UA86237C2 - Похідні заміщеного 2-алкілхіназолінону як інгібітори parp - Google Patents

Похідні заміщеного 2-алкілхіназолінону як інгібітори parp Download PDF

Info

Publication number
UA86237C2
UA86237C2 UAA200613304A UAA200613304A UA86237C2 UA 86237 C2 UA86237 C2 UA 86237C2 UA A200613304 A UAA200613304 A UA A200613304A UA A200613304 A UAA200613304 A UA A200613304A UA 86237 C2 UA86237 C2 UA 86237C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compounds
ravr
formula
activity
acid
Prior art date
Application number
UAA200613304A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
дер АА Марсель Йозеф Марія ван
Хеертум Альбертус Хенрікус Марія Терезія ван
Дун Якобус Альфонсус Йозефус ван
Марія Вікторіна Франциска Сомерс
Вальтер Будевійн Леопольд Вутерс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of UA86237C2 publication Critical patent/UA86237C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули (І), їх застосування як інгібіторів PARP, а також фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки формули (І), де R1, R3, L, X, Y та Z мають визначені значення. EMBED ISISServer

Description

однократна ін'єкція З-амінобензаміду (1Омг/кг) або за одну хвилину до оклюзії, або за одну хвилину до реперфузії, приводила до подібного зниження розміру області інфаркту у серці (32-4295), а 1,5- дигідроксиізохінолін (1мг/кг), ще один інгібітор РАВР, викликав зниження розміру області інфаркту на порівнянному рівні (38-4895). Ці результати роблять доцільним припущення про те, що інгібітори РАВР можуть відновлювати попередньо ішемізоване серце або кістякову м'язову тканину після реперфузійного ушкодження.
Активацію РАВР також можна використовувати як показник ушкодження після нейротоксичних ушкоджень внаслідок впливу кожного з наведених нижче індукторів, таких як глутамат (через стимуляцію рецепторів
ММОА), реакційно-здатні проміжні сполуки кисню, В-амілоїдний білок, М-метил-4-феніл-І,2,3,6- тетрагідропіридин (МРТР) або його активний метаболіт М-метил-4-фенілпіридин (МРР"), що бере участь у розвитку патологічних станів, таких як інсульт, хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона. В інших дослідженнях було продовжене дослідження ролі активації РАРР на зернистих клітинах мозочка іп міо та у нейротоксичності з МРТР. Надмірний вплив на нейрони глутамату, що виконує роль переважного нейротрансмітера центральної нервової системи та діє через рецептори М-метил-О-аспартату (ММОА) та інші підтипи рецепторів, часто відбувається як результат інсульту або іншого нейро дегенеративного процесу.
Позбавлені кисню нейрони в більших кількостях вивільняють глутамат у процесі ішемічного ушкодження головного мозку, такого як інсульт, або після інфаркту міокарда. Це надлишкове вивільнення глутамату у свою чергу викликає надлишкову стимуляцію (ексайтотоксичність) рецепторів М-метил-О-аспартату (ММОА), АМРА,
Каїпаїє та МОВ, що приводить до відкриття іонних каналів та забезпечують неконтрольований потік іонів (наприклад, Са?" й Ма: у клітини та К" із клітин), що приводить до надмірної стимуляції нейронів. Нейрони при надмірній стимуляції секретують більшу кількість глутамату, створюючи ланцюг зі зворотним зв'язком або ефект "доміно", що, в остаточному підсумку, приводить до ушкодження клітини або смерті внаслідок продукції протеаз, ліпаз та вільних радикалів. Надмірна активація рецепторів глутамату залучена в різні неврологічні захворювання та стани, включаючи епілепсію, інсульт, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, бічний аміотрофичний склероз (АГ 5), хворобу Гентингтона, шизофренію, хронічний біль, ішемію та втрату нейронів після гіпоксії, гіпоглікемії, ішемії, травми та ушкодження нерва. Вплив глутамату та стимуляція глутаматом також беруть участь у якості основи в компульсивних порушеннях, зокрема, залежно від лікарських засобів.
Доказу того, що антагоністи рецепторів глутамату (тобто, сполуки, які блокують зв'язування глутамату або активацію глутаматом його рецепторів) блокують ушкодження нейронів після судинного інсульту, включають результати досліджень на тваринах багатьох видів, а також на церебральній кортикальній культурі, обробленої глутаматом або ММОА. При спробах запобігти ексайтотоксичності блокуванням рецепторів ММОА,
АМРА, Каїпаїе та МОВ зіштовхнулися зі складностями внаслідок того, що кожний рецептор має безліч ділянок, з якими може зв'язуватися глутамат та, таким чином, пошук ефективного сполучення антагоністів або універсального антагоніста для запобігання зв'язування глутамату з усіма рецепторами та для того, щоб отримати можливість дослідження цієї теорії, є утрудненим. Більш того, безліч композицій, які є ефективними відносно блокування рецепторів, також є токсичними для тварин. Власне кажучи, у цей час не існує відомого ефективного способу лікування аномалій, пов'язаних із глутаматом.
Стимуляція глутаматом рецепторів ММОА, наприклад, приводить до активації ферменту, нейрональної синтетази оксиду азоту (пМО5), що приводить до утворення оксиду азоту (МО), що також бере участь у нейротоксичності. Нейротоксичності, пов'язаної з ММОА, можна запобігти введенням інгібіторів синтетази оксиду азоту (МОБ) або за допомогою спрямованого генетичного ушкодження пМоО5 іп міо.
Інше використання інгібіторів РАВР являє собою лікування ушкоджень периферичних нервів та синдрому, що є їхнім наслідком, патологічного болю, відомого як невропатичний біль, такого як біль, викликаний ушкодженням внаслідок тривалого здавлювання (ССІ) загального сідничного нерва та при якому відбувається транссинаптична зміна дорзального рогу спинного мозку, що характеризується гіперхроматозом цитоплазми та нуклеоплазми (так називані "темні" нейрони).
Також існують докази того, що інгібітори РАВР корисні для лікування запальних порушень кишечнику, таких як коліти. Конкретно, коліти викликали в пацюків за допомогою введення в просвіт гаптену тринітробензолсульфонової кислоти в 5095 етанолі. Після введення пацюкам вводили З-амінобензамід, специфічний інгібітор активності РАВР. Інгібування активності РАВР приводило до зниження запальної відповіді та відновленню морфології та активності дистального кишечнику.
Крім того, докази дозволяють припустити, що інгібітори РАВР корисні для лікування артриту. Крім того, інгібітори РАВРР, очевидно, корисні для лікування діабету. Було показано, що інгібітори РАВР корисні для лікування ендотоксичного шоку або септичного шоку.
Інгібітори РАВР також використовуються для збільшення строку життя та проліферативної здатності клітин, включаючи лікування захворювань, таких як старіння шкіри, хвороба Альцгеймера, атеросклероз, остеоартрит, остеопороз, м'язова дистрофія, дегенеративні захворювання кістякової мускулатури, що включають реплікативні вікові зміни, пов'язану з віком м'язову дегенерацію, вікові зміни імунної системи, СНІД та інші захворювання імунної системи, зв'язані зі старінням; та для зміни експресії генів у старіючих клітинах.
Також відомо, що інгібітори РАРР, такі як З-амінобензамід, діють на репарацію ДНК у цілому, наприклад, у відповідь на вплив пероксиду водню або іонізуючої радіації.
Ключова роль РАРР у репарації розривів ланцюгів ДНК твердо встановлена, особливо, при репарації, викликаної безпосередньо іонізуючою радіацією або побічно після ферментативної репарації ушкоджень ДНК, викликаних метилюючими агентами, інгібіторами топоіїзомерази та іншими хемотерапевтичними засобами, такими як цисплатин та блеоміцин. Безліч досліджень із використанням "нокауту" мишей, моделей із трансдомінантним інгібуванням (сверхекспресія Днк-єднального домену) оантизначеннєвих /-та низькомолекулярних інгібіторів показало роль РАРР у репарації та виживанні клітин після індукції ушкодження
ДНК. Інгібування ферментативної активності РАВР повинне привести до посилення чутливості клітин пухлини до способів лікування з ушкодженням ДНК.
Повідомлялося, що інгібітори РАВР ефективні в радіосенсибілізації (гипоксичних) клітин пухлини та ефективні в запобіганні відновлення клітин пухлини при потенційно летальному та сублетальному ушкодженні
ДНК після променевої терапії, очевидно, внаслідок їхньої здатності запобігати возз'єднанню розривів ДНК та внаслідок їхнього впливу на ряд сигнальних шляхів, зв'язаних ушкодженням ДНК.
Інгібітори РАВР використовуються для лікування злоякісної пухлини. Крім того, у |патенті США
Мо.5177075) описані невелика кількість ізохіолінів, які використовуються для посилення летальних ефектів іонізуючої радіації або хемотерапевтичних засобів на клітини злоякісної пухлини. (УМецЦіп єї аї. в "ЕМНесі ої 6(5-
Рпепапіпгідіпопе), ап Іппібіюг ої Ро(АОР-прозе) Роїутегазе, оп Сшшгей Титог СеїІв", Опсої. ВНез., 6: 9, 399- 403 (1994)), описують інгібування активності РАВР, зниження проліферації пухлинних клітин та виражений синергічний ефект при додатковому введенні в пухлинні клітини алкілюючого лікарського засобу.
Огляди рівня техніки опубліковані (Гі та 7Напод в ІОгидз 2001, 4(7): 804-812, Ате еї а. в Віосаззауз 2004, 26: 882-883 та Модпема еї а. в Ргодгезз іп Віорпузіс 5 МоїІесшаг Віоіоду 2005, 88: 143-172).
Зберігається потреба в ефективних та потужних інгібіторах РАРР та, більш конкретно, інгібіторах РАВР-1, які викликають мінімальні побічні дії. Даний винахід відноситься до сполук, композицій для інгібування активності РАВР та способів інгібування активності РАВР для лікування злоякісної пухлини та/або профілактики ушкодження клітин, тканин та/або органа або загибелі внаслідок, наприклад, некрозу або апоптозу. Сполука та композиції за даним винаходом корисні, особливо, для посилення ефективності хемотерапії та променевої терапії, де основний ефект лікування являє собою ефект внаслідок ушкодження
ДНК у клітинах-мішенях.
ІПатент В 1062357, опублікований 22 березня 1967 року|, розкриває похідні хіназолону, що мають антигіпертензивні дії.
Патент ОЕ 2258561, опублікований 20 червня 1973 року), розкриває похідні заміщеного піридинону з антигіпертензивною дією.
Патент ЕР 13612, опублікований 11 листопада 1983 року), розкриває похідні заміщеного піперидинілалкілхіназоліну. Описані сполуки являють собою антагоністи серотонину. Більш конкретно, розкритає сполука Ме63 даного винаходу.
Патент ЕР 669919, опублікований 9 червня 1994 року), розкриває диметилбензофурани та диметилбензопірани в якості 5-НТз антагоністів.
ІПатент 05 5374637, опублікований 20 грудня 1994 року), розкриває похідні бензаміду. Розкриті сполуки мають властивості стимулювати скорочувальну здатність шлунково-кишкового тракту.
Патент ЕР 885190, опублікований 23 грудня 1998 року), розкриває похідні 1,4-дизаміщеного піперидину, що мають гастрокінетичні властивості.
Патент ЕР 1036073, опублікований 17 червня 1999 року|, розкриває похідні заміщеного хіназоліндіону.
Описані сполуки мають властивості фундальної релаксації.
Патент ЕР 1355888, опублікований 20 червня 2002 року), розкриває похідні хіназолінону як інгібітори
РАВР.
Даний винахід відноситься до сполук формули (І) г -Н2-ї ; Судалкандіїл й 1 х/" То» й () ві їхніх М-оксидних форм, фармацевтично прийнятних адитивних солей та стереохімічно ізомерних форм, де пунктирні лінії позначають необов'язкові зв'язки;
Х являє собою »М-, »СН- або хСВг-, де В? являє собою амінокарбоніл; або коли Х являє собою »СВ"-, тоді В2, узятий разом з -І-7, може утворювати бівалентний радикал формули -(0)-МН-СНо-МАо- (а-1) де В"? являє собою феніл; чит являє собою -М-С(0)- або -М-СВ-, де В" являє собою гідрокси групу; В' являє собою водень, галоген, Сі-валкілокси групу або Сі-валкіл; ВЗ являє собою водень або Сі-валкілокси групу; 7 являє собою радикал, обраний з і ві Ме ф в) Я ЖИ
В в й в) ок їз вах щі о ОО о о --е й ве --к ще
Я ія
Ь-З ее ал в в д ї --3 і їв-9) 5-6 -Е де кожен В?, НЯ, В" та ВЗ незалежно вибирають із водню, галогену, аміно групи, Сі-галкілу або С-- валкілокси групи; або В" та РУ, узяті разом, можуть утворювати бівалентний радикал формули
-Сно-СВз»-о- (с-1) -(СНг)з-О- (с-г) -0-(СНг)2-0- (с-3) або -сн-сн-сн-сн- (с-4) де кожен В? незалежно вибирають із водню або Сі-валкілу; та | являє собою бівалентний радикал, обраний з -С(0)-, -С(О0)-МН-, -С(О)-Сі-валкандіїл- або -С(0)-О-Сі-валкандіїл-; або
Ї може являти собою безпосередній зв'язок, коли Х являє собою »СВ:- або коли 2 являє собою радикал формули (Б-11); за умови, коли Х являє собою »СН-, 07777777 являє собою -М-С(0)-, друга пунктирна лінія не є зв'язком, 7 являє собою радикал формули (р-г2) та Ї являє собою -С(О)-, тоді Сі-валкандіїл- відрізняється від -
Снео-СнН»-.
Сполуки формули (І) можуть також існувати у вигляді своїх таутомерних форм. Мається на увазі, що такі форми, хоча й не зображені безпосередньо у вищенаведеній формулі, охоплюються рамками даного винаходу.
Ряд термінів, які використовуються у попередніх визначеннях та далі по тексту, пояснені у цьому опису нижче. Ці терміни іноді використовуються самі по собі або в складних термінах.
У тому розумінні, у якому він використаний у попередніх визначеннях та далі по тексту, галоген являє собою родовий термін для фтору, хлору, брому та йоду; Сі-валкіл позначає насичені вуглеводневі радикали з лінійним та розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, 1-метилетил, 2-метилпропіл, 2-метилбутил, 2-метилпентил тощо; Сі-валкандіїл позначає бівалентні насичені вуглеводневі радикали з лінійним та розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до б атомів вуглецю, такі як, наприклад, метилен, 1,2-етандіїл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,5-пентандіїл, 1,6- гександіїл та їхні розгалужені ізомери, такі як 2-метилпентандіїл, З-метилпентандіїл, 2,2-диметилбутандіїл, 2,3- диметилбутандіїл тощо.
Під терміном "фФармацевтично прийнятні солі" маються на увазі фармацевтично прийнятні кислі або основні адитивні солі. Мають на увазі, що фармацевтично прийнятні кислі або основні адитивні солі, вищезгадані тут, включають терапевтично активні нетоксичні кислі та нетоксичні основні адитивні сольові форми, які здатні утворювати сполуки формули (І). Сполуки формули (І), які мають основні властивості можна перетворити в їх фармацевтично прийнятні кислі адитивні солі за допомогою обробки зазначеної основної форми придатною кислотою. Придатні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галоген оводневі кислоти, наприклад, соляну або бромоводневу кислоту; сірчану кислоту; азотну кислоту; фосфорну кислоту та інші подібні їм кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтову кислоту, пропанову кислоту, гідроксиоцтову кислоту, молочну кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту (тобто бутандіонову кислоту), малеїнову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, цикламову кислоту, саліцилову кислоту, п- аміносаліцилову кислоту, памову кислоту та інші подібні їм кислоти. Сполуки формули (1), які мають кислотні властивості, можна перетворити в їх фармацевтично прийнятні основні адитивні солі за допомогою обробки зазначеної кислотної форми придатною органічною або неорганічною основою. Придатні основні сольові форми включають, наприклад, амонійні солі, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, літієві солі, натрієві солі, калієві, магнієві солі, кальцієві солі тощо, солі з органічними основами, наприклад, бензатинові солі, М-метил-О-глюкамінові солі, гідрабамінові солі та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин тощо. Терміни кислі або основні адитивні солі також включають гідрати та форми з адитивним розчинником, які здатні утворювати сполуки формули (І). Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо.
Термін "стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) який використовується в даному описі, відноситься до всіх можливих сполук, що складаються із тих самих атомів, зв'язаних однієї й тією же послідовністю зв'язків, але із тривимірними структурами, що відрізняються, що не є рівнозначними, які сполуки формули (І) можуть мати. Якщо не згадано або не зазначене інше, хімічне позначення сполуки включає суміш всіх можливих стереохімічних ізомерних форм, які зазначена сполука може мати. Зазначена суміш може містити всі діастереомери та/або енантіомери базової молекулярної структури зазначеної сполуки. Мається на увазі, що всі стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) як у чистій формі, так й у суміші одна з іншою, входять до обсягу даного винаходу.
Під формами М-оксидів сполук формули (І) мають на увазі, що вони включають сполуки формули (І), де один або кілька атомів азоту окислені до так званих М-оксидів, зокрема, до М-оксидів, у яких один або кілька атомів азоту піперидину або піперазину М-оксидовані.
Під терміном "сполука формули (1І)", який використовується у даному описі, мають на увазі, що він також включає форми М-оксидів, фармацевтично прийнятні кислотно-або основно-адитивні солі та всі стереоіїзомерні форми.
ІПатент ОВ 1062357) розкриває похідні хіназолону, що мають антигіпертензивні дії. (Патент ОЕ 22585611 розкриває похідні заміщеного піридинону з антигіпертензивною дією. |Патент ЕР 13612) розкриває похідні заміщеного піперидинілалкілхіназоліну, які являють собою антагоністи серотонину. |Патент ЕР 669919) розкриває диметилбензофурани та диметилбензопірани в якості 5-НТз антагоністів. (Патент 5 5374637) розкриває похідні бензаміду, які мають властивості стимулювати скорочувальну здатність шлунково-кишкового тракту. (Патент ЕР 885190| розкриває похідні 1,4-дізаміщеного піперидину, що мають гастрокінетичні властивості. |Патент ЕР 1036073| розкриває похідні заміщеного хіназоліндіону, які мають властивості фундальной релаксації. (Патент ЕР 1355888) розкриває похідні хіназолінону як інгібітори РАВР.
Зненацька було знайдено, що сполуки за даним винаходом виявляють РАВР-інгібіручу активність.
Перша група сполук, які представляють інтерес, складається з тих сполук формули (І), де діє одне або більша кількість наступних обмежень: а) Х являє собою »М- або хСВ"-, де В? являє собою амінокарбоніл;
Б) коли Х являє собою »СВ:г-, тоді В, узятий разом з -1-7, може утворювати бівалентний радикал формули (а-1); су тет являє собою -М-С(О)- або -М-СВУ-, де В" являє собою гідрокси групу, а друга пунктирна лінія являє собою зв'язок;
Я) В' являє собою галоген, Сі-валкілокси групу або Сі-валкіл; е) ВЗ являє собою Сі-валкілокси групу;
І) 7 являє собою радикал, обраний з (Б-1), (рБ-3), (6-4), (6-5), (6-6), (р-7), (6-8), (6-9), (Б-11),(р-11); 9) кожен ВУ, Ве, В" та ВЗ незалежно вибирають із водню, аміно групи, Сі-валкілу або Сі-валкілокси групи;
МИ) Ї являє собою бівалентний радикал, обраний з -С(0)-МН-, -С(0)- Сі-валкандіїлу-або -С(0)-. О-С.1- валкандіїлу-.
Друга група сполук, які представляють інтерес, складається з тих сполук формули (І), де діє одне або більша кількість наступних обмежень: а) Х являє собою х»СН- або »СВ:-, де В? являє собою амінокарбоніл;
Б) коли Х являє собою »СВ:г-, тоді В, узятий разом з -1-7, може утворювати бівалентний радикал формули (а-1); с) В' являє собою водень; 4) ВЗ являє собою водень; е) 7 являє собою радикал формули (бБ-1), (6-2) або (Б-11);
У) кожен РУ, ВУ, ВД" та ВЗ незалежно вибирають із водню або галогену; д) Ї являє собою бівалентний радикал, обраний з -С(0)-, -С(О0)-МН- або -С(О)- Сі-валкандіїлу-; та
МИ) Її може являти собою безпосередній зв'язок, коли Х являє собою »СВ2- або, коли 7 являє собою радикал формули (Б-11).
Третя група сполук, які представляють інтерес, складається з тих сполук формули (І), де діє одне або більша кількість наступних обмежень: а) Х являє собою »СН- або »СВ:"-, де В? являє собою амінокарбоніл; р) В' являє собою водень; с) ВЗ являє собою водень; а) 7 являє собою радикал формули (р-1) або (р-г2); е) кожен В», Ве, В" та В? незалежно вибирають із водню або галогену;
І) І являє собою бівалентний радикал, обраний з -С(0)- або -С(0)-МН-; та 9) Ї може являти собою безпосередній зв'язок, коли Х являє собою »СВг-.
Група кращих сполук складається з тих сполук формули (І), де Х являє собою »СН- або »СВ:г-, причому В? являє собою амінокарбоніл; коли Х являє собою »СВ"-, тоді В, узятий разом з -1-7, може утворювати бівалентний радикал формули (а-1); В' являє собою водень; ВЗ? являє собою водень; 2 являє собою радикал формули (Б-1), (6-2) або (р-11); кожен В», Ве, В" та ВЗ незалежно вибирають із водню або галогену; І являє собою бівалентний радикал, обраний з -С(0)-, -(О)-МН- або -С(0)- Сі-валкандіїлу-; та Ї може являти собою безпосередній зв'язок, коли Х являє собою хСВ:- або коли 7 являє собою радикал формули (р-11).
Група кращих сполук складається з тих сполук формули (І), де Х являє собою »СН- або 5СВ-, причому В? являє собою амінокарбоніл; В! являє собою водень; ВЗ являє собою водень; 7 являє собою радикал формули (6-1) або (р-г2); кожен В", ВУ, В" та ВЗ незалежно вибирають із водню або галогену; І являє собою бівалентний радикал, обраний з-С(0)- або -С(0)-МН- та Ї може являти собою безпосередній зв'язок, коли Х являє собою »СВве-,
Найбільш кращими сполуками є сполуки Ме4, Мо5, Ме11, Ме12 та Мо14. а Ма рах
І5
Скопука 4 сСпопуж 5 вра оч й дае ооо й М
Сполука 1 Сполука 15
Фо р
Сполука 14
Сполуки формули (І) можуть бути отримані у відповідності зі способами, що носять загальний характер, описаними в (ЕР 13612). Вихідні речовини та деякі з похідних являють собою відомі сполуки та є комерційно доступними або можуть бути отримані відповідно до загальноприйнятих способів проведення реакцій, що є широко відомими у даній галузі. Деякі способи одержання будуть описані у цьому опису далі більш докладно.
Інші способи одержання цільових сполук формули (І) описані в прикладах.
Сполуки формули (), де 77777577 являє собою -М-С(0)-, а друга пунктирна лінія являє собою зв'язок, які названі у цьому опису сполуками формули (1-а), можуть бути отримані з придатних заміщених 2- амінокарбонілбензамідів формули (ІІ) за допомогою циклізації останніх, застосовуючи відомі у даній галузі способи циклізації.
в нути ХВ т вок тен Фе шо ш ТЕ
Альтернативно, сполуки формули (І), де - Сівалкандіїл- являє собою -СНоСНо-та 777. являє собою -М-С(О)-, а друга пунктирна лінія є зв'язком, які названі у цьому опису сполуками формули (І-Ю), можуть бути отримані за допомогою циклізації проміжної сполуки формули (І) з придатного заміщеного 2- амінокарбонілбензаміду формули (ІМ), використовуючи відомі у даній галузі способи циклізації. веж можн дя во т ї Е як хе
Сполуки формули (), де 777777 ж являє собою -М-С(О)-, а друга пунктирна лінія не є зв'язком, які названі у цьому опису сполуками формули (І-с), можуть бути отримані з придатного заміщеного 2- амінобензаміду формули (М) шляхом циклізації останнього з придатної заміщеної проміжної сполуки формули (МІ). Зазначена реакція циклізації може бути легко здійснена спільним перемішуванням реагентів у присутності придатного розчинника, наприклад, спирту, наприклад, метанолу, етанолу, пропанолу та іншим їм подібних.
Для збільшення швидкості реакції можна застосовувати незначно підвищену температуру та добавку каталітичної кількості придатної сильної кислоти, наприклад, хлороводневої кислоти та інших їй подібних. дак вн, - « «ее пли ж рн сл Р ет вн деттудятннок Ян й) ї Кей
Сполуки формули (І) також можуть бути перетворені одна в одну за допомогою відомих в даній галузі реакцій або трансформацій функціональних груп. Деякі з таких трансформацій уже описані вище. Інші приклади являє собою гідроліз складних ефірів карбонових кислот до відповідних карбонових кислот або спиртів; гідроліз амідів до відповідних карбонових кислот або амінів; гідроліз нітрилів до відповідних амідів; аміногрупи імідазолу або фенілу можуть бути замінені воднем відомими в даній галузі реакціями діазотування та наступною заміною діазогруп воднем; спирти можуть бути перетворені в складні та прості ефіри; первинні аміни можуть бути перетворені у вторинні або третинні аміни; подвійні зв'язки можуть бути гідрогенізовані до відповідного одинарної зв'язку; радикал йоду на фенільній групі може бути перетворений у складноефірну групу вставкою монооксиду вуглецю в присутності придатного паладіевого каталізатора.
Даний винахід також відноситься до сполук формули (І), як визначено вище, для застосування як лікарський засіб.
Як можна бачити з експериментальної частини, яку наведено нижче, сполуки за даним винаходом мають властивості інгібування РАВР.
Термін "РАВР" використовується в даному описі для позначення білка з активністю у відношенні полідДф- рибозилювання. В обсязі значення цього терміна, РАВР включає все білки, які кодуються геном рагр, їхні мутантні форми та їхні білки, отримані в результаті альтернативного сплайсингу. Крім того, як використовується у описі даного винаходу, термін "РАВР" включає аналоги РАРР, гомологи та аналоги інших тварин.
Термін "РАВР", включає, але не обмежується тільки ними, РАВР-1. В обсяг значення цього терміна можуть бути включені РАВР-2, РАВР-3, Маші-РАВР (РАВР-4), РАВР-7 (ТІРАРР), РАВР-8, РАВР-9 (Ваї), РАВР- 10, РАВР-11, РАВР-12, РАВР-13, РАВР-14, РАВР-15, РАВР-16, ТАМК-1, ТАМК-2 та ТАМК-3.
Сполуки, які інгібують РАВР-Ї1 та танкиразу-2 можуть мати кращі властивості в тім відношенні, що вони мають посилену активність стосовно інгібування росту злоякісних клітин.
Даний винахід також включає застосування сполук для одержання лікарського засобу для лікування будь- якого захворювання та порушення у описаних тут тварин, де зазначені сполуки являють собою сполуки формули (І) т-- Хе Спалеандія " і іч Тео у
Кк. їхні М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі та стереохімічно ізомерні форми, де пунктирні лінії позначають необов'язкові зв'язки;
Х являє собою »М-, »СН- або хСВг-, де В? являє собою амінокарбоніл; або коли Х являє собою »СВ:-, тоді В, узятий разом з -І -7, може утворювати бівалентний радикал формули -С(0)-МН-СНо-МВо- (а-1) де В"? являє собою феніл; т житт являє собою -М-С(0)- або -М-СВ-, де В" являє собою гідрокси; В! являє собою водень, галоген, Сі-єалкілокси групу або Сі-валкіл; ВЗ являє собою водень або Сі-валкілокси групу; 2 являє собою радикал, обраний з
2 По, хе щ Ек -до й те -и ту Фу ще (в-3у їв
З то Со" о че -- р. А к-«чи
Кк те 5-5) ва 7 ї-к я а
УоДео 2-3 ї- 6-0 де кожен В?, НЯ, В" та ВЗ незалежно вибирають із водню, галогену, аміно групи, Сі-галкілу або С-- валкілокси групи; або
В" та ВУ, узяті разом, можуть утворювати бівалентний радикал формули -Сно-СВз»-о- (с-1) -(СНг)з-О- (с-г) -0-(СНг)2-0- (с-3) або -бсн-сн-сн-Ссн- (с-4) де кожен В? незалежно вибирають із водню або
Сі-валкілу; та
Ї являє собою бівалентний радикал, обраний з -6(0)-, -2(0)-МН-, -С(0)-Сі-валкандіїла- або -С(О0)-О-Сі-валкандіїла-; або
Ї може являти собою безпосередній зв'язок, коли Х являє собою »СВ:- або коли 7 являє собою радикал формули (Б-11).
З погляду властивостей відносно зв'язування РАНР сполуки за даним винаходом можуть використовуватися як контрольні сполуки або сполуки, що містять ізотопний індикатор, у випадку яких один з атомів молекули може бути замінений, наприклад, радіоактивним ізотопом.
Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки у формі кислотної або основної адитивної солі як активний інгредієнт комбінують в однорідну суміш із фармацевтично прийнятним носієм, що може приймати широку розмаїтість форм залежно від бажаної форми препарату для введення. Бажано, щоб ці фармацевтичні композиції перебували в одиничних дозованих формах, переважно придатних для перорального, ректального, підшкірного введення або парентеральної ін'єкції. Наприклад, при одержанні композицій у вигляді пероральної дозованої форми, можуть використовуватися будь-які зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти та інші їм подібні, у випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, речовини, що змащують, зв'язувальні речовини, дезінтегруючі агенти та інші їм подібні, у випадку порошків, пігулок, капсул та таблеток. Внаслідок простоти введення, таблетки та капсули являють собою найбільш кращі пероральні одиничні дозовані форми, у випадку яких звичайно використовують тверді фармацевтичні носії. У випадку композицій для парентерального введення носій звичайно містить стерильну воду, принаймні в більшості випадків, хоча для забезпечення розчинності до складу можуть бути включені інші інгредієнти. Наприклад, можуть бути отримані розчини для ін'єкцій, у яких носій містить фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш фізіологічного розчину та розчину глюкози. Також можуть бути отримані суспензії для ін'єкцій, у випадку яких можуть використовуватися придатні рідкі носії, суспендуючі агенти та інші їм подібні. У композиціях, придатних для підшкірного введення, носій необов'язково містить агент, що збільшує проникність, талабо придатний зволожуючий агент, необов'язково комбінований з придатними добавками будь-якої природи в невеликих кількостях, при цьому добавки не приводять до значних шкідливих впливів на шкіру.
Зазначені добавки можуть полегшувати введення через шкіру талабо можуть бути корисними для одержання бажаних композицій. Ці композиції можуть бути введені різними способами, наприклад, у вигляді трансдермального пластиру, у вигляді крапель, у вигляді мазі Особливо кращим є виготовлення вищевказаних фармацевтичних композицій в одиничних дозованих формах для простоти введення та однаковості дозування. Одиничні дозовані форми, як це використовується в описі та формулі даного винаходу, відносяться до фізично дискретних одиниць, що підходять як одиничні дози, де кожна одиниця містить визначену кількість активного інгредієнта, обчислена для одержання бажаного терапевтичного ефекту, разом з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних дозованих форм є таблетки (включаючи шорсткуваті або покриті таблетки), капсули, пігулки, пакетики з порошками, пластинки, розчини або суспензії для ін'єкцій, форми для введення за допомогою чайних та столових ложок та інші їм подібні, та їх окремі кратні одиниці.
За допомогою сполук за даним винаходом можна лікувати або запобігати ушкодженню тканин у результаті ушкодження або смерті клітин внаслідок некрозу або апоптозу; можна зменшувати ушкодження нервової тканини або тканин серцево-судинної системи, включаючи ушкодження після локальної ішемії, інфаркту міокарда та ушкодження при реперфузії; можна лікувати різні захворювання та стани, які викликані або посилені внаслідок активності РАНВР; можна продовжувати або збільшувати тривалість життя або проліферативну здатність клітин; можна змінювати експресію генів старіючих клітин; можна підвищувати у клітинах радіочутливість та/або чутливість до хемотерапевтичних засобів. Як правило, інгібування активності
РАРР захищає клітини від втрати енергії, запобігаючи, у випадку нервових клітин, необоротну деполяризацію нейронів й, таким чином, забезпечуючи нейропротекцію.
За наведеними нижче причинами, даний винахід, крім того, відноситься до способу введення терапевтично ефективної кількості зазначених вище сполук у кількості, достатній для інгібування активності
РАРР, для лікування або профілактики ушкодження тканин внаслідок ушкодження або смерті клітин внаслідок некрозу або апоптозу, для впливу на активність нейронів, не опосередковану токсичністю ММОА, для впливу на активність нейронів, опосередковану токсичністю ММОА, для лікування ушкодження нервової тканини внаслідок ішемії та ушкодження при реперфузії, неврологічних порушень та нейродегенеративних захворювань; для профілактики або лікування судинного інсульту; для лікування або профілактики серцево- судинних порушень; для лікування інших станів та/"або порушень, таких як м'язова дегенерація, зв'язана зі старінням, СНІД та інші захворювання імунної системи, зв'язані зі старінням, запалення, подагра, артрит, атеросклероз, кахексія, злоякісна пухлина, дегенеративні захворювання кістякової мускулатури, що включають порушення реплікації, зв'язані зі старінням, діабет, травму голови, запальні порушення кишечнику (такі як коліти та хвороба Крона), м'язова дистрофія, остеоартрит, остеопороз, хронічна та/або гострий біль (такий як невропатичний біль), ниркова недостатність, ішемія сітківки, септичний шок (такий як ендотоксичний шок), та старіння шкіри, для продовження життя та проліферативної здатності клітин; для зміни експресії генів старіючих клітин; для хемосенсибілізації та/або радіосенсибілізації (гіпоксичних) злоякісних клітин. Даний винахід також відноситься до лікування захворювань та станів у тварин, що включає введення зазначеній тварині терапевтично ефективної кількості зазначених вище сполук.
Зокрема, даний винахід відноситься до способу лікування, профілактики або вповільнення розвитку неврологічного порушення у тварини, що включає введення зазначеній тварині терапевтично ефективної кількості зазначених вище сполук. Неврологічне порушення обране із групи, що складається з периферичної невропатії внаслідок фізичного ушкодження або хворобливого стану, травматичного ушкодження головного мозку, фізичного ушкодження спинного мозку, інсульту, асоційованого з ушкодженням головного мозку, місцевій ішемії, загальній ішемії ушкодження при реперфузії, деміелінізуючлго захворювання та неврологічного порушення, пов'язаного з нейродегенерацією.
Даний винахід також включає застосування сполук формули (І) для інгібування активності РАВР для лікування, профілактики або вповільнення ушкодження тканин у результаті ушкодження або загибелі клітин внаслідок некрозу або апоптозу, для лікування, профілактики або вповільнення розвитку неврологічного порушення у тварин.
Термін "профілактика нейродегенерації" включає здатність запобігати нейродегенерації у пацієнтів, яким недавно поставили діагноз нейродегенеративного захворювання, або при ризику розвитку нового дегенеративного захворювання та для запобігання подальшої нейродегенерації у пацієнтів, які вже страждають від нейродегенеративного захворювання або мають симптоми нейродегенеративного захворювання.
Як використовується в даному описі, термін "лікування" включає будь-який спосіб лікування захворювання та/або стану у тварини, зокрема, у людини, та включає: (і) профілактику захворювання та/або стану в суб'єкта, що може бути схильний до захворювання та/або стану, що ще не діагностується; (ії) уповільнення розвитку захворювання та/або стану, тобто припинення його розвитку; (ії) зм'якшення захворювання та/або стану, тобто здійснення ослаблення симптомів захворювання та/або стану.
Як використовується в даному описі, термін "радіосенсибілізатор" визначається як молекула, переважно низькомолекулярна молекула, яку вводять тварині в терапевтично ефективних кількостях для підвищення чутливості клітин до іонізуючої радіації тал"або для забезпечення лікування захворювань, які піддаються лікуванню іонізуючою радіацією. Захворювання, які піддаються лікуванню іонізуючою радіацією включають захворювання, що відносяться до новотворів, доброякісні та злоякісні пухлини та злоякісні клітини. Лікування іонізуючою радіацією інших захворювань, які не наведені в даному описі, також охоплюється даним винаходом.
Як використовується в даному описі, термін "хемосенсибілізатор", визначається як молекула, переважно низькомолекулярна молекула, яку вводять тварині в терапевтично ефективних кількостях для підвищення чутливості клітин до хемотерапії та/або для забезпечення лікування захворювань, які піддаються лікуванню хемотерапевтичними засобами. Захворювання, які піддаються лікуванню хемотерапією, включають захворювання, що відносяться до новотворів, доброякісним та злоякісним пухлинам та злоякісним клітинам.
Лікування хемотерапією інших захворювань, які не наведені в даному описі, також охоплюється даним винаходом.
Сполуки, композиції та способи за даним винаходом є, зокрема, корисними для лікування або профілактики ушкодження тканин у результаті загибелі або ушкодження клітин внаслідок некрозу або апоптозу.
Сполуки за даним винаходом можуть являти собою "засоби проти злоякісної пухлини", та цей термін також включає "засоби проти росту пухлинних клітин" та "засоби проти новотворів". Наприклад, способи за даним винаходом корисні для лікування злоякісних пухлин та хемосенсибілізації та/або радіосенсибілізації клітин пухлини при злоякісних пухлинах, таких як пухлини, які продукують АСТН, гострий лімфоцитарний лейкоз, гострий нелімфоцитарний лейкоз, рак кори надпочечників, рак сечового міхура, злоякісна пухлина мозку, рак молочної залози, рак шийки матки, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний міелоцитарний лейкоз, рак ободочної та прямої кишки, Т-клітинна лімфома шкіри, рак ендометрія, рак стравоходу, саркома
Юинга, рак жовчного міхура, волосатоклітинний лейкоз, рак голови та шиї, лімфома Ходжкина, саркома
Капоши, рак нирки, рак печінки, рак легені (дрібноклітинний та/або недрібноклітинний), злоякісний перітонеальний вилив, злоякісний плевральний вилив, меланома, мезотеліома, множинна мієлома, нейробластома, лімфома не Ходжкина, остеосаркома, рак яєчника, рак яєчника із зародкових клітин, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, рак полового члена, ретинобластома, рак шкіри, саркома м'яких тканин, плоскоклітинний рак, рак шлунка, рак яєчка, рак щитовидної залози, трофобластичний новотвір, рак тіла матки, рак піхви, рак зовнішніх жіночих полових органів та пухлина Вільмса.
Таким чином, сполуки за даним винаходом можуть бути використані в якості "радіосенсибілізаторів" та/або "хемосенсибілізаторів".
Відомо, що радіосенсибілізатори підвищують чутливість злоякісних клітин до токсичних ефектів іонізуючої радіації. У літературі передбачається кілька механізмів для способу дії радіосенсибілізаторів, включаючи: радіосенсибілізатори гіпоксичних клітин (наприклад, сполука 2-нітроїмідазолу та сполука діоксида бензотріазину), що імітують кисень або, які альтернативно поводять себе подібно біологічним відновлювачам при гіпоксії; радіосенсибілізатори негіпоксичних клітин (наприклад, галогеновані піримідини), які можуть бути аналогами основ ДНК та переважно вбудовуються в ДНК злоякісних пухлин та, таким чином, забезпечують індукуемий опроміненням розрив молекули ДНК та/або запобігають розвитку нормальних механізмів репарації
ДНК; та різні інші можливі механізми дії можуть бути припущені для радіосенсибілізаторів при лікуванні захворювання.
У цей час у безлічі різних протоколів лікування радіосенсибілізатори використовуються разом з опроміненням рентгенівськими променями. Приклади радіо сенсибілізаторів, які активуються рентгенівськими променями, включають, але не обмежуються тільки ними, наступні: метронідазол, мізонідазол, десметилмізонідазол, пімонідазол, етанідазол, німоразол, мітоміцин С, АБИ 1069, 5А 4233, ЕО9, ВВ 6145, нікотинамід, 5-бромдезоксиуридин (Ва), 5-йоддезоксиуридин (Ша), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (Ен), гідроксимочевину, цисплатин та терапевтично ефективні аналоги та похідні зазначених вище речовин.
При фотодинамічній терапії (РОТ) злоякісних пухлин як радіаційний активатор сенсибілізатора використовують видиме світло. Приклади фотодинамічних радіосенсибілізаторів включають, але не обмежуються тільки ними, наступні: похідні гематопорфірину, фотофрин, похідні бензопорфірину, етіопорфірин олова, феофорбид-а, бактеріохлорофілл-а, нафталоціаніни, фталоціаніни, фталоціанін цинку та терапевтично ефективні аналоги та похідні зазначених вище речовин.
Радіосенсибілізатори можуть бути введені разом з терапевтично ефективною кількістю одного або декількох інших сполук, включаючи, але не обмежуючись тільки ними: сполуки, які забезпечують введення радіосенсибілізаторів у клітини-мішені; сполуки, які контролюють доставку лікарських засобів, харчових добавок та/або кисню в клітини-мішені; хемотерапевтичні засоби, які впливають на пухлину з додатковим опроміненням або без нього; або інші терапевтично ефективні сполуки для лікування злоякісної пухлини або іншого захворювання. Приклади додаткових терапевтичних засобів, які можуть використовуватися разом з радіосенсибілізаторами, включають, але не обмежуються тільки ними: 5-фторурацил, лейковорин, 5'-аміно-
Б'дезокситімидин, кисень, карбоген, трансфузію еритроцитів, перфторвуглеці (наприклад, флюосол 10 ОА), 2,3-ЮОРО, ВМ/12С, блокатори кальцієвих каналів, пентоксифіллін, антіангіогенні сполуки, гідралазин та І В50.
Приклади хемотерапевтичних засобів, які можуть використовуватися разом з радіосенсибілізаторами, включають, але не обмежуються тільки ними: адріаміцин, камптотецин, карбоплатин, цисплатин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин, інтерферон (альфа, бета, гама), інтерлейкин-2, іринотекан, паклітаксел, топотекан та терапевтично ефективні аналоги та похідні зазначених вище засобів.
Хемосенсибілізатори можуть бути введені разом з терапевтично ефективною кількістю одного або декількох інших сполук, включаючи, але не обмежуючись тільки ними: сполуки, які забезпечують транспортування хемосенсибілізаторів у клітини-мішені; сполуки, які контролюють доставку лікарських засобів, харчових добавок та/або кисню в клітини-мішені; хемотерапевтичні засоби, які впливають на пухлину, або інші терапевтично ефективні сполуки для лікування злоякісної пухлини або іншого захворювання. Приклади додаткових терапевтичних засобів, які можуть застосовуватися разом з хемосенсибілізаторами, включають, але не обмежуються тільки ними: метилюючі агенти, інгібітори топоіїзомерази | та інші хемотерапевтичні засоби, такі як цисплатин та блеоміцин.
Сполуки формули (І) також можуть використовуватися для виявлення або ідентифікації РАВР та, більш конкретно, рецептора РАВР-1. Для цієї мети до сполук формули (І) можна приєднувати мітку. Зазначена мітка може бути обрана із групи, що складається з радіоізотопної мітки, спінової мітки, антигенної мітки, ферментної мітки, флуоресцентної групи або хемілюмінесцентної групи.
Фахівці в даній галузі легко можуть визначити ефективну кількість із результатів тесту, представленого нижче. Як правило, передбачається, що ефективна кількість може складати від 0,001 мг/кг до 10Омг/кг маси тіла, та, зокрема, від О,005мг/кг до 1Омг/кг маси тіла. Може бути доцільним введення необхідної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше суб-доз протягом доби з відповідними інтервалами. Зазначені суб-дози можуть бути включені до складу в якості одиничних дозованих форм, наприклад, що містять від 0,05 до 500мг, та, зокрема, від О0,1мг до 200мг активного інгредієнта в одиничній дозованій формі.
Експериментальна частина
Надалі "ОСМ" означає дихлорметан, "ОМЕ" означає М,М-диметилформамід, "Меон" означає метанол, "МІК" означає метил ізобутил кетон, "МЕК" означає метилетилкетон, "ТЕА" означає триетиламін та "ТНЕ" означає тетрагідрофуран.
А. Одержання проміжних сполук
Приклад А1
Одержання проміжної сполуки 1 в)
Ду
Суміш 2-|(4-хлор-1-оксобутил)аміно|бензаміду (0,0Змоль), 4-феніл-4-піперидинкарбоксаміду (0,0Змоль) та
ТЕА (0,Тмоль) в ацетонітрилі (15О0мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі, потім розчинник випарювали та до залишку додавали воду. Маслянистий шар екстрагували трихлорметаном,
висушували, фільтрували та випарювали розчинник. Залишок очищали, пропускаючи через силікагель на скляному фільтрі (елюент: трихлорметан/мМеон 95/5). Фракції продукту збирали та випарювали розчинник з одержанням 5г (40,895) проміжної сполуки 1.
Е ко
Сири юс / Провіжнастолука 2: ПрикеадІАТЬ 000 Проміжна сполука Я ПрикладіАІ тегаперитура плакляння 14999 3 | і ж : я при | рф
І ї ї І о ! | темсератуца плавлення 21025 С
Приклад Аг
Одержання проміжної сполуки б чна й
Суміш 4-хлор-1,1-діетоксибутану (0,0бмоль), 4-феніл-4-піперидинкарбоксаміду (0,0Змоль), карбонату натрію (0,05моль) та йодиду калію (еквів.) в 4-метил-2-пентаноні (25О0мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі, потім реакційну суміш прохолоджували, додавали воду та розділяли шари. Органічний шар висушували, фільтрували та випарювали розчинник з одержанням 9г (8695) проміжної сполуки 6.
В. Одержання цільових сполук
Приклад ВІ
Одержання сполуки З
Е дея
Суміш /2-((1-оксо-1-пропеніл)аміно|Їбензаміду (0,02моль), 1-(4-фторфеніл)-2-(4-піперидиніл)етанону (0,02моль) та бікарбонату натрію (4г) в 2-пропанолі (15Омл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі, потім реакційну суміш фільтрували у гарячому стані та випарювали розчинник.
Залишок двічі очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: трихлорметан/імеон 95/5). Фракції продукту збирали та випарювали розчинник. Залишок кристалізували з 2-пропанолу та осад, що утворився, збирали з одержанням 2г (2595) сполуки 3, температура плавлення 159,16.
Приклад В2
Одержання сполуки 4
МН,
КЕ тт
Ми
Суміш проміжної сполуки 1 (0,012моль) у гідроксиді натрію (бОмл) та етанолі (10Омл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин, потім розчинник випарювали та до залишку додавали воду. Маслянистий шар екстрагували трихлорметаном, висушували, фільтрували та випарювали розчинник. Залишок кристалізували з МІК/2-пропанол, потім бажаний продукт збирали та висушували з одержанням 2г (41,75) сполуки 4, температура плавлення 138,90.
Приклад ВЗ
Одержання сполуки 5 но
Суміш 2-амінобензаміду (0,027моль) та проміжної сполуки 6 (0,027моль) в етанолі (10Омл) нагрівали та підкисляли соляною кислотою с.р. (Змл). Реакційну суміш перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі, потім розчинник випарювали та до залишку додавали воду та концентрований розчин МНАОН. Осад, що утворився, відфільтровували та розчиняли в трихлорметані, потім висушували та фільтрували. Розчинник випарювали, а залишок кристалізували з Меон, осад, що потім утворився, збирали та висушували з одержанням Зг (2895) сполуки 5, температура плавлення 216,17.
В таблиці Е-1 наведений список сполук, які отримані відповідно до одного з вищенаведених прикладів.
нови я ши нн ! !
С додання лення 100 Столи пр і температура плаксення 138.89 | темперотура плавлечня 210 !
ОД ее ! зо 9 Я
С длопуюмеепсжнааник 0000 Столи Прилаця температура плаазкснця 188,3 | турмнеретура пазапеюка 2 С : оФертеев о ори ооу ; пу : сх Н ! з і : 1 Фпвнинамій Приклянівй 100 слойукеч я Прилад Ви : ! температура плавлення ст ВОМ :
Н їх -е і их ки ЗУ Н ! пполука Ме 2; Прикпвд 18. : буадпука Ще 5, Приклад ІЗ. : температура плявпениня 2 С: і температура плавлення 2512 : : Е к | т поужксджн ою ФО
Ї моляанет пряниааТвЯ; 00000 Села приді : тамовратура ппавдення 239.86 і тЕМОгрАатура пиповлення ЗЯАтО і ! чі ри ай ! , В чі і Схуе 4 : ; Сдуь сш Е
Нв нн дн : ЄСпопуха Ме 15; Привпед ВІЇ, Н сСлонука Мо 14, Пракладійсі : : текпеовтура плавлення 235. : :
Фармакологічний приклад
Сцинтиляційний аналіз зближення (5РА) іп міїго на інгібуючу активність РАВР-1
Сполуки за даним винаходом тестували в аналізі іп міго, заснованому на методі 5РА (запатентований
Атегзпат РНагтасіа Віогтесп).
У принципі, аналіз заснований на загальноприйнятому методі 5РА для визначення поліАДф- рибозилювання біотинільованих білків-мішеней, тобто гістонів. Це рибозилювання індукують, використовуючи фермент РАВР-1, активований ДНК із одноланцюговими розривами, та ІНІ-нікотинамідадениндинуклеотидом (НІ-МАОУ) як донором АДф-рибозилів.
В якості індуктора активності ферменту РАВР-1, одержували ДНК із одноланцюговими розривами. Для цього 25мг ДНК (постачальник: Зідта) розчиняли в 25мл буферу для ДНК (10мМ Тііз-НСІ, рн7,4; 0,5мг/мл бичачі сироваткові альбуміни (ВБА); 5мМ Масі».бнНгоО та 1мМ КС), до якого додавали 5Омкл розчину ДНК (Імг/мл в 0,15М МасСіІ). После інкубації протягом 90 хвилин при температурі 37"С, реакцію зупиняли за допомогою додавання 1,45г Масі, з наступною додатковою інкубацією при температурі 58"С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджували на льоду та проводили діаліз при температурі 47С протягом відповідно 1,5 та 2 годин проти 1,5л 0,2М КСІ, та двічі проти 1,5л 0,01М КСІ протягом 1,5 та 2 годин, відповідно. Суміш розділяли на аліквоти та зберігали при температурі -207С. Гістони (мг/мл, тип ІІ-А, постачальник: бідта) біотинільовали з використанням набору для біотинілювання Атегзпат та зберігали розділеними на аліквоти, при температурі -20"С. Отримували вихідний розчин 1О0Омг/мл гранул 5РА із полівінілтолуолу (РМТ) (постачальник: Атегзпат) у РВ5. Вихідний розчин |ЗНІ-МАЮ" отримували при додаванні 120мкл |ЗНІ-МАЮ" (О0,1мКи/мл, постачальник: МЕМ) до бмл буферу для інкубації (50мМ Ттгіз/НСІ, рна; 0,2мМ ОТ; 4мММ Масіг).
Отримували розчин 4мММ МАО" (постачальник: Носпеє) у буфері для інкубації (із 100мМ вихідного розчину у воді, який зберігали при температурі -20"С). Фермент РАВР-1 отримували з використанням відомих в даній галузі методик, тобто клонування та експресія білку, з використанням на початковому етапі КкКДНК печінки людини. Інформацію, яка стосується білкової послідовності фермента РАВР-1, що використовується, включаючи посилання на літературні джерела, можна знайти в базі даних Зміз85-Ргої з первинним номером доступу РО9874. Біотинільовані гістони та гранули РУТ-5РА перемішували та попередньо інкубували протягом
ЗО хвилин при кімнатній температурі. Фермент РАВР-1 (концентрація залежить від партії) змішували з ДНК з одноланцюговими розривами та суміш попередньо інкубували протягом 30 хвилин при температурі 4"С. Рівні частини розчину гістони/гранули РМТ-5РА та розчину фермент РАВР-1/ДНК змішували та у 96б-лункові мікротитраційні планшети додавали 75мкл отриманої суміші разом із їмкл сполуки в ДМСО та 25мкл (|ЗНІ-
МАО" на одну лунку. Кінцеві концентрації в інкубаційній суміші складали 2мкг/мл для біотинільованих гістонів 2мг/мл для гранул РМТ-5РА, 2мкг/мл для ДНК із одноланцюговими розривами та між 5 та 1Омкг/мл для ферменту РАВР-1. Після інкубації суміші протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, реакцію зупиняли за допомогою додавання 100мкл 4мММ МАО» у буфері для інкубації (кінцева концентрація 2мМ) та вміст планшетів перемішували.
Гранулам давали можливість осаджуватися протягом щонайменше 15 хвилин та планшети переносили у
ТорСоципіМХт "М (Раскага) для сцинтиляційного виміру, значення виражалися як число імпульсів у хвилину (срт). Для кожного експерименту, паралельно досліджували контролі (утримуючі фермент РАВР-1 та ДМСО без сполуки), просту інкубацію (яка включала ДМСО, але без ферменту РАВР-1 або сполуки) та зразки (які включали фермент РАВР-1 та сполуки розчинені в ДМСО). Всі сполуки, що тестувалися, розчиняли та із часом додатково розчиняли в ДМСО. У першому прикладі, сполуки тестували при концентрації 105М. Якщо сполуки показували активність при 109М, будували криву доза-відповідь, де сполуки тестували при концентраціях між 109М та 1028М. У кожному тесті зі значень для контролю та зразка віднімали значення для простого розчину. Контрольний зразок показував максимальну активність ферменту РАВР-1. Для кожного зразка кількість срт виражали у вигляді процентної частки від середнього значення срт для контролів. Коли це доцільно, обчислювали значення ІСзхо (концентрація лікарського засобу, необхідна для зниження активності ферменту РАНР-1 до 5095 від активності в контролі) з використанням лінійної інтерполяції між експериментальними крапками безпосередньо вище та нижче за рівень 5095. Ефекти сполук, які тестувалися, представлені у вигляді ріСзо (значення негативного логарифма значення ІСвзо). Для перевірки аналізу 5РА як контрольні сполуки використовували 4-аміно-1,8-нафталімід. Сполуки, які тестували, показували інгібіторну активність при початковій досліджуваній концентрації ІМ (див. таблицю 2).
Аналіз фільтрування іп міїго на інгібіторну активність РААР-1
Сполуки за даним винаходом тестували в аналізі фільтрування іп міо, оцінюючи активність РАВР-1 (що запускали у присутності ДНК із одноланцюговими розривами) за допомогою його активності у відношенні поліАДФ-рибозилювання гістонів з використанням (З2РІ-МАЮ як донора АДФф-рибозилів. Радіоактивні рибозильовані гістони осаджували за допомогою трихлороцтової кислоти (ТСА) у 96-планшетах для фільтрації та проводили вимір вбудованого І2Р| з використанням сцинтиляційного лічильника.
Отримували суміш гістонів (вихідний розчин: 5мг/мл в НгО), МАО» (вихідний розчин: 100мМ в Нео), та (З2Р|-
МАО: у буфері для інкубації (5ХОмМ Ттів/НСІ, рна; 0,2ммМ ОТ; 4мМ Масі»). Також одержували суміш ферменту
РАВАР-1 (5-10мкг/мл) та ДНК із одноланцюговими розривами. ДНК із одноланцюговими розривами одержували, як описано для 5РА іп міо для інгібуючої активності РАВР-1. 75мкл суміші ферменту РАВР- 1/ДНК разом з їмкл сполуки в ДМСО та 25мкл суміші гістони-МАО/32Р|-МАО" додавали на кожну лунку 96- лункового планшета для фільтрування (0,45мкм, постачальник МіпПірогє). Кінцеві концентрації в інкубаційній суміші становили 2мкг/мл для гістонів, 0.1ММ для МАО", 200мкМ (0,5мкКю) для ІЗ2Р|-МАО" та 2мкг/мл для ДНК із одноланцюговими розривами. Планшети інкубували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, реакцію зупиняли за допомогою додавання 1Омкл крижаного 10095 ТСА та потім додавали 1Омкл крижаного розчину
ВЗА (195 в НгО). Білкової фракції давали можливість випасти в осад протягом 10 хвилин при температурі 4"С та планшети фільтрували у вакуумі. Планшети послідовно промивали, для кожної лунки, їмл 1095 крижаного
ТСА, Тїмл 595 крижаного ТСА та їмл 595 ТСА при кімнатній температурі. Нарешті, у кожну лунку додавали 1ТО0Омкл розчину для сцинтиляції (Місгозсіпі 40, Раскага), планшети переносили в ТорСоипіМхХт мМ (постачальник: РасКага) для сцинтиляційних вимірів та значення виражали в кількості імпульсів у хвилину (срт). Для кожного експерименту паралельно досліджували контрольну інкубацію (що містить фермент РАВР- 1 та ДМСО без сполуки), просту інкубацію (що містить ДМСО, але без ферменту РАВР-1 або сполуки) та зразки (що містить фермент РАВР-1 та сполуку розчинені в ДМСО). Всі сполуки, що тестували, розчиняли та із часом додатково розбавляли в ДМСО. У першому прикладі, сполуки тестували при концентрації 102М. Якщо сполука показували активність при 109М, будували криву доза-відповідь, де сполуки тестували при концентраціях між 105М и 108М. У кожному тесті зі значень для контролю та зразка віднімали значення для простого розчину. Контрольний зразок показував максимальну активність ферменту РАВР-1. Для кожного зразка кількість срт виражали у вигляді відсоткової частки від середнього значення срт для контролів. Коли це доцільно, обчислювали значення ІСзхо (концентрація лікарського засобу, необхідна для зниження активності ферменту РАНР-1 до 5095 від активності в контролі) з використанням лінійної інтерполяції між експериментальними крапками безпосередньо вище та нижче за рівень 5095. Ефекти сполук, що тестували, представлені у вигляді ріСво (значення негативного логарифма значення ІСзо) Для перевірки аналізу фільтрування як контрольну сполуку використовували 4-аміно-1,8-нафталімід. Сполуки, які тестували, показували інгібіторну активність при початковій досліджуваній концентрації 109М (див. таблицю г).
Сцинтиляційний аналіз зближення (5РА) іп міїго на інгібіторну активність ТАМК-2
Сполуки за даним винаходом тестували в аналізі іп міо, заснованому на методі 5РА з використанням планшетів Мі РіІазйп (96- або 384-лункових).
У принципі, аналіз заснований на методі 5РА для визначення поліАДФ-рибозилювання білка ТАМК-2 з використанням й І"НІ-нікотинамідаденіндінуклеотиду (НІ-МАОУ) як донор АДФ-рибозилів.
Вихідний розчин (НІ-МА0"/МАЮ одержували за допомогою додавання 64,бмкл |ЗНІ-МАЮ" (0,1мсС/мл, постачальник: Реїкіп ЕІтег) та 46,7мкл вихідного розчину МАЮ (10,7мМ, що зберігається при температурі - 20"С, постачальник НКосіє) до 1888,7мкл буфера для аналізу (бО0мМ Ттів/НСІ, р7,4; 0,9мМ ОТ; бмМ Масіг).
Фермент ТАМК-2 одержували, як описано в (ЕР 1238063). бОмкл буфера для аналізу разом з Імкл сполуки в
ДМСО, г2Омкл ІНІ-МАС'/МАО та 20мкл ферменту ТАМК-2 (кінцева концентрація бмкг/мл) додавали на лунку в 96-лунковий планшет з покриттям Мі (Регкіп ЕІтег). Після інкубації суміші протягом 120 хвилин при кімнатній температурі реакцію зупиняли за допомогою додавання боОмкл стоп-реагенту (42,6мг МАО в бмл Нго).
Планшети накривали пристосуванням для накривання планшетів та поміщали в ТорСоипіМХТт "м (Раскага) для сцинтиляційного виміру. Значення виражали в кількості імпульсів у хвилину (срт). Для кожного експерименту паралельно досліджували контролі (що містять фермент ТАМК-2 та ДМСО без сполуки), просту інкубацію (що містить ДМСО, але без ферменту ТАМК-2 або сполуки) та зразки (що містять фермент ТАМК-2 та сполуки розчинені в ДМСО). Всі сполуки, які тестували, розчиняли та із часом додатково розбавляли в ДМСО. У першому прикладі, сполуки тестували при концентрації 105М. Якщо сполуки показували активність при 105М, будували криву доза-відповідь, де сполуки тестували при концентраціях між 102М та 109М. У кожному тесті зі значень для контролю та зразка віднімали значення для порожнього розчину. Контрольний зразок показував максимальну активність ферменту ТАМК-2. Для кожного зразка кількість срт виражали у вигляді відсоткової частки від середнього значення срт для контролів. Коли це доцільно, обчислювали значення ІСзо (концентрація лікарського засобу, необхідна для зниження активності ферменту ТАМК-2 до 5095 від активності в контролі) з використанням лінійної інтерполяції між експериментальними крапками безпосередньо вище та нижче за рівень 5095. Ефекти сполук, які тестували, представлені у вигляді ріСво (значення негативного логарифма значення ІСзо). Для перевірки аналізу 5РА як контрольні сполуки використовували З-амінобензамід та 4-аміно-1,8-нафталімід. Уданому випадку описаний аналіз із використанням 9б-лункових планшетів. В аналізі з використанням 384-лункових планшетів використовували такі ж кінцеві концентрації та значення були адаптовані. Якщо результати досліджень із 96-лунковими планшетами були доступні, ці результати включали в таблицю 2, в іншому випадку показані результати аналізу з 384-лунковими планшетами.
Таблиця 2 1 нини ся: В ОО с ях го ПО У: ПО ни нини: ин: дили пил: тт шинининши нн тиші
Сполуки, крім того, можна оцінювати в аналізі хемісенсибілізації або радіосенсибілізації клітин, в аналізі, при якому вимірюють інгібування ендогенної активності РАВР-1 у клітинних лініях злоякісної пухлини та, нарешті, у тесті радіосенсибілізації іп мімо.
UAA200613304A 2004-06-30 2005-06-28 Похідні заміщеного 2-алкілхіназолінону як інгібітори parp UA86237C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04076887 2004-06-30
PCT/EP2005/053034 WO2006003150A1 (en) 2004-06-30 2005-06-28 Substituted 2-alkyl quinazolinone derivatives as parp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA86237C2 true UA86237C2 (uk) 2009-04-10

Family

ID=34928320

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200612700A UA85593C2 (uk) 2004-06-30 2005-06-28 Похідні хіназолінону як інгібітори parp
UAA200613304A UA86237C2 (uk) 2004-06-30 2005-06-28 Похідні заміщеного 2-алкілхіназолінону як інгібітори parp

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200612700A UA85593C2 (uk) 2004-06-30 2005-06-28 Похідні хіназолінону як інгібітори parp

Country Status (24)

Country Link
US (5) US7875621B2 (uk)
EP (2) EP1763518B1 (uk)
JP (2) JP4836946B2 (uk)
KR (2) KR101184036B1 (uk)
CN (2) CN1980899B (uk)
AR (2) AR049656A1 (uk)
AT (2) ATE540936T1 (uk)
AU (2) AU2005259188B2 (uk)
BR (2) BRPI0512790A (uk)
CA (2) CA2569826C (uk)
DE (1) DE602005026391D1 (uk)
EA (2) EA012837B1 (uk)
ES (2) ES2361162T3 (uk)
HK (2) HK1105631A1 (uk)
IL (2) IL180382A (uk)
MX (2) MXPA06014933A (uk)
MY (2) MY148322A (uk)
NO (2) NO339883B1 (uk)
NZ (2) NZ551680A (uk)
SG (2) SG154435A1 (uk)
TW (2) TWI361689B (uk)
UA (2) UA85593C2 (uk)
WO (2) WO2006003146A1 (uk)
ZA (2) ZA200610775B (uk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ546990A (en) 2003-11-20 2010-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 7-Phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
KR101118582B1 (ko) 2003-11-20 2012-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
NZ551680A (en) 2004-06-30 2010-02-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
MXPA06014542A (es) 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i.
MXPA06014541A (es) 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
WO2006047022A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
CN101242822B (zh) 2005-07-18 2011-08-24 彼帕科学公司 治疗卵巢癌的药物
JP2010502730A (ja) 2006-09-05 2010-01-28 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド 癌の治療法
CN101534836B (zh) 2006-09-05 2011-09-28 彼帕科学公司 Parp抑制剂在制备治疗肥胖症的药物中的用途
SI2805945T1 (sl) * 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP)
WO2008107478A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
US8404713B2 (en) 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
WO2009064738A2 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
RU2490260C2 (ru) 2008-03-27 2013-08-20 Янссен Фармацевтика Нв Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина
ATE513818T1 (de) 2008-03-27 2011-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer
WO2010081778A1 (en) 2009-01-17 2010-07-22 Universität Zürich Blockers of parp for the prevention and treatment of helicobacter pylori induced gastric cancer
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
WO2013008217A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Novartis Ag 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
EP2731951B1 (en) 2011-07-13 2015-08-19 Novartis AG 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4h-pyrano {4,3-d} pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
CN103781776A (zh) * 2011-07-13 2014-05-07 诺华股份有限公司 用作端锚聚合酶抑制剂的新的2-哌啶-1-基-乙酰胺化合物
CN110711188A (zh) 2012-01-20 2020-01-21 德玛公司 经取代的己糖醇类用于治疗恶性肿瘤的用途
NZ630170A (en) * 2012-02-09 2016-03-31 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors
IN2015MN00002A (uk) 2012-07-09 2015-10-16 Lupin Ltd
US9309222B2 (en) 2012-10-16 2016-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
EA026415B1 (ru) 2012-10-16 2017-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Связанные с метиленом хинолиниловые модуляторы ror-гамма-t
EP2909189B8 (en) 2012-10-16 2017-04-19 Janssen Pharmaceutica NV Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
AU2014251038A1 (en) 2013-04-08 2015-11-26 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
WO2015013581A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene
RU2669393C2 (ru) 2013-07-31 2018-10-11 Мерк Патент Гмбх Оксохиназолинилбутанамидные производные
KR20160068956A (ko) 2013-10-15 2016-06-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. RORyT의 퀴놀리닐 조절제
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
JP6423423B2 (ja) 2013-10-15 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのアルキル結合キノリニルモジュレーター
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
KR20240051283A (ko) 2013-12-24 2024-04-19 버지니아 커먼웰스 유니버시티 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (ocs) 의 용도
KR102359214B1 (ko) 2014-04-04 2022-02-07 델 마 파마슈티컬스 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체
MA41168A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
CA2977685C (en) 2015-03-02 2024-02-20 Sinai Health System Homologous recombination factors
KR101896567B1 (ko) 2015-07-23 2018-09-07 인스티튜트 큐리 암 치료를 위한 디베이트 분자와 parp 억제제의 병용 용도
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
CN108713021A (zh) 2015-12-30 2018-10-26 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 Pt(IV)前药
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US10874641B2 (en) 2016-07-28 2020-12-29 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
JP2019524772A (ja) 2016-08-02 2019-09-05 ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ ５−コレステン−３，２５−ジオール，３−サルフェート（２５ｈｃ３ｓ）又は薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の環状オリゴ糖を含む組成物
MA46779A (fr) 2016-11-02 2019-09-11 Health Research Inc Traitement combiné avec des conjugués anticorps-médicament et des inhibiteurs de parp
MD3562822T2 (ro) 2016-12-30 2021-07-31 Mitobridge Inc Inhibitori de poli-ADP riboză polimerază (PARP)
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
EP3615026B1 (en) 2017-04-28 2021-03-03 Akribes Biomedical GmbH A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
US20200407720A1 (en) 2018-03-13 2020-12-31 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
IL278116B2 (en) * 2018-04-30 2024-04-01 Ribon Therapeutics Inc Pyridazines as PAR7 inhibitors
CN109251198B (zh) * 2018-09-25 2019-08-23 郝维强 一种用于麻醉的药物及其制备方法和用途
TW202039002A (zh) * 2018-12-07 2020-11-01 斯坦福大學托管董事會 缺氧標靶組成物及其與一parp抑制劑之組合以及此等的使用方法
WO2021108350A1 (en) 2019-11-25 2021-06-03 The Research Foundation For The State University Of New York Combination therapy using fabp5 inhibitors with taxanes for treatment of cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113480536B (zh) * 2021-04-21 2024-02-23 中国人民解放军海军军医大学 螺环哌啶酮类衍生物
CN115778960B (zh) * 2022-08-19 2024-09-20 广州六顺生物科技有限公司 一种杂芳环衍生物在制备治疗或预防恶病质药物中的应用
CN116410184A (zh) * 2023-04-07 2023-07-11 西南大学 喹唑酮烯酮唑类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1006423B (de) 1952-01-18 1957-04-18 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Hydrazinophthalazinen
GB732581A (en) 1952-01-18 1955-06-29 Ciba Ltd Manufacture of hydrazine compounds
US3274194A (en) * 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US3919425A (en) * 1971-04-09 1975-11-11 Miles Lab Method of producing vasodilation using certain 3-substituted-quinazoline derivatives
BE792206A (uk) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
US3879393A (en) * 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
FR2436781A1 (fr) 1978-09-19 1980-04-18 Berri Balzac Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
JPS5976082A (ja) 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS60120872A (ja) 1983-12-01 1985-06-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤
ZM1785A1 (en) 1984-03-26 1986-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-virally active phyridazinamines
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US5231184A (en) * 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
US5177075A (en) * 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
GB8827822D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
EP0391462A1 (en) 1989-04-05 1990-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Synergistic compositions containing ketanserin
US5160727A (en) 1990-02-13 1992-11-03 Warner-Lambert Company Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
ATE201677T1 (de) * 1992-04-23 2001-06-15 Merrell Pharma Inc 4-imidomethyl-1-(2'-phenyl-2-oxoethyl)-piperidi e als serotonin-5ht2-antagonisten, ihre herstellung und therapeutische anwendung
TW294595B (uk) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
EP0638567A4 (en) 1993-02-18 1995-05-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk ADENOSINE INHIBITORS.
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
TW445263B (en) * 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
JPH107572A (ja) 1996-06-17 1998-01-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
EP0927192B1 (de) * 1996-09-10 2004-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2291630A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Tetsutaro Niizato Nitrogen-containing heterocyclic compounds and therapeutic agents for hyperlipidemia comprising the same
JPH10330377A (ja) 1997-06-02 1998-12-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20030069231A1 (en) * 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
US6407116B1 (en) 1997-09-16 2002-06-18 Takeda Chemical Industries, Inc. Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
JP2000191659A (ja) 1999-01-04 2000-07-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
AU773795B2 (en) 1999-01-29 2004-06-03 Abbott Laboratories Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7265115B2 (en) * 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
ES2309095T3 (es) 2000-10-02 2008-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de los receptores metabotropicos de glutamato.
ITMI20002358A1 (it) 2000-10-31 2002-05-01 Flavio Moroni Derivati di tieno ,2, 3-c|isochinolin-3-one come inibitori della poli(a dp-ribosio)polimerasi
AUPR201600A0 (en) * 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
JP2002284699A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
EP1396488A1 (en) * 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
EP1423120A4 (en) 2001-08-15 2005-12-28 Icos Corp 2H-PHTALAZINE-1-ONES AND METHODS OF USE THEREOF
AU2002363429B2 (en) * 2001-11-07 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AUPR975601A0 (en) 2001-12-24 2002-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
AUPS137402A0 (en) 2002-03-26 2002-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic compounds
CA2479109C (en) 2002-03-29 2011-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
AR043059A1 (es) 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
US20050075364A1 (en) 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
NZ546990A (en) * 2003-11-20 2010-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 7-Phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
KR101118582B1 (ko) 2003-11-20 2012-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
CN102127056B (zh) 2003-12-03 2013-08-21 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 微管蛋白抑制剂
US7879857B2 (en) 2003-12-05 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly (adp-ribose) polymerase inhibitors
UA91007C2 (uk) 2003-12-10 2010-06-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Заміщені 6-циклогексилалкілом заміщені 2-хінолінони та 2-хіноксалінони як інгібітори полі-(адф-рибоза)полімерази
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
DE102004023332A1 (de) * 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
CN1988907B (zh) 2004-06-01 2010-12-22 弗吉尼亚大学专利基金会 癌瘤及血管生成的双重小分子抑制剂
NZ551680A (en) 2004-06-30 2010-02-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
MXPA06014542A (es) 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i.
MXPA06014541A (es) 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
AU2006214164B2 (en) 2005-02-17 2010-12-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Isoxazole combretastin derivatives for the treatment of disorders
WO2006118231A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途
BRPI0615096A2 (pt) 2005-08-24 2009-07-14 Inotek Pharmaceuticals Corp análogos de indenoisoquinolinona e métodos de uso dos mesmos
DK1984333T3 (da) 2006-02-03 2012-07-23 Bionomics Ltd Substituerede benzofuraner, benzothiophener, benzoselenophener og indoler og deres anvendelse som inhibitorer af tubulinpolymerisering
EP1989204B1 (en) 2006-02-15 2014-05-21 AbbVie Inc. Pyrazoloquinolones are potent parp inhibitors
US8198448B2 (en) * 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
WO2008107478A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
EP2170866B1 (en) * 2007-06-25 2014-08-13 Amgen Inc. Phthalazine compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
EA012837B1 (ru) 2009-12-30
AU2005259192C1 (en) 2012-03-01
US8623872B2 (en) 2014-01-07
KR20070043968A (ko) 2007-04-26
CN1980899B (zh) 2013-07-24
ZA200610772B (en) 2008-09-25
US8188103B2 (en) 2012-05-29
MXPA06014933A (es) 2007-02-28
NO20070555L (no) 2007-01-30
EA012416B1 (ru) 2009-10-30
IL180411A (en) 2011-12-29
AR051920A1 (es) 2007-02-21
AU2005259188B2 (en) 2011-03-31
BRPI0512797A (pt) 2008-04-08
US20140080835A1 (en) 2014-03-20
ES2380702T3 (es) 2012-05-17
SG154434A1 (en) 2009-08-28
AU2005259192B2 (en) 2011-04-28
EP1771422B1 (en) 2011-02-16
CN1980899A (zh) 2007-06-13
ES2361162T3 (es) 2011-06-14
TWI361188B (en) 2012-04-01
SG154435A1 (en) 2009-08-28
EA200700189A1 (ru) 2007-06-29
US7875621B2 (en) 2011-01-25
KR101184036B1 (ko) 2012-09-18
NZ551680A (en) 2010-02-26
NO339883B1 (no) 2017-02-13
IL180411A0 (en) 2007-06-03
CA2568835A1 (en) 2006-01-12
CN1976906B (zh) 2010-09-01
AU2005259192A1 (en) 2006-01-12
KR101286969B1 (ko) 2013-07-23
IL180382A (en) 2011-11-30
ATE540936T1 (de) 2012-01-15
NO20070532L (no) 2007-01-29
US9522905B2 (en) 2016-12-20
TWI361689B (en) 2012-04-11
US20080176876A1 (en) 2008-07-24
US10150757B2 (en) 2018-12-11
JP4969443B2 (ja) 2012-07-04
CA2569826C (en) 2013-07-16
BRPI0512790A (pt) 2008-04-08
JP2008504347A (ja) 2008-02-14
MY148322A (en) 2013-03-29
EA200700188A1 (ru) 2007-06-29
TW200616978A (en) 2006-06-01
HK1105960A1 (en) 2008-02-29
KR20070031944A (ko) 2007-03-20
JP2008504350A (ja) 2008-02-14
US20110077245A1 (en) 2011-03-31
IL180382A0 (en) 2007-06-03
JP4836946B2 (ja) 2011-12-14
EP1763518A1 (en) 2007-03-21
HK1105631A1 (en) 2008-02-22
DE602005026391D1 (de) 2011-03-31
TW200608977A (en) 2006-03-16
MXPA06014543A (es) 2007-03-23
US20080070915A1 (en) 2008-03-20
UA85593C2 (uk) 2009-02-10
US20170158673A1 (en) 2017-06-08
ZA200610775B (en) 2008-03-26
AU2005259188A1 (en) 2006-01-12
CA2569826A1 (en) 2006-01-12
MY140572A (en) 2009-12-31
NZ551840A (en) 2009-07-31
CA2568835C (en) 2014-05-27
WO2006003150A1 (en) 2006-01-12
CN1976906A (zh) 2007-06-06
ATE498613T1 (de) 2011-03-15
EP1763518B1 (en) 2012-01-11
AR049656A1 (es) 2006-08-23
EP1771422A1 (en) 2007-04-11
WO2006003146A1 (en) 2006-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA86237C2 (uk) Похідні заміщеного 2-алкілхіназолінону як інгібітори parp
JP4864717B2 (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての７−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
US9255080B2 (en) Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
EP1694653B1 (en) 6-(hetero-)cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones/2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
JP4806353B2 (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての６−置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
KR101188688B1 (ko) Ｐａｒｐ 저해제로서의 퀴나졸린디온 유도체