KR20240051283A - 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (ocs) 의 용도 - Google Patents

Abstract

국소빈혈, 다발성 장기 기능이상 증후군 (MODS) 을 포함하는 장기 기능이상 및/또는 장기 부전, 및 장기 기능이상/부전과 연관된 괴사 및/또는 세포자멸사의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, 본 방법은 장기(들) 을 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS), 예를 들어, 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 와 접촉시키는 것을 수반한다. 장기(들) 은 생체 내 (예를 들어, OCS 로 치료되는 환자 내) 또는 생체 외 (예를 들어, 기증자로부터 채취되고 이식되어지는 장기) 에 있을 수 있다.

Description

산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 의 용도 {USES OF OXYGENATED CHOLESTEROL SULFATES (OCS)}

관련 출원에 대한 교차-참조

본 출원은 본원에 그 전체가 참조로서 인용된, 2013 년 12 월 24 일에 출원된, 미국 가출원 번호 61/920,617 에 대한 우선권 혜택을 주장한다.

기술 분야

본 발명은 일반적으로 국소빈혈, 장기 기능이상 및/또는 장기 부전, 및 장기 기능이상/부전과 연관된 괴사 및/또는 세포자멸사의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 장기를 하나 이상의 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (Oxygenated Cholesterol Sulfate: OCS) 와 접촉시킴으로써 장기의 기능이상 및/또는 부전을 예방/치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 장기는 생체 내 또는 생체 외에 있을 수 있다.

괴사는 자가분해에 의해 살아있는 조직 내의 세포의 영구적인 사멸을 산출하는 세포 손상의 형태이다. 괴사는 감염, 독소, 또는 외상과 같은 세포 또는 조직에 대한 외적인 인자에 의해 야기되고, 이것이 세포 성분의 비조절된 소화를 산출한다. 대조적으로, 세포자멸사는 세포 사멸의 자연 발생적인 프로그램되고 표적화된 원인이다. 세포자멸사가 종종 유기체에 대해 유익한 영향을 제공하는 반면, 괴사는 대부분 항상 유해하며 치명적일 수 있다. 일부 예에서, 상기 2 가지는 괴사 세포가 주변 세포 및 조직에서 세포자멸사를 도출하는 인자를 방출한다는 점에서 연관되어 있다.

괴사로 인해 사멸되는 세포는 세포자멸사 신호 전달 경로를 따르지 않으며 그보다는 다양한 수용체가 활성화되어 세포막 완전성의 상실 및 세포 사멸의 산물의 세포내 공간 내로의 비조절된 방출을 산출한다. 이것은 주변 조직에서 인근의 식세포를 식균작용에 의한 사멸 세포의 위치탐지 및 제거로부터 방지하는 염증 반응을 개시한다. 본 이유로, 종종 변연절제 (debridement) 라고 알려진 시술인 괴사 조직을 수술적으로 제거하는 것이 필요하다. 미처리된 괴사는 세포 사멸 부위에 또는 근처에서 부패하는 죽은 조직 및 세포 잔해물의 적치를 야기한다. 고전적인 예는 괴저이다.

장기 기능이상은 장기가 그의 예상되는, 바람직한 또는 통상의 기능을 수행하지 않는 상태이다. 장기 부전은 정상 항상성이 외부의 임상적 개입 없이는 유지될 수 없는 그러한 정도로의 장기 기능이상이다. 상기 2 가지 상태는 증가하는 정도의 생리학적 교란이 연속체로 발생하며, 중등도의 장기 기능이상에서 완전히 비가역적인 장기 부전까지 다양하다. 장기 기능이상 및 부전은 급성으로, 빠르게 발달될 수 있고 (예를 들어, 박테리아 감염, 심각한 화상 등과 같은 급성 공격의 결과로서), 또는 만성으로, 장기간 또는 시간에 걸쳐 발달될 수 있다 (예를 들어, 장기-독소 약물에 대한 장기간 노출의 결과로서). 다발성 장기 기능이상 증후군 (MODS, 이전에 다발성 장기 부전 (MOF) 또는 다중시스템 장기 부전 (MSOF) 으로서 공지됨) 은 동시에 2 개 이상의 장기 또는 장기 시스템, 예를 들어, 심혈관계 및 신장계의 부전을 말한다. 일부 경우에서, 단일한 병인적 작용제 또는 사건이 질환 과정을 개시하는 것으로 확인될 수 있지만, 항상 그러한 것은 아니다; 기능이상 및 부전은 복합적 인자에 의해 야기될 수 있고/거나 원인 작용제(들) 이 전혀 확인되지 않을 수도 있다. 흔한 근접 요인은 국소빈혈에 이은 염증 및 괴사이다.

장기 기능이상 및 부전은 중요한 임상적 및 경제적 영향을 갖는다. 임상적 개입 비용은 매우 높고, 전형적으로 급성 및 만성 질환 모두에 대해 집중적인 생명 지탱 조치가 수반된다. 일반적으로, 사망률은 약 30% 내지 약 100% 에 달하고, 1980 년도 이래로 크게 변화하지 않았다. 특히 심혈관 기능이상이 수반되는 경우, 관련되는 장기의 수가 증가하면서 생존 확률이 감소한다. 살아남은 환자의 경우에도, 정상적인 기능의 완전한 회복은 수 년간 일어날 수 없으며, 또는 결코 일어날 수 없다.

현재까지 성립된 장기 부전을 되돌릴 수 있는 작용제로는 이용가능한 것이 없고, 요법도 알 수 있는 경우에는 근본 원인을 치료하는 것, 및 지원적인 치료, 예컨대 혈액역학, 체액 수준, pH 균형 및 호흡을 안정화시키는 것에 제한된다.

심각한 장기 부전에 대한 하나의 가능한 치료는 기증자로부터의 장기 이식이다. 그러나, 이식을 위해 채취된 장기가 또한, 기증자로부터의 제거와 연관된 국소빈혈 체액 손실, pH 변화, 케톤산증 및 다른 문제 및 수송 및 저장 동안의 생체 외 환경에 대한 노출로 인해 기능이상을 겪을 수 있다. 예를 들어, 높은 레벨의 염증 사이토카인이 이식 전에 장기에 존재할 수 있으며, 수송 및 저장 동안 손상을 가할 수 있다. 예를 들어, 수송 동안 장기를 특수화된 유체 내에 침수시킴으로써, 장기 기능을 보호하기 위한 관리가 행해질 지라도, 생존력의 보존은 여전히 어렵고, 채취된 장기의 생존력을 유지할 수 있는 대안적인 및/또는 개선된 작용제가 필요하다. 기증된 장기 및 이식 수령자의 신체와 완전히 생물학적으로 상용적인 작용제를 이용가능하도록 하는 것이 특히 유리할 것이다.

패혈증, 국소빈혈, 원치않는 염증 및 세포 사멸과 같은 장기 기능이상 및 부전의 기저 원인 및/또는 증상의 예방 및 치료를 포함하는, 장기 및 장기 시스템의 기능이상 및/또는 부전을 예방하고 치료하기 위한 작용제 및 방법에 대한 시급한 필요가 있다.

요약

본 발명은 생체 내 및 생체 외 장기에 대한, 국소빈혈 (예를 들어, 수술 유래), 괴사, 세포자멸사, 장기 기능이상, 및/또는 장기 부전의 예방 및/또는 치료 방법을 포함하는, 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 에 대한 다양한 용도를 제공한다. 상기 방법은 관심의 장기를 적어도 하나의 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 와 접촉시키는 것을 포함한다. 관심의 장기가 환자 내에 (생체 내) 에 있는 경우, 접촉은 일반적으로 장기를 가지고 있는 환자에게 장기의 기능이상 및/또는 부전을 예방 및/또는 치료하기에 효과적인 또는 충분한 적어도 하나의 OCS 의 양을 투여하는 것을 수반한다. 유리하게는, 적어도 하나의 OCS 는 심지어 경구로 투여되는 경우에도, 고도로 생물학적으로 이용가능한 것으로 밝혀졌다. 장기가 이미 대상으로부터 (즉, 기증자로부터) 채취된 경우, 및/또는 기증자로부터 채취를 위해 준비된 경우, 접촉은 일반적으로 적어도 하나의 OCS 를 장기에 적용하는 것을 수반한다.

또한, 본 발명은 환자에게 질환 또는 상태를 예방 및/또는 치료하기에 효과적인 또는 충분한 적어도 하나의 OCS 의 양을 투여함으로써, 이를 필요로 하는 환자에서 장기 기능이상/부전을 야기 및/또는 유발하는, 또는 다르게는 이와 연관된 질환 및 상태를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 양상은 대상에게 국소빈혈을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하기에 충분한 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 수술에 의해 야기되는 국소빈혈을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양상에서, 국소빈혈은 심장 국소빈혈, 뇌 국소빈혈, 장 국소빈혈, 사지 국소빈혈, 및 피부 국소빈혈로부터 선택되는 적어도 하나의 일원을 포함한다. 다른 양상에서, 국소빈혈을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하는 것은 대상에서 염증, 조직 괴사, 장기 괴사, 뇌졸중 위험, 및 재관류 손상 중 하나 이상을 감소시키는 것을 포함한다. 부가적인 양상에서, 수술은 심혈관 수술, 심장 수술, 및 동맥류 수술 중 적어도 하나를 포함한다. 추가의 양상에서, 25HC3S 는 수술 전 수 일 이하 동안, 예를 들어 수술 전 7 일 이하로 시작하여 적어도 매일 기반으로 투여된다. 다른 양상에서, 25HC3S 는 수술 동안 투여된다. 또 다른 양상에서, 25HC3S 는 수술 후 7 일 이하 동안, 예를 들어 수술 후 7 일 이하 동안 적어도 매일 기반으로 투여된다. 일부 양상에서, 수술은 간 수술이 아니다. 다른 양상에서, 수술은 이식 수술이 아니다.

본 발명의 양상은 또한 대상에게 장기 또는 장기 시스템의 기능이상 또는 부전을 예방 또는 치료하기에 충분한 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양을 투여하는 것을 포함하며, 하나 이상의 장기가 간을 포함하는 경우에는, 투여는 14 일 (2 주) 이하 동안 일어나는, 이를 필요로 하는 대상에서 하나 이상의 장기 또는 장기 시스템의 기능이상 또는 부전을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양상에서, 하나 이상의 장기는 간, 신장, 심장, 뇌 및 췌장으로부터 선택되는 적어도 하나의 일원을 포함한다. 부가적인 양상에서, 기능이상 또는 부전은 아세트아미노펜 (ATMP) 에 의해 야기된다. 추가의 양상에서, 25HC3S 는 ATMP 의 투여 1 주 내에 투여된다. 또 다른 양상에서, 기능이상 또는 부전은 다발성 장기 기능이상 증후군 (MODS) 이다.

본 발명의 추가의 양상은 i) 기증자로부터의 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 제거하는 것, ii) 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 보존하기에 충분한 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양과 접촉시키는 것; 및 iii) 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 수령자 내로 이식하는 것을 포함하는, 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 이식하는 방법을 제공한다. 추가의 양상에서, 세포, 장기 또는 조직 하나 이상은 간 세포, 간 장기 또는 간 조직이 아니다.

본 발명의 부가적인 양상은 생체 외 세포, 장기 또는 조직을, 세포, 장기 또는 조직을 보존하기에 충분한 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양과 접촉시키는 것을 포함하는, 생체 외 세포, 장기 또는 조직을 보존하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은 대상에게 급성 간 부전 및/또는 신장 부전을 예방 또는 치료하는데 효과적인 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양을 투여하고; 급성 간 부전 및/또는 신장 부전이 아세트아미노펜 (ATMP) 에 의해 야기되는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 급성 간 부전 및/또는 신장 부전을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은 다음과 같다:

1. 하기를 포함하는, 생체 외 세포의 사멸을 예방하는 방법:

생체 외 세포를 세포의 사멸을 예방하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양과 접촉시키는 것.

2. 상기 1 에 있어서, 세포가 세포자멸사 또는 괴사를 겪고 있는 방법.

3. 하기를 포함하는, 환자에서 세포의 사멸을 예방하는 방법:

대상에게 세포의 사멸을 예방하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양을 투여하는 것.

4. 상기 3 에 있어서, 세포가 세포자멸사 또는 괴사를 겪고 있는 방법.

5. 하기를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 국소빈혈을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하는 방법:

대상에게 국소빈혈을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양을 투여하는 것.

6. 상기 5 에 있어서, 국소빈혈이 심장 국소빈혈, 뇌 국소빈혈, 장 국소빈혈, 사지 국소빈혈, 및 피부 국소빈혈로부터 선택되는 적어도 하나의 일원을 포함하는 방법.

7. 상기 5 또는 6 에 있어서, 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하는 것이 대상에서 염증, 조직 괴사, 장기 괴사, 뇌졸중, 및 재관류 손상 중 적어도 하나를 감소시키는 것을 포함하는 방법.

8. 상기 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 국소빈혈이 수술에 의해 야기되는 방법.

9. 상기 8 에 있어서, 수술이 심혈관 수술, 심장 수술, 및 동맥류 수술 중 적어도 하나를 포함하는 방법.

10. 상기 8 또는 9 에 있어서, 25HC3S 가 수술 전 7 일 이하 동안 투여되는 방법.

11. 상기 8 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 25HC3S 가 수술 동안 투여되는 방법.

12. 상기 8 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 25HC3S 가 수술 후 7 일 이하 동안 투여되는 방법.

13. 상기 8 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 수술이 간 수술이 아닌 방법.

14. 상기 8 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 수술이 이식 수술이 아닌 방법.

15. 상기 5 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 25HC3S 가 대상에게 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위의 용량으로 투여되는 방법.

16. 하기를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 수술에 의해 야기되는 국소빈혈을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하는 방법:

대상에게 국소빈혈을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양을 투여하는 것.

17. 상기 16 에 있어서, 국소빈혈이 심장 국소빈혈, 뇌 국소빈혈, 장 국소빈혈, 사지 국소빈혈, 및 피부 국소빈혈로부터 선택되는 적어도 하나의 일원을 포함하는 방법.

18. 상기 16 또는 17 에 있어서, 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하는 것이 대상에서 염증, 조직 괴사, 장기 괴사, 뇌졸중 위험, 및 재관류 손상 중 하나 이상에서의 감소를 포함하는 방법.

19. 상기 16 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 수술이 심혈관 수술, 심장 수술, 및 동맥류 수술 중 적어도 하나를 포함하는 방법.

20. 상기 16 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 25HC3S 가 수술 전 7 일 이하 동안 투여되는 방법.

21. 상기 16 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 25HC3S 가 수술 동안 투여되는 방법.

22. 상기 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 25HC3S 가 수술 후 7 일 이하 동안 투여되는 방법.

23. 상기 16 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 수술이 간 수술이 아닌 방법.

24. 상기 16 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 수술이 이식 수술이 아닌 방법.

25. 상기 16 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 25HC3S 가 대상에게 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위의 용량으로 투여되는 방법.

26. 하기를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 세포, 조직 및/또는 장기의 괴사를 예방 또는 치료하는 방법:

대상에게 세포, 조직 및/또는 장기의 괴사를 예방 또는 치료하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양을 투여하는 것.

27. 상기 26 에 있어서, 세포, 조직 및/또는 장기가 간, 신장, 심장, 뇌 및 췌장으로부터 선택되는 적어도 하나의 일원을 포함하는 방법.

28. 하기를 포함하는, 괴사 세포를 포함하는 조직 또는 장기 내의 괴사 확산을 예방하는 방법:

조직 또는 장기에 조직 또는 장기 내의 괴사 확산을 예방하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양을 투여하는 것.

29. 하기를 포함하는, 세포의 세포자멸사를 예방하는 방법:

세포를 세포의 세포자멸사를 예방하기에 효과적인 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양과 접촉시키는 것.

30. 하기를 포함하는, 조직 또는 장기 내의 세포의 세포자멸사를 최소화시키는 방법:

세포를 조직 또는 장기 내의 세포의 세포자멸사를 최소화시키기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양과 접촉시키는 것.

31. 하기를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 하나 이상의 장기 또는 장기 시스템의 기능이상 또는 부전을 예방 또는 치료하는 방법:

대상에게 장기 또는 장기 시스템의 기능이상 또는 부전을 예방 또는 치료하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양을 투여하는 것,

하나 이상의 장기가 간을 포함하는 경우, 투여는 14 일 이하 동안 일어남.

32. 상기 31 에 있어서, 하나 이상의 장기가 간, 신장, 심장, 뇌 및 췌장으로부터 선택되는 적어도 하나의 일원을 포함하는 방법.

33. 상기 31 또는 32 에 있어서, 기능이상 또는 부전이 아세트아미노펜 (ATMP) 에 의해 야기되는 방법.

34. 상기 33 에 있어서, 25HC3S 가 ATMP 의 투여의 1 주일 이내에 투여되는 방법.

35. 상기 31 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 기능이상 또는 부전이 다발성 장기 기능이상 증후군 (MODS) 인 방법.

36. 상기 31 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 25HC3S 가 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위의 용량으로 투여되는 방법.

37. 하기를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 급성 간 부전 및/또는 급성 신장 부전을 예방 또는 치료하는 방법:

대상에게 급성 간 부전 및/또는 신장 부전을 예방 또는 치료하기에 효과적인 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양을 투여하는 것.

38. 상기 37 에 있어서, 급성 간 부전 및/또는 급성 신장 부전이 아세트아미노펜 (ATMP) 에 의해 야기되는 방법.

39. 상기 37 또는 38 에 있어서, 25HC3S 가 급성 간 부전 및/또는 급성 신장 부전의 발생 1 일 이내에 투여되는 방법.

40. 상기 37 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 25HC3S 가 급성 간 부전 및/또는 급성 신장 부전의 진단 후 2 주 이하 동안 투여되는 방법.

41. 상기 37 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 25HC3S 가 대상에게 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위의 용량으로 투여되는 방법.

42. 하기를 포함하는, 장기 또는 장기 시스템의 기능이상 또는 부전을 경험하는 또는 경험할 위험이 있는 대상에서 사망률의 위험을 감소시키는 방법:

대상에게 사망률의 위험을 감소시키기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양을 투여하는 것.

43. 하기를 포함하는, 생체 외 세포, 장기 또는 조직을 보존하는 방법:

생체 외 세포, 장기 또는 조직을, 세포, 장기 또는 조직을 보존하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양과 접촉시키는 것.

44. 하기를 포함하는, 하나 이상의 세포, 장기 또는 조직을 이식하는 방법:

기증자로부터의 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 제거하는 것,

세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 보존하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양과 접촉시키는 것; 및

세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 수령자 내로 이식하는 것.

45. 상기 44 에 있어서, 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상이 간 세포, 간 장기 또는 간 조직이 아닌 방법.

46. 하기를 포함하는 조성물:

새체 외 세포, 장기 또는 조직 및

5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

47. 상기 46 에 있어서, 산소첨가된 (oxygenated) 생리학적으로 상용가능한 담체 매질을 추가로 포함하는 조성물.

48. 하기를 포함하는 조성물:

이부프로펜, 아스피린, 및 아세트아미노펜으로부터 선택되는 적어도 하나의 일원을 포함하는 활성제; 및

5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

49. 하기를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 패혈증을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하는 방법:

대상에게 패혈증을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양을 투여하는 것.

50. 상기 49 에 있어서, 패혈증을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하는 것이 패혈증과 연관된 손상을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하는 것을 포함하고, 상기 손상이 임의로 하나 이상의 장기의 기능이상 또는 부전인 방법.

51. 상기 50 에 있어서, 하나 이상의 장기가 간, 신장, 심장, 뇌 및 췌장으로부터 선택되는 하나 이상의 일원을 포함하는 방법.

52. 하기를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 세포 또는 조직의 괴사 및/또는 괴사와 연관된 세포자멸사를 예방 또는 치료하는 방법:

대상에게 괴사 및/또는 세포자멸사를 예방 또는 치료하기에 효과적인 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 및 5-콜레스텐 3, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS) 중 하나 또는 둘 모두의 양을 투여하는 것.

53. 상기 52 에 있어서, 조직이 간 조직 및/또는 신장 조직인 방법.

54. 상기 53 에 있어서, 괴사가 아세트아미노펜 (ATMP) 에 의해 야기되는 방법.

55. 하기를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 급성 간 부전 및/또는 신장 부전을 예방 또는 치료하는 방법:

대상에게 급성 간 부전 및/또는 신장 부전을 예방 또는 치료하기에 효과적인 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 및 5-콜레스텐 3, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS) 중 하나 또는 둘 모두의 양을 투여하는 것.

56. 상기 55 에 있어서, 급성 간 부전 및/또는 신장 부전이 아세트아미노펜 (ATMP) 에 의해 야기되는 방법.

57. 상기 3, 4, 26 내지 28, 42, 및 49 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 25HC3S 가 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위의 용량으로 투여되는 방법.

58. 상기 3 내지 28, 31 내지 42, 및 49 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 투여가 경구로 또는 주사에 의해 수행되는 방법.

59. 상기 3 내지 28, 31 내지 42, 및 49 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 투여가 1 일 당 1 회 내지 3 회로 수행되는 방법.

60. 세포의 사멸을 예방하는 것을 포함하는 의료적 치료 방법에 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

61. 하기를 포함하는, 생체 외에서 세포의 사멸을 예방하는 방법:

세포를, 세포의 사멸을 예방하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양과 접촉시키는 것.

62. 국소빈혈을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

63. 수술에 의해 야기되는 국소빈혈을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

64. 이를 필요로 하는 대상에서 세포, 조직 및/또는 장기의 괴사를 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

65. 괴사 세포를 포함하는 조직 또는 장기 내의 괴사 확산을 예방하는 것을 포함하는 의료적 치료 방법에 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

66. 세포의 세포자멸사를 예방하는 것을 포함하는 의료적 치료 방법에 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

67. 조직 또는 장기 내의 세포의 세포자멸사를 최소화시키는 것을 포함하는 의료적 치료 방법에 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

68. 대상에서 하나 이상의 장기 또는 장기 시스템의 기능이상 또는 부전을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 로서, 하나 이상의 장기가 간을 포함하는 경우, 상기 방법이 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 를 14 일 이하 동안 투여하는 것을 포함하는, 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

69. 이를 필요로 하는 대상에서 급성 간 부전 및/또는 급성 신장 부전을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

70. 상기 67 에 있어서, 급성 간 부전 및/또는 급성 신장 부전이 아세트아미노펜 (ATMP) 에 의해 야기되는, 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

71. 장기 또는 장기 시스템의 기능이상 또는 부전을 경험하는 또는 경험할 위험이 있는 대상에서 사망률의 위험을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

72. 임의로 수술에 의해, 기증자로부터의 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 제거하는 것; 및 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 보존하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양과, 생체 외에서 접촉시키는 것을 포함하는 치료 방법에서 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

73. 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 보존하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양과, 생체 외에서 접촉시키는 것; 및 임의로 수술에 의해, 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 수령자 내로 이식하는 것을 포함하는 치료 방법에서 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

74. 임의로 수술에 의해, 기증자로부터의 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 제거하는 것; 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 보존하기에 충분한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 양과, 생체 외에서 접촉시키는 것; 및 임의로 수술에 의해, 세포, 장기 또는 조직 중 하나 이상을 수령자 내로 이식하는 것을 포함하는 치료 방법에서 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

75. 패혈증을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S).

76. 이를 필요로 하는 대상에서 세포 또는 조직의 괴사 및/또는 괴사와 연관된 세포자멸사를 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 및/또는 5-콜레스텐 3, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS).

77. 이를 필요로 하는 대상에서 급성 간 부전 및/또는 신장 부전을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 및/또는 5-콜레스텐 3, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS).

도 1A-D. 아세트아미노펜에 의해 유도된 급성 간 부전의 회복에 대한 25HC3S 의 효과. 정상 (Normal) 은 정상 대조군 마우스로부터; ATMP, 아세트아미노펜 및 비히클 주사로 처리된 마우스로부터; ATMP + 25HC3S, 아세트아미노펜 및 25HC3S 주사로의 마우스로부터의 혈청을 나타낸다. A, ALT 는 알라닌 아미노트랜스페라아제; B, AST 아스파르테이트 아미노트랜스페라아제; C, ALK, 알칼리 포스파타아제; D, LDH, 락테이트 데히드로게나아제를 나타낸다. 각각의 값은 2 개의 동물의 평균을 나타낸다.
도 2A 및 B. 아세트아미노펜 (ATMP) 의 투여 후 회복에 대한 25HC3S 의 효과. 정상 (Normal) 은 정상 대조군 마우스로부터; ATMP, ATMP 및 비히클로 처리된 마우스로부터; ATMP + 25HC3S, ATMP 및 25HC3S 로 처리된 마우스로부터의 혈청을 나타낸다. A, 효소 활성: ALT, 알라닌 아미노트랜스페라아제; AST, 아스파르테이트 아미노트랜스페라아제; ALK, 알칼리 포스파타아제; LDH, 락테이트 데히드로게나아제; B, BUN (혈액 우레아 질소) 및 글루코오스의 혈청 농도. 각각의 값은 2 개의 동물의 평균을 나타낸다.
도 3A 및 B. A, 혈액 및 B 에서 25HC3S 의 농도, 높은 레벨의 ATMP 가 적용된 래트의 나타낸 조직.
도 4. 간 국소빈혈 후 1, 2, 3, 4, 및 10 일에 대조군 및 25HC3S 처리된 래트의 사망률 데이터.
도 5A-D. 대조군 대, A, 알라닌 아미노트랜스페라아제 (ALT), B, 아스파르테이트 아미노트랜스페라아제 (AST), C, 알칼리 포스파타아제 (AKP) 및 D, 항이뇨 호르몬 (ADH) 에 대해 처리된 래트의 상대적인 효소 활성 (혈액 데시리터 당 단위). 대조군 래트는 비히클을 받았다; 처리된 래트는 25HC3S 를 받았다.
도 6A 및 B. 신장 국소빈혈/재관류 실험에 대한 혈청 크레아틴 및 BUN 값. A, 비히클의 백분율로서의 혈청 크레아틴 레벨; B, 비히클의 백분율로서의 혈청 BUN 레벨.
도 7. 심장 국소빈혈/재관류 실험에 대한 24 시간 생존률.
도 8A-L. 뇌 국소빈혈 손상 후의 결과. A, 7-점 신경점수; B, 20 점 신경점수; C, 사지 배치; D, 24-hr 병변 부피 (㎣); E, 7-일 병변 부피 (㎣); F, 24-hr 부종 부피 (㎣); G, 7-일 부종 부피 (㎣); H, 24-hr 병변 부피 (%); I, 7-일 부종 부피 (%); J, 24-hr T2 병변 (ms); K, 7-일 T2 병변 (ms); L, 체중 (비히클/sham, 비히클/뇌졸중 및 비히클/25HC3S).
도 9A-C. 패혈증 연구. 마우스에 2 가지 상이한 농도의 지질다당류 및 이후 비히클 또는 25 HC3S 를 정맥 주사하였다. A, 40 mg/kgLPS; B, 30 mg/kg LPS; C, 4 mg/ml LPS.
도 10. 제 I 상 코호트 1-4 로부터의 혈장 샘플 중의 25HC3S 의 레벨.

발명의 상세한 설명

장기 또는 장기 시스템 기능이상 및/또는 부전을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법이 본원에 기재되고, 장기 부전과 연관된 원치않는 괴사 및/또는 세포자멸사를 치료하기 위한 방법도 기재된다. 방법은 관심의 장기를 적어도 하나의 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 와 접촉시키는 것을 포함한다. 관심의 장기가 환자 내에 (생체 내) 에 있는 경우, 접촉은 일반적으로 환자에게, 환자 내의 하나 이상의 장기 또는 장기 시스템의 기능이상 및/또는 부전을 예방 및/또는 치료하는데 효과적인 또는 충분한, 예를 들어, 환자에 의해 나타내지는 장기 기능이상 또는 부전의 적어도 하나의 증상을 예방 또는 치료하는데 충분한 적어도 하나의 OCS 의 양을 투여하는 것을 수반한다. 장기가 이미 대상으로부터 (즉, 기증자로부터) 채취된 경우, 따라서 생체 외에 있는 경우, 접촉은 일반적으로, 장기가 이식될 때까지 장기를 보존하기 위해, 즉, 장기의 생존력을 유지하기 위해, 장기를 적어도 하나의 OCS 와 접촉시키는 것, 즉, 장기에 적어도 하나의 OCS 를 적용하는 것을 수반한다.

장기 기능이상 및 부전을 야기하는, 유발하는 또는 이에 의해 유발되는, 또는 이와 연관되는 상태를 예방 및/또는 치료하는 방법이 또한 기재된다 (예를 들어, 염증, 세포 사멸 (예를 들어, 괴사), 국소빈혈의 결과, 패혈증, 및 기타의 예방 및/또는 치료. 본 방법은 상태를 예방 및/또는 치료하는데 효과적인 또는 충분한 적어도 하나의 OCS 의 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 수반한다.

일부 양상에서, 본원에 기재된 방법에 의해 처리되는 대상의 집단은 높은 레벨의 콜레스테롤 (고콜레스테롤혈증, 예를 들어, 약 200 mg/dl 이상의 범위의 혈청 내 콜레스테롤 레벨), 또는 높은 레벨의 콜레스테롤과 연관된 상태, 예를 들어, 고지혈증, 동맥경화증, 심장 질환, 뇌졸중, 알츠하이머, 담석 질환, 담즙정체성 간 질환, 등의 증상을 가질 수 있거나 없는 및/또는 이것으로 진단받거나 받을 수 없을 수 있다. 일부 양상에서, 본원에 기재된 방법에 의해 처리되는 대상의 집단은 높은 레벨의 콜레스테롤 (고콜레스테롤혈증, 예를 들어, 약 200 mg/dl 이상의 범위의 혈청 내 콜레스테롤 레벨), 또는 높은 레벨의 콜레스테롤과 연관된 상태, 예를 들어, 고지혈증, 동맥경화증, 심장 질환, 뇌졸중, 알츠하이머, 담석 질환, 담즙정체성 간 질환, 등의 증상을 가지지 않은 및/또는 이것으로 진단받지 않았다.

추가의 양상에서, 본원에 기재된 방법에 의해 처리되는 대상의 집단은 간 질환 예컨대 간염, 주로 다양한 바이러스에 의해 야기될 뿐 아니라 일부 독소 (예를 들어, 알코올) 에 의해 야기되는 간의 염증; 자가면역성 (자가면역 간염) 또는 유전성 상태; 비-알코올성 지방 간 질환, 비만과 연관되고 간 내 지방의 풍부를 특징으로 하여, 이것이 간염을 야기할 수 있는 질환 스펙트럼, 즉, 지방간염 및/또는 간경변; 간경변, 즉, 죽은 간 세포를 대체함으로 인해 간 내 섬유성 반흔 조직의 형성 (간 세포의 사멸은, 예를 들어, 바이러스 간염, 알코올중독 또는 기타 간-독성 화학물질과의 접촉에 의해 야기될 수 있음); 혈색소증, 체내 철의 축적을 야기하여, 결국에는 간 손상을 일으키는 유전성 질환; 간의 암 (예를 들어, 1차 간세포 암종 또는 담관암종 및 전이성 암, 통상 위장관의 다른 부분으로부터 유래); 윌슨 질환, 신체에 구리가 쌓이게 만드는 유전성 질환; 원발 경화 쓸개관염, 담관의 염증성 질환, 아마도 자연적으로 자가면역성임; 원발 담즙 간경변, 소 담관의 자가면역 질환; 버드-키아리 (Budd-Chiari) 증후군 (간정맥의 폐색); 길버트 증후군, 인구의 약 5% 에서 발견되는, 빌리루빈 대사의 유전적 장애; 글리코겐 저장 질환 유형 II; 뿐 아니라 예를 들어, 담도폐쇄증, 알파-1 항트립신 결핍증, 알라질 증후군, 및 진행성 가족성 간내 담즙정체증 등을 포함하는 다양한 소아과 간 질환의 증상을 가질 수 있거나 없는 및/또는 이것으로 진단받거나 받을 수 없을 수 있다. 게다가, 외상으로부터의 간 손상, 예를 들어 사고, 총상 등에 의해 야기되는 손상이 또한 치료될 수 있다. 추가로, 특정 의약에 의해 야기되는 간 손상이 예방 또는 치료될 수 있고, 예를 들어, 약물, 예컨대 항부정맥제 아미오다론, 다양한 항바이러스 약물 (예를 들어, 뉴클레오시드 유사체), 아스피린 (드물게 어린이에서 라이 증후군의 일부로서), 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 타목시펜, 테트라사이클린, 등이 간 손상을 야기한다고 알려져 있다. 추가의 양상에서, 본원에 기재된 방법에 의해 처리되는 대상의 집단은 간 질환, 예컨대 간염, 주로 다양한 바이러스에 의해 야기될 뿐 아니라 일부 독소 (예를 들어, 알코올) 에 의해 야기되는 간의 염증; 자가면역성 (자가면역 간염) 또는 유전성 상태; 비-알코올성 지방 간 질환, 비만과 연관되고 간 내 지방의 풍부를 특징으로 하여, 이것이 간염을 야기할 수 있는 질환 스펙트럼, 즉, 지방간염 및/또는 간경변; 간경변, 즉, 죽은 간 세포를 대체함으로 인해 간 내 섬유성 반흔 조직의 형성 (간 세포의 사멸은, 예를 들어, 바이러스 간염, 알코올중독 또는 기타 간-독성 화학물질과의 접촉에 의해 야기될 수 있음); 혈색소증, 체내 철의 축적을 야기하여, 결국에는 간 손상을 일으키는 유전성 질환; 간의 암 (예를 들어, 1차 간세포 암종 또는 담관암종 및 전이성 암, 통상 위장관의 다른 부분으로부터 유래); 윌슨 질환, 신체에 구리가 쌓이게 만드는 유전성 질환; 원발 경화 쓸개관염, 담관의 염증성 질환, 아마도 자연적으로 자가면역성임; 원발 담즙 간경변, 소 담관의 자가면역 질환; 버드-키아리 (Budd-Chiari) 증후군 (간정맥의 폐색); 길버트 증후군, 인구의 약 5% 에서 발견되는, 빌리루빈 대사의 유전적 장애; 글리코겐 저장 질환 유형 II; 뿐 아니라 예를 들어, 담도폐쇄증, 알파-1 항트립신 결핍증, 알라질 증후군, 및 진행성 가족성 간내 담즙정체증 등을 포함하는 다양한 소아과 간 질환의 증상을 가지지 않은 및/또는 이것으로 진단받지 않았다. 게다가, 외상으로부터의 간 손상, 예를 들어 사고, 총상 등에 의해 야기되는 손상이 또한 치료될 수 있다. 추가로, 특정 의약에 의해 야기되는 간 손상이 예방 또는 치료될 수 있고, 예를 들어, 약물, 예컨대 항부정맥제 아미오다론, 다양한 항바이러스 약물 (예를 들어, 뉴클레오시드 유사체), 아스피린 (드물게 어린이에서 라이 증후군의 일부로서), 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 타목시펜, 테트라사이클린, 등이 간 손상을 야기한다고 알려져 있다.

추가의 양상에서, 본원에 기재된 방법에 의해 처리되는 대상의 집단은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염 (NASH) 의 증상을 가질 수 있거나 없다. 추가의 양상에서, 본원에 기재된 방법에 의해 처리되는 대상의 집단은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염 (NASH) 의 증상을 가지지 않는다.

정의

하기 정의가 전반적으로 사용된다:

예방 및 치료

본원에 사용되는 바와 같은, "예방학적으로 치료한다" ("예방학적 치료", "예방학적으로 치료하는" 등) 및 "예방한다" ("예방", "예방하는" 등) 은 이를 필요로 하는 대상에게 적어도 하나의 OCS 의 예방학적 투여에 의한, 장기 기능이상 또는 부전과 같은 질환 또는 원치 않는 상태의 적어도 하나의 증상의 발생을 막아내거나 피하는 것을 말한다. 일반적으로, "예방학적" 또는 "예방" 은 장애를 발달시킬 환자의 가망성에서의 감소에 관한 것이다. 전형적으로, 대상은 당업자에 의해 질환 또는 원치 않는 상태의 적어도 하나의 증상을 발달시킬 위험이 있거나 또는 발달시키기 쉬운 것으로 고려되거나, 의료적 개입의 부재에서 질환/상태의 적어도 하나의 증상을 발달시킬 가망성이 있는 것으로 고려된다. 일반적으로, 그러나, "예방" 또는 "예방학적 치료" 의 경우, 투여는 대상이 질환 (상태, 장애, 증후군 등; 다르게 나타내지 않는다면 상기 용어들은 본원에서 상호교환적으로 사용된다) 의 증상을 갖는, 또는 갖는 것으로 알려지거나 확인되기 전에 일어난다. 다른 말로는, 증상은 아직 명시적이거나 관찰가능하지 않을 수 있다. 대상은 유전적 소인; 임박한 의료적 또는 수술적 절차 (예를 들어, 수술, 영상검사시 대조 염료의 사용, 화학요법 등); 최근의 특정한 또는 의심되는 또는 피할 수 없는 독성제 (예를 들어, 독성 화학물질 또는 의약, 방사선 등) 에 대한 향후 노출; 또는 예방되어 지는 질환/상태의 발달과 연결되는 또는 연관되는 또다른 스트레스 요인 또는 스트레스 요인의 조합에 대한 노출 또는 이의 경험을 포함하나 이에 제한되지 않는, 다양한 인자로 인한 위험이 있는 것으로 고려될 수 있다. 장기 기능이상/부전의 예방의 일부 양상에서, 대상은 장기 기능이상/부전의 잠재적인 전구 증상, 예를 들어, 국소빈혈, 패혈증, 유해한 또는 부적합한 레벨의 염증, 유해한 세포 사멸, 괴사, 등을 이미 나타낼 수 있다. 이러한 양상에서, 대상의 치료는 전구 상태의 해로운 또는 유해한 영향 또는 결말 (결과) 을 예방할 수 있다. 질환 또는 상태의 "예방" 또는 "예방학적 치료" 는 검출가능한 증상의 발생을 완전히 예방하는 것을 수반할 수 있거나, 또는 대안적으로는, 본원에 제공되는 의료적 개입의 부재 하에, 즉, 하나 이상의 OCS 가 투여되지 않는 경우 일어날 수 있을 질환의 적어도 하나의 증상의 정도, 심각성 또는 지속기간을 경감 또는 감쇠시키는 것을 수반할 수 있다. 대안적으로는, 대상은 초기 증상을 경험할 수 있거나, 또는 예방되는 것은 만연한 질환으로의 진행이다.

일부 양상에서, 예방되는 질환 결말 또는 결과는 대상의 죽음이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "치료하다" (치료, 치료하기 등) 는 적어도 하나의 OCS 를 질환의 적어도 하나의 증상을 이미 나타내는 대상에게 투여하는 것을 말한다. 다른 말로는, 질환과 연관되는 것으로 공지된 적어도 하나의 파라미터가 대상에서 측정, 검출 또는 관찰되었다. 본원에 기재된 바와 같이 치료되는 장기 기능이상/부전 및/또는 이의 전구증상은 다소 예측가능한 인자 (예를 들어, 장기 기능이상/부전을 유발할 수 있는 질환 및 상태에 대한 상기 설명 참고) 에 의해, 또는 사고 (여가 및 비-여가), 전쟁, 미진단된 알러지 또는 다른 위험 인자 등으로 인한 외상과 같은 예상치 못한 원인에 의해 야기될 수 있다. 질환의 "치료" 는 하나 이상의 OCS 의 투여 전에 또는 투여 시에 존재하였던 질환의 적어도 하나의 증상의, 경감 또는 감쇠, 또는 일부 예에서는 완전한 소멸을 수반한다. 따라서, 예를 들어, 국소빈혈의 치료는 국소빈혈과 연관된 손상을 예방 또는 치료하는 것을 포함하며, 예를 들어 패혈증의 치료는 패혈증과 연관된 손상을 예방 또는 치료하는 것을 포함한다.

당업자는 하나 이상의, 장기 기능이상, 장기 부전, 및/또는 장기 기능이상 또는 부전의 전구증상인 하나 이상의 상태가 공존할 수 있다, 즉, 대상 또는 개인에 동시에 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 대상은 장기 부전을 야기하는 활성 패혈증을 가질 수 있다. 따라서, 예방 및/또는 치료하는 것은, 패혈증을 치료하는 것이 동시에, 장기 부전의 발생을 예방할 수 있고; 또는 국소빈혈을 치료하는 것이 OCS 의 투여가 아니라면 장기 부전을 야기할 수 있을 허혈 사건 후에 발생하는 염증을 예방 또는 치료할 수 있는 식으로 중복될 수 있다.

본원에 기재된 방법 및 조성물에서 사용되는 OCS 의 예에는 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S); 5-콜레스텐, 3b, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3, 27-디술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3,7-디술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3, 24-디술페이트); 및 (5-콜레스텐, 3-올, 24, 25-에폭시 3-술페이트) 가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 25HC3S 의 설명은, 예를 들어, 본원에 그 전체가 참고로서 인용된, 미국 특허 번호 8,399,441 에서 발견된다. 25HCDS 의 설명은, 예를 들어, 본원에 그 전체가 참고로서 인용된, WO 2013/154752 에서 발견된다. 특정 양상에서, OCS 는 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 및 5-콜레스텐, 3b, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS) (단독으로 또는 조합으로) 로부터 선택된다. 추가의 양상에서, OCS 는 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 이다.

OCS 는 전형적으로 체내에서 자연적으로 발생하는 OCS 의 합성 형태이다. 외인성 OCS 는 체내에서 자연적으로 발견되지 않는 형태, 및 자연적으로 발생되는 것보다 상당히 높은 농도로 투여될 수 있다. 25HC3S 의 경우, 천연 레벨은 전형적으로 예를 들어, 약 2 ng/ml 또는 약 5 ng/ml 미만의 범위이다. OCS (예를 들어, 25HC3S) 로 처리되는 환자의 혈액 또는 혈장 내의 OCS (예를 들어, 25HC3S) 의 농도는 일반적으로 약 5 ng/ml 초과이고, 일반적으로 약 50 ng/ml 내지 약 5000 ng/ml, 예컨대 약 80 ng/ml 내지 약 3000 ng/ml, 예를 들어, 약 100 내지 약 2000 ng/ml, 또는 약 200 내지 약 1000 ng/ml 의 범위이다.

본원에 사용되는 바와 같은, "장기" 는 유기체의 신체에서 일부 특정화된 기능을 수행하는 세포 및 조직을 포함하는 분화된 및/또는 비교적 독립적인 신체 구조를 말한다. "장기 시스템" 은 신체 기능의 실행 시 함께 작용하는 2 개 이상의 장기를 말한다. 속이 빈 장기는 속이 빈 튜브 또는 주머니를 형성하는, 또는 공동을 포함하는 내부 내장 장기 (내장) 이다. 하나 이상의 OCS 의 투여 또는 이와의 접촉에 의해 예방 및/또는 치료되는 예시적인 장기, 기능이상 또는 부전에는 심장, 폐 (예를 들어, 만성 천식과 연관된, 예를 들어, 폐 섬유증에 의해 손상된 폐), 간, 췌장, 신장, 뇌, 창자, 결장, 갑상선 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에서, 하나 이상의 OCS 의 투여에 의해 예방 및/또는 치료되는 기능이상 또는 부전은 간 이외의 장기, 예를 들어 심장, 폐, 췌장, 신장, 뇌, 창자, 결장, 등을 수반한다. 일반적으로, "장기" 를 말하는 본원에 기재된 방법 및 조성물은 또한 다르게 명시되지 않는다면 "장기 시스템" 을 포함하는 것으로 이해되어야만 한다.

"장기 기능이상" 은 장기가 그의 예상되는 기능을 수행하지 않는 상태 또는 건강 상황이다. 장기 기능은 생리학적 범위 내의 각각의 장기의 예상되는 기능을 나타낸다. 당업자는 의료 검사 동안 장기의 각각의 기능을 알고 있다. 장기 기능이상은 전형적으로, 임의로 해부학적 손상의 부재 시에, 장기 내에서 점진적인 및 잠재적으로 가역적인 생리학적 기능이상의 발달이 있는 임상 증후군을 수반한다.

"장기 부전" 은 정상 항상성이 외부의 임상적 개입 없이는 유지될 수 없는 그러한 정도로의 장기 기능이상이다.

"급성 장기 기능이상" 은 통상 이전에-존재하는 질환이 없던 사람에서, 급속하게 - 일 또는 주 내로 (예를 들어, 26 주 내에, 13 주 내에, 10 주 내에, 5 주 내에, 4 주 내에, 3 주 내에, 2 주 내에, 1 주 내에, 5 일 내에, 4 일 내에, 3 일 내에, 또는 2 일 내에) - 발생하는 감소된 장기 기능을 말한다.

"급성 장기 부전" 은 통상 이전에-존재하는 질환이 없던 사람에서, 급속하게 - 일 또는 주 내로 (예를 들어, 26 주 내에, 13 주 내에, 10 주 내에, 5 주 내에, 4 주 내에, 3 주 내에, 2 주 내에, 1 주 내에, 5 일 내에, 4 일 내에, 3 일 내에, 또는 2 일 내에) - 발생하는 장기 기능의 상실을 말한다. 예를 들어, 용어 "급성 신부전" 은 신체 내 폐기 산물의 축적을 야기하는데 충분한 신장 기능의 급속한 악화를 의미한다. 급성 간 부전은 하기에 더욱 상세히 논의된다.

본원에 사용되는 바와 같은, "국소빈혈" 은 장기로의 혈류의 감소를 말한다.

용어 "패혈증 (sepsis/septicemia)" 은 미생물에 의한 혈류의 침입 및 이들의 연관되는 내독소로부터 야기되는 병적인 상태를 말한다.

"내독소" 는 미생물 세포의 임의의 유해한 성분, 예컨대 그램-음성 박테리아 세포벽으로부터의 지질다당류, 그램-양성 박테리아로부터의 펩티도글리칸, 및 진균 세포벽으로부터의 만난을 말한다.

산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (OCS) 의 투여 설명

방법의 실행은 일반적으로 장기 기능이상 또는 부전, 또는 장기 기능이상 또는 부전과 연관된 상태를 겪고 있는 또는 이를 발달시킬 위험이 있는 환자를 확인하는 것, 및 하나 이상의 OCS 를 적합한 경로에 의해 허용가능한 형태로 투여하는 것을 수반한다. 투여하고자 하는 정확한 용량은 개별적인 환자의 연령, 성별, 체중 및 전반적인 건강 상태 뿐 아니라, 질환의 정확한 병인에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 포유동물 (예를 들어, 인간) 에서의 투여의 경우, 약 0.001 내지 약 100 mg 이상의 화합물/체중 kg/24 시간, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg 의 화합물/체중 kg/24 시간, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg 의 화합물/체중 kg/24 시간의 범위의 용량이 효과적이다. 일일 용량은 일반적으로 약 0.1 밀리그램 내지 약 5000 밀리그램의 OCS, 예컨대 25HC3S (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)/사람/일의 범위이다. 일부 양상에서, 용량은 약 10 밀리그램 내지 약 2000 밀리그램/사람/일, 또는 약 100 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램/사람/일이다. 용량은 투여 경로, 생물학적이용능, 및 투여되는 특정 제형 뿐 아니라, 예방 또는 치료되어지는 병폐의 특성에 따라 달라질 것이다. 추가로, 효과적인 용량은 인자, 예컨대 환자의 성별, 연령 및 다른 상태, 뿐 아니라 치료되어지는 질환 상태의 범위 또는 진행에 따라 달라질 수 있다.

투여는 경구 또는 정맥내, 근육내, 피하, 피부내 주사, 복강내 주사, 등을 포함하는 비경구, 또는 기타 경로 (예를 들어, 경피, 설하, 직장 및 구강 전달, 에어로졸의 흡입, 질내, 비강내, 국소, 점안액, 스프레이 등) 에 의한 것일 수 있다. 투여 경로는 치료되는 특성 및 상태에 따라, 예를 들어, 장기 손상 유형 또는 정도 및/또는 장기 부전 및/또는 연관된 괴사 및/또는 세포자멸사에 따라, 그리고 치료가 예방학적인지 또는 치유에 영향을 주는 것으로 의도되는 지에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 장기 기능이상이 일어나기 전 예방적인 효과를 달성하기 위해, 경구 투여가 특히 경구로 투여된 OCS 의 우수한 생물학적이용능의 관점에서 충분할 수 있다. 추가로, 임의의 방식에 의한 화합물의 투여는 단일 방식의 요법으로서, 또는 다른 요법 및 치료 양상, 예를 들어 식이 섭생 등과 함께 수행될 수 있다.

OCS 를 투여하는 대상은 일반적으로 포유동물, 종종 인간이나, 이것은 항상 그러한 것은 아니다. 상기 기술의 수의학적 적용이 또한 고려된다, 예를 들어, 상기 기술은 또한 예를 들어, 반려 애완동물 (고양이, 개 등) 에 대해, 또는 가축 및 농장 동물에 대해, 말에 대해, 또는 심지어 특별한 가치를 갖거나 수의사의 사례 하에 있는, 예를 들어, 보호중인 또는 동물원에 있는 동물, 재생중인 다친 동물 등 "야생" 동물에 대해서도 고려된다.

일부 양상에서, 조성물은 대상을 괴롭히는 병폐에 따라 다른 치료 양상, 예컨대 다양한 통증 경감 약물, 항-관절염제, 다양한 화학치료제, 항생제 등과 함께 투여된다. "~ 와 함께" 는 하나 이상이 부가적인 작용제의 분리 제제의 양쪽 투여, 및 또한 본 발명의 조성물 내에 하나 이상의 부가적인 작용제의 포함을 말한다. 특히, OCS 는 장기 손상을 예방하기 위해 장기 손상을 일으키는 것으로 알려진 작용제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 아스피린, 이부프로펜 및 아세트아미노펜은 모두 장기간 투여하는 경우, 또는 특정의 고령 그룹 (예를 들어, 매우 어린아이, 노인 등) 에 의해 섭취되는 경우, 또는 과용량을 섭취하는 경우 등에는 잠재적인 심각한 장기-손상 부작용을 갖는다. 따라서, 적어도 하나의 OCS 및 하나 이상의 이러한 작용제를 포함하는 복용 형태가 고려된다.

아스피린-, 이부프로펜- 또는 아세트아미노펜-유도 장기 손상에 대항하여 보호하는데 효과적인 OCS 의 양은 표준 임상 기법에 의해 측정될 수 있다. 게다가, 시험관 내 또는 생체 내 어세이는 임의로 최적 복용 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다. 사용되어지는 정확한 용량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이고, 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 경구 투여에 적합한 일일 용량은 일반적으로 약 0.1 밀리그램 내지 약 5000 밀리그램 의 OCS, 예컨대 25HC3S (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)/사람/일이다. 일부 양상에서, 경구 용량은 약 10 밀리그램 내지 약 2000 밀리그램/사람/일, 또는 약 100 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램/사람/일이다. 경구 조성물은 일반적으로 예를 들어, 잠재적으로 위험한 작용제가 장기간의 시간 (주, 개월 또는 년) 동안 섭취되고 장기 손상 또는 다른 부작용을 예방하기를 원하는 경우, 예방학적 용도를 위해 고려된다. 그러나, 이미 발생한 손상에 대해 치료가 필요한 경우, 조성물은 일반적으로 비경구 또는, 더욱 통상적으로, 정맥내 투여를 위해 제형화된다.

화합물은 순수한 형태로 또는 적합한 엘릭시르, 결합제 등 (일반적으로 "담체" 로서 언급됨) 을 포함하는 약학적으로 허용가능한 제형으로 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 리튬 염, 암모늄 등) 또는 기타 착물로서 투여될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 제형이 주사가능한 복용 형태 및 고체 복용 형태, 예컨대 정제 및 캡슐 및 에어로졸화된 복용 형태 모두를 제조하기 위해 통상 이용되는 액체 및 고체 재료를 포함하는 것으로 이해되어야만 한다. 게다가, 화합물은 수성 또는 오일 기재 비히클로 제형화될 수 있다. 물은 조성물 (예를 들어, 주사가능한 조성물) 의 제조를 위한 담체로서 사용될 수 있고, 이것은 또한 조성물을 등장성으로 만들기 위해 통상의 완충제 및 작용제를 포함할 수 있다. 기타 잠재적인 첨가제 및 기타 재료 (바람직하게는 일반적으로 안전한 것으로 간주되는 것들 [GRAS: Generally Regarded As Safe]) 에는, 착색제; 풍미제; 계면활성제 (TWEEN®, 올레산, 등); 용매, 안정화제, 엘릭시르, 및 결합제 또는 캡슐화제 (락토오스, 리포좀 등) 가 포함된다. 고체 희석제 및 부형제에는 락토오스, 전분, 통상의 붕해제, 코팅 등이 포함된다. 보존제, 예컨대 메틸 파라벤 또는 벤즈알코늄 클로라이드가 또한 사용될 수 있다. 제형에 따라, 활성 성분 (적어도 하나의 OCS) 이 조성물의 약 1% 내지 약 99% 로서 존재할 것이고, 비히클 "담체" 가 조성물의 약 1% 내지 약 99% 를 구성할 것이라고 예상된다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 적합한 약학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부가제를 OCS(들) 의 치료 효과를 방해하거나 간섭하지 않는 범위로 포함할 수 있다. 공동-투여되거나 공동-제형화될 수 있는 부가적인 적합한 작용제에는 또한 예를 들어, 메티오닌 및/또는 글루타티온 생합성 경로의 대사물, 예컨대 S-아데노실호모시스테인 (SAH), S-메틸메티오닌 (SMM), 시스틴, 베타인, 등. 또는 이의 다양한 형태 및/또는 염, 예를 들어, 아세틸시스테인 (예를 들어, 정맥내 N-아세틸시스테인), 다양한 기능식품, 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 아세트아미노펜 독성에 대항하기 위해 사용되는 기타 작용제가 포함된다.

본 발명의 화합물의 투여는 간헐적이거나, 또는 점차적인 또는 연속적인, 일정한 또는 조절된 속도로 일어날 수 있다. 게다가, 약학 제형이 투여되는 날의 시간 및 일 당 횟수는 달라질 수 있고, 의사와 같은 전문 의료인에 의해 최상으로 결정된다. 예를 들어, 화합물은 1 주 이내, 예컨대 1 일 이내, 12 시간 이내, 1 시간 이내, 또는 10 분 이내에, 예를 들어, 장기 손상을 유발하는 작용제의 과용량을 투여할 수 있다. 화합물은 적어도 1 개월 또는 적어도 1 주 동안 수술 전 1 일 적어도 1 회 (예를 들어, 1 일 2 회), 또는 수술 전 적어도 1 일, 또는 심지어 수술 동안, 예를 들어, 장기 부전과 관련된 또는 연관된 또는 이를 일으킬 수 있는 수술 (예를 들어, 의도적인 국소빈혈/재관류를 수반하는 수술) 동안 투여될 수 있다. 화합물은 또한 적어도 1 일, 적어도 1 주, 또는 적어도 1 개월 동안 수술 후 적어도 매일 기반 (예를 들어, 1 일 2 회) 으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 수술은 심장 수술 (예를 들어, 관상동맥 우회로 이식술 (CABG)), 심혈관 수술, 심장-폐 이식, 폐 수술 (예를 들어, 폐색전 수술), 심부 정맥 혈전증 (DVT) 수술, 뇌 수술, 간 수술, 담관 수술, 신장 수술 (예를 들어, 신장 결석 수술), 위장관 수술 (예를 들어, 창자, 창자 폐색, 게실염, 또는 창자 비틀림 수술), 또는 동맥류 수술일 수 있다. 일부 경우에서, 예컨대 치료하고자 하는 하나 이상의 장기가 간을 포함하는 경우에는, 투여는 14 일 이하, 예컨대 10 일 이하, 8 일 이하, 5 일 이하, 또는 1 일 이하 동안 일어날 수 있다.

OCS 는 전형적으로 고체 형태, 예컨대 정제, 알약, 분말, 좌제, 다양한 저속 방출 또는 광범위-방출 제형, 등, 또는 액체 용액, 현탁액, 에멀젼 등 또는 주사 및/또는 정맥 투여에 적합한 액체로 제조된 조성물로서 투여된다. 투여 전 액체 중의 용액, 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 활성 성분은 약학적으로 허용가능하고 활성 성분과 혼화성인 부형제, 예를 들어, 약학적으로 및 생리학적으로 허용가능한 담체와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제에는 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등 또는 이의 조합이 포함된다. 게다가, 조성물은 미량의 보조 성분, 예컨대 습윤화제 또는 에멀젼화제, pH 완충제, 등을 함유할 수 있다. 경구 복용 형태에는 다양한 증점제, 풍미제, 희석제, 유화제, 분산 보조제, 결합제, 코팅 등이 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 임의의 이러한 부가적인 성분을 함유하여 의도되는 투여 경로에 적합한 형태로 조성물을 제공하도록 할 수 있다. 제형 내의 OCS 의 최종 양은 또한 가변적일 수 있으나, 일반적으로 약 1-99% 일 것이다. 본 발명에서 사용하기 위한 다른 기타 적합한 제형은 예를 들어 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia, Pa., 19th ed. (1995); 및 Akers, Michael J. Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality; publisher Informa Healthcare (2010) 에서 찾을 수 있다.

본 발명의 조성물 (제제) 는 경구, 주사, 직장, 흡입에 의해, 질내, 비강내, 국소, 점안액, 스프레이 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업자에게 알려진 많은 적합한 수단 중 임의의 것에 대해 제형화되고 이에 의해 투여될 수 있다. 일부 양상에서, 투여 방식은 경구, 주사 또는 정맥내이다. 전형적으로, 경구 투여는 예를 들어, 장기 손상 (예를 들어, 괴사 및/또는 세포자멸사 또는 이에 의해 야기됨) 을 예방하기 위해 예방학적으로 사용되는 경우, 다르게는 장기간 동안, 예를 들어, 주, 개월 또는 년 동안 장기-손상 작용제를 섭취하고 있는 환자에서 발생할 것인 경우에 특히 효과적이다. 손상이 이미 발생한 경우에는, 특히 급성 장기 부전이 진단된 경우에는, 투여 경로는 일반적으로 OCS 의 전달 속도를 높이기 위해 비경구 또는 정맥내이다.

장기 및/또는 장기 시스템 기능이상 및/또는 부전의 예방 및/또는 치료

일부 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 하나 이상의 장기 또는 장기 시스템의 기능이상 및/또는 부전을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 양상에서, 장기 및/또는 장기 시스템 기능이상 및/또는 부전은 급성이다.

본 방법은 대상에게 치료학적으로 효과적인 또는 충분한 양의 하나 이상의 OCS 를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 그 양은 치료되는 장기(들) 의 기능이상을 예방 및/또는 치료하기에, 또는 치료되는 장기(들) 의 부전을 예방 및/또는 치료하기에 충분하다. 일부 양상에서, 치료되는 장기 부전은 다발성 장기 기능이상 증후군 (MODS) 이다. 본 방법은 일반적으로 이러한 치료를 필요로 하는 대상, 예를 들어, 장기 기능이상 또는 부전이 발생하기 쉬운, 또는 장기 기능이상 또는 부전의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 이미 나타내고 있기 때문에 예를 들어, 이러한 치료로부터 이득을 받을 것인 대상을 확인 또는 진단하는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상은 특정 환자 집단 예컨대 급성 상해 (박테리아 감염, 심각한 화상, 외상 등으로부터 야기되는 급성 장기 손상), 또는 만성 상태 (장기-독소 약물에 대한 장기간 노출), 및/또는 하기에 더욱 상세히 논의되는 기타 요인으로부터 산출되는 질환을 가지고 있는 집단의 일원일 수 있다.

본 발명에 의해 다뤄지는 환자 그룹(들) 은 또한 다음과 같이 정의될 수 있다. SOFA 시스템은 1994 년에 유럽 집중 치료 의학 학회 (European Society of Intensive Care Medicine) 에서 고안되었고 추가로 1996 년에 개정되었다. SOFA 는 다발성 장기 부전을 매일 측정하는 6-장기 기능이상/부전 점수이다. 각각의 장기를 0 (정상) 내지 4 (최대 비정상) 로 등급을 매겨, 0 내지 24 점의 일일 점수를 제공한다. SOFA 의 목적은 임상분야 직원을 위해 단순하고, 신뢰성있고, 연속적인 점수를 고안하는 것이다. 집중치료실 (intensive care unit (ICU)) 또는 병원 입원의 첫번째 수일 동안 장기 기능이상의 순차적인 평가는 예후의 양호한 지표이다. 평균 및 최고 SOFA 점수 둘 다가 특히 유용한 결과 예측자이다.

특정 양상에서, 본 발명에 따른 환자 그룹은 병원 또는 집중치료실 (Intensive Care Unit (ICU)) 에 입원 시 호흡, 또는 간, 또는 응고, 또는 심혈관, 또는 CNS, 또는 신장의 임상 범주 중 하나에 대해 1 에서 시작하여, 하위 역치값으로서 적어도 1 의 SOFA 점수를 갖는 그룹이다. 따라서, 상기 환자 그룹은 본 발명에 따른 치료적 개입을 필요로 하고, 따라서 장기 기능이상 또는 장기 부전의 예방 또는 감소를 필요로 한다.

또다른 특정 양상에서, 본 발명에 따른 환자 그룹은 병원 또는 집중치료실 (Intensive Care Unit (ICU)) 에 입원 시 임상 범주 호흡, 및/또는 간, 및/또는 응고, 및/또는 심혈관, 및/또는 CNS, 및/또는 신장 중 2 가지에 대해 각각 1 에서 시작하여, 하위 역치값으로서 적어도 2 의 SOFA 점수를 갖는 그룹이다. 따라서, 상기 환자 그룹은 본 발명에 따른 치료적 개입을 필요로 하고, 따라서 장기 기능이상 또는 장기 부전의 예방 또는 감소를 필요로 한다.

또다른 특정 양상에서, 본 발명에 따른 환자 그룹은 병원 또는 집중치료실 (Intensive Care Unit (ICU)) 에 입원 시 임상 범주 호흡, 및/또는 간, 및/또는 응고, 및/또는 심혈관, 및/또는 CNS, 및/또는 신장 중 3 가지에 대해 각각 1 에서 시작하여, 하위 역치값으로서 적어도 3 의 SOFA 점수를 갖는 그룹이다. 따라서, 상기 환자 그룹은 본 발명에 따른 치료적 개입을 필요로 하고, 따라서 장기 기능이상 또는 장기 부전의 예방 또는 감소를 필요로 한다.

또다른 특정 양상에서, 본 발명에 따른 환자 그룹은 병원 또는 집중치료실 (Intensive Care Unit (ICU)) 에 입원 시 임상 범주 호흡, 및/또는 간, 및/또는 응고, 및/또는 심혈관, 및/또는 CNS, 및/또는 신장 중 4 가지에 대해 각각 1 에서 시작하여, 하위 역치값으로서 적어도 4 의 SOFA 점수를 갖는 그룹이다. 따라서, 상기 환자 그룹은 본 발명에 따른 치료적 개입을 필요로 하고, 따라서 장기 기능이상 또는 장기 부전의 예방 또는 감소를 필요로 한다.

또다른 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 신장 장기 기능이상 또는 신장 장기 부전의 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자 그룹은 적어도 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4 의 신장 SOFA 점수를 가지고 있다.

또다른 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 간 장기 기능이상 또는 간 장기 부전의 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자 그룹은 적어도 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4 의 간 SOFA 점수를 가지고 있다.

또다른 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 심장 장기 기능이상 또는 심장 장기 부전의 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자 그룹은 적어도 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4 의 심혈관 SOFA 점수를 가지고 있다.

또다른 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 폐 장기 기능이상 또는 폐 장기 부전의 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자 그룹은 적어도 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4 의 호흡기 SOFA 점수를 가지고 있다.

초기 점수와 독립적으로, 일반적으로 ICU 내에서 또는 병원 내에서 처음 48 시간 동안 SOFA 점수의 증가는 적어도 50% 의 사망률을 예측한다.

따라서, 또다른 특정 구현예에서 본 발명에 따라 장기 기능이상/부전에 대한 치료 개입을 필요로 하는 환자 그룹은 병원 또는 ICU 에 입원 후 초기 48 시간 내에 증가되는 적어도 하나의 SOFA 점수를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 양상에서, 부전에 적용되는 장기, 장기 또는 장기 시스템은 하기: 심혈관, 호흡기, 신장, 혈액학, 신경, 위장 장기, 간 장기, 심장, 간, 폐, 창자, 결장, 신장, 비장, 및 뇌 중 적어도 하나의 일원을 포함한다.

일부 구현예에서, OCS 는 정맥내로 투여되는 유체와 조합으로 사용되어지고, 이때 상기 조합은 환자의 장기를 보호하기 위한 환자의 만성 또는 급성 질환 또는 급성 상태를 갖는 대상의 요법에 사용하기 위한 것이다. 정맥내로 투여되는 유체는 물론, 전신적으로 투여된다.

하나의 구현예에서, 그의 장기를 보호할 필요가 있는 만성 또는 급성 질환 또는 상태를 가진 대상은 정맥내 유체를 수여받을 대상의 필요에 의해 특징지어진다.

본 발명의 적어도 하나의 OCS 는 장기 기능이상 및 장기 부전의 예방 또는 감소를 위해 적용될 수 있고, 따라서 적어도 하나의 OCS 는 반드시 만성 또는 급성 질환 또는 급성 상태 그 자체에 대한 일차적인 치료 또는 일선 치료의 임의의 방법에 대해 의도되는 것은 아니므로, 따라서 기저 질환(들) 로서 지칭될 수 있다. 이것은 본 발명이 반드시 각각의 장기 내에 위치하는 예를 들어, 감염, 암, 또는 종양의 치유/치료 요법을 제공하는 것이 아니라, 각각의 장기를 생리학적 기능에 대해 소생시키기 위한 것임을 의미한다. 따라서, 본 발명의 범주 내에서 환자의 만성 또는 급성 질환 또는 급성 상태에 대한 요법은 임의의 종류의 장기 불충분성, 또는 급성 사건으로서의 열악한 장기 기능이 포함된다.

신장 기능이상 및/또는 부전의 예방 및/또는 치료

신장 질환은 하기 논의되는 바와 같이 급성 또는 만성, 또는 심지어 급만성 (acute-on-chronic) 신장 부전일 수 있다.

급성 신장 손상 (AKI, 이전에 급성 신부전 (ARF) 으로 불림) 은 예를 들어, 약 7 일 내에 발달되는 신장 기능의 돌연한 상실을 말한다. AKI 는 일반적으로 임의의 원인, 예를 들어, 저혈압, 신장에 유해한 성분에 대한 노출, 신장 내 염증 과정, 또는 소변 흐름을 방해하는 요로의 폐색으로부터의 감소된 신장 혈류 (신장 국소빈혈) 에 의해 야기된 신장 조직에 대한 손상 때문에 일어난다. 급성 신장 손상의 원인에는 신장에 연장된 기간 동안 정상 혈류가 박탈당하는 사고, 손상, 또는 수술로부터의 합병증이 포함된다. 심장-우회 수술은 하나의 이러한 절차의 예이다. 항생제 또는 화학치료제와 같은 약물의 사고적인 또는 화학적 과부하와 같은 약물 과다복용은, 또한 급성 신장 손상의 발병을 일으킬 수 있다. AKI 는 특징적인 검사 결과, 예컨대 상승된 혈액 우레아 질소 (BUN) 및 크레아티닌, 또는 충분한 양의 소변을 생성하는 신장의 무능력 (예를 들어, 어른에서 1 일 당 400 mL 미만, 어린이에서 0.5 mL/kg/h 미만 또는 유아에서 1 mL/kg/h 미만) 에 기반하여 진단된다. 따라서, 본 발명의 방법은 대상에서 상기 파라미터 중 하나 이상을 측정 또는 검출하고, 측정된 파라미터 중 하나 이상이 양성이면 약 7 일 내에 발달되는 신장 기능이상의 존재에 대한 지표이어서, 급성 신장 손상으로 진단하고 본원에 기재된 바와 같이 대상에게 적어도 하나의 OCS 를 투여하는 것을 포함할 수 있다.

만성 신장 질환 (CKD) 은 통상 천천히 발달되어, 처음에는 환자가 증상을 거의 나타내지 않을 수 있다. CKD 는 비가역적인 급성 질환의 장기간 결과 또는 질환 전개의 일부일 수 있다. CKD 는 진성 당뇨병, 장기간, 미통제된 고혈압, 다낭성 신장 질환, 감염성 질환, 예컨대 한타바이러스 (hantavirus), 및 특정 유전적 소인 예를 들어, APOL1 유전자 변이체를 포함하여 수 많은 원인을 갖는다. 본 방법은 적어도 하나의 OCS 를 CKD 를 갖는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 경우에서, 신장 기능이상/부전에 대해 환자 그룹(들) 를 나타내는 임상적 범주는 다음과 같다:

신장 기능이상/부전 위험이 있는 환자: 6 시간 동안 GFR 감소 >25%, 혈청 크레아티닌 증가 1.5 배 또는 소변 생성 <0.5 ml/kg/hr

신장 손상이 존재하는 환자: 12 시간 동안 GFR 감소 >50%, 크레아티닌 2 배 또는 소변 생성 <0.5 ml/kg/hr

신장 부전 환자: 24 시간 동안 GFR 감소 >75%, 크레아티닌 3 배 또는 크레아티닌 >355 μmol/l (>44 상승) (>4 mg/dl) 또는 0.3 ml/kg/hr 미만의 소변 배출량

신장 기능 손실 환자: 4 주 초과 동안의 지속적인 급성 신장 손상 (AKI) 또는 완전한 신장 기능 손실

말기 신장 질환: 3 개월 초과 동안의 완전한 신장 기능 손실.

아스피린, 이부프로펜, 및 아세트아미노펜 (파라세타몰) 과 같은 약물의 남용은 또한 만성 신장 질환을 야기할 수 있다. 이러한 유형의 손상은 상기 작용제를 적어도 하나의 OCS 와 조합하여, 작용제의 투여와 함께 OCS 의 투여를 통해 (예를 들어, 전 또는 후 또는 동시에, 그러나 별도의 제제로) 투여함으로써; 또는, 대안적으로는, 1) 간-독성 약물, 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 및/또는 아세트아미노펜; 및 2) 적어도 하나의 OCS 를 포함하는 조성물을 투여함으로써 피할 수 있다. 따라서, 아스피린과 하나 이상의 OCS 를 포함하는 조성물은, 이부프로펜과 하나 이상의 OCS 를 포함하는 조성물 및 아세트아미노펜과 하나 이상의 OCS 를 포함하는 조성물처럼 제공된다.

아스피린과 하나 이상의 OCS 를 포함하는 조성물에서, 아스피린은 일반적으로 단위 용량 당 (예를 들어, 단일 경구 복용 형태, 예컨대 알약, 정제, 액체 등) 80 mg 내지 1000 mg, 즉, 약 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 mg 의 대략적 범위로 존재한다. 이부프로펜과 하나 이상의 OCS 를 포함하는 조성물에서, 이부프로펜은 단위 용량 당 (예를 들어, 단일 경구 복용 형태, 예컨대 알약, 정제, 액체 등) 대략 50 mg 내지 500 mg, 통상 대략 100 mg 내지 350 mg, 가장 통상 대략 125 mg 내지 250 mg 의 범위로 존재한다. 이부프로펜의 예시적인 용량에는 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 및 500 mg 이 포함된다. 아세트아미노펜의 복용량은 용량 당 약 50 내지 약 4000 mg, 예를 들어, 약 50, 75, 100, 125, 150, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800. 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900 또는 약 4000 mg/용량의 범위이다.

이러한 조성물은 고체 형태, 예컨대 정제, 알약, 분말, 좌제, 다양한 저속 방출 또는 광범위-방출 제형, 등, 또는 액체 용액, 현탁액, 에멀젼 등 또는 주사 및/또는 정맥 투여에 적합한 액체로 제조될 수 있다. 투여 전 액체 중의 용액, 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 활성 성분은 약학적으로 허용가능하고 활성 성분과 혼화성인 부형제와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제에는 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등 또는 이의 조합이 포함된다. 게다가, 조성물은 미량의 보조 성분, 예컨대 습윤화제 또는 에멀젼화제, pH 완충제, 등을 함유할 수 있다. 경구 복용 형태에는 다양한 증점제, 풍미제, 희석제, 유화제, 분산 보조제, 결합제, 코팅 등이 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 임의의 이러한 부가적인 성분을 함유하여 의도되는 투여 경로에 적합한 형태로 조성물을 제공하도록 할 수 있다. 제형 내의 아스피린, 이부프로펜 및/또는 아세트아미노펜의 최종 양은 또한 가변적일 수 있으나, 일반적으로 약 1-99% 일 것이다. 제형 내의 OCS 의 최종 양은 또한 가변적일 수 있으나, 일반적으로 약 1-99% 일 것이며, 특히 권고되는 용량은 상기 기재된 바와 같다. 본 발명에서 사용하기 위한 다른 기타 적합한 제형은 예를 들어 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia, Pa., 19th ed. (1995); 및 Akers, Michael J. Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality; publisher Informa Healthcare (2010) 에서 찾을 수 있다.

본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 아세트아미노펜 제형 (또한 적어도 하나의 OCS, 예컨대 25HC3S 를 포함함) 은 예를 들어, 그 전체가 참고로서 인용되는 미국 특허 번호 6,936,601; 6,926,907; 6,924,273; 6,916,788; 6,855,310; 6,852,336; 6,841,544; 6,833,362; 6,828,328; 6,787,164; 6,740,333; 6,702,850; 6,696,066; 6,686,390; 6,642,243; 6,627,234; 6,622,856; 6,613,346; 6,602,518; 6,593,331; 6,586,023; 6,569,439; 6,566,401; 6,566,361; 6,544,548; 6,528,097; 6,524,623; 6,511,982; 6,509,380; 6,492,334; 6,485,747; 6,482,831; 6,479,551; 6,475,526; 6,475,494; 6,458,809; 6,444,665; 6,440,983; 6,429,223; 6,413,512; 6,406,716; 6,391,886; 6,391,337; 6,391,294; 6,384,054; 6,383,527; 6,383,515; 6,375,957; 6,369,084; 6,369,082; 6,355,666; 6,350,467; 6,335,034; 6,309,669; 6,306,842; 6,303,632; 6,284,274; 6,277,384; 6,254,891; 6,245,802; 6,245,357; 6,242,493; 6,225,295; 6,221,377; 6,217,911; 6,217,907; 6,214,386; 6,187,338; 6,162,647; 6,159,500; 6,139,861; 6,127,352; 6,126,967; 6,077,533; 6,077,530; 6,057,347; 6,054,451; 6,048,540; 6,028,222; 6,007,841; 5,998,434; 5,972,916; 5,968,551; 5,965,167; 5,965,166; 5,945,416; 5,942,530; 5,919,826; 5,914,129; 5,897,880; 5,891,801; 5,891,477; 5,872,145; 5,863,922; 5,840,731; 5,837,729; 5,827,852; 5,776,462; 5,773,031; 5,739,139; 5,733,578; 5,724,957; 5,654,334; 5,639,475; 5,612,061; 5,603,959; 5,538,959; 5,474,757; 5,468,482; 5,466,865; 5,458,879; 5,417,980; 5,409,944; 5,409,709; 5,336,691; 5,322,689; 5,296,241; 5,273,759; 5,260,340; 5,238,686; 5,204,118; 5,154,926; 5,100,675; 5,036,097; 5,023,085; 5,011,688; 4,971,960; 4,971,785; 4,829,064; 4,822,781; 4,812,446; 4,794,112; 4,730,007; 4,703,045; 4,478,822; 4,476,115; 4,466,960; 4,460,368; 4,401,665; 4,314,989; 4,307,073; 4,260,629; 4,242,353; 4,237,140; 4,234,601; 4,233,317; 4,233,316; 4,233,315; 4,233,314; 4,233,313; 4,207,340; 4,132,788 및 4,049,803, 및 계류중인 US 특허 출원 2012/0172324 에 기재되어 있다.

다양한 유형의 영상검사에 사용되는 대조 및 향상 염료, 특히 요오드 함유 염료는 또한 특히 취약한 집단, 예컨대 노인, 당뇨병 환자, 이미 몇몇 형태의 신장 손상을 가지고 있는 집단, 등에서 신장 손상을 야기하는 것으로 알려져 있다. 대조-유도된 신증은 예를 들어, X-선 또는 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔의 경우, 염료의 투여시, 혈청 크레아티닌의 25% 초과의 증가 또는 0.5 mg/dL 의 혈청 크레아티닌에서의 절대적 증가로서 정의된다. 요오드 함유 염료에는 이오헥솔, 이오딕사놀 및 이오베르솔 뿐 아니라, 다른 이온성 요오드 염료, 예컨대 Diatrizoate (Hypaque 50), Metrizoate (Isopaque 370), 및 Ioxaglate (Hexabrix); 및 비-이온성 대조 매질, 예컨대 Iopamidol (Isovue 370), 이오헥솔 (Omnipaque 350), Ioxilan (Oxilan 350), Iopromide (Ultravist 370), 및 이오딕사놀 (Visipaque 320) 이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 기재된 OCS 는 염료에 대한 노출에도 불구하고 신장 값을 정상 레벨로 유지하기 위해, 또는 상기 값을 염료 투여 후 안전한, 정상 범위로 되돌리는 것을 용이하게 하거나 속도를 향상시키기 위해, 예를 들어, 염료의 투여 전, 및/또는 염료에 수반하여 및/또는 염료 투여 후에 투여하는 경우 이러한 염료의 영향을 예방하거나 감소시킬 수 있다.

간 기능이상 및/또는 부전의 예방 및/또는 치료

본 발명의 예시적인 양상은 괴사에 의해 야기되는 급성 간 부전, 특히 급성 간 부전의 치료를 수반한다. 급성 간 부전은 공지된 이전의 간 질환이 없는 환자에서 간세포 기능이상, 구체적으로 응고장애 및 정신 상태 변화 (뇌병증) 의 빠른 발달을 수반한다. 상기 병폐는 공통의 맥락이 간세포의 심각한 손상 및/또는 대규모 괴사, 예를 들어, 간 세포의 80-90% 의 기능의 손실인 다수의 상태를 수용한다. 간세포 기능의 손실은 간 질환의 첫번째 징후 (예컨대 황달) 직후에 심각한 합병증의 급속한 출현을 특징으로 하는 다중장기 반응으로 시작한다. 합병증에는 간성 뇌병증 및 예를 들어, 혈청 알부민의 레벨 및 혈중 프로트롬빈 시간에 의해 측정되는 바와 같이 손상된 단백질 합성이 포함된다. 지금까지, 급성 간 부전을 위한 치료 옵션은 제한되었고, 심지어 간이 본래의 손상으로부터 회복되기 시작한 후에도, 종종 갑자기 사망이 발생하기도 한다.

급성 간 부전의 진단 (즉, 급성 간 부전을 경험하고 본 발명의 방법의 실시로부터 이득을 볼 수 있을 대상의 확인) 은 일반적으로 신체 검사, 검사 결과, 환자 이력, 및 성립된 과거 병력, 예를 들어, 정신 상태 변화, 응고장애, 발병의 급속도, 및 공지된 이전 간 질환의 부재에 기반한다. "급속한" 의 정확한 정의는 사용되는 특정의 관례에 따라 다르다. 첫번째 간 증상의 발병으로부터 뇌병증의 발병까지 시간에 기반하여 상이한 하위-분류가 존재한다. 하나의 계획은 "급성 간 부전" 을 임의의 간 증상의 발병 26 주 내에 뇌병증의 발달로서 정의한다. 이것은 8 주 내 뇌병증의 발달을 요하는 "전격성 간 부전", 및, 8 주 후 그러나 26 주 전 뇌병증의 발달을 기술하는 "아전격성" 으로 다시-나뉜다. 다른 계획은 "초급성" 간 부전을 7 일 내의 발병으로서, "급성" 간 부전을 7 내지 28 일 사이의 발병으로서, 및 "아급성" 간 부전을 28 일 내지 24 주 사이의 발병으로서 정의한다. 상기 범주 중 임의의 것에 의해 급성 간 부전을 경험하는 것으로 확인된 대상은 본원에 기재된 방법에 의해 치료될 수 있다.

일부 경우에서, 간 기능이상/부전에 대한 환자 그룹은 >1.2 mg/dL, 바람직하게는 >1.9 mg/dL, 더욱 바람직하게는 >5.9 mg/dL 의 빌리루빈의 하위 역치값을 특징으로 한다. 급성 간 부전은 많은 잠재적인 원인을 가지며, 임의의 이유에 대해 급성 간 부전을 경험하는 것으로서 확인된 대상은 본원에 기재된 방법에 의해 치료될 수 있다. 가능한 원인에는 하기가 포함된다:

아세트아미노펜 (ATMP). 너무 많은 아세트아미노펜 (파라세타몰, Tylenol®, 기타) 의 복용은 미국에서 급성 간 부전의 가장 흔한 원인이다. 급성 간 부전은 단일의 매우 큰 용량의 ATMP 를 한번에 모두 섭취하는 경우에 일어날 수 있고, 또는 이것은 권고 용량보다 높은 것을 수 일 동안 매일 섭취하는 경우에 일어날 수 있다. 만성 간 질환이 있는 사람은, 노인, 매우 어린아이 등과 마찬가지로 특히 취약하다. 이러한 대상에서, ATMP "과다복용" 은 만성 간 질환을 갖지 않거나 또는 노인 또는 매우 어리지 않은 사람에 대해서는 안전하거나 정상인 용량일 용량일 수 있다. 본 발명의 본 양상은 하기에 상세히 논의된다.

처방 의약. 항생제, 비스테로이드성 항염증성 약물 및 항경련제를 비롯한 일부 처방 의약은 급성 간 부전을 일으킬 수 있다.

허브 보충제. 카바, 마황, 골무꽃 및 페니로얄을 비롯한 허브 약물 및 보충제가 급성 간 부전과 연관이 있다.

간염 및 기타 바이러스. 간염 A, 간염 B 및 간염 E 는 급성 간 부전을 일으킬 수 있다. 급성 간 부전을 일으킬 수 있는 기타 바이러스에는 엡스테인-바르 바이러스, 사이토메갈로바이러스 및 단순 헤르페스 바이러스가 포함된다.

독소. 급성 간 부전을 일으킬 수 있는 독소에는 종종 식용 종으로서 오해받는, 야생 독버섯 알광대버섯 (아마니타 팔로이데스: Amanita phalloides) 가 포함된다.

자가면역 질환. 간 부전은 면역계가 간 세포를 공격하여 염증 및 손상을 일으키는 질환인 자가면역 간염에 의해 야기될 수 있다.

간 내 정맥의 질환. 혈관 질환, 예컨대 버드-키아리 (Budd-Chiari) 증후군이 간의 정맥에 형성되는 폐색을 유발하고 급성 간 부전을 야기할 수 있다.

대사성 질환. 희귀 대사성 질환, 예컨대 윌슨 질환 및 임신의 급성 지방 간이 급성 간 부전을 유발할 수 있다.

암. 간에서 시작된 암 또는 체내 다른 위치에서 간으로 퍼진 암이 급성 간 부전을 유발할 수 있다.

기타. 기타 원인에는 의약 (예를 들어, 테트라사이클린, 트로글리타존) 에 대한 특이 반응, 과도한 알코올 섭취 (중증 알코올중독성 간염), 라이 증후군 (아스피린이 중요한 역할을 할 수 있는 바이러스 감염 (예를 들어 수두) 이 있는 어린이에서의 급성 간 부전; 및 기타가 포함된다. 급성 간 부전의 많은 경우는 명백한 원인을 갖지 않는다.

임의의 원인으로부터의 급성 간 부전은 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있다. 조성물은 간에 잠재적으로 유해한 적어도 하나의 의약 또는 허브 보충물과 함께 적어도 하나의 OCS, 예컨대 25HC3S 를 포함할 수 있다.

부가적으로, 간 독성의 다양한 증상은 만연한 ALF 의 발달 전에 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있다. 예시적인 증상에는: 뇌수종 및 뇌병증 (이것은 간 뇌병증, 혼수상태, 뇌 헤르니아형성 (herniation) 등을 야기할 수 있음); 응고장애 (예를 들어, 프로트롬빈 시간의 연장, 혈소판 기능이상, 혈소판감소증, 대뇌 내출혈 등); 신장 부전 (예를 들어, 급성 세뇨관 괴사를 야기하는 ATMP 과다복용과 같은 본래 상처로 인한 것, 또는 간신 증후군 또는 기능성 신장 부전을 야기하는 과역동성 순환 유래); 염증 및 감염 (예를 들어, 전신성 염증 증후군, 감염의 존재 또는 부재와 관련 없이 패혈증 및 다발성-장기 부전을 야기할 수 있음; 다양한 대사성 교란, 예컨대 저나트륨혈증, 저혈당증, 저칼륨혈증, 저인산혈증, 대사성 알칼리혈증, 및 젖산산증 (아세트아미노펜 과다복용에서 대부분 발생함); 혈류역학적 및 심장-호흡적 절충 (예를 들어, 저혈압, 조직 산소 섭취 감소, 조직 저산소증 및 젖산산증); 폐 합병증 (예를 들어, 패혈증이 있거나 없는 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 폐 출혈, 흉막삼출액, 폐확장부전, 및 폐내단락, 등); 후기 임신 합병증, 이에 대한 ALF 의 초기 임상적 징후에는 활력저하, 식욕 저하, 진한색 소변, 진한 황달, 메스꺼움, 구토, 및 복부 팽창, 등이 포함됨) 이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 증상 또는 상태 중 하나 이상을 나타내는 대상은 적어도 하나의 OCS 의 투여로부터 이득을 얻을 수 있다.

ATMP 독성으로 인한 급성 간 부전

일부 양상에서, 본 발명은 ATMP 연관된 독성 및 이의 특징과 연관된 증상, 특히 상기 논의된 바와 같은 간 손상 또는 ALF 를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. ATMP 독성은 전세계적으로 중독의 가장 흔한 원인 중 하나이고, 미국 및 영국에서 급성 간 부전의 가장 흔한 원인이다. ATMP 독성을 가진 많은 개인은 과다복용 후 처음 24 시간에는 전혀 증상을 보이지 않을 수 있다. 다른 사람들은 처음에 비특이적인 불편사항들, 예컨대 어렴풋한 복부 통증 및 메스꺼움이 있을 수 있다. 진행되는 질환에서, 간 부전의 징후가 종종 발달된다; 여기에는 저 혈당, 낮은 혈액 pH, 쉬운 출혈, 및 간 뇌병증이 포함된다. 간에 대한 손상, 또는 간독성은, ATMP 그 자체로부터 야기되지는 않으나, 이의 대사물 중 하나인, N-아세틸-p-벤조퀴논이민 (NAPQI) (또한 N-아세틸이미도퀴논으로서 알려짐) 으로부터 야기된다. NAPQI 는 간의 천연 항산화제인 글루타티온을 고갈시키고 간 내 세포에 직접적으로 손상을 주어, 간 부전을 야기한다. ATMP 독성에 대한 위험 인자에는 과도한 만성적 알코올 섭취, 금식 또는 신경성 식욕부진, 및 이소니아지드와 같은 특정 약물의 사용이 포함된다.

본원에 제시되는 데이터는 25HC3S 의 투여가 아세트아미노펜 (ATMP)-유도된 급성 간 부전을 겪고 있는 대상에서의 사망률을 급격하게 감소시킨다는 것을 보여준다. 이를 필요로 하는 대상에서 ALF, 특히 ATMP 독성과 연관된 간 기능이상 및/또는 급성 간 부전을 예방 또는 치료하기 위한 방법이 본 명세서에 기재된다. 본 방법은 ATMP 독성을 예방 및/또는 치료하기 위해, ATMP 의 투여 전, 및/또는 ATMP 의 투여에 수반하여, 및/또는 ATMP 의 투여 후, 적어도 하나의 OCS (예를 들어, 25HC3S) 를 투여하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 "신장 기능이상 및 부전" 이라는 제목에 상기 기재된, 적어도 하나의 OCS 와 공동-제형화된 아세트아미노펜을 포함하는 사양의 신규 조성물을 제공한다. 적어도 하나의 OCS 가 조성물 내에 조성물이 투여되는 대상에서 아세트아미노펜의 독성을 예방 (또는 적어도 경감) 하기에 충분한 양으로 존재한다. 상기 조성물은 적어도 하나의 실질적으로 정제된 OCS, 아세트아미노펜 및 하나 이상의 약물학적으로 적합한 담체를 포함한다.

췌장 기능이상 및 부전의 예방 및/또는 치료

췌장은 척추동물의 소화계 및 내분비계에서 기능하는 선 (glandular) 장기이다. 이것은 인슐린, 글루카곤, 소마토스타틴 및 췌장 폴리펩티드를 비롯한 여러 중요한 호르몬을 생성하고, 또한 소장에서 영양분의 소화 및 흡수를 돕는 소화 효소를 함유하는 췌장액을 분비한다. 췌장의 염증 (췌장염) 은 여러 원인을 가지며, 전형적으로 즉각적인 치료를 필요로 한다. 이것은 갑자기 시작되어 수 일 동안 지속되는 급성, 또는 수 년에 걸쳐 발생하는 만성일 수 있다. 췌장염 사례의 80% 는 알코올 또는 담석에 의해 야기되며, 담석은 급성 췌장염의 단일한 가장 흔한 병인학이고 알코올은 만성 췌장염의 단일한 가장 흔한 병인학이다. 중증 췌장염은 장기 부전, 괴사, 감염된 괴사, 가낭포 및 종기와 연관되고, 사망률은 약 2-9% 에 달하며, 괴사가 발생한 경우에는 좀더 높다. 중증 췌장염은 하기 중 적어도 3 개가 적용되는 경우 진단된다: 환자 연령이 55 세 초과임; 혈중 PO2 산소가 60mm Hg 또는 7.9kP 미만임; 백혈구 > 15,000 WBC/마이크로리터 (mcL); 칼슘 < 2 mmol/L; 요소 > 16 mmol/L; 락테이트 데히드로게나아제 (LDH) > 600iu/L; 아스파르테이트 트랜스아미나아제 (AST) > 200iu/L; 알부민 < 32g/L; 및 글루코오스 > 10 mmol/L.

본 발명의 양상은 적어도 하나의 OCS 를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함에 의한 췌장 기능이상 및/또는 부전의 치료이다. 적합한 환자 또는 환자 집단은 전문의에 의해, 상기 나열된 증상 또는 범주 중 적어도 하나를 나타내는 것으로 확인된다.

심장 기능이상 및 부전의 예방 및/또는 치료

종종 만성 심장 부전 (CHF) 을 의미하는 것으로 사용되는 심장 부전 (HF) 은, 심장이 신체의 필요를 충족하기 위한 혈류를 유지하는데 충분하게 펌프를 할 수 없는 경우 발생한다. 용어 울혈성 심장 부전 (CHF) 또는 울혈성 심장 부전 (CCF) 은 종종 만성 심장 부전과 상호교환적으로 사용된다. 증상에는 통상 숨가쁨 (특히 운동 시, 누워있을 때, 그리고 수면 시 밤에), 과도한 피로, 및 다리 붓기가 포함된다. 심장 부전의 통상의 원인에는 이전의 심근 경색 (심장 마비) 을 비롯한 관상 동맥 질환, 고 혈압, 심방 세동, 판막 심장 질환, 및 심근증이 포함된다. 심장 부전은, 심장 근육의 일부가 죽고, 심장이 정지하고, 혈류가 함께 중단되는 심근 경색과 구별된다.

심장 부전은 전형적으로 증상의 이력 및 초음파 심장검진법에 의한 확정과 함께 신체 검사, 혈액 검사, 및/또는 흉부 엑스선촬영에 근거하여 진단된다. 초음파 심장검진법은 초음파를 사용하여 박출 부피 (SV, 각 맥박으로 심실에 존재하는 심장 내 혈액의 양), 확장말기 부피 (EDV, 확장기 종료시 혈액의 총 양), 및 박출 계수 (EF) 로서 알려진 값인, EDV 에 비례하는 SV 를 측정한다. 상기 중 하나 이상에서의 비정상은 심장 기능이상 및/또는 부전을 나타내거나 확정할 수 있다. 심전도 (ECG/EKG) 는 부정맥, 허혈성 심장 질환, 우심실 및 좌심실 비대, 및 전도 지연 또는 비정상의 존재 (예를 들어, 좌각 차단) 를 확인하는데 사용된다. 상기 중 하나 이상에서의 비정상은 또한 심장 기능이상 및/또는 부전을 나타내거나 확정할 수 있다. 심장 기능이상/부전을 진단하거나 확정하기 위해 정규적으로 수행되는 혈액 시험에는 전해질 (나트륨, 칼륨), 신장 기능의 측정, 간 기능 시험, 갑상선 기능 시험, 완전 혈액 계수, 및 종종 감염이 의심되는 경우 C-반응성 단백질이 포함된다. 상기 중 하나 이상에서의 비정상은 또한 심장 기능이상 및/또는 부전의 존재를 나타내거나 확정할 수 있다. 상승된 B-유형 나트륨이뇨성 펩티드 (BNP) 는 심장 부전의 특정 시험 지표이다. 심근 경색이 의심되는 경우에는, 트로포닌 크레아틴 키나아제 (CK)-MB (크레아틴 키나아제의 이소형); 락테이트 데히드로게나아제; 아스파르테이트 트랜스아미나아제 (AST) (또한 아스파르테이트 아미노트랜스페라아제로서 언급됨); 미오글로빈; 국소빈혈-개질된 알부민 (IMA); 전뇌 나트륨이뇨성 펩티드; 글리코겐 포스포릴라아제 이소효소 BB, 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 심장 마커를 시험할 수 있다. 상기 중 하나 이상의 비정상 레벨 (통상 비정상적으로 높은 레벨) 은 심장 기능이상 또는 부전에 대한 치료가 필요한 대상을 확인하는 것으로 고려된다.

심장 기능이상 또는 부전을 갖는 것으로 확정된 또는 갖는 것으로 의심되는 대상은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 적어도 하나의 OCS (예를 들어, 25HC3S) 의 투여에 의해 치료되며, 그 양은 심장 기능이상 또는 부전의 증상을 예방하기에, 또는 심장 기능이상 또는 부전의 증상을 개선하기에, 예를 들어, 심장 기능을 정상 또는 거의 정상으로 적어도 부분적으로 복구하기에, 및/또는 환자의 심장 기능 및 건강의 추가의 악화를 예방하기에 충분하다.

뇌 기능이상 및 부전의 예방 및/또는 치료

뇌 기능이상 및/또는 부전 (즉, 유기 뇌 증후군 "OBS") 은 정신질환 이외의 의료적 질환으로 인한 감소된 정신 기능을 설명하는 일반적인 용어이다. 원인에는 외상에 의해 야기되는 뇌 손상; 뇌 내로의 출혈 (대뇌 내출혈); 뇌 주변 공간 내로의 출혈 (지주막하 출혈); 뇌에 압력을 야기하는 두개골 내부의 혈전(경막하혈종); 뇌진탕; 다양한 호흡 상태, 예컨대 체내 저 산소 (저산소증) 및 체 내 고 이산화탄소 레벨 (과탄산증); 다양한 심혈관 장애, 예를 들어, 많은 뇌졸중 또는 다중-경색 치매, 심장 감염 (심장내막염, 심근염), 뇌졸중 (예를 들어, 자발적 뇌졸중) 및 일시적 허혈성 발작 (TIA) 또는 소위 "미니뇌졸중" 으로 인한 치매; 또는 다양한 퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 크로이츠펠트 야콥병, 확산 루이소체 질환, 헌팅톤 질환, 다발성 경화증, 정상압 뇌수종, 파킨슨 질환 및 픽 질환으로 인한 치매; 신장, 간, 또는 갑상선 질환 및/또는 비타민 결핍 (B1, B12, 또는 엽산) 과 같은 대사성 원인으로 인한 치매; 뿐 아니라 약물 및 알코올-관련 상태, 예를 들어, 알코올 금단 상태, 약물 또는 알코올 사용으로부터 취한상태, 베르니케 코르사코프 증후군 (과도한 알코올 소모 또는 영양실조의 장기간 효과), 및 약물로부터의 금단 (특히 진정제-최면제 및 코르티코스테로이드); 및 갑작스런 발병 (급성) 또는 장기간 (만성) 감염 예를 들어, 패혈증, 뇌염, 수막염, 프리온 (prion) 감염, 및 후기 매독; 뿐 아니라 암 또는 암 치료 합병증이 포함되나 이에 제한되지 않는다. OBS 의 증상에는 불안, 혼란; 장기간 뇌 기능 상실 (치매), 및 중증의, 단기간 뇌 기능 상실 (망상증), 뿐 아니라 예를 들어, 호흡을 통제하는 자율 신경계에 대한 영향이 포함된다. OBS 의 존재의 진단 또는 확정은 다양한 방법론 예컨대 혈액 검사, 뇌전도 (EEG), 머리 CT 스캔, 머리 MRI 및/또는 요추 천자 [이에 대한 정상 값은 전형적으로 하기와 같은 범위이다: 압력: 70 - 180 mm Hg; 뇌 척수액 (CSF) 외양: 맑음, 무색; CSF 총 단백질: 15 - 60 mg/100 mL; 감마 글로불린: 총 단백질의 3 - 12%; CSF 글루코오스: 50 - 80 mg/100 mL (또는 혈당 레벨의 2/3 초과); CSF 세포 계수: 0 - 5 백혈구 (모두 단핵구), 및 적혈구 없음; 및 CSF 클로라이드: 110 - 125 mEq/L) 를 검출 또는 측정함으로써 측정된다.

상기 시험 또는 분석 또는 표지 중 하나 이상이 비정상인 경우, 대상은 일반적으로 OBS 에 걸리기 쉽거나 이미 OBS 를 겪고 있는 것으로 고려된다. OBS (초기 단계 또는 진행된) 를 갖는 것으로 확정된 또는 갖는 것으로 의심되는 대상은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 적어도 하나의 OCS (예를 들어, 25HC3S) 의 투여에 의해 치료되며, 그 양은 OBS 의 증상을 예방하기에, 또는 OBS 의 증상을 개선하기에, 예를 들어, 뇌 기능을 정상 또는 거의 정상으로 적어도 부분적으로 복구하기에, 및/또는 환자의 뇌 기능 및 건강의 추가의 악화를 예방하기에 충분하다.

심장 부전은 또한 화학요법, 예를 들어, 유방 암과 같은 암에 대한 치료로서 받은 화학요법의 부작용으로서 및/또는 여파에서 발생할 수 있다. 본원에 기재된 적어도 하나의 OCS 의, 화학요법을 받고 있는 또는 이미 받은 환자에게의 투여는 암 화학요법 동안 또는 그 후 심장 (및 기타 장기, 장기 시스템, 조직 및 세포) 에 대한 원치않는 손상을 예방할 수 있다. 다른 말로는, 적어도 하나의 OCS 는 화학요법의 해로운 효과에 대한 보호제로서 사용된다.

외상으로 인한 장기 기능이상 및/또는 부전

일부 양상에서, 장기 기능이상/부전은 외상으로 인한 것이다. 외상 손상의 예에는: 교통 사고 유래의 상처; 총상 (사냥 관련 활동 동안의 사고, 및 의도적으로 자초된 것들, 예컨대 범죄 활동 또는 전쟁과 관련된 것들 둘 다); 무딘 외상 또는 무딘 상처, 예를 들어, 비-관통성 무딘 힘 외상, 예컨대 예를 들어, 충격, 손상 또는 물리적 공격에 의한 신체 일부에 대한 물리적 외상 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 무딘 외상의 예에는 뇌진탕, 예를 들어, 운동선수 또는 사고, 낙하 등에 관련된 사람에 의해 겪게되는 뇌진탕, 및 낙하하는 물건과 같은 발사체의 조우의 결과로서 겪게되는 무딘 외상, 및 기타가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

이러한 무딘 외상에 취약한 개인 (예를 들어, 운동선수, 노인) 은 하나 이상의 OCS 의 예방학적 투여로부터 이득을 볼 수 있으며, 뇌진탕과 같은 둔한 외상이 대상에서 진단되는 경우, 대상은 손상이 의심되거나 확정된 후 가능하면 빠른 투여에 의해 이득을 볼 것이다.

국소빈혈에 의해 야기되는 상태의 예방 및/또는 치료

국소빈혈은 세포 대사에 필요하고 조직을 살아있게 유지시키기 위한 산소 및 글루코오스의 부족을 야기하는, 조직 또는 장기에 대한 혈액의 불충분한 공급을 말한다. 저산소증 (또한 저산소증 (hypoxia/hypoxiation) 또는 무산소증으로도 알려짐) 은 국소빈혈에 의해 야기되고 신체 또는 신체 영역에 충분한 산소 공급이 결핍되는 상태를 말한다. 국소빈혈은 허혈성 캐스케이드로서 알려진 과정에서 조직 손상을 야기한다. 손상은 크게 대사성 폐기물의 축적, 세포막을 유지하는데 있어서의 무능력, 미토콘드리아 손상, 및 세포 및 주변 조직 내로의 자가분해성 단백질분해 효소의 최종적인 누출의 결과이다. 후속 염증이 또한 세포 및 조직을 손상시킨다. 즉각적인 개입 없이는, 국소빈혈은 조직 괴사, 및 궁극적으로는, 예를 들어, 장기 기능이상 또는 부전으로 빠르게 진행될 수 있다.

게다가, 허혈성 조직에 대한 혈액 공급의 복구는 재관류 손상이라고 알려진 부가적인 손상을 야기할 수 있다. 재관류 손상은 초기 국소빈혈보다 좀더 손상을 줄 수 있다. 혈류의 재도입은 산소를 조직으로 되돌려 주어, 세포에게 손상을 주는 자유 라디칼 및 반응성 산소 종을 크게 생성한다. 이것은 또한 더 많은 칼슘 이온을 조직에 부여하여, 이것이 칼슘 과적을 야기할 수 있고 잠재적으로 치명적인 심장 부정맥을 야기할 수 있고, 이것이 세포 자가-파괴를 가속화시킬 수 있다. 복구된 혈류는 또한 손상된 조직의 염증 반응을 과장되게 하여, 백혈구가 손상되었으나 여전히 살아있기는 한 세포를 파괴하도록 할 수 있다.

본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서, 국소빈혈/재관류 손상을 비롯한, 국소빈혈의 부작용 또는 결과를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 방법은 국소빈혈 및/또는 국소빈혈/재관류의 증상을 예방 또는 치료하기에 충분한 치료학적 유효량의 하나 이상의 OCS 를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 또한 국소빈혈 및/또는 국소빈혈/재관류를 경험할 것이거나, 경험하고 있거나, 또는 경험한 대상을 확인 또는 진단하는 것을 포함할 수 있다. 국소빈혈 및/또는 국소빈혈/재관류는 질환 과정 (예를 들어, 동맥경화, 혈전, 등) 으로 인한, 또는 사고 (예를 들어, 동맥 또는 다른 혈액 도관의 절단) 로 인한 것일 수 있거나, 또는 예를 들어, 신체의 규정된 또는 국한된 영역에 대한 혈류를 일시적으로 중지시키기 위해 일부 심장 또는 다른 수술 동안 일어날 수 있는 것과 같이 의도적인 (계획된) 것일 수 있다.

본원에 기재된 방법과 관련이 있는 국소빈혈의 유형에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다:

심장 국소빈혈, 예를 들어, 심장 근육, 또는 심근이 불충분한 혈류를 받을 때 발생하는 심근 국소빈혈. 이것은 대부분 흔히 관상 동맥 내의 콜레스테롤-풍부 플라크의 장기간 축적인 죽상동맥경화증으로부터 야기된다.

장 국소빈혈: 대장 및 소장 모두는 허혈성 손상에 의해 영향을 받을 수 있다. 대장의 허혈성 손상은 허혈성 대장염으로서 공지된 염증 과정 및 또한 수술 및 부착 발달의 결과로서 야기될 수 있다. 소장의 국소빈혈은 장간막 국소빈혈로 불린다.

뇌 국소빈혈은 뇌에 대한 불충분한 혈류이고, 급성 (즉, 급속한) 또는 만성 (즉, 장기-지속되는) 일 수 있다. 급성 허혈성 뇌졸중은 빠르게 치료되는 경우 가역적일 수 있는 신경학적 응급상황이다. 뇌의 만성 국소빈혈은 혈관 치매라고 불리는 치매의 형태를 야기할 수 있다. 뇌에 영향을 주는 국소빈혈의 간략한 사건은 일시적 허혈성 공격 (TIA) 으로 불리며, 종종 "미니-뇌졸중" 으로서 잘못 언급된다.

사지 국소빈혈: 사지에 대한 혈류의 결핍은 급성 사지 국소빈혈을 야기한다.

피부 국소빈혈은 피부 층에 대한 감소된 혈류를 말하며, 이것은 피부의 반점 또는 평평하지 않은, 패치같은 퇴색을 야기할 수 있으며, 청색증, 또는 다른 상태 예컨대 욕창 (예를 들어, 욕창 궤양, 욕창 (pressures sores/decubitus ulcers/bedsores) 등) 의 발달을 야기할 수 있다.

가역적인 국소빈혈은 의약의 사용 또는 수술을 통해 가역화될 수 있는 특정 장기에 대한 혈류의 결핍을 야기하는 상태를 말한다. 이것은 가장 종종 심장 근육에 대한 방해된 혈류로서 언급되나, 이것은 뇌를 비롯하여, 신체 내 임의의 장기를 차단하는 폐색을 말할 수 있다. 국소빈혈의 경우가 가역적일 수 있는지 아닌지는 기저 원인에 따라 다를 것이다. 동맥 내 플라크 축적, 약화된 동맥, 저 혈압, 혈전, 및 통상적이지 않은 심장 박동은 모두 가역적 국소빈혈의 원인일 수 있다.

첨단성 국소빈혈은 심장의 첨단 또는 바닥 끝에 대한 혈류의 결핍을 말한다.

장간막 국소빈혈은 부적당한 혈액 공급으로 인한 소장의 염증 및 손상 발생을 말한다. 감소된 혈류의 원인은 전신 순환에서의 변화 (예를 들어, 저 혈압) 또는 국부적 인자, 예컨대 혈관 수축 또는 혈전을 포함할 수 있다.

다양한 장기의 국소빈혈, 간 (간 국소빈혈), 신장, 창자 등을 포함하나 이에 제한되지 않음.

국소빈혈, 국소빈혈/재관류는 또한 염증 및 장기 기능이상/부전에 원인적으로 관련될 수 있다. 예를 들어, 대뇌 (뇌) 국소빈혈은 전형적으로 사이토카인, 부착 분자, 및 프로스타노이드 및 질소 산화물을 비롯한 기타 염증 매개체의 국소빈혈-유도된 발현에 의해 개시되는 현저한 염증 반응을 동반한다. 이러한 염증을 약화시키려는 목적을 가진 개입이 예를 들어, 말기 대뇌 국소빈혈 동안 발생하는 뇌 손상의 진행을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 게다가, 신장내 (신장) 부전 (ARF) 의 가장 흔한 원인은 일시적인 또는 연장된 신장 저관류 (국소빈혈) 이다.

다른 유형의 국소빈혈 (이의 영향은 본원에 기재된 바와 같이 치료 또는 예방될 수 있음) 에는 허혈성 뇌졸중, 소 혈관 국소빈혈, 국소빈혈/재관류 손상 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

국소빈혈의 진단은 일반적으로 영향을 받는 특정 장기 또는 장기 시스템 또는 조직 또는 세포 내의 기능장애의 하나 이상의 증상을 확인함으로써 수행된다. 따라서, 증상에는 개별 장기의 기능이상/부전에 대해 본원에 나열된 것들, 그리고 예컨대 환자의 이력 (예를 들어, 그렇지 않으면 장기 또는 조직에 혈액을 공급하는 동맥의 공지된 폐색, 차단 또는 단절, 영상검사는 그러한 관찰을 보여주거나 이와 일치한다, 등) 을 명시함에 의한 국소빈혈 단독에 대한 문서가 포함된다.

하나 이상의 적합한 시험 또는 분석 또는 표지가 비정상인 경우, 대상은 일반적으로 국소빈혈에 걸리기 쉽거나 이미 국소빈혈을 겪고 있는 것으로 고려된다. 국소빈혈 (또한 장래 계획된 국소빈혈 (예를 들어, 수술 절차 동안) 이 진행될 것으로 알려진) 을 갖는 것으로 확정된 또는 갖는 것으로 의심되는 대상은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 적어도 하나의 OCS (예를 들어, 25HC3S) 의 투여에 의해 치료되며, 그 양은 국소빈혈 및/또는 국소빈혈-재관류 손상의 증상을 예방하기에, 또는 국소빈혈 및/또는 국소빈혈-재관류 손상의 증상을 개선하기에, 예를 들어, 혈류가 복구되었을 때 장기 또는 조직 기능을 정상 또는 거의 정상으로 적어도 부분적으로 복구하기에, 및/또는 환자의 장기 또는 조직 기능 및 건강의 추가의 악화를 예방하기에 충분하다.

원치않는 세포 사멸의 효과의 예방 및/또는 치료

활성의, 조절되는 세포 사멸은 "프로그램 세포-사멸" 또는 "PCD" 로서 언급되고, 세포내 경로에 의해 매개되는 조절된 과정이다. PCD 가 일반적으로 유기체에 유익한 반면, 신호의 일탈 또는 세포에 대한 압도적인 스트레스의 존재가 바람직하지 않은 PCD 를 일어나게 할 수 있다. PCD 의 형태에는 세포자멸사, 스트레스에 반응하여 통제된 세포내 신호의 개시, 이것이 세포 자살을 유발함; 및 예를 들어, 세포자멸사 신호가 바이러스 또는 돌연변이와 같은 내인성 또는 외인성 인자에 의해 차단되느 경우, 세포자멸사로의 백업을 담당하는 PCD 의 형태인 네크롭토시스 (necroptosis) 가 포함된다.

PCD 와는 반대로, 괴사는 살아있는 조직 내의 세포의 유해한, 미성숙한 사멸을 야기하는 비조절된, 수동적인 세포 사멸을 말한다. 괴사는 전형적으로 세포 또는 조직에 대해 외부인 인자, 예컨대 감염, 독소, 외상, 국소빈혈, 등에 의해 야기된다. 이론에 의해 구애됨 없이, 괴사는 세포막 통합성의 손실 및 세포 사멸 생성물의 세포내 공간 내로의 비통제된 방출을 수반함으로써, 인근의 식세포가 식균작용에 의해 죽은 세포를 위치확인하고 제거하는 것을 방해하는 주변 조직 내의 염증 반응을 개시하는 것으로 여겨진다. 괴사 조직의 수술적 제거가 괴사의 퍼짐을 중단할 수 있지만, 일부 경우에서는 예를 들어, 내부 조직 또는 장기가 수반되는 수술적 개입이 가능하지 않거나 실시할 수 없다. 따라서, 내장의 괴사는 종종 위험한 그리고 종종 치명적인 장기 기능이상 및/또는 부전을 야기한다.

본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 원치않는 세포 사멸, 특히 장기 기능이상 및/또는 장기 부전과 연관된 원치않는 세포자멸사 및 괴사의 영향을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 세포 사멸은 원치않는 PCD (예를 들어, 원치않는 또는 유해한 세포자멸사, 자가포식, 또는 네크롭토시스) 또는 괴사 (이것은 정의에 의해 원치않음); 및/또는 이들의 조합을 야기할 수 있거나 또는 이와 연관될 수 있다. 본 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 OCS 를 투여하는 것을 포함하며, 그 양은 원치않는 세포 사멸이 발생하는 것을 예방하기에, 또는 대상에서 이미 발생한 원치않는 세포 사멸의 영향을 치료하기에 충분하다.

세포자멸사를 통한 원치않는 또는 유해한 세포 사멸은 예를 들어, 국소빈혈의 여파 및 알츠하이머 질환에서 발생한다. 원치않는 세포자멸사는 매우 유해하여, 광범위한 조직 손상을 야기한다.

본원에 기재된 방법에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있는 괴사의 유형에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다:

무균성 괴사는 외상성 고관절 탈구 후 통상 대퇴골의 머리 부분에서의, 감염이 없는 괴사이다.

급성 세뇨관 괴사는 세관 세포의 경증 내지 중증 손상 또는 괴사, 통상 이차적으로 신독성, 대수술 후 국소빈혈, 외상 (크러시 증후군), 중증 저혈량증, 패혈증, 또는 화상이 있는 급성 신부전을 말한다.

무혈관 괴사는 뼈에 대한 혈류의 일시적인 또는 영구적인 중단의 결과이다. 혈액의 부재는 뼈 조직을 죽게 만들어서, 전체 뼈의 골절 또는 붕괴를 야기한다.

발세르 (Balser's) 지방 괴사는 대망 활액낭염 및 지방 조직의 괴사의 파종성 패치가 있는 괴저성 췌장염이다.

가교 괴사는 아급성 간 괴사의 특징적인 간 소엽 및 문맥삼조의 인접 중심 정맥을 가교하는 합류 괴사의 격벽의 괴사이다.

치즈모양 또는 "치즈성 (cheesy)" 괴사는 조직이 연화되고, 건조해지고, 코티지 치즈같은 괴사로서, 대부분 종종 폐결핵 및 매독에서 볼수 있고; 죽은 조직이 젖어있고 연화되는 습윤 괴사와는 반대이다.

중심 괴사는 영향을 받은 뼈, 세포 또는 간 소엽의 중심 부분에 영향을 주는 괴사이다.

응고 괴사는 섬유성 경색이 형성되고, 세포의 원형질이 단백질 요소의 응고에 의해 고정되고 불투명해지고, 세포 윤곽이 장시간 동안 지속되는 장기 또는 조직의 일부의 괴사를 말한다.

액화 (colliquative/liquefaction) 괴사는 괴사 물질이 연화되고 액화되는 것이다.

수축대 괴사는 과수축된 근원섬유 및 수축대, 및 건조 세포 내로의 칼슘 유입에 의해 야기되는 미토콘드리아 손상이 세포를 수축된 상태로 정지시키는 것을 야기하는 것을 특징으로 하는 심장 병변을 말한다.

지방 괴사는 지방 조직 내의 중상 지방이 지방산 및 글리세롤로 분해되어, 통상 급성 출혈성 췌장염에서 췌장 및 췌장주위 지방에 영향을 주는 것이다.

괴저성 괴사는 박테리아 작용과 조합된 국소빈혈이 부패가 시작되기를 야기하는 것이다. "괴저" 는 건조 괴저, 습윤 괴저, 가스 괴저, 내부 괴저 및 괴사 근막염을 포함한다.

잇몸 괴사는 치은의 세포 및 기타 구조적 요소의 사멸 및 변성 (예를 들어, 괴사성 궤양성 치은염) 을 말한다.

치간 괴사는 돌기 조직을 파괴하고 치간 구멍을 만드는 진행성 질환이다. 진행성 치간 괴사는 치주 부착의 손실을 야기한다.

허혈성 괴사는 혈액 공급의 간섭으로부터 야기되는 조직의 사멸 및 붕괴로서, 그에 따라 대사 유지에 필수적인 성분에 대한 조직의 접근을 박탈하는 것을 말한다.

황반변성: 황반변성 (습윤 및 건조 형태 모두) 은 황반이라고 알려져 있는 망막의 작은 중심 부분이 악화될 때 발생한다. 사람이 나이가 먹음에 따라 질환이 발달해지기 때문에, 이것은 종종 노화 황반 변성 (AMD) 으로 불린다.

광범위 간 괴사는 또한 간독소에 대한 노출 또는 약물 과민증으로부터 야기될 수 있는 바이러스 간염 (전격성 간염) 의 희귀한 합병증인 간의 광범위한, 통상 치명적인, 괴사를 말한다.

인 괴사는 인에 대한 노출로 인한 턱뼈의 괴사이다.

산후 뇌하수체 괴사는 종종 출산 동안 쇼크 및 과도한 자궁 출혈과 연관되고, 뇌하수체의 변동 패턴을 야기하는 산후 기간 동안의 뇌하수체의 괴사를 말한다.

방사선 괴사는 방사선에 의해 야기되는 조직의 사멸이다.

선택적 심근 세포 괴사는 근원섬유 변성을 말한다.

쓰엔켈 (Zenker's) 괴사는 또한 쓰엔켈 변성이라고도 불리는, 횡문근의 히알린 변성 및 괴사를 말한다.

이러한 원치않는 또는 병리학적 세포 사멸은 영향을 받은 세포를 하나 이상의 OCS 와, 세포의 사멸을 예방 또는 치료하기에, 또는 세포 사멸 신호를 인접 세포로 퍼지는 것을 예방하기에 충분한 양으로 접촉시킴으로써 예방 또는 치료될 수 있다. 치료를 위한 후보 세포, 또는 치료를 위한 후보 세포를 함유하는 장기는 임의의 또는 여러 가지 공지된 기술에 의해, 예를 들어, 락테이트 데히드로게나아제 (LDH) 의 방출을 검출하는 세포 사멸 (조직 파괴, 액화, 악취 등) 의 명백한 영향의 관찰에 의해, 단층촬영 또는 핵 자기 공명과 같은 다양한 스캔에 의해, 항체 등을 사용하는 원인 박테리아의 존재를 검출함으로써 (예를 들어, PCR 사용) 확인된다.

패혈증 (염증 반응 증후군, 또는 SIRS) 과 관련되거나 이에 의해 야기되는 증상의 예방 및/또는 치료

패혈증은 면역 반응을 촉발하는 심각한 감염에 의해 야기되는 잠재적으로 생명을 위협하는 전신 염증이다. 감염은 전형적으로 박테리아에 의해 야기되나, 또한 혈액, 요로, 폐, 피부 또는 기타 조직 내의 진균, 바이러스 또는 기생충으로 인한 것일 수 있다. 불행히도, 증상은 심지어 감염이 없어진 후에도 지속될 수 있다. 중증 패혈증은 예를 들어, 저 혈압, 고 혈중 락테이트, 및/또는 저 소변 배출량에 의해 입증되는 바와 같이 열악한 장기 기능 또는 불충분한 혈류를 유발하는 패혈증이다. 사실, 패혈증은 감염에서 다발성 장기 기능이상 증후군 (MODS) 까지의 연속선상 내에 있는 것으로 고려된다. 패혈증성 쇼크는 적절한 양의 정맥내 유체가 제공된 후에도 개선되지 않는 패혈증으로 인한 저 혈압이다.

지금까지, 패혈증은 전형적으로 종종 집중 치료실에서, 정맥내 유체 및 항생제로 치료되었다. 다양한 의약 및 기타 개입이 사용될 수 있고, 예를 들어, 기계적 환기, 투석 및 산소 포화가 또한 사용될 수 있다. 결과는 질환의 경중도에 따라 다른데, 패혈증으로부터의 사망 위험률은 30% 정도로 높고, 중즌 패혈증은 50% 정도로 높고, 패혈증성 쇼크는 80% 정도로 높다.

본원에서 제공되는 것은 이를 필요로 하는 대상 또는 환자에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 OCS 를 투여함으로써, 패혈증을 예방 또는 치료하기 위한 방법이다. 예를 들어, 본 발명은 내독소혈증 및 패혈증성 쇼크를 치료하는데 사용되는 카테콜아민에 의해 유도되는 포유동물 내독소혈증 및 패혈증 및 신장 및 장간막 혈관수축의 치료를 포함한다. 용어 "내독소혈증" 은 혈류 내의 미생물 내독소의 존재를 말한다. 내독소혈증이 가해지는 대상은 통상 패혈증도 있다. 본 발명은 패혈증/내독소혈증을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 패혈증/내독소혈증에 의해 야기되는 급성 신부전을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 추가로, 본 발명은 패혈증/내독소혈증에 의해 야기되는 신장 혈관수축을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 더욱 추가로, 본 발명은 카테콜아민-유도 신장 및 장간막 혈관수축을 약화시키기 위한 방법을 제공한다. 또한 추가로, 본 발명은 내독소 및/또는 승압제의 영향으로 인한 환자의 장 및 신장에 대한 손상을 예방하기 위한 방법을 포함한다.

패혈증은 미토콘드리아 기능이상과 연관이 있고, 이것은 손상된 산소 소모를 야기하고 패혈증-유도 다발성 장기 부전을 야기할 수 있다. 이것은 특히 패혈증 환자에서의 상승된 조직 산소 긴장에 대해 사실이고, 장기가 산소를 사용하는 능력이 감소됨을 제시한다. 미토콘드리아 산화 인산화에 의한 ATP 생성이 총 산소 소모의 90% 초과에 해당하기 때문에, 미토콘드리아 기능이상은, 미토콘드리아 호흡을 시험관 내에서 억제하는 것으로 알려져 있고 패혈증에서 과량으로 생성되는, 가능하게는 질소 산화물로 인해 장기 부전을 직접적으로 야기할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예에서, OCS 는 전신성 염증 반응-증후군 (SIRS), 패혈증, 심각한 패혈증, 및 패혈증성 쇼크 환자에서 장기 기능이상 및 부전의 예방을 위한 방법에서 사용된다.

본 방법은 예를 들어, 패혈증의 적어도 하나의 증상, 예를 들어, 비정상 온도 (101 F 초과의 (38.3 C, "열") 또는 96.8 F (36 C) 미만의 체온, 증가된 심박동수, 증가된 호흡 속도, 개연성있는 또는 확정된 감염, 및 가능하게는 혼란을 검출 또는 측정함으로써, 이러한 치료를 필요로 하는 적합한 환자를 확인하는 것을 포함할 수 있다. 중증 패혈증 환자는 하기 징후 및 증상 중 적어도 하나를 나타내고, 이것이 장기에 지장이 생길 수 있다는 것을 나타낸다: 상당히 감소된 소변 배출량, 정신 상태의 돌연한 변화, 혈소판 계수 감소, 숨쉬기 곤란함, 비정상 심장 펌프 기능, 및 복부 통증. 패혈증성 쇼크의 진단은 일반적으로 중증 패혈증의 징후 및 증상을 관찰하고, 단순한 유체 대체에 부적합하게 반응하는 극히 낮은 혈압을 측정하는 것에 기반한다.

일부 경우에서, 대상은 기침/가래/흉부 통증; 복부 통증/팽만/설사; 계통 감염; 심장내막염; 배뇨장애; 목 뻣뻣함이 있는 두통; 봉와염/상처/관절 감염; 및/또는 임의의 감염에 대한 양성 미생물학에 기반한 패혈증의 OCS 로의 예방학적 또는 치료적 치료에 대한 후보자일 수 있다.

다른 경우에서, 대상은 패혈증의 진단 및 하기로부터 선택되는 임의의 장기 기능이상 중 적어도 하나의 임상적 혐의에 기반하여 중증 패혈증의 OCS 로의 예방학적 또는 치료적 치료에 대한 후보자일 수 있다: 혈압 수축기 <90/평균; <65 mm HG; 락테이트 >2 mmol/L; 빌리루빈 >34 μmol/L; 소변 배출량 <0.5 mL/kg/h, 2 시간 동안; 크레아티닌 >177 μmol/L; 혈소판 <100x10⁹/L; 및 SpO₂>90%, O₂ 가 제공되지 않는다면.

일부 경우에서, 대상은 치료에 반응하지 않고 정맥내 전신적 유체 투여 단독이 환자의 혈압이 저혈압이 되는 것을 유지하기에 불충분한 내화성 저혈압이 있는 경우. 패혈증성 쇼크의 OCS 로의 예방학적 또는 치료적 치료에 대한 후보자일 수 있다.

초기 패혈증, 중증 패혈증 또는 패혈증성 쇼크의 진단을 받은 (징후를 나타내는) 환자는 예를 들어, 치료학적 유효량의 본원에 기재된 적어도 하나의 OCS (예를 들어, 25HC3S) 의 투여에 의해, 본원에 기재된 OCS 로의 치료에 대한 후보자이다. 투여되는 양은 패혈증의 증상이 발달되거나 지속되는 것을 방지하는데, 또는 패혈증의 증상의 충격을 적어도 경감시키는데 충분할 수 있다.

채취된 장기, 조직 및 세포에 대한 채취-후 손상의 예방

본원에 제공되는 것은 생존력을 보존하고 및/또는 체외 세포, 조직 또는 장기에 대한 손상 및 악화를 예방 (이에 대항하여 보호함) 하기 위한 방법, 조성물 및 시스템 (예를 들어, 장치) 이다. 일부 양상에서, 하나 이상의 OCS 와의 접촉에 의해, 장기 또는 조직이 이식 동안 사용가능한 시간 길이는 연장될 수 있고, 및/또는 그렇지 않으면 이식에 적합하지 않은 장기가 "구제" 될 수 있다. 일부 양상에서, 세포, 조직 또는 장기는 기증자로부터 채취되고 생체 외에 있다. 기증자는 살아있는 기증자 또는 시체일 수 있고, 임의의 종일 수 있으나, 흔히 기증자는 포유동물, 예컨대 인간이다. 다른 양상에서, 세포, 조직 또는 장기는 조작된다, 즉, 실험실 내 통제된 조건 하에서 성장에 의해 인공적으로 발생된다. 일부 양상에서, 장기는 이식 수령자 내로 이식되거나 그래프트될 것으로 의도된다. 수령자는 임의의 종일 수 있으나, 흔히 수령자는 포유동물, 예컨대 인간이다. 일부 양상에서, 세포, 조직 및/또는 장기는 그 자체로 살아있는 기증자 내로 이식되는 것으로 의도되지 않으나, 실험 절차에서 사용되기 위해 의도된다.

OCS 의 적용은 일반적으로, 특히 기증자가 살아있는 기증가인 경우 이식하고자하는 물질이 기증자의 신체로부터 제거된 후에 일어나는데; 제거가 시체로부터인 경우에는, 적용은 기증자의 사망이 확정된 이후에 어떤 시간에서든 일어날 수 있다. 이러한 경우, OCS 는 예를 들어, 시체의 순환계 또는 기타 시스템을 통해, 또는 이식하고자 하는 물질이 채취될 때까지 채취하고자 하는 하나 이상의 조직 또는 장기를 통한 직접적인 방식으로 OCS 를 포함하는 조성물을 인공적으로 순환 또는 펌프함으로써, 시체 내에서 동시에 여러 개의 세포, 조직 및/또는 장기에 제공될 수 있다. 물질이 인공적으로 발생되는 경우, 적용/접촉은 임의의 편리한 물질의 개발 또는 사용 단계에서 일어날 수 있다.

방법은 일반적으로 예를 들어, 하나 이상의 OCS 를 세포, 조직 또는 장기에 적용함으로써, 예를 들어, 세포, 조직 또는 장기를 하나 이상의 OCS 를 포함하는 조성물 내에 또는 조성물과 침수, 수세 또는 침강시킴으로써, 및/또는, 조직 및 장기의 경우, 조직 또는 장기 내로 및 이를 통해 조성물을 펌프 또는 순환시킴으로써 조직 또는 장기를 관류시킴으로써, 채취된 세포, 조직 또는 장기를 하나 이상의 OCS 와 접촉시키는 것을 수반한다. 조성물에 사용하기 위한 적합한 OCS 는 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 및 5-콜레스텐, 3b, 25-디올, 디술페이트 (25HCDS); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 27-디올, 3, 27-디술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3,7-디올, 3,7-디술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3-술페이트); (5-콜레스텐, 3, 24-디올, 3, 24-디술페이트); 및 (5-콜레스텐, 3-올, 24, 25-에폭시 3-술페이트) 를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

일반적으로, 하나 이상의 OCS 가 적합한 생물학적으로 상용성인 액체 담체 또는 용액 (매질) 에 존재하며, 냉온 (예를 들어, 0-4℃) 또는 가온 (예를 들어, 약 37℃ 이하) 수송 및/또는 저장에 적합할 수 있다.

적어도 하나의 OCS 를 포함하는 이식 매질은 전형적으로 수성이다. 적어도 하나의 OCS 외에도, 수성 매질은 전해질, 완충제, 불투과제, 콜로이드, ROS 스캐빈저, 및 기질 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 전해질의 예에는 칼슘, 클로라이드, 마그네슘, 포스페이트, 칼륨, 나트륨, 및 술페이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 완충제의 예에는 시트레이트, 히스티딘, K₂HPO₄, KH₂PO₄, Na₂HPO₄, NaHCO₃, 및 NaH₂PO₄ 가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 불투과제의 예에는 글루코오스, 히스티딘, 락토바이오네이트, 만니톨, 라피노오스, 및 수크로오스가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 콜로이드에는 히드록시에틸 전분 (HES) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 이 포함되나 이에 제한되지 않는다. ROS 스캐빈저의 예에는 알로푸리놀, 글루타티오닌, 만니톨, 및 트립토판이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 기질의 예에는 아데노신, 글루타메이트, 및 케토글루타레이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

일부 경우에서, 수성 매질은 적어도 하나의 OCS 및 락토바이오네이트, 라피노오스, HES, 스테로이드, 및 인슐린 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 경우에서, 수성 매질은 적어도 하나의 OCS 및 칼륨 락토바이오네이트, KH₂PO₄, MgSO₄, 라피노오스, 아데노신, 글루타티오닌, 알로푸리놀, 및 HES 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 경우에서, 수성 매질은 적어도 하나의 OCS 및 포스페이트 완충액 및 글루코오스 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 경우에서, 수성 매질은 적어도 하나의 OCS 및 포스페이트 완충액 및 수크로오스 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 경우에서, 수성 매질은 적어도 하나의 OCS 및 시트레이트 완충액, 만니톨, 시트레이트, 및 마그네슘 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 경우에서, 수성 매질은 적어도 하나의 OCS 및 히스티딘 완충액, 만니톨, 및 히스티딘 비오네이트 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 경우에서, 수성 매질은 적어도 하나의 OCS 및 포스페이트 완충액, 라피노오스, 및 락토바이오네이트 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 경우에서, 수성 매질은 적어도 하나의 OCS 및 포스페이트 완충액, 만니톨, 및 락토바이오네이트 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 경우에서, 수성 매질은 적어도 하나의 OCS 및 트레할로오스, 글루코네이트, 및 HES 중 적어도 하나를 포함한다. 또다른 경우에서, 수성 매질은 칼륨 락토바이오네이트, KH₂PO₄, MgSO₄, 라피노오스, 아데노신, 글루타티오닌, 알로푸리놀, 및 PEG 를 포함한다. 일부 경우에서, 수성 매질은 스캐빈저, 예컨대 만니톨 및 글루타티온 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 경우에서, 수성 매질은 케토글루타레이트, 아데노신, 및 글루타메이트 중 적어도 하나를 포함한다.

수성 매질은 전형적으로 약 7.1 내지 약 7.4 의 범위의 pH 를 갖는다. 수성 매질은 전형적으로 약 300 내지 약 400, 예컨대 310 내지 약 390 의 범위의 삼투압농도를 갖는다.

일부 이식 매질은 산소첨가된다 (예를 들어, 산소 마이크로버블을 사용, US 특허 7,749,692 참고). 매질은 다양한 생물학적으로 상용성인 보존제, 예컨대 냉동보존제 (cryopreservative) 를 포함할 수 있다. 매질은 전혈을 포함할 수 있거나 전혈일 수 있다. 적합한 매질의 예에는 Steen Solution™; Perfadex®; 히스티딘-트립토판-케토글루타레이트 용액 또는 Custodiol HTK™; Viaspan™; TransMedics Solutions; 및 각각의 완전한 내용이 전체가 참고로서 본원에 인용되는, 미국 특허 8,409,846; 7,981,596; 7,977,383; 7,592,023; 7,537,885; 7,476,660; 6,365,338; 및 5,306,711; 또는 공개 미국 특허 2014/0234827; 2013/0102059; 2011/0300237; 2010/0272789; 및 2005/0164156 에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 OCS 는 일반적으로 약 1 내지 약 1000 mg/리터 (예를 들어, 약 0.05mM 내지 약 50 mM) 의 농도로 매질에 존재한다. 추가의 양상에서, 제공되는 것은 1) 하나 이상의: 하나의 세포 또는 다수의 세포; 조직 또는 다수의 조직; 및/또는 적어도 하나의 장기 또는 장기 시스템; 2) 하나 이상의 OCS; 및 3) 생물학적으로 상용성인 매질, 예컨대 상기-명시된 수성 매질 중 하나를 포함하는, 시험관 내 조성물이다. 또다른 추가의 양상에서, 제공되는 것은 하나 이상의 OCS 및 생물학적으로 상용성인 담체를 포함하는 매질 또는 조성물, 예컨대 상기-명시된 수성 매질 중 하나이다.

조성물은 세포, 조직 또는 장기 및 보존 매질, 및 임의로, 매질을 순환시키거나 펌프하는 메카니즘을 함유하는 용기를 포함하는, 장기 보존 및/또는 수송 시스템 내로 도입될 수 있다. 시스템은 이동가능하다. 조성물은 존재하는 시스템 (예를 들어, TransMedics' proprietary Organ Care System, XVIVO's Lung Perfusion system, 등) 내로 도입될 수 있거나, 새롭게 개발되는 시스템에 포함될 수 있다.

상기 방식으로 처리되고 수송되는 예시적인 장기에는 신장 (단일, 일괄적인 및 양쪽 신장), 심장, 심장 및 폐 함께, 간 (이의 일부 포함, 우 소엽 또는 좌 소엽, 및 측면 또는 기타 분절), 폐 (단일 폐, 양쪽 폐, 및 폐 소엽 포함), 췌장 (비장 및 비장 동맥을 포함할 수 있음), 위장 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 장기, 조직 및 세포는 동종이식, 동계이식 또는 심지어 이종이식 (예를 들어, 인간 내로의 이식에 사용되는 돼지 심장 판막) 일 수 있다. 일부 경우에서, 상기 방식으로 처리되고 수송되는 장기(들) 에는 간이 포함되지 않는다. 상기 방식으로 처리되고 수송되는 예시적인 조직에는 뼈, 힘줄, 인대, 피부, 심장 판막, 혈관, 각막, 신경 조직 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 방식으로 처리되고 수송되는 예시적인 세포에는 줄기 세포, 췌장 섬 세포, 신경 세포 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예증될 것이다. 이들 실시예는 비-제한적인 것이며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 다르게 언급되지 않는다면, 실시예에 제시되는 모든 백분율, 부 등은 중량에 대한 것이다.

실시예

실시예 1A 및 1B. 고 용량의 아세트아미노펜 (ATMP) 에 적용된 마우스에서의 25HC3S 투여의 영향

실시예 1A

재료 및 방법

암컷 마우스에 아세트아미노펜 (500 mg/kg, PBS 중의 10% 에탄올) 을 복막으로 주사하고 0.5 또는 2 시간 후에 25HC3S 의 투여 (20 또는 25 mg/kg, PBS 중의 10% 프로필렌 글리콜) 에 의해 처리하였다. 아세트아미노펜 투여 후 24 또는 48 시간에 혈청을 수집하고, 효소 활성 및 기타 혈청 파라미터를 측정하였다. 정상 값을 임의의 주사를 받지 않은 10 마리의 마우스로부터 수득하였고, 대조군 마우스에는 오로지 아세트아미노펜 (ATMP) 과 비히클만을 주었고, 실험군 마우스에는 ATMP 와 25HC3S 를 주었다.

결과

결과는 ATMP 투여가 간 조직을 상당히 손상시켜, 혈청 ALT 활성을 6 배; 및 AST 및 LDH 를 20 배 증가시켰다는 것을 보여주었다. 도 1A-D 에서 제시되는 바와 같이, ATMP 투여 후 25HC3S 로의 처리 2 시간으로, 24 시간 내에 LDH 가 60%; ALT 가 58%; 및 AST 가 45% 감소하였다. 게다가, ATMP 투여 후 25HC3S 로의 처리 0.5 시간은 간 및 신장 기능의 대부분의 마커를 48 시간 내에 정상 레벨로 돌려놓은 반면 (도 2), 미처리된 대조군 값은 상승된 채로 남아있었다.

도 3A 및 3B 는 투여 후 지시된 시간에 혈액 (3A) 및 표시된 조직 (3B) 내의 25HC3S 의 레벨을 보여준다. 제시된 바와 같이, 순환 내의 25HC3S 의 반감기는 약 30 시간이고, 화합물은 신체 내 상이한 조직에 널리 분포된다.

실시예 1B

재료 및 방법

또다른 세트의 실험에서, 암컷 마우스에 아세트아미노펜 (600 mg/kg, PBS 중의 20% 에탄올) 을 복막으로 주사하고 이후 추가로 2 및 4 시간 후에 25HC3S 의 복막 주사 (25 mg/kg, PBS 중의 10% PG) 에 의해 처리하였다. 대조군 마우스에는 25HC3S 없이 ATMP 를 주었다. 사망률을 10 일 동안 모니터링하였다.

결과

도 4 에서 제시된 바와 같이, 25HC3S 로 처리된 동물의 생존률은 대조군 동물의 생존률보다 훨씬 더 높았으며, 25HC3S 가 동물을 높은 레벨의 ATMP 로 인한 죽음으로부터 보호했다는 것을 나타낸다.

도 5A-D 는 개별적인 생존하는 마우스에 대해 간 기능 (손상) 마커 ALT, AST, AKP 및 ADH 에 대한 값을 나타낸다. 마우스를 ATMP 및 비히클 ("CON") 을 받은 대조군 또는 ATMP 및 25HC3S 를 받은 마우스로 그룹화한다. 혈청을 48 시간에 샘플링하였다. 제시되는 바와 같이, 25HC3S 를 투여받은 동물은 일반적으로 25HC3S 를 받지 않은 대조군 동물보다 각각의 효소의 낮은 값 (즉, 정상 근처의 값) 을 갖는 경향이 있다. (도 5 가 샘플링 전에 죽은 동물로부터의 데이터는 포함하지 않음을 명시함).

실시예 1A 및 1B 의 요약: 25HC3S 로의 처리는 ATMP 를 받은 마우스에서 ALT, AST, 및 ADH 활성의 혈청 레벨을 상당히 감소시켰고, 이어서 ATMP 를 받은 마우스의 사망률을 상당히 감소시켰다. 상기 관찰은 동물을 높은 레벨의 ATMP 에 의해 야기되는 간 손상으로부터 보호하는데 있어서 25HC3S 의 효능과 일치하고, 25HC3S 가 ATMP 에 의해 유도되는 급성 간 부전의 요법에 대한 바이오의약으로서 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.

실시예 2. 고 용량의 아세트아미노펜에 적용된 마우스에서의 혈청 화학 값에 대한 25HC3S 의 영향

재료 및 방법.

마우스에 아세트아미노펜 (300 mg/kg PO) 을 접종한 다음, 아세트아미노펜 접종 후 1 시간 및 24 시간에 IP 주사 또는 PO 위관영양에 의해 비히클 또는 25HC3S (25 mg/kg) 로 처리하였다. 측정 및 샘플은 혈청 및 임상 화학 값 (ALT, AST, ALK, LDH, BUN 및 글루코오스) 에 대해 전혈 및 포르말린 고정 및 조직학에 대해 간 및 신장을 포함하였다.

결과

아세트아미노펜-접종된 그룹 중에서, PO 비히클로 처리된 그룹이 IP 비히클로 처리된 그룹과 비교했을 때 높은 임상 화학 값을 나타냈고, 이것은 또한 25HC3S 를 받은 그룹에 대해서도 참이었다는 것이 명시되었다. 유사하게 그리고 일반적으로 이를 지지하는 것은, 체중 손실이 IP-처리 그룹에 비하여 PO-처리 그룹에서 훨씬 컸다.

아세트아미노펜으로의 접종은 접종 후 24 시간에 피크에 도달했고 48 시간에 정상으로 되돌아갔던, 체중 손실 및 현저하게 상승된 임상 화학 파라미터 (LDH, AST 및 ALT) 를 산출하였다. 25HC3S-처리된 그룹을 적합한 투여 경로 비히클 대조군과 비교하였을 때, 체중 손실 또는 상승된 임상 화학 파라미터의 통계적으로 유의한 약화가 없었다.

요약 및 시험된 조건 하에서, 아세트아미노펜 접종된 마우스의 25HC3S (25 mg/kg, IP 또는 PO) 으로의 1 시간 후-처리는 아세트아미노펜 (300 mg/kg) 의 PO 투여에 의해 유도되는 바와 같이, 급성 간 부전에 따른 혈청 화학 값을 상당히 변경하지 않았다.

실시예 3. 신장 국소빈혈-재관류

재료 및 방법

제형 제조 절차:

IP 주사를 위한 제형의 제조:

25HC3S 를 프로필렌 글리콜에, 20 mg/mL 으로 용해하고, 실온에서 저장 용액으로서 저장하였다. 사용 전, 3 부의 PBS 를 1 부의 DV928 저장 용액과 혼합하였다. 주사에 대한 최종 농도는 5 mg/ml 이었다.

경구 위관영양을 위한 제형의 제조:

25HC3S 를 0.05% tween-80 를 10 mg/mL 로 함유하는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC) 에 현탁시키고, 실온에서 저장하고 사용 전에 잘 혼합하였다.

방법

동물:

성체 (9- 내지 11 주령) 수컷 Lewis (LEW, RE1l) 래트 (225-250 그램) 를, 통제된 12 시간 광암 주기 환경 하에 거주시키고, 물 및 정규 래트 먹이에 자유롭게 접근하게 두었다. 모든 래트를 펜토바르비탈 40 mg/kg i.p. 로 마취시키고, 왼쪽 신장의 국소빈혈을 왼쪽 신장 동맥 및 정맥 및 요관의, 혈관 마이크로-클립으로 50 분 동안의 일시적인 폐색에 의해 수행하였다. 국소빈혈 기간 동안 피부를 일시적으로 봉하고, 래트에 37℃ 의 온도에서 유지된 전기담요를 덮었다. 재관류 시, 오른쪽 신장을 제거한 후, 4-0 견 봉합사로 복부를 봉합하였다.

실험 디자인

동물을 하기 5 개 그룹으로 랜덤하게 나눴다:

그룹 A. 25HC3S - i.p. 투여 (전-처리로서) N=12

그룹 B. 25HC3S - i.p. 투여 (후-처리로서) N=12

그룹 C. 25HC3S - 경구 투여 (전-처리로서) N=12

그룹 D. 비히클 대조군, i.p. (전-처리로서) N=6

그룹 E. 비히클 대조군, 경구 (전-처리로서) N=6

모든 동물에게 하기 도식에 나타낸 바와 같이, 지정된 시간 기간 동안 활성 (25HC3S) 또는 비히클을 1 일 1 회 주었다. 전-처리 그룹의 래트에는 활성 또는 비히클을 수술적 개입 (I/R 사건) 1 일 전 (제 -1 일) 에 주고, 총 4 일 동안 지속하였다. 후-처리 그룹 내의 래트에게 신장 동맥 폐색 후 30 분에 첫번째 처리를 주고, 총 3 일 동안 지속하였다. 혈액 샘플을 모든 래트로부터 혈청 크레아티닌 및 혈액 우레아 질소 (BUN) 분석을 위해 수술 (기준선으로서) 2 일 전, 수술 3 일 후, 및 수술 7 일 후에 채취하였다. 모든 래트를 제 7 일에 희생시켰다.

결과

결과를 도 6A 및 B 에 제시한다. 제시되는 바와 같이, 수술 전날 25HC3S 의 IP 주사에 의한 전처리는 래트 혈청 크레아티닌 및 BUN 레벨을 상당히 향상시켰다. IP 주사에 의한 후-처리는 또한 래트 혈청 크레아티닌 및 BUN 레벨을 감소시켰다. 경구 위관영양에 의한 25HC3S 의 투여는, 비록 수술 전날 그리고 높은 용량으로 제공되었음에도 불구하고, 제 3 일에 래트 혈청 크레아티닌 및 BUN 레벨을 감소시켰으나, 주사에 의한 투여보다 적었다.

실시예 4. 심장 국소빈혈-재관류

재료 및 방법

야생형 C67Bl6 마우스 (수컷 및 암컷 둘 다) 를 실험에 사용하였다. 마취 후, 각각의 마우스의 흉곽을 개방하고, 심장을 왼쪽 전방 하강 관상 동맥의 결찰에 의한 45 분 허혈성 기간에 적용한 다음, 관상 동맥 폐색을 제거함으로써 재관류를 허용하였다. 흉곽을 닫고, 마우스를 24 시간 동안 회복하게 두었다. 모든 동물을 연구 종료시, 시술 후 24 시간에 희생시키고, 심장 조직에 접근하였다. 심장을 동결시키고, 슬라이스로 섹션한 다음, 경색 크기를 측정하기 위해 염색하였다.

동물의 25-30% 는 시술 (관상 동맥의 폐색) 때문에 24-시간 기간 내에 죽을 수 있다는 경험을 감안하여, 모든 그룹은 12 마리의 동물을 포함하였다. 비히클 처리된 그룹 (12 마리의 마우스) 을 25HC3S 처리된 그룹 (24 마리의 마우스) 과 비교하였다. 마우스의 한 그룹에는 국소빈혈/재관류 (I/R) 직전에 약물 (25HC3S) 을 주고, 또다른 그룹에는 I/R 전 약 16-20 시간에 약물을 주었다. 투여는 i.p. 경로를 통해 비히클 (PBS 중 10 % 프로필렌 글리콜) 또는 동일한 비히클 중의 25 mg/kg 의 용량으로의 25HC3S 였다.

결과

데이터는 비히클 및 약물 처리된 마우스를 비교했을 때 경색의 크기에서 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나, 비히클 처리된 그룹에서의 24-시간 생존률은 64% 였고, 25HC3S 처리된 그룹에서 86% 여서 (도 7), 25HC3S 의 투여가 심장 국소빈혈-재관류 손상 후 사망률을 감소시킨다는 것을 나타낸다.

실시예 5. 래트에서의 뇌 뇌졸중 연구

방법 및 재료

일시적 병소 대뇌 국소빈혈을 마취 하 수컷 Sprague Dawley 래트에서 오른쪽 면 중앙 대뇌 동맥 (MCA) 폐색에 의해 생성하였다. 120 분의 국소빈혈 후, MCA 혈류를 복구시켰다. 따라서 시술을 tMCAO 라고 불렀다. 모든 래트에 수술 후 식염수 (래트 당 4 ml) i.p. 주사를 주었다.

본 연구에서 3 개의 래트 그룹을 사용하였다:

그룹 A: ip 주사에 의해 비히클을 받은 12 마리의 sham 조작된 래트

그룹 B: ip 주사에 의해 비히클을 받은 12 마리의 tMCAO 래트

그룹 C: ip 주사에 의해 25HC3S 를 받은 12 마리의 tMCAO 래트

측정된 파라미터는 다음과 같았다:

시간에 따른 평균 체중

시간에 따른 평균 7- 및 20-점 신경점수

시간에 따른 사지 배치 시험 결과

평균 경색 부피 (㎣), 부종 부피 (㎣) 및 T2-이완 시간 (ms)

일시적 중앙 대뇌 동맥 폐색 (tMCAO) 후 24 시간, 3 일, 및 7 일에 행동 시험을 수행하였다. 20-점 신경점수 및 7-점 신경점수 시험 모두를 허혈후 운동 및 행동 결핍을 평가하기 위해 수행하였다. 사지 배치 시험을 촉각 및 자기수용성 자극에 대한 앞- 및 뒤-사지 반응의 감각 운동 통합을 평가하기 위해 수행하였다.

모든 래트에 대한 생체 내 MRI 습득을 tMCAO 후 24 시간 및 7 일에 수행하였다. 병변 크기, 조직 생존력 (T2 (밀리세컨드)), 및 뇌 부종을 절대 T2-MRI 를 사용하여 측정하였다. 두께 1 mm 의 18 개의 두정부 슬라이스를 시야 영상화 매트릭스를 사용하여 습득하였다. 조직 생존력에 대한 참고로서 대측성 피질로부터의 절대 T2 값을 사용하였다. 모든 MRI 데이터를 Matlab 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 경색 부피/부종 분석을 처리 그룹에 대해 블라인드처리된 관찰자에 의해 수행하였다.

결과

tMCAO 의 수술은 전형적으로 동물에서 20-25% 사망률을 야기한다. 본 연구에서, 처리 그룹에서 2 마리의 동물이 뇌 수술 직후 사망하였다. sham 그룹에서 1 마리의 동물, 비히클 그룹에서 1 마리의 동물, 및 처리 그룹에서 2 마리의 동물이 수술 후 24 시간에 MRI 측정 동안 사망하였다. 비히클 그룹에서 1 마리의 동물 및 처리 그룹에서 1 마리의 동물이 수술 후 2 일 또는 3 일에 사망하였다. 게다가, 비히클 그룹에서 1 마리의 동물은 모든 3 가지 행동 시험, MRI 측정 (제외를 위한 범주), 또는 체중 변화에 의해 tMCAO 손상의 임의의 징후를 보이지 않았고, 수술적 폐색이 일어나지 않은 것을 나타낸다. 상기 동물로부터의 데이터는 분석에서 제외되었다. 비히클 그룹에서 또다른 동물은 또한 모든 3 가지 행동 시험 및 조직 생존력 (T2 (ms)) 에 의해 tMCAO 손상의 최소의 징후를 나타낸 반면, 병변 부피 및 뇌 부종 (sham 과 동일한 값) 에 의한 손상 징후는 없었다. 이의 체중은 모든 다른 동물처럼 줄어들지 않았으나, 수술 후에 증가하였다. 그러나, 상기 동물로부터의 데이터는 모든 분석에 포함되었다.

본 연구에서, tMCAO 는 특징적으로 모든 동물에서 기능 결핍 (행동 시험에 의해) 및 뇌 병리학 (MRI 에 의해) 모두를 유도하였다. 비히클을 받은 동물에서보다 25HC3S 를 받은 동물에서 모든 시험 및 모든 시점에 좀더 높은 점수의 일관된 경향이 있음에도 불구하고, 7-점 신경점수 (도 8A), 20-점 신경점수 (도 8B), 또는 사지 배치 (도 8C) 시험에서 비히클 그룹 및 처리된 그룹 간의 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. 3 가지 행동 시험 중에서 tMCAO 후 시간에 따른 회복 경향은 또한 모든 동물에서 뚜렷하였다. 모든 3 가지 행동 시험에서 비히클 그룹에 비한 처리된 동물에서의 차이의 결여는, 좀더 나은 경향이 아닌 경우, 25HC3S 로의 처리가 상기 동물에게 자극, 불쾌, 또는 임의의 해로운 부작용을 유발하지 않았다는 것을 나타냈다.

뇌 부종은 국소빈혈/재관류 손상 후 급성 반응이고, 이것은 전형적으로 tMCAO 3 일 후에 피크에 도달하고, 대부분 시술 7 일 후에 회복된다. 본 연구에서, 모든 동물은 tMCAO 후 특징적인 뇌 부종을 나타냈다. 25HC3S 를 받은 동물은 비히클 그룹에서의 동물과 비교하여, tMCAO 24 시간 후에 보다 적은 부종 부피 (도 8F) 또는 % 부종 (도 8H) 을 나타냈지만, 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다. tMCAO 7 일 후에, 비히클 및 처리된 그룹 모두에서의 뇌 부종 (부종 부피 또는 % 부종) 은 거의 회복되었다 (도 8G 및 8I).

25HC3S 로 처리된 동물은 tMCAO 24 시간 (도 8D) 및 7 일 (도 8E) 모두 후에 비히클을 받은 동물보다 더 작은 뇌 병변 부피를 나타냈으나, 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다. 병변 부피는 tMCAO 후 24 시간과 7 일을 비교해보면, 두 그룹에서 감소 또는 회복되는 경향이 있었다.

25HC3S 로 처리된 동물은, 비히클을 받은 동물보다 더 낮은 T2 이완 시간 (ms) 으로 표현되는 바와 같은, 통계학적으로 높은 조직 생존률을 나타냈다. 비히클 그룹에서보다 처리된 동물에서 상기 더 큰 뇌 조직 생존률 (또는 더 낮은 T2 (ms)) 이 tMCAO 후 24 시간 (도 8J) 및 7 일 (도 8K) 모두에서 명백하였다. 회복 경향은 두 그룹에서 관찰되었다.

상당한 그러나 예상되는 체중 감소가 tMCAO 시술을 받은 모든 동물에서 관찰되었으나 (도 8L), 처리된 그룹에서의 체중은 투여 1 일 후 또는 tMCAO 시술 전에 감소하였다. 그러나, 뇌 병리학 및 행동 시험에서 제시된 경향을 비롯해, 다른 차이와 일관되게, 통계적 유의성과 관계없이 25HC3S 를 받은 동물이 시술 후 제 4 일로부터 시작하여 비히클을 받은 비히클 동물보다 체중에서 빠른 회복을 나타냈다.

요약

본 결과는 상기 래트 tMCAO 모델에서 25HC3S 의 유리한 효과를 제시한다. 예를 들어, MRI 결과는 25HC3S 가 뇌를 급성 국소빈혈 손상으로부터 보호하는 것으로 보인다는 것을 나타낸다. 수술 후 24 시간에, 25HC3S 처리된 래트는 더 작은 뇌 병변 부피 및 통계학적으로 유의하게 더 작은 T2 병변을 나타냈다. 뇌 부종 값 (부종 부피 및 % 부종 둘다) 은 비히클 그룹에서의 래트보다 적은 경향이 있었다. 일부 높은 레벨의 부종 (부종 부피 및 % 부종 둘다) 이 25HC3S 처리된 래트에서 수술 7 일 후에 발견되었으나, 병변 부피 및 T2 병변은 비히클을 받은 래트에서보다 25HC3S 처리된 래트에서 다시 더욱 작아졌다. 특히, 처리는 수술 24 시간 및 7 일 후 둘다에서, 미처리된 래트에 비해, 25HC3S 처리된 래트에서 통계학적으로 유의하게 개선된 뇌 T2 병변 값을 산출하였다.

실시예 6A-C. 패혈증

실시예 6A 및 6B

재료 및 방법

내독소 지질다당류 (LPS) 에 의해 유도된 패혈증에 대한 25HC3S 의 영향을 시험하기 위해, 11 주령 암컷 C57BL/6J 마우스에 LPS (30 mg/kg 또는 40 mg/kg, PBS 중) 를 IV-주사하고, 2 시간 후에 25HC3S 의 투여 (25 mg/kg, PBS 중의 10% 프로필렌 글리콜) 에 의해 처리하였고, 사망률을 모니터링하였다 (% 생존률).

결과

상기 2 가지 실험으로부터의 데이터는 도 9A 및 B 에 명시된다. 제시되는 바와 같이, 두 실험에서, 25HC3S 를 받은 마우스는 오직 비히클만 받은 마우스에 비해 상당히 오래 살았다.

실시예 6C

재료 및 방법 LPS 에 의해 유도되는 사망률에 대한 25HC3S 의 미처리의 효과를 시험하기 위해 추가의 실험을 수행하였다. 본 실험에서, 11 주령 암컷 C57BL/6J 마우스를 LPS (PBS 중의 4 mg/kg) 로 IV-주사하였다. 마우스를 25HC3S (50 mg/kg, PBS 중의 10% 프로필렌 글리콜) 투여하고, 2 시간 후 LPS 투여에 의해 처리하고, 사망률 (% 생존) 을 모니터링하였다. 결과를 하기 및 도 9C 에 제시한다. 제시되는 바와 같다:

결과

대조군 그룹:

제 1 일에, 5 마리 중 1 마리 (1/5) 마우스가 죽었다, 즉, 생존률은 80% 였다;

2 일까지, 5 마리 중 2 마리 (2/5) 마우스가 죽었다, 즉, 생존률은 60% 였다;

3 일까지, 5 마리 중 3 마리 (3/5) 마우스가 죽었다, 즉, 생존률은 40% 였다.

25HC3S 처리된 그룹: 3 일까지, 25HC3S 로 처리된 5 마리의 마우스 중 한 마리도 죽지 않았다, 즉, 생존률은 100% 였다.

요약

25HC3S 의 투여는 LPS 에 노출된 마우스에서의 수명을 연장시킨다.

실시예 7. 인간 제 I 상 단일 용량 상승 연구

랜덤화된, 이중 블라인드, 및 플라시보 통제된 단일 용량 상승 첫번째-인간에서 제 1 상 연구를 수행하였다. 활성제, 25HC3S 를 60 mL 의 ORA-Blend® SF 당-무첨가 풍미 경구 현탁 비히클 중에 30, 100, 300, 및 600 mg 으로 현탁하였다. 플라시보 복용 형태로서, 칼슘 카보네이트인 USP 를 60 mL 의 ORA-Blend® SF 당-무첨가 풍미 경구 현탁 비히클 중에 30, 100, 300, 및 600 mg 으로 현탁하였다. 활성 또는 플라시보인 현탁액을 각 대상에게 경구로 투여하였다. 각 용량 그룹에는 단일 용량의 활성제를 받은 4 명의 대상 및 단일 용량의 플라시보를 받은 2 명의 대상이 있었다. 모든 대상을 투여 후 7 일 동안 임의의 잠재적인 유해한 사건에 대해 건강 전문가에 의해 모니터링하였다. 혈장 샘플을 도 10 에 제시된 바와 같이, 투여 전 및 후에 선택된 시간 간격으로 수집하였다.

600 mg 의 25HC3S 를 받은 그룹을 비롯하여, 임의의 용량 그룹에서 부작용은 관찰되지 않았다. 활성 및 플라시보 모두는 잘 용인되었다. 약동학적으로, 약물은 높은 생물학적이용능을 나타냈다 (도 10).

다르게 언급되지 않는다면, 화합물 또는 성분에 대한 참조에는 화합물 또는 성분 그 자체 뿐 아니라 다른 화합물 또는 성분과의 조합, 예컨대 화합물의 혼합물이 포함된다.

본원에 사용되는 바와 같은, 단수형에는 문맥 상 명백하게 다르게 표시되지 않는다면 복수형 참고도 포함된다.

본원에 제공되는 모든 수치 범위에 대해, 범위는 그 범위의 최대 값과 최소값 사이의 모든 정수 뿐만 아니라, 이러한 값 사이에 있는 모든 소수점, 예를 들어, 0.1 의 증가를 포함하는 것으로 이해되어야만 한다.

본원에 제공된 모든 수치 값의 경우, 상기 값은 수치 값 주변의 모든 통계학적으로 유의한 값을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명이 바람직한 구현예의 관점에서 설명되었지만, 당업자는 본 발명이 첨부된 양상 및 청구 범위의 취지 및 범주 내에서 변형을 두고 실시될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 구현예에 제한되어서는 안되고, 그보다는 추가로 본원에 제공된 명세서의 취지 및 범주 내에서 모든 변형 및 등가물을 포함해야 한다.

Claims (14)

1. 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물로서, 패혈증을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하기 위한 것이고, 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 패혈증을 예방학적으로 치료하거나 또는 치료하기에 충분한 것인 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하, 피부내 주사, 복강내 주사, 경피, 설하, 직장, 구강 전달, 에어로졸의 흡입, 질내, 비강내, 또는 국소 중 적어도 하나로 투여되는, 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이, 경구, 피하 및 근육내 중 적어도 하나로 투여되는, 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이, 정맥내로 투여되는, 조성물.
5. 제 1 항에 있어서, 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이, 주사로 투여되는, 조성물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 조성물.
7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 물을 포함하는, 조성물.
8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 완충제를 포함하는, 조성물.
9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 물 및 완충제를 포함하는, 조성물.
10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이, 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 조성물.
11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이, 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위의 용량으로 투여되는, 조성물.
12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이, 0.001 mg/kg 내지 10 mg/kg의 범위의 용량으로 투여되는, 조성물.
13. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 범위의 용량으로 투여되는, 조성물.
14. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이, 1 일 당 1 회 내지 3 회로 투여되는, 조성물.

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