응도식에 기재되어 있는 W는 적절한 이탈그룹, 예를들면 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오드, 또는 메탄설포닐옥시, 4-메탄벤젠설포닐옥시 등의 이탈그룹과 같은 설포닐옥시 그룹이다.
화합물 (Ⅱ)와 (Ⅲ)의 N-알킬화 반응은 편리하게는 반응-불활성 용매, 예를들면 물, 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 클로로벤젠, 메톡시벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등과 같은 알콜, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 에틸아세테이트, γ-부티로락톤 등과 같은 에스테르, 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등과 같은 케톤, 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포르트리아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,1,3,3-테트라메틸우레아, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리디논 등과 같은 극성 비양자성 용매, 또는 이들 용매의 혼합물중에서 수행한다.
적절한 염기, 예를들면 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 산화칼슘, 나트륨아세테이트, 나트륨아미드, 수산화나트륨, 나트륨메톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 중탄산염, 카복실레이트, 아미드, 옥사이드, 수산화물 또는 알콕사이드 또는 N,N-디메틸-4-피리딘아민, N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄, 4-에틸모르폴린 등의 아민과 같은 유기염기를 첨가하여 반응과정 중에 유리되는 산을 포획할 수 있다. 경우에 따라서는 요오다이드 염, 바람직하게는 알칼리 금속 요오다이드, 또는 크라운 에테르, 예를 들면 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸 등을 첨가하는 것이 적합할 수도 있다. 교반 및 다소 상승된 온도로 반응속도를 촉진시킬 수도 있다. 또한, 상기의 N-알킬화 반응은 예를들어 산소를 함유하지 않는 아르곤 또는 질소가스와 같은 불활성 대기하에서 수행하는 것이 유리할 수 있다. 또한 달리는, 상기의 N-알킬화 반응은 당해 기술분야에서 공지되어 있는 상전이촉매반응의 조건을 적용하여 수행할 수도 있다. 이러한 조건에는 반응물을 상기에서 정의한 바와 같은 불활성 대기하에 적절한 상전이촉매, 예를들면 트리알킬페닐메틸암모늄, 테트라알킬암모늄, 테트라알킬포스포늄, 테트라아릴포스포늄 할라이드, 하이드록사이드, 하이드로젠설페이트 등의 촉매의 존재하에서 적절한 염기와 함께 교반하는 것이 포함된다. 다소 상승된 온도가 반응속도를 촉진시키는데 적합할 수 있다.
이 제조방법 및 이하의 제조방법에서 반응생성물은 반응혼합물로부터 분리하여, 필요에 따라 당해기술분야에서 일반적으로 알려져 있는 방법, 예를들면 추출, 증류, 결정화, 연마 및 크로마토그래피에 의해 더 정제할 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식 (Ⅳ)의 아민과 일반식 (Ⅴ)의 카복실산 또는 그의 작용성 유도체, 예를들면 할라이드, 대칭 또는 혼합 무수물 또는 에스테르, 바람직하게는 활성화 에스테르를 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
상기에서 언급한 일반식(Ⅴ) 화합물의 작용성 유도체는 동일 반응계내에서 생성될 수 있거나, 필요에 따라 분리하여 일반식(Ⅳ)의 아민과 반응시키기 전에 더 정제할 수 있다. 작용성 유도체는 당해기술분야에서 공지된 방법에 따라, 예를들면 일반식(Ⅴ)의 카복실산을 티오닐클로라이드, 삼염화인, 포스포릴클로라이드 등과 반응시키거나, 일반식(Ⅴ)의 카복실산을 아세틸클로라이드, 에틸카보노클로리데이트 등과 같은 아실할라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또는, 중간체(Ⅳ)와 (Ⅴ)를 아미드를 형성할 수 있는 적합한 시약, 예를들면 디사이클로헥실카보디이미드, 2-클로로-1-메틸-피리디늄요오다이드 등의 존재하에서 커플링시킬 수도 있다.
상기의 아미드화 반응은 편리하게는 반응물을 적합한 반응-불활성 용매, 예를들면 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 이극성 비양자성 용매중에서 수행할 수 있다. 적절한 염기, 특히 N,N-디에틸에탄아민과 같은 3급 아민을 첨가하는 것이 적절할 수 있다. 반응과정에서 유리되는 물, 알콜 또는 산은 당해기술분야에서 공지된 일반적인 방법에 따라, 예를들면 공비증류, 착화합물화 또는 염형성에 의해 반응혼합물로부터 제거할 수 있다. 경우에 따라, 반응혼합물을 냉각시키는 것이 유리할 수 있다. 또한, 반응과정중에 원치 않는 부반응을 피하기 위하여 아미노 또는 하이드록시 그룹을 보호하는 것이 편리할 수 있다. 적합한 보호그룹에는 용이하게 제거할 수 있는 그룹, 예를들면 C1-6알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴메틸, 3급 부틸 등과 같은 보호그룹이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식 L'=O(Ⅵ)의 적절한 케톤 또는 알데히드(여기에서 L'=O는 C1-6알칸디일 또는 C3-6사이클로알칸디일 부위에 존재하는 두 개의 제미날 수소원자가 =O에 의해 대체된 일반식 L-H의 화합물이다)를 일반식 H-D(Ⅱ)의 피페리딘과 환원적 N-알킬화 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
Figure kpo00013
상기의 환원적 N-알킬화 반응은 적합한 반응-불활성 용매중에서 반응물의 혼합물을 환원시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다. 특히, 반응혼합물은 반응속도를 촉진시키기 위하여 교반하고/하거나 가열할 수 있다. 적합한 용매는 예를들어 물; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등과 같은 C1-6알칸올; 에틸아세테이트, γ-부티로락톤 등과 같은 에스테르; 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,1'-옥시비스에탄, 2-메톡시에탄올 등과 같은 에테르; 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등과 같은 이극성 비양자성 용매; 아세트산, 프로파노산 등과 같은 카복실산; 또는 이러한 용매의 혼합물이다. 용어 당해기술분야에서 공지된 환원적 N-알킬화 방법은 반응을 나트륨시아노보로 하이드라이드, 나트륨보로하이드라이드, 포름산 또는 암모늄포르메이트와 같은 그의 염등의 환원제를 사용하거나, 또는 수소대기하에서, 임의로 승온 및/또는 승압하에 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금등과 같은 적절한 촉매의 존재하에서 수행하는 것을 의미한다. 반응물 및 반응생성물중의 특정의 작용성 그룹의 원치않는 추가의 수소화를 피하기 위해서는 반응혼합물에 티오펜, 퀴놀린-황 등과 같은 적절한 촉매독을 가하는 것이 유리할 수 있다. 경우에 따라, 반응혼합물에 불화칼륨, 칼륨아세테이트 등과 같은 알칼리 금속염을 가하는 것이 또한 유리할 수 있다.
L 이 일반식 (b-2)의 래디칼이고 R6는 Het인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 다음과 같은 알킬화 방법중의 하나에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
일반식(Ⅶ) 및 (Ⅸ)에서 W1및 W2는 적절한 이탈그룹, 예를들면 클로로 또는 브로모와 같은 할로, W1의 경우에는 메톡시 또는 메틸티오와 같은 C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오, 또는 W2의 경우에는 설포닐옥시 그룹 또는 피리디늄 그룹이다.
화합물(Ⅶ)과 (1-b-2-a)의 알킬화 반응 및 화합물 (Ⅷ)과 (Ⅸ)의 알킬화 반응은 당해기술분야에서 공지된 방법에 따라, 예를들면 반응물을 용매의 부재하에서 또는 불활성 유기용매, 예를들면 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등과 같은 저급 알칸올,; 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등과 같은 케톤; 1-4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리디논 등과 같은 극성 비양자성 용매; 또는 이러한 용매중의 두가지 또는 그 이상의 혼합물의 존재하에서 교반함으로써 수행할 수 있다. 반응과정에서 유리되는 산을 포획하기 위하여 적절한 염기, 예를들면 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡사이드, 수소화나트륨, 나트륨아미드, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 산화칼슘 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 중탄산염, 수산화물, 알콕사이드, 수소화물, 아미드 또는 옥사이드, 또는 N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸-모르폴린 등의 3급 아민과 같은 유기염기를 첨가할 수도 있다.
L이 일반식 (b-4)의 래디칼인 일반식 (Ⅰ)의 화합물(이 화합물은 (1-b-4)로 표시된다)은 또한 일반식 (Ⅹ)의 피페리딘을 일반식 (XI)의 아민과 반응시킴으로서 제조할 수도 있다.
Figure kpo00015
상기의 일반식 (XI)에서 R10및 R11은 상기에서 정의한 바와 같다.
L이 일반식 (b-4)의 래디칼이고, Y가 NR9인 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 화합물은 (1-b-4-a)로 표시된다)은 또한 일반식 (ⅩⅡ)의 아미드를 일반식(ⅩⅢ)의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
Figure kpo00016
화합물(Ⅹ)와 (Ⅹ)의 반응 및 화합물 (Ⅶ)와 (ⅩⅢ)의 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면 벤젠, 메틸벤젠 등과 같은 탄화수소; 아세톤과 같은 케톤; 디클로로메탄, 트리클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르; N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 극성 비양자성 용매; 또는 이러한 용매의 혼합물중에서 편리하게 수행할 수 있다. 반응과정에서 유리되는 산을 포획하기 위하여 적절한 염기, 예를들면 알칼리 금속 탄산염, 수소화나트륨, 또는 N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민과 같은 유기염기를 첨가할 수도 있다. 다소 상승된 반응온도로 반응속도를 촉진시킬 수도 있다.
L이 일반식 (b-3)의 래디칼이고, Y가 NR9인 일반식 (Ⅰ)의 화합물(이 화합물은 일반식 (I-b-3-a)로 표시된다)은 또한 일반식 (ⅩⅣ)의 카복실산 또는 작용성 유도체를 일반식 (ⅩⅢ)의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00017
화합물(ⅩⅣ)와 (ⅩⅢ)의 반응은 일반적으로 화합물(Ⅴ)와 (Ⅳ)의 아미드화 반응에서 전술한 것과 동일한 방법에 따라 수행할 수 있다.
L이 NC-CH2-CH2-인 일반식(Ⅰ)의 화합물(이 화합물은 (I-c)로 표시된다)은 또한 일반식(Ⅱ)의 피페리딘을 반응-불활성 용매, 예를들면 벤젠, 메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등과 같은 알칸올, 2-프로파논 등과 같은 케톤, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르 또는 이러한 용매의 혼합물중에서 아크릴로니크릴(ⅩⅤ)로 알킬화시킴으로써 제조할 수도 있다.
Figure kpo00018
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 당해기술분야에서 공지된 작용성 그룹 전환 방법에 따라 서로 서로 전환시킬 수도 있다. 이러한 방법 중의 몇가지 예를 이하에 기술한다.
하이드록시 작용그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당해기술분야에서 공지되어 있는 O-알킬화 방법에 따라, 예를들면 이 화합물을, 필요에 따라 수소화나트륨의 존재하에서, 적절한 알킬화제와 함께 교반함으로써 O-알킬화시킬 수 있다.
보호성 디옥솔란 환을 갖는 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 탈아세탈화시켜 상응하는 옥소 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 탈아세탈화 반응은 당해기술분야에서 널리 알려져 있는 방법에 따라, 예를들면 출발물질을 산성 수성매질중에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
시아노 치환체를 함유하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 출발 시아노 화합물을 목탄상 백금, 라니닉켈 등의 촉매와 같은 적절한 촉매의 존재하, 및 임의로 염기, 예를들면 N,N-디에틸에탄아민등과 같은 아민, 또는 수산화나트륨 등과 같은 수산화물의 존재하에, 수소-함유 매질중에서 교반하고 필요에 따라 가열함으로써 상응하는 아민으로 전환시킬 수도 있다. 적합한 용매는 예를들어 메탄올, 에탄올 등과 같은 알칸올; 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르; 또는 이러한 용매의 혼합물이다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 당해기술분야에서 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환시킬 수도 있다. 이러한 N-산화반응은 일반적으로 일반식 (Ⅰ)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 ㅗ가산화물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 적절한 무기 과산화물에는 예를들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를들면 과산화나트륨, 과산화칼륨, 과산화바륨 등이 포함되며; 적절한 유기 과산화물에는 퍼옥시산, 예를들면 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로-치환된 벤젠카보퍼옥소산(예를들면 3-클로로벤젠카보퍼옥소산 등), 퍼옥소알카노산(예를들면 퍼옥소아세트산 등), 알킬하이드로퍼옥사이드(예를들면 부틸하이드로퍼옥사이드 등)등이 포함될 수 있다. 상기의 N-산화반응은 적합한 용매, 예를들면, 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 저급 알칸올; 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 탄화수소; 2-프로파논, 2-부타논등과 같은 케톤; 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 또는 이러한 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 반응속도를 촉진시키기 위해서 반응혼합물을 가열하는 것이 적합할 수 있다.
전술한 제조방법에서의 중간체 및 출발물질중의 일부의 화합물은 공지의 화합물이며, 나머지는 신규한 화합물이다. 이들은 상기의 공지된 화합물 또는 유사하게 공지된 화합물을 제조하는 당해기술분야에서 공지되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 중간체를 제조하는 몇가지 방법은 이하에서 더욱 상세히 기술한다.
일반식 (Ⅱ)의 중간체는 일반식 (ⅩⅥ)의 적절히 치환된 피페리딘을, 화합물(Ⅳ)와 (Ⅴ)로부터 출발하여 화합물(Ⅰ)을 제조하는 방법으로 기술된 아미드화 방법에 따라, 일반식(V)의 시약 또는 그의 작용성 유도체와 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 중간체(ⅩⅦ)에서 계속해서 당해기술분야에서 공지된 방법에 따라, 예를들면 P1의 성질에 따라 산성 또는 알칼리성 매질중에서 가수분해시키거나 촉매적 수소화반응시켜 보호그룹 P1을 제거함으로써 일반식(ⅩⅥ)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure kpo00019
화합물(ⅩⅥ)과 (Ⅴ)의 반응 및 이하의 반응도식에서 P1은 수소화 또는 가수분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 적절한 보호그룹을 나타낸다. 바람직한 보호그룹은 예를들어 페닐메틸 등과 같은 가수소분해 가능한 그룹 또는 C1-4알킬옥시카보닐(예를들면, 벤질옥시카보닐 등)등과 같은 가수분해 가능한 그룹일 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 중간체는 일반식 (ⅩⅧ)의 적절히 치환된 피페리딘을, 화합물 (Ⅱ)와 (Ⅲ)을 출발물질로 하여 화합물(Ⅰ)을 제조하는 알킬화 방법에 따라, 적절한 시약 L-W(Ⅲ)로 알킬화시키고, 계속해서 이렇게 하여 수득한 중간체에서 전술한 당해기술분야에서 공지된 전술한 방법에 따라 보호그룹 P1을 제거함으로써 화합물(ⅩⅧ)로부터 유도될 수 있다.
Figure kpo00020
일반적으로, 출발물질로 사용된 피페리딘 (Ⅳ), (ⅩⅥ) 및 (ⅩⅧ) 은 문헌[Drug Development Research 8. 225-232 (1986), 및 미합중국특허원 제 403,603호에 상응하는 유럽특허 제76,530호]에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(V)의 중간체 및 그의 작용성 유도체는 W3이 수소, 또는 적절한 반응성 이탈그룹, 예를들면 클로로, 브로머, 요오드 등과 같은 할로를 나타내는 일반식(ⅩⅩ)의 중간체를 알킬리튬, 예를들면 부틸리튬, 메틸리튬 등, 알칼리 금속, 예를 들면 리튬, 나트륨 등, 전이금속, 예를 들면 마그네슘, 아연, 카드뮴 등, 또는 아미드, 예를 들면 나트륨아미드 등으로 처리하고, 계속해서 CO2또는 일반식 L1-C(=O)-L1의 시약(여기에서 L1은 C1-6알킬옥시, 할로 등과 같은 적절한 이탈그룹을 나타낸다)으로 처리함으로써 중간체(XX)로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
상기의 반응은 반응-불활성 용매, 예를들면 펜탄, 헥산, 사이클로헥산 등과 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 클로로벤젠 등과 같은 방향족 용매, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르, 또는 이러한 용매의 혼합물 중에서, 임의로 에탄아민, N,N-디에틸에탄아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 등과 같은 아민의 존재하에 편리하게 수행할 수 있다.
한편, W3가 반응성 이탈그룹(이러한 W3은 W3-a로 표시한다)인 일반식(ⅩⅩ)의 중간체(이 중간체는(XX-a)로 표시한다)는 화합물(XXI)로부터 당해 기술분야에서 공지된 할로겐화 방법을 수행하고, 이어서 임의로 원치않는 이성체를 분리함으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00022
예를들어, 일반식 (ⅩⅩⅠ)의 중간체는 임의로 촉매, 예를들어 염화제이철, 브롬화제이철, 염화알루미늄 등과 같은 루이스산의 존재하에서 염소, 브롬 등과 같은 디할라이드로 할로겐화시킬 수 있다. 중간체(ⅩⅩⅠ)는 또한 N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드 등과 같은 N-할로아미드로 할로겐화시킬 수도 있다. 경우에 따라 반응은 아세트산, 염산 등과 같은 산을 첨가하여 촉진할 수도 있다. 이러한 할로겐화 반응은 편리하게는 반응-불활성 용매, 예를들면 물, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산 등과 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 메틸벤젠 등과 같은 방향족 용매, 디클로로메탄, 테트라클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르중에서 수행할 수 있다.
R1이 수소 이외의 것인(이러한 R1은 R1-a으로 표시한다)일반식(ⅩⅩⅠ)의 중간체(이 중간체는 (ⅩⅩⅠ-a)로 표시한다)는 일반식(ⅩⅩⅡ)의 중간체를 할로겐화시키거나 설포닐화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00023
할로겐화 반응은 화합물 (ⅩⅩⅠ)의 할로겐화 반응에 대해 전술한 바와 같은 할로겐화 방법에 따라 수행할 수 있다. 설포닐화 반응은 중간체(ⅩⅩⅡ)를 임의로 염화제이철, 브롬화제이철, 염화알루미늄 등의 루이스산과 같은 촉매의 존재하에서 예를들어 C1-6알킬설포닐클로라이드, C1-6알킬설로닐브로마이드 등과 같은 설포닐할라이드와 반응시키거나; 클로로황산으로 할로설폰화시킨 후에 암모니아로 처리함으로써 수행할 수 있다.
A가 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-(여기에서 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬에 의해 대체될 수 있으며, 상기의 A는 A1으로 표시된다)인 일반식(ⅩⅩⅡ)의 출발물질(이 중간체는 (ⅩⅩⅡ-a)로 표시된다)은 일반식(ⅩⅩⅢ)의 중간체를 예를들어 염산, 브롬화수소산 등과 같은 산, 또는 이러한 산과 아세트산과의 혼합물의 존재하에서 폐환시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00024
중간체(ⅩⅩⅢ) 및 이하의 설명과 반응도식에서 R19는 C1-4알킬이다.
한편, 일반식(ⅩⅩⅢ)의 중간체는 중간체(ⅩⅩⅣ)중의 작용화된 알콜을 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00025
일반식(ⅩⅩⅣ)에서 R2는 예를들어 테트라하이드로피라닐, 3급 부틸, 페닐메틸 등과 같은 보호그룹을 나타낸다. 이들 보호그룹은 염산, 브롬화수소산, 아세트산 등과 같은 산으로 가수분해시키거나, 수소 및 적절한 촉매의 존재하에서 촉매적 수소화시킴으로써 용이하게 제거할 수 있다. R2가 아미노인 경우에, 이 그룹은 원치않는 부반응을 피하기 위해 상기의 반응 및 이하의 반응과정에서 보호하는 것이 유리할 수 있다. 적합한 보호그룹은 예를들어 C1-6알킬카보닐, 벤질옥시카보닐 및 아릴메틸 그룹이다. 보호그룹의 제거는 일반적으로, 예를 들어 C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐 그룹을 무수 또는 수성 유기용매 또는 물중에서 적절한 산 또는 염기로 탈차단시키거나; 보호그룹의 성질에 따라 수소 및 적절한 촉매의 존재하에서 촉매적 수소화시킴으로써 수행한다.
일반식(ⅩⅩIV)의 중간체는 일반식(ⅩⅩⅤ)의 중간체를 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00026
일반식(ⅩⅩⅤ) 및 이하의 일반식에서 탄소쇄중의 하나 또는 두 개의 수소 원자는 C1-6알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있으며, n은 0, 1 또는 2 일 수 있다. 일반식(ⅩⅩⅤ)의 이중결합은 메탄올, 에탄올 등과 같은 적합한 용매중에서 수소 및 적절한 촉매, 예를들면 목탄상 백금, 목탄상 팔라듐, 라니닉켈 등의 존재하에, 임의로 상승된 온도 및/또는 압력하에서 촉매적 수소화시킴으로써 환원시킬 수 있다.
일반식 (ⅩⅩⅤ)의 중간체는 알데히드(ⅩⅩⅥ) 을 적합한 일라이드, 예를들면 포스포러스 일라이드(예를 들어 R20및 R21은 아릴 또는 알킬이다: 위티히(Wittig) 반응) 또는 포스포네이트로 제조된 일라이드(예를들어 R20은 알킬옥시이고 R21은 O이다: 호너-에몬스(Horner-Emmons) 반응)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00027
상기 언급한 일라이드는 포스포늄염 또는 포스포네이트를 반응-불활성 용매, 예를들면 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르중에서 불활성 대기하에 적절한 염기, 예를들면 칼륨 3급 부톡사이드, n-부틸리튬, 나트륨아미드, 수소화나트륨 등의 염기로 처리함으로써 수득할 수 있다.
일반식 (ⅩⅩⅥ)의 중간체는 일반식(ⅩⅩⅦ)의 알킬옥시벤젠 유도체에 대해 당해기술분야에서 공지된 포르밀화 방법, 및 임의로 계속해서 원치않는 이성체의 분리를 수행함으로써 편리하게 수득할 수 있다.
Figure kpo00028
예를들어, 일반식(ⅩⅩⅦ)의 알킬옥시벤젠 유도체는 적절한 염기, 예를들어 메틸리튬, n-부틸리튬 등과 같은 알킬리튬과 반응시키고, 계속해서 수득된 금속화된 알킬옥시벤젠 유도체를 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-N-페닐포름아미드 등과 같은 포름아미드와 반응시킴으로써 포르밀화시킬 수 있다. 이러한 포르밀화 반응은 또한 산성매질 중에서 빌스마이어-학크(Vilsmeier-Haack) 조건(포스포릴클로라이드, 포름아미드) 또는 가터만(Gattermann) 조건(아연(Ⅱ)-시아나이드, 염산)하에서 수행할 수도 있다.
또한, A가 -CH2-CH2-(여기에서 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬에 의해 대체될 수 있다)인 일반식(ⅩⅩⅢ)의 출발중간체(이 중간체는 일반식(ⅩⅩII-a-1)로 표시된다)는 문헌[J. Het. Chem., 17, 1333 (1980)]에 기술된 방법에 따라 산성매질 중에서 일반식(ⅩⅩⅢ-a-1)의 중간체를 폐환시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00029
일반식(XXIII-a-1) 및 (XXII-a-1)에서 에틸 또는 테트라하이드로푸란 부위의 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있다. 일반식 (ⅩⅩⅢ-a-1)의 목적하는 중간체는 일반식(ⅩⅩⅦ)의 알킬옥시벤젠 유도체를 염기의 존재하에 반응-불활성 용매, 예를들면 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르중에서 에틸렌옥사이드 유도체와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 적절한 염기는 예를들어 메틸리튬, n-부틸리튬 등과 같은 알킬리튬이다.
R2가 아미노이고 A는 -CH2-CH2-O-(여기에서 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬에 의해 대체될 수 있다)인 일반식(ⅩⅩⅡ)의 출발중간체(이 중간체는 일반식(ⅩⅩⅡ-a-5)로 표시된다)는 일반식(ⅩⅩVIII)의 아지드 그룹을 상응하는 아미노 그룹으로 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00030
상기의 환원반응은 반응-불활성 용매중에서 적절한 환원제, 예를들면 리튬 알루미늄하이드라이드 또는 1,2-에탄디티올을 사용하여 수행할 수 있다. 일반식 (ⅩⅩⅡ-a-5) 및 이하의 일반식 (ⅩⅩVIII), (ⅩⅩⅨ) 및 (ⅩⅩⅩ)에서 디옥신 부위의 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있다.
상기의 일반식(ⅩⅩVIII)의 중간체는 일반식(ⅩⅩⅩ)의 디하이드로벤조디옥신을 n-부틸리튬 등과 같은 알킬리튬으로 리튬화시키고, 계속해서 나트륨아지드로 처리함으로써 2단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00031
R2가 아미노이고 A가 -CH2-CH2-CH2-O-(여기에서 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있다)인 일반식(ⅩⅩⅡ)의 출발중간체(이 중간체는 일반식 (ⅩⅩⅡ-a-6)로 표시된다)는 문헌[J. Med. Chem., 31, 1934 (1988)에 기술된 방법에 따라 3-니트로카테콜(ⅩⅩⅩⅠ)을 1,3-디브로모프로판(XXXII)으로 사이클로알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 계속해서 당해기술분야에서 공지된 니트로-아미노 환원방법에 따라 일반식(ⅩⅩⅩⅢ)의 니트로 그룹을 환원시켜 아닐린 유도체(ⅩⅩⅡ-a-6)을 수득한다.
Figure kpo00032
일반식(ⅩⅩⅡ-a-6), (ⅩⅩⅩⅡ) 및 (ⅩⅩⅩⅢ)에서 알킬 또는 다옥세핀 부위의 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있다.
R1이 클로로이고, R2가 아미노이며, A가 -CH2-CH2-O-인 일반식 (ⅩⅩⅠ)의 출발물질(이 중간체는 (ⅩⅩⅠ-a-5)로 표시된다)은 문헌 [J. Chem. Soc., 1315 (1955)]에 기술된 바와 같이, 당해기술분야에서 공지된 니트로-아미노 환원방법에 따라, 예를들면 수소, 및 목탄상 백금 등과 같은 적절한 촉매의 존재하에 적합한 용매중에서 촉매적 수소화 방법에 따라 일반식(ⅩⅩⅩⅣ)의 상응하는 니트로 유도체를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 한편, 니트로벤조디옥신 유도체(ⅩⅩⅩⅣ)는 일반식(ⅩⅩⅩⅤ)의 아미노디니트로벤조디옥신 유도체의 디아조화, 탈디아조화 및 클로라이드에 의한 친핵성 방향족 치환반응에 의해 수득할 수 있다.
Figure kpo00033
일반식(ⅩⅩIa-5) 및 이하의 일반식 (ⅩⅩⅩⅣ) 및 (ⅩⅩⅩⅤ)에서 디옥신 부위의 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 염기성 중간체는 또한 일반식(ⅩⅩⅩⅥ)의 에스테르 그룹을 염기성 또는 산성 수성매질중에서 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00034
일반식 (ⅩⅩⅩVI) 및 이하의 설명 및 반응도식에서 R22는 C1-4알킬 래디칼이다.
상기의 일반식 (ⅩⅩⅩVI)의 에스테르는 또한 화합물(ⅩⅩⅡ)로부터 일반식 (ⅩⅩⅠ-a)의 중간체를 제조하는 전술한 방법에 따라 일반식 (ⅩⅩⅩⅦ)의 중간체를 할로겐화 또는 설포닐화시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00035
A가 -C(CH3)2-CH2인 일반식 (ⅩⅩⅩⅦ)의 중간체(이 중간체는 일반식(ⅩⅩⅩⅦ-a-1)로 표시된다)는 페닐알릴 중간체(ⅩⅩⅩⅧ)를 산, 예를들면 포름산, 아세트산, 브롬화수소 등, 또는 이들 산의 혼합물의 존재하에서 폐환시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00036
상기의 페닐알릴 중간체(ⅩⅩⅩⅧ)은 일반식(ⅩⅩⅩⅨ)의 페닐알릴 에테르의 클라이젠(Claisen) 전위반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00037
상기의 반응은 반응-불활성 용매중에서 다소 상승된 온도, 특히는 반응혼합물의 환류온도에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 메틸벤젠, 페닐벤젠 등과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소, 클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 사이클로헥산올 등과 같은 알콜, 1,1'-옥시비스에탄, 1,1'-옥시비스벤젠 등과 같은 에테르, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 아민, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등과 같은 이극성 비양자성 용매이다.
한편, 일반식(ⅩⅩⅩⅨ)의 페닐알릴 에테르는 일반식(ⅩⅩⅩⅩ)의 페놀 중간체를 당해기술분야에서 공지된 O-알킬화 방법에 따라 일반식 (ⅩⅩⅩⅩⅠ)의 알킬화 제로 O-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00038
일반식(ⅩⅩⅩⅩⅠ)에서 W는 중간체(Ⅲ)에 대해서 전술한 바와 같이 정의된다. 상기의 O-알킬화 반응은 반응물을 임의로 반응-불활성 용매, 예를들면, 물, 벤젠 등과 같은 방향족 용매, 에탄올 등과 같은 C1-6알칸올, 2-프로파논 등과 같은 케톤, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르, 또는 N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 이극성 비양자성 용매중에서 혼합시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다. 반응과정에서 형성되는 산을 포획하기 위하여 적절한 용매-혼화성 염기, 예를들면 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수소화나트륨 등을 임의로 첨가할 수도 있다.
A가 -CH2-CH2-CH2-(여기에서 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬에 의해 대체될 수 있다)인 일반식(ⅩⅩⅩⅥ)의 중간체(이 중간체는 일반식(ⅩⅩⅩⅥ-a-2)로 표시한다)는 일반식(ⅩⅩⅣ)의 중간체를 제조하는 전술한 환원방법에 따라 일반식(ⅩⅩⅩⅩⅡ)의 2H-벤조피란을 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00039
일반식 (ⅩⅩⅩⅥ-a-2), (ⅩⅩⅩⅩⅡ) 및 (ⅩⅩⅩⅩⅢ)에서 피란 부위 또는 탄소쇄의 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬에 의해 대체될 수 있다.
일반식(ⅩⅩⅩⅩⅡ)의 중간체는 일반식(ⅩⅩⅩⅩⅢ)의 페닐에테르의 클라이젠 전위반응을 수행하고, 계속해서 폐환시켜 일반식(ⅩⅩⅩⅩⅡ)의 중간체를 수득함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00040
상기의 반응은 문헌[Elderfield Heterocyclic Compounds, Vol. 2., pages 393-418]에 기술된 것과 유사한 반응방법에 따라 수행할 수 있다. 바람직하게는 전위반응은 100℃ 이상의 온도에서 반응-불활성 용매중에서 수행한다. 적합한 용매는 예를들어 페닐벤젠, 디페닐메탄, 나프탈렌, 데카하이드로나프탈렌 등과 같은 탄화수소, 클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 사이클로헥산올 등과 같은 알콜, 1,1'-옥시비스벤젠 등과 같은 에테르이다.
경우에 따라, 일반식(ⅩⅩⅩⅩⅢ)의 페닐에테르의 클라이젠 전위반응으로 일반식(ⅩⅩⅩⅩⅡ)의 2H-벤조피란 대신에 일반식(ⅩⅩⅩⅩⅣ)의 벤조푸란을 수득한다. 일반식(ⅩⅩⅩⅩⅣ)의 벤조푸란은 클라이젠 전위반응을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 중탄산염, 수산화물 등과 같은 적절한 염기의 존재하에서, 또는 적절한 용매, 예를 들면 피리딘, 퀴놀린, N,N-디에틸벤젠아민 등과 같은 아민, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 이극성 비양자성 용매중에서 수행하는 경우에 수득된다.
Figure kpo00041
R1, R2, R3, R4, A 및 P1이 전술한 의미를 갖는 일반식(Ⅱ) 및 (ⅩⅦ)의 중간체는 신규한 화합물이며, 따라서 이들은 본 발명의 추가의 특징을 구성한다. 또한, R1이 클로로이고 R2가 아미노인 일반식(V) 및 (ⅩⅩⅩⅥ)의 중간체도 신규한 화합물이며, 본 발명의 추가의 특징을 구성한다.
일반식 (Ⅰ) 화합물 및 일반식(Ⅱ)의 중간체의 순수한 입체화학적 이성체는 당해기술분야에서 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를들면 역류분배와 같은 물리적 분리방법에 의해 분리할 수 있으며, 에난티오머는 광학활성 산과의 그의 부분입체이성체 염 또는 그들의 광학적으로 활성화된 유도체를 선택적으로 결정화시킴으로써 분리할 수 있다.
시스 및 트란스 부분입체이성체성 라세메이트는 당해기술분야의 전문가에게 공지된 방법을 적용하여 그들의 광학이성체, 시스(+), 시스(-), 트란스(+) 및 트란스(-)로 더 분할할 수 있다.
순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어나기만 한다면 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수도 있다.
알켄 부위를 함유하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 E 또는 Z 형태로 존재할 수 있으며, 여기에서 E- 및 Z- 표기는 문헌 [J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970)]에 기술된 의미를 갖는다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 일반식(Ⅱ)의 중간체, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 및 존재가능한 입체이성체는 유용한 위장관 운동촉진활성을 갖는다. 특히 본 발명의 화합물은 결장에 대해 탁월한 운동촉진효과를 나타낸다. 이러한 작용은 후술하는 상해결장 유도된 수축 시험에서 얻어지는 결과에 의해 명백하게 입증된다.
위장관계의 운동성에 의해 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 촉진효과는 또한 예를 들어, 문헌 [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) 및 Drug Development Research 8, 243-250 (1986)]에 기술된 다양한 시험모델에 의해 추가로 입증될 수도 있다. 후자의 문헌에 기술된 랫트에서 액체식이의 위공복화 시험, 및 리다미딘 투여후에 의식이 있는 개에서의 비열량식이(acaloric meal)의 위공복화 시험에 의해 본 발명의 대표적인 화합물들이 위공복화를 현저히 촉진시킨다는 것도 추가로 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 존재가능한 입체이성체는 특유한 수용체 결합 프로필을 갖는다. 본 발명에 포함되는 화합물의 일부 그룹, 특히 래티칼 A가 C1-6알킬에 의해 치환되지 않은 화합물은 기니아 피그 회장에 대해 고용량의 세로토닌에 의해 유도되는 것과 같은 열등한 5HT3길항활성을 갖는다. 본 발명의 대부분의 화합물은 세로토닌성-5HT1및 세로토닌성-5HT2수용체에 대해 명백하게 나타나는 수용체-결합 친화성을 나타내지 않으며, 도파민성 길항활성도 거의 또는 전혀 갖지 않는다.
본 발명의 화합물은 유용한 위장관 운동촉진작용을 가지고 있기 때문에 투여목적으로 다양한 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성화합물로서 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시키는데, 여기에서 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투약형인 것이 바람직하다. 예를들어, 조성물을 경구투약형으로 제조하는 경우에 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭서 및 용액과 같은 경구용 액체제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 단위투약형이며, 이 경우에는 당연하게 고체 약제학적 담체가 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분을 멸균수가 차지한다. 예를 들어 주사용 용액은 식염용액, 글루코즈 용액 또는 식염과 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피투여에 적합한 조성물의 경우에 담체는 피부에 현저한 유해효과를 야기시키지 않는 특정의 성질을 갖는 첨가제를 소량으로 임의 배합시킨 침투증진제 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함한다. 이러한 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 하고/하거나 목적하는 조성물의 제조를 용이하게 할 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를들면 경피용 패취제, 점적제(spot-on) 또는 연고제로서 투여할 수 있다. 화합물(Ⅰ)의 산부가염은 상응하는 염기 형태보다 증가된 수용성을 갖기 때문에 명백히 수성 조성물의 제조에 더욱 적합하다.
투여의 용이성 및 투약량의 균일성 때문에 전술한 약제학적 조성물은 단위투약형으로 제형화시키는 것이 특히 유리하다. 본 출원의 명세서 및 특허청구의 범위에서 단위투약형은 각 단위당 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료학적 효과를 나타내는 것으로 계산된 예정된 양의 활성성분을 함유하는 1회의 투약에 적합한 물리적으로 분리되어 있는 단위를 의미한다. 이러한 단위투약형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제를 포함), 캅셀제, 환제, 산제 파켓(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼량, 테이블스푼량 등, 및 이들의 분리된 복합체가 있다.
본 발명의 화합물은 위장관계의 운동성을 촉진시키는 효능, 특히 결장의 운동성을 증진시키는 효능이 있기 때문에 운동장애, 예를들면 위 및/또는 소장 및/또는 대장의 연동운동 감소에 의한 장애가 있는 환자에게서 위 및 장의 공복화를 정상화시키거나 개선시키는데 유용하다.
본 화합물의 이러한 유용성에 의해 본 발명은 위장관계 운동장애, 예를들면 위마비, 고장성 소화불량, 비-궤양성 소화불량, 가성폐색, 및 특히 손상된 결장이행의 장애가 있는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법에 따르면 위장관 운동-촉진 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 존재가능한 입체이성체를 온혈동물에게 전신투여한다. 본 발명의 특정한 일부의 화합물은 또한 상부장 운동성 및 위식도역류 장애의 치료에 있어서 치료학적 유용성을 갖는다.
당해 기술분야에서 숙련된 전문가들은 후술하는 시험결과로부터 운동-촉진 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로 유효용량은 체중 ㎏당 0.001㎎ 내지 10㎎, 더욱 바람직하게는 체중 ㎏ 당 0.01㎎ 내지 1㎎이다.
이하의 실시예는 본 발명을 설명하고자 제시한 것이며, 모든 관점에서 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 이하에서 다른 식으로 지정되지 않는 한, 모든 부는 중량부이다.
[실시예]
A. 중간체의 제조
[실시예 1]
a) 트리클로로메탄 218 부 및 N,N-디에틸에탄아민 3.43 부중의 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실산 8.1 부의 용액에, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 에틸클로로포르메이트 3.63 부를 적가하였다. 10℃에서 1/2시간 동안 교반한 후에, 전체혼합물을 10℃에서 트리클로로메탄 145 부중의 에틸-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트 6.26 부의 용액에 가해졌다. 실온에서 1/2 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응혼합물을 물, 5% NaOH 및 물로 세척한 다음에 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 에틸 시스-4-[(4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸라닐)카보닐아미노]-3-메톡시-1-피레리딘카복실레이트(중간체 1)12.3부(93.2%)를 수득하였다.
b) 12.3 부의 중간체 1. 수산화칼륨 15.9 부 및 2-프로판올 156부의 혼합물을 환류온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고 잔류물에 물을 가하였다. 전체혼합물을 다시 증발시키고 잔류물을 물로 희석하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출(2회)하고, 추출물을 합하여 건조시킨 후에 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔; CH2C12/CH3OH(NH3) 90:10)하여 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 179.3℃의 시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복사미드(중간체 5) 7.24부(71.0%)를 수득하였다.
유사한 방법으로 표1에 제시된 중간체들을 또한 제조하였다.
Figure kpo00042
[실시예 2]
a) 5-클로로-2,3-디하이드로-4-벤조푸란아민[J. Het. Chem. 17(6) 1333 (1980)에 기술됨] 9.1 부, N-브로모석신이미드 9.6부 및 벤젠 130.5부의 용액을 환류온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 트리클로로메탄 387.4부에 용해시켰다. 용액을 물(2×200부)로 세척하고, 유기층을 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔; CH/CHC150:50)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시켜 7-브로모-5-클로로-2,3-디하이드로-4-벤조푸란아민 (중간체 8) 11.8부(87.9%)를 수득하였다.
b) 핵산중의 2.5M n-부틸리튬 용액 15.6 부 및 테트라하이드로푸란 44.5 부의 냉각(-70℃) 및 교반된 혼합물에 질소기류하에서 테트라하이드로푸란 26.7 부중의 4 부의 중간체 8의 용액을 적가하였다. 반응혼합물을 약 -60℃ 에서 1 시간 동안 교반하고 테트라하이드로푸란 44.5 부중의 이산화탄소(얼음)의 포화현탁액에 부었다. 전체혼합물을 교반하면서 실온으로 가온하고 물 80 부를 가하였다. 수층을 염산으로 중화시키고 형성된 침전물을 여과하고 진공중, 60℃ 에서 건조시켜 융점 258.4℃의 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실산(중간체 9) 1.1 부(32.2%)를 수득하였다.
유사한 방법으로 또한 8-아미노-7-클로로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실산 (중간체 10)을 제조하였다.
[실시예 3]
a) 메틸 4-(아세틸아미노)-5-클로로-2-(2-프로핀옥시)벤조에이트 40 부 및 펜옥시벤젠 172 부의 혼합물을 230℃에서 45분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응혼합물을 석유에테르에 부었다. 유기층을 분리하여 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔; CHC1/CHOH 97:3))에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켜 메틸 5-(아세틸아미노)-6-클로로-2H-1-벤조피란-8-카복실레이트 (중간체 11) 11.9 부(33.8%)을 수득하였다.
b) 31.3 부의 중간체 11, N,N-디에틸에탄아민 31 부 및 메탄올 395 부의 혼합물을 10% 목탄상 팔라듐 촉매 4 부를 사용하여 상압 및 실온에서 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수 후에 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출(2회)하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시킨 후에 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔; CHCl/CHOH 97.5:2.5)에 의해 2 회 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 175.1℃의 메틸 5-(아세틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-카복실레이트 (중간체 12) 19.1 부(69.7%)를 수득하였다
c) 19.1 부의 중간체 12, N-클로로석신이미드 10.22 부 및 아세토니트릴 237 부의 혼합물을 환류온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에 반응혼합물을 물 300 부에 부었다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출(2회)하고, 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시킨 후에 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 184.2℃의 메틸 5-(아세틸아미노)-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-카복실레이트 (중간체 13) 17.8 부(81.5%)를 수득하였다
d) 1.34 부의 중간체 13, 수산화칼륨 2.62 부 및 물 20 부의 혼합물을 환류온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응혼합물을 진한염산을 사용하여 pH 4 로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 융점 225.9℃ 의 5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-카복실산 (중간체 14) 0.65 부(60.7%)를 수득하였다.
[실시예 4]
a) N,N-디메틸포름아미드 470 부중의 메틸 2-하이드록시-4-(아세틸아미노)벤조에이트 104.6 부의 용액에 질소대기하에서 광유중의 수소화나트륨의 분산액(50%) 24 부를 조금씩 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 여기에 N,N-디메틸포름아미드 47 부중의 3-클로로-2-메틸-1-프로펜 55.2 부의 용액을 가하였다. 50℃ 에서 3 일 동안 교반을 계속한 후에, 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 용액을 물, 10% 수산화나트륨 및 물로 세척한 다음에 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 메틸 4-(아세틸아미노)-2-[(2-메틸-2-프로페닐)옥시]벤조에이트 (중간체 15)65.8 부(50.0%)를 수득하였다.
b) 72 부의 중간체 15 및 1-메틸-2-피롤리디논 226 부의 혼합물을 환류온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응혼합물을 빙수에 부었다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출(2 회)하고, 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시킨 후에, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 2.2'-옥시비스프로판으로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 메틸 4-(아세틸아미노)-2-하이드록시-3-(2-메틸-2-프로페닐)벤조에이트 35.4 부(49.8%)를 수득하였다. 모액을 증발시키고 잔류물을 계속해서 물에 현탁시키고 2,2'-옥시비스프로판으로부터 재결정화시켜 추가로 메틸 4-(아세틸아미노)-2-하이드록시-3-(2-메틸-2-프로페닐)-벤조에이트 17.6 부(24.8%)를 수득하였다. 이 중간체 15 의 총수율은 53.0 부(74.6%)였다.
c) 126 부의 중간체 16 및 포름산 1220 부의 혼합물을 환류온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응혼합물을 빙수에 붓고 전체혼합물을 디클로로메탄으로 추출(2 회)하였다. 추출물을 합하여 10% 수산화나트륨 및 물로 세척한 다음에 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시켰다. 생성물을 여과하고 메틸-4-(아세틸아미노)-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실레이트 (중간체 17) 105.5 부(83.8%)를 수득하였다.
d) 10.5 부의 중간체 17, N-클로로석신이미드 5.87 부 및 아세토니트릴 158 부의 혼합물을 환류온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에 반응혼합물을 빙수에 부었다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출(2 회)하고,, 추출물을 합하여 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 메틸 4-(아세틸아미노)-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실레이트 (중간체 18) 11.9 부(99.9% )를 수득하였다.
e) 11.9 부의 중간체 18, 수산화칼륨 22.4 부 및 물 200 부의 혼합물을 환류온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에 반응혼합물을 pH 4 내지 5 로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실산 (중간체 19) 8.1 부(83.8%)를 수득하였다.
[B. 최종 목적화합물의 제조]
[실시예 5]
3.9 부의 중간체 2, 탄산나트륨 2.54 부, 요오드화칼륨 결정 하나, 및 4-메틸-2-펜타논 144 부의 혼합물을 수분리기를 사용하여 환류온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 1-(2-클로로에 틸)-3-에틸-2,3-디하이드로-lH-벤즈이미다졸-2-온 3.2 부를 가한 후에 환류온도에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 물로 세척하고 유기층을 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔, CHC1/CHOH 96:4)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로부터 결정화시키고, 생성물을 진공중, 70℃ 에서 건조시켜 융점 173.7℃ 의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-(3-에틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복사미드(화합물 1) 2.30부(37.3%)를 수득하였다.
[실시예 6]
3-(2-브로모에틸)-2-메틸-4H-퀴나졸린-4-온 모노하이드로브로마이드 4.2 부, 3.3. 부의 중간체 2, 탄산나트륨 4.24 부, 4-메틸-2-펜타논 160 부 및 몇개의 요오드화칼륨 결정의 혼합물을 환류온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 트리클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고. 건조시킨 후에 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔; CHCI/CHOH 97:3; HPLC; 실리카겔; CH-CH-CHOH 80:2O)에 의해 2회 정제하였다 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 진공중, 60℃ 에서 건조시켜 융점 274.9℃ 의 시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[3-메톡시-1-[2-(2-메틸-4-옥소-3(4H)-퀴나졸리딜)에틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카복사미드(화합물 30) 3.10 부(60.5%)를 수득하였다.
[실시예 7]
4.07 부의 중간체 7, 탄산나트륨 3.82 부 및 4-메틸-2-펜타논 200부의 혼합물을 1 시간 동안 수분리기를 사용하여 환류 및 교반하였다. 6-클로로-2-(3-클로로프로필)-2H-피리다진-3-온 2.7 부를 가한 후에 환류온도에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 용액을 물로 세척하고 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔, CHCl/CHOH(NH) 95:5)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 고화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 용점 149.5℃ 의 시스-5-아미노-6-클로로-N-[1-[3-(3-클로로-1,6-디하이드로-6-옥소-1-피리다지닐)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-8-카복사미드(화합물 136) 3.9 부(63.7%)를 수득하였다.
[실시예 8]
3.4 부의 중간체 7, 테트라하이드로-2-푸란메탄올 메탄설포네이트(에스테르) 3.16 부, 4-메틸-2-펜타논 80 부 및 탄산나트륨 1.58 부의 혼합물을 30 시간 동안 수분리기를 사용하여 환류 및 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 물로 희석하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출(2 회)하고, 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시킨 후에 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔; CHCl/CHOH 95:5)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 158.1℃ 의 시스-5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-N-[3-메톡시-1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-2H-1-벤조피란-8-카복사미드(화합물 76) 2.44 부(57.6%)를 수득하였다.
[실시예 9]
3.53 부의 중간체 5, 1-(3-클로로프로필)-3-에틸-2-이미다졸리디논 2.1 부, N,N-디메틸포름아미드 94 부 및 탄산나트륨 1.58 부의 혼합물을 70℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 물로 희석하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출(2 회)하고, 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시킨 후에 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라파(실리카겔; CHCl/CHOH(NH)(NH3)96:4)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올중에서 에탄디오에이트 염으로 전환시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 208.0℃ 의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(3-에틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복사미드 에탄디오에이트(1:1) (화합물 121) 4.18 부(70.0%)를 수득하였다.
[실시예 10]
2-요오도메틸-1,3-디옥솔란 2.6 부, 3.3 부의 중간체 2, 탄산나트륨 2.12 부 및 N,N-디메틸포름아미드 47 부의 혼합물을 70℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에 반응혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 건조시킨 후에 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔; CHC1/CHOH 95:5)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴(여기에 수적의 물을 가하였다)로 부터 결정화시켰다. 생성물을 0℃ 에서 여과하고 진공중, 40℃ 에서 건조시켜 융점 149.1℃의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(1,3-디옥솔란-2-일-메틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복사미드(화합물 83) 2.3 부(55.8%)를 수득하였다.
[실시예 11]
1-(3-클로로프로필)-2-메틸-lH-벤즈이미다졸 2.78 부, 3.3 부의 중간체 2,N,N-디에틸에탄아민 2.04 부 및 N.N-디메틸포름아미드 94 부의 혼합물을 70℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고 잔류물에 물을 가하였다 생성물을 디클로로메탄으로 추출(2 회)하고, 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시킨 후에 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(여기에 수적의 물을 첨가하였다)로 부터 결정화시켜 융점 151.5℃ 의 시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[3-메톡시-1-[3-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카복사미드 모노하이드레이트 (화합물 27) 2.30 부(44.6%)를 수득하였다.
[실시예 12]
3.3 부의 중간체 2, 에틸 N-(2-옥소에틸)-N-페닐카바메이트 4.4 부, 메탄올중의 4% 티오펜 용액 2 부 및 메탄올 198 부의 혼합물을 상압 및 50℃ 에서 목탄상백금 촉매(5%) 2 부를 사용하여 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후에 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출(2 회)하였다. 추출물을 합하며 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔; CHC1/CHOH 95:5)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 116.4℃의 시스-N-[2-[4-[[(4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐)카보닐]아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]-N-페닐카바메이트 헤미하이드레이트 (화합물 57) 3.08 부(58.6%)를 수득하였다.
[실시예 13]
3.4 부의 중간체 7, 테트라하이드로푸란 2 부, 메탄올중의 4% 티오펜 용액 2 부 및 메탄올 119 부의 교반혼합물에 수소화시키면서 테트라하이드로푸란중의 10% 아세트알데히드 용액 11㎖ 및 테트라하이드로푸란 8.9 부의 혼합물을 적가하였다. 수소화반응이 완결된 후에 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 물(2 회)로 세척하고, 건조시킨 후에 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 부터 재결정화시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 153.8℃의 시스-5-아미노-6-클로로-N-(1-에틸-3-메톡시-4-피페리디닐)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-카복사미드(화합물 81) 2.66 부(72.3%)를 수득하였다.
[실시예 14]
1-헥산알 3 부, 3.7 부의 중간체 3, 메탄올중의 4% 티오펜 용액 1 부 및 2-메톡시에탄올 242.5 부의 혼합물을 목탄상 백금 촉매(5%) 2 부를 사용하여 상압 및 50℃에서 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후에 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔; CHC1/CHOH(NH) 98:2)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로부터 결정화시켰다. 생성물을 진공중 70℃에서 건조시켜 융점 130.4℃ 의 시스-4-아미노-5-클로로-N-(1-헥실-3-하이드록시-4-피페리디닐)-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복사미드(화합물 8) 3.20 부(68.5%)를 수득하였다.
[실시예 15]
(1,1-디메틸에틸) (2-옥소에틸)메틸카바메이트 4.5 부, 5.5 부의 중간체 2, 메탄올중의 4% 티오펜 용액 1 부, 메탄올 198 부 및 칼륨아세테이트 2 부의 혼합물을 목탄상 팔라듐 촉매(10%) 2 부를 사용하여 상압 및 실온에서 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후에 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 건조시킨 후에 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판(여기에 수적의 물을 가하였다)중에서 고화시켰다. 생성물을 0℃에서 여과하고 진공중, 40℃ 에서 건조시켜 (1,1-디메틸에틸) 시스-[2-[4-[(4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐)카보닐아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]메틸카바메이트 (화합물 41) 6.3 부(76.7%)를 수득하였다.
[실시예 16]
2-프로판올 195 부중의 17.4 부의 중간체 2 의 환류용액에 2-프로펜니트릴 4.03 부를 가하였다. 환류온도에서 18 시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 진공중 60℃ 에서 건조시켜 융점 190.7℃ 의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(2-시아노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복사미드(화합물 97) 14.8 부(73.7%)를 수득하였다.
[실시예 17]
테트라하이드로푸란 178 부 및 메탄올 158 부중의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(시아노메틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복사미드 15.7부의 용액을 라니닉켈 6부를 사용하여 상압 및 실온에서 수소화시켰다. 계산량의 수소가 흡수된 후에 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CHCl/CHOH(NH) 93:7에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴(여기서 수적의 물을 첨가하였다)로부터 결정화시켰다. 생성물을 0℃에서 여과하고 진공중, 40℃에서 건조시켜 시스-4-아미노-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복사미드(화합물 35) 8.5 부(53.6%)를 수득하였다.
[실시예 18]
트리클로로메탄 104.3 부중의 시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[3-메톡시-1-[2-(메틸아미노)에틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카복사미드 모노하이드레이트 3,8 부의 냉각된(빙욕) 혼합물에 1-피롤리딘카보닐클로라이드 1.3 부를 가하였다. 0℃에서 15분동안 교반한 후에, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 N,N-디에틸에탄아민 1.31 부를 적가하였다. 실온에서 20 시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응혼합물을 물로 세척하고 건조시킨 후에 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(여기에 수적의 물을 첨가하였다)로부터 결정화시켰다. 생성물을 0℃에서 여과하고 진공중 40℃에서 건조시켜 융점 112.0℃의 시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[3-메톡시-1-[2-메틸(1-피롤리디닐카보닐)아미노]에틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카복사미드 모노하이드레이트(화합물 43) 3.3 부(73.6%)를 수득하였다.
[실시예 19]
2-클로로-3-피리딘카보니트릴 1.4 부, 시스-4-아미노-N-[1-(4-아미노부틸-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복사미드 3.2부, N,N-디메틸포름아미드 65.8부 및 탄산나트륨 1.3부의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 트리클로로메탄과 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 후에 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔; CHCl/CHOH(NH) 98:2)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로 부터 결정화시켰다. 생성물을 진공중, 60℃에서 건조시켜 융점 129.7℃의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-[(3-시아노-2-피리디닐)아미노]부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복사미드(화합물 6) 1.44 부(35.4%)를 수득하였다.
[실시예 20]
2-클로로-4(3H)-퀴나졸리논 1.18 부, 2.04 부의 화합물 35 및 최소량의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응혼합물을 디클로로메탄과 메탄올 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고 여과한 후에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마트그라피(실리카겔; CHCl/CHOH 90:10)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴(여기에 수적의 물을 첨가하였다)로부터 결정화시켰다. 생성물을 0℃에서 여과하고 건조시켜 융점 191.8℃의 시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-[2-[(3,4-디하이드로-4-옥소-2-퀴나졸리닐)]아미노]에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카복사미드 세스퀴하이드레이트(화합물 88) 0.95 부(37.5%)를 수득하였다.
[실시예 21]
시스-4-아미노-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복사미드디 하이드로클로라이드
4.69 부, 2-클로로-3-메틸피리다진 1.54 부 및 산화칼슘 1.68 부의 혼합물을 120℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응혼합물을 물로 희석하고 생성물을 디클로로메탄을 추출(3 회)하였다. 추출물을 합하여 건조시키고 여과한 후에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔; CHCl/CHOH(NH) 95:5)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올중에서 에탄디오에이트염으로 전환시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 117.1℃ 의 시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[3-메톡시-1-[2-[(3-메틸-2-피라지닐)아미노]-에틸]-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복사미드 에탄디오에이트(1:1) 모노하이드레이트 (화합물 130) 1.38 부(23.1%)를 수득하였다.
[실시예 22]
시스-5-아미노-N-[1-(3-아미노프로필)-3-메톡시-4-피페리디닐]-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-카복사미드 5 부, 2-메틸티오-4-피리미디놀 3,2 부 및 아세토니트릴 79 부의 혼합물을 환류온도에서 주말동안 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 암모니아(수성) 사이에 분배시켰다. 수층을 분리하여 디클로로메탄으로 재추출(2 회)하였다. 디클로로메탄 층을 합하여 건조시키고 여과한 후에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔; CHCl/CHOH(NH) 95:5)에 의해 정제하였다. 두개의 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로부터 개별적으로 결정화시켰다. 생성물을 여과하고 진공중, 70℃ 에서 건조시켜 융점 142.6℃ 의 시스-5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-N-[1-[3-[(4-하이드록시-2-피리미디닐)아미노]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2H-1-벤조피란-8-카복사미드 헤미하이드레이트 2.22 부(35.2%)의 제1분획 및 융점 143.5℃ 의 시스-5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-N-[1-3[(4-하이드록시-2-피리미디닐)아미노]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2H-1-벤조피란-8-카복사미드 헤미하이드레이트 1.00 부(15.9%)의 제2분획을 수득하였다. 따라서, 생성물(화합물 128)의 총수율은 3.22 부(51.1%)였다.
[실시예 23]
시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[3-메톡시-1-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복사미드 5.4 부 및 1% 황산수용액 85㎖의 혼합물을 환류온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응혼합물을 암모니아로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출(2 회)하였다. 추출물을 합하여 건조시키고, 여과한 후에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CHCl/CHOH 95:5)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 137.7℃ 의 시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N0[3-메톡시-1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복사미드 헤미하이드레이트(화합물 112) 2.4 부(51.6%)를 수득하였다.
[실시예 24]
6.3 부의 화합물 41, 염산으로 포화된 2-프로판올 23.4 부, 및 메탄올 198 부의 혼합물을 환류온도에서 15 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 전체혼합물을 암모니아로 염기성으로 만들었다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시킨 후에 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(여기에 수적의 물을 가하였다)로부터 결정화시켰다. 생성물을 0℃ 에서 여과하고 진공중, 40℃ 에서 건조시켜 시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[3-메톡시-1-[2-(메틸아미노)에틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카복사미드 모노하이드레이트 (화합물 42) 3.8 부(72.9%)를 수득하였다.
표 2에 기재된 화합물들은 전술한 실시예 5 내지 24에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
Figure kpo00050
[실시예 25]
표 3 에 기재된 화합물들은 전술한 실시예에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure kpo00053
Figure kpo00054
[C. 약물학적 실시예]
본 발명의 화합물의 유용한 위장관운동 촉진작용 및 특히 결장의 수축력을 증진시키는 능력은 다음의 실험에 의해 입증할 수 있다.
[실시예 26]
[상행결장 유도된 수축(colon ascendens induced contractions)]
실험은 문헌[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 776-783 (1985)]에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 수행하였다. 4.5㎝ 길이의 결장 단편을 37.5℃ 에서 데자론 용액(De Jalon solution[KCl 5.6mM; CaCl·2HO 0.54mM; NaHCO5.9mM; NaCl 154.1mM; 글루코즈 2.8mM] 100㎖ 중에 2g의 예비하중(preload)으로 수직으로 현수시키고, 95% O및 5% CO의 혼합물을 충진시킨 후에, 장치(HP 7DCDT-1000, JSID Displacement Transducer Control Unit)를 사용하여 등장성으로 수축을 측정하였다.
약 20분 동안 안정화시킨 후에, 15 분 간격으로 3.4×10 M 메타콜린을 가하였다. 재현가능한 수축이 나타나면 시험화합물을 욕융액(bathing solution)에 투여하였다. 화합물의 효과는 10 분 동안 관찰하였으며, 3.4×10 M 메타콜린에 의해 유도된 최대 수축에 대하여 상대적으로 나타내었다. 일반식 (Ⅰ) 화합물의 대표적인 몇가지 화합물의 효과%는 이하의 표 4에 기재하였다.
Figure kpo00055
Figure kpo00056
[D. 조성물 실시예]
[실시예 27]
경구용 드롭제
활성성분 500 부를 60 내지 80℃ 에서 2-하이드록시프로파노산 0.5ℓ 및 폴리에틸렌글리콜 1.5ℓ 에 용해시켰다. 30 내지 40℃ 로 냉각시킨 후에 폴리에틸렌글리콜 35ℓ 를 가하고, 혼합물을 잘 교반하였다. 그후에 정제수 2.5ℓ 중의 나트륨 사카린 1750 부의 용액을 가하고, 여기에 교반하면서 코코아향 2.5ℓ 및 용적을 50ℓ 로 만들기에 적합한 양의 폴리에틸렌글리콜을 가하여 ㎖ 당 활성성분 10㎎ 을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충진시켰다.
[실시예 28]
경구용 용액제
메틸-4-하이드록시벤조에이트 9 부 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 부를 비등정제수 4ℓ 에 용해시켰다. 이 용액 3ℓ 에 우선 2,3-디하이드록시부탄디오산 10 부를 용해시키고, 그후에 활성성분 20 부를 용해시켰다. 생성된 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지와 합하고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12ℓ 및 70%의 소르비톨 용액 3ℓ를 가하였다. 나트륨사카린 40부를 물 0.5ℓ에 용해시키고 라즈베리 에센스 2㎖ 및 구즈베리 에센스 2㎖를 가하였다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하여 용적이 20ℓ가 되도록 하기에 적당한 양의 물을 가하여 티스푼양(5㎖)당 활성성분 5㎎을 함유하는 경구용 용액제를 수득하였다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전시켰다.
[실시예 29]
캅셀제
활성성분 20 부, 나트륨라우릴설페이트 6 부, 전분 56 부, 락토즈 56 부, 콜로이드성 이산화규소 0.8 부 및 마그네슘스테아레이트 1.2 부를 함께 격렬하게 교반하였다. 생성된 혼합물을 계속해서 각각 활성성분 20㎎씩을 함유하는 1000개의 적합한 경질 젤라틴 캅셀에 충진시켰다.
[실시예 30]
필름-코팅정제
[정제핵의 제조]
활성성분 100 부, 락토즈 570 부 및 전분 200 부의 혼합물을 잘 혼합한 후에 물 약 200㎖ 중의 나트륨도데실설페이트 5 부 및 폴리비닐피롤리돈(Kolloidon-
Figure kpo00057
) 10 부의 용액으로 습윤시켰다. 습윤된 분말혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 쳤다. 그후에 미세결정성 셀룰로즈(
Figure kpo00058
) 100 부 및 수소화 식물유(
Figure kpo00059
) 15 부를 가하였다. 전체혼합물을 잘 혼합시키고, 타정하여 각각 활성성분 100㎎ 씩을 함유하는 정제 10,000정을 제조하였다.
[코팅(coating)]
변성에탄올 75㎖중의 메틸셀룰로즈(
Figure kpo00060
) 10 부의 용액에 디클로로메탄 150㎖ 중의 에틸셀룰로즈(
Figure kpo00061
) 5 부의 용액을 가하였다. 그후, 여기에 디클로로메탄 75㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5㎖를 가하였다. 폴리에틸렌글리콜 10 부를 용융시키고 디클로로메탄 75㎖에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음, 여기에 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 부, 폴리비닐피롤리돈 5 부 및 농축된 색소 현탁액(
Figure kpo00062
) 30㎖를 가하고 전체혼합물을 균질화시켰다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 코팅장치내에서 정제핵을 코팅하였다.
[실시예 31]
주사용 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8부 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2부를 주사용비등수 약 0.5ℓ에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 후에 교반하면서 락트산 4부, 프로필렌글리콜 0.05부, 및 활성성분 4 부를 가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 주사용수 적량을 보충하여 1ℓ로 만들어 ㎖당 활성성분 4㎎을 함유하는 용액을 수득하였다. 용액을 여과하여 멸균하고(U.S.P ⅩⅦ p.811) 멸균용기에 충진하였다.
[실시예 32]
좌제
활성성분 3 부를 25㎖의 폴리에틸렌글리콜 400 중의 2,3-디하이드록시부탄디오산 3 부의 용액에 용해시켰다. 계면활성제(SPAN
Figure kpo00063
) 12 부 및 300 부를 채우는데 적당한 양의 트리글리세라이드(Witepsol 555
Figure kpo00064
)를 함께 용융시켰다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합시켰다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37 내지 38℃의 온도에서 주형에 부어 각각 ㎖당 활성성분 30㎎씩을 함유하는 좌제 100개를 제조하였다.
[실시예 33]
주사용 용액
활성성분 60 부 및 벤질알콜 12부를 잘 혼합시키고, 1ℓ를 채우는데 적당한 양의 호마유를 가하여 ㎖당 활성성분 60㎎ 씩을 함유하는 용액을 수득하였다. 이 용액을 멸균하고 멸균용기에 충진하였다.

Claims (17)

  1. 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염 또는 입체화학적 이성체:
    Figure kpo00065
    상기 식에서, A는 구조식 -CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2-CH2- (a-2), -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3), -CH2-0-(a-4), -CH2-CH2-O-(a-5) 또는 -CH2-CH2-CH2-0- (a-6)의 래디칼이고, 여기에서 래디칼 (a-1) 내지 (a-6) 중의 하나 또는 두개의 수소원자는 C1-6알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있으며; R1은 수소 또는 할로이고; R2는 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 C1-6알킬아미노 또는 C1-6알킬카보닐아미노이며; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; L은 C3-6사이클로알킬, C5-6사이클로알카논, 임의로 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐, 또는 일반식-Alk-R5(b-1), -Alk-X-R6(b-2), -Alk-Y-C(=O)-R8(b-3) 또는 -Alk-Y-C(=O)-NR10R11(b-4)의 래디칼이며, 여기에서 각각의 Alk는 C1-6알칸디일이고; R5는 수소, 시아노, C1-6알킬설포닐아미노, C3-6사이클로알킬, C5-6사이클로알카논, 아릴, 디(아릴)메틸 또는 Het이며; R6는 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴 또는 Het이고; X는 O, S, SO2또는 NR7이며, 여기에서 R7은 수소, C1-6알킬 또는 아릴이고; R8은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴 C1-6알킬, 디(아릴)메틸 또는 C1-6알킬옥시이며; Y는 NR9또는 직접 결합이고, 여기에서 R9는 수소, C1-6알킬 또는 아릴이며; R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6알킬을 나타내거나, R10및 R11은 이들을 포함하고 있는 질소 원자와 함께 결합하여 C1-6알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성할 수 있거나, R10및 R11은 이들을 포함하고 있는 질소원자와 함께 결합하여 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 래디칼을 형성할 수 있고; 상기에서 각각의 아릴은 비치환된 페닐이거나 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬카보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 및 아미노카보닐 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며; 상기에서 각각의 Het는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하되, 단 2개 이하의 산소 및/또는 황 원자가 존재하는 5- 또는 6-원 헤티로사이클릭 환을 나타내고; 상기의 5- 또는 6-원 환은 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환과, 또는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 또한 함유하되, 단 2개 이하의 산소 및/또는 황원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환과 임의로 축합될 수 있으며, 비사이클릭 환 시스템에서의 총 헤테로 원자의 수는 6 미만이고; Het가 모노사이클릭 환 시스템인 경우에 이 환은 4개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고; Het가 비사이클릭 환 시스템인 경우에 이 환은 6개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 상기 치환체는 할로, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, 아릴, C1-6아킬옥시, C1-6알킬옥시1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, C1-6알킬티오, 머캅토, 니트로, 아미노, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 C1-6알킬아미노, 아미노 카보닐, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 아릴 C1-6알킬옥시카보닐, 2가 래디칼 =O 및 =S로 구성된 그룹 중에서 선택되고, 단 R6가 Het이면 Het는 탄소원자 상의 X에 결합된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 할로이고; R2는 수소 또는 아미노이며; R3는 수소 또는 C1-4알킬이고; R4는 수소이며; L이 일반식 (b-1)의 래디칼이고, 여기에서 R5는 수소 C3-6사이클로알킬, C5-6사이클로알카논, 아릴 또는 Het이거나; L이 이반식 (b-2)의 래디칼이며, 여기에서 X는 O, S 또는 NH이고, R6는 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 Het이거나; L이 일반식 (b-3)의 래디칼이며, 여기에서 Y가 NH 또는 직접 결합이고, R8은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 C1-4알킬옥시이거나; L이 일반식 (b-4)의 래디칼이며, 여기에서 Y는 NH 또는 직접 결합이고, R10및 R11은 각각의 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 아릴이거나, R10및 R11이 이들을 포함하고 있는 질소원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 래디칼을 형성할 수 있는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 피페리딘 환의 3 및 4 위치 상의 치환체가 시스-배위를 갖는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 할로이고, R2는 아미노이며, R3은 C1-4알킬이고, R4는 수소이며, A는 구조식 (a-1) 또는 (a-2)의 래디칼이고, 여기에서 산소 원자에 인접한 탄소원자는 임의로 하나 또는 두개의 C1-4알킬 치환제에 의해 치환되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 할로이고, R2는 아미노이며, R3은 C1-4알킬이고, R4는 수소이며, A는 구조식 (a-5)의 래디칼인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure kpo00066
    Figure kpo00067
  7. 불활성 담체 및 활성성분으로서 위장관운동촉진 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 위장관운동촉진 유효량의 제1항에 따른 화합물을 위장관계 연동운동이 감소된, 인간을 제외한 온혈동물에게 전신 투여함을 특징으로 하는, 위장관계 연동운동이 감소된 인간을 제외한 온혈동물을 치료하는 방법.
  9. 일반식(Ⅱ)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염 또는 입체화학적 이성체;
    Figure kpo00068
    상기식에서, A는 구조식 -CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2-CH2- (a-2), -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3), -CH2-0-(a-4), -CH2-CH2-O-(a-5) 또는 -CH2-CH2-CH2-0- (a-6)의 래디칼이고, 여기에서 래디칼 (a-1) 내지 (a-6) 중의 하나 또는 두 개의 수소원자는 C1-6알킬 래디칼에 의해 대체될 수 있으며; R1은 수소, 할로, C1-6알킬설포닐이고 또는 아미노설포닐이고; R2는 수소, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 C1-6알킬아미노 또는 C1-6알킬카보닐아미노이며; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 래디칼을 나타낸다.
  10. 일반식(Ⅱ)의 피페리딘을, 임의로 염기 및/또는 요오다이드염의 존재하에, 반응-불활성 용매 중에서 일반식(Ⅲ)의 중간체로 N-알킬화시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법;
    Figure kpo00069
    상기 각 식 중, A, R1, R2, R3, R4는 L은 제1항에서 정의한 바와 같고, W는 반응성 이탈 그룹이다.
  11. 일반식(Ⅳ)의 피페리딘아민을, 임의로 아미드-형성 시약의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (Ⅴ)의 카복실산 또는 그의 작용성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법;
    Figure kpo00070
    상기 식 중, A, R1, R2, R3, R4및 L은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 반응-불활성 매질 중에서 일반식(Ⅵ)의 케톤 또는 알데히드로 환원적 N-알킬화시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00071
    상기식에서, D는 다음 일반식의 래디칼을 나타내며,
    Figure kpo00072
    A, R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, L'=0는 C1-6알칸디일 또는 C3-6사이클로알칸디일 중의 두 개의 제미날 수소원자가=0에 의해 대체된 일반식 L-H의 화합물이다.
  13. 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물을 반응-불활성 용매중에서 각각 일반식(1-b-2-a) 또는 (Ⅸ)의 피페리딘과 반응시켜 일반식(1-b-2-b)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법;
    Figure kpo00073
    상기식에서 D는 다음 일반식의 래디칼을 나타내며,
    Figure kpo00074
    A, R1, R2, R3, R4및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고, W1및 W2는 반응성 이탈 그룹이다.
  14. 일반식 (ⅩⅠ)의 아민을 반응-불활성 용매중에서 일반식 (Ⅹ)의 중간체와 반응시켜 일반식 (1-b-4)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법;
    Figure kpo00075
    상기식에서 D는 다음 일반식의 래디칼을 나타내며,
    Figure kpo00076
    A, R1, R2, R3, R4,R10, R11, Y 및 Alk는 제1항에서 정의한 바와 같고, W1은 반응성 이탈 그룹이다.
  15. 일반식(Ⅶ)의 아미드를 반응-불활성 용매중에서 일반식(Ⅷ)의 아민과 반응시켜 일반식(1-b-4-a)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00077
    상기 식에서 D는 다음 일반식의 래디칼을 나타내며,
    Figure kpo00078
    A, R1, R2, R3, R4,, R10, R11, 및 Alk는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    W1은 반응성 이탈 그룹이다.
  16. 일반식 (ⅩⅣ)의 카복실산을 반응-불활성 용매중에서 일반식(ⅩⅢ)의 아민과 반응시켜 일반식 (1-b-3-a)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법;
    Figure kpo00079
    상기식에서, D는 다음 일반식의 래디칼을 나타내며,
    Figure kpo00080
    A, R1, R2, R3, R4,R8, R9및 Alk는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  17. 일반식(Ⅱ)의 피페리딘을 반응-불활성 용매중에서 구조식 CH2=CH-CN(ⅩⅤ)의 화합물과 반응시켜 일반식(1-c)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법;
    Figure kpo00081
    Figure kpo00082
    상기식에서 D는 다음 일반식의 래디칼을 나타내며,
    Figure kpo00083
    A, R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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