RU2342931C2 - Состав на основе комплекса арипипразола - Google Patents

Состав на основе комплекса арипипразола Download PDF

Info

Publication number
RU2342931C2
RU2342931C2 RU2005107471/15A RU2005107471A RU2342931C2 RU 2342931 C2 RU2342931 C2 RU 2342931C2 RU 2005107471/15 A RU2005107471/15 A RU 2005107471/15A RU 2005107471 A RU2005107471 A RU 2005107471A RU 2342931 C2 RU2342931 C2 RU 2342931C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aripiprazole
composition
acid
composition according
cyclodextrin
Prior art date
Application number
RU2005107471/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005107471A (ru
Inventor
Манодж НЕРУРКАР (US)
Манодж НЕРУРКАР
Виджэй НАРИНГРЕКАР (US)
Виджэй НАРИНГРЕКАР
Марк ДОМИНИК (US)
Марк ДОМИНИК
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31946748&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2342931(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of RU2005107471A publication Critical patent/RU2005107471A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2342931C2 publication Critical patent/RU2342931C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии. Фармацевтическая композиция содержит арипипразол и в виде комплекса включения с β-циклодекстрином, предпочтительно, сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина (SBECD). Способ лечения шизофрении включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, указанной композиции. Изобретение обеспечивает снижение раздражения в месте внутримышечной инъекции. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Область, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к комплексу включения арипипразола с замещенным β-циклодекстрином, составу на основе арипипразола, который включает арипипразол в виде вышеупомянутого комплекса включения, инъецируемому составу, который содержит вышеупомянутый комплекс арипипразола, способу уменьшения раздражения, в точке внутримышечной инъекции, обычно вызываемого арипипразолом, используемым в инъецируемом составе, и способу лечения шизофрении с применением вышеуказанного состава.
Предпосылки создания изобретения
В патенте США №5006528, Oshiro и др., описаны 7-[(4-фенилпиперазино)-бутокси]карбостирилы, которые включают арипипразол, используемые в качестве антагонистов допаминергических нейротрасмиттеров.
Арипипразол, который имеет следующую структуру:
Figure 00000001
является атипическим антипсихотическим агентом, используемым для лечения шизофрении. Он плохо растворяется в воде (<1 мг/мл при комнатной температуре). При применении на его основе внутримышечного (IM) инъецируемого раствора арипипразол вызывает неприемлемое (от умеренного до сильного) раздражение ткани в месте инъекции при применении со многими смешивающимися с водой сорастворителями и системами несмешивающийся с водой растворитель - сорастворитель, такими как гексаноевая кислота : триглицерид с цепями средней длины (10:90), полиэтиленгликоль 400 : этанол : молочная кислота (35:15:50), бензиловый спирт : сезамовое масло (10:90), бензиловый спирт : триглицерид с цепями средней длины (10:90), бензиловый спирт : трибутирин (5:95) и полисорбат 80 в 25 мМ винной кислоты.
Известно, что циклодекстрины увеличивают растворимость лекарств. Они действуют за счет образования комплексов включения с гидрофобными молекулами. К сожалению, существует много лекарств, для которых образование комплекса с циклодекстрином или является невозможным, или не дает очевидных преимуществ, как описано J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, August, 1991.
В патентах США №№5134127 и 5376645 описаны производные сульфоалкиловых эфиров циклодекстрина и их применение в качестве солюбилизирующих агентов для водонерастворимых лекарств для перорального, интраназального или парентерального введения, включая внутривенное и внутримышечное. Патенты описывают комплекс включения водонерастворимого лекарства и производного сульфоалкилового эфира циклодекстрина и фармацевтические композиции, его содержащие. Примеры производных сульфоалкиловых эфиров декстрина включают моносульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и моносульфопропиловый эфир β-циклодекстрина. Примеры водонерастворимых лекарств включают наряду с другими бензодиазепины, хлорпромазин, диазепам, мефорбарбитал, метбарбитал, нитразепам и фенобарбитал.
В патенте США №6232304 раскрыты комплексы включения арилгетероциклических солей, таких как тартрат зипрасидода с циклодекстрином, таким как сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (SBECD) и гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD) и применение таких комплексов включения в составах для перорального и парентерального введения.
В заявке на патент JP №09301867 А2 от 25 ноября 1997 г. описаны антидепрессантные композиции в виде таблеток, содержащих арипипразол.
В заявке ЕР 1145711 А1 от 17 октября 2001 г. описаны быстро плавящиеся оральные составы, содержащие арипипразол.
В патенте США №5904929 описаны трансмукозные и трансдермальные фармацевтические композиции, содержащие лекарство и перацилированный циклодекстрин в качестве солюбилизирующего агента. Примеры лекарств включают антидепрессанты, такие как амитриптилин · HCl, амоксапин, бутриптилин · HCl, кломипрамин · HCl, десипрамин · HCl, дотиепин · HCl, доксепин · HCl, флуоксетин, гепирон, имипрамин, карбонат лития, миансерин · HCl, милнаципран, нортриптилин · HCl и пароксетин · HCl; антимускариновые агенты, такие как атропинсульфат и гиосцин; седативные агенты, такие как алпразолам, буспирон · HCl, хлордиазэпоксид · HCl, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол · HCl, флуфеназин, флуразепам, лоразепам, мазапертин, оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон, пирацетам, промазин, рисперидон, селфотел, серокел, сулпирид, темазепам, тиотиксен, триазолам, трифлуперидол, зипрасидон; антимигреневые лекарства, такие как алнидитан и суматриптан; блокаторы бета-адренорецепторов, такие как атенолол, карведилол, метопролол, небиволол и пропранолол; агенты антипаркинсонизма, такие как мезилат бромокриптина, леводопа и селегилин · HCl; опиоидные анальгетики, такие как бупренорфин · HCl, кодеин, декстроморамид и дигидрокодеин; парасимпатомиметики, такие как галантамин, неостигмин, физостимин, такрин, донерезил, ENA 713 (экселон) и ксаномелин; и вазодилаторные средства, такие как амлодипин, буфломедил, амилнитрит, дилтиазем, дитридамол, глицерилтринитрат, динитрат изосорбида, лидофлазин, молсидомин, никардипин, нифедипин, окспентифиллин и тетранитрат пентраэритрита.
Краткое описание изобретения.
Согласно данному изобретению создан комплекс включения арипипразола в замещенном β-циклодекстрине. Было установлено, что комплекс включения арипипразола является значительно более водорастворимым, чем сам арипипразол.
Неожиданно было установлено, что когда арипипразол образует комплекс с замещенным β-циклодекстрином, таким как сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, на его основе можно приготавливать инъецируемые составы, которые доставляют арипипразол к месту инъекции мышечной ткани с неожиданно уменьшенным раздражением по сравнению с инъецируемыми составами, содержащими арипипразол, не образовавший комплекс.
Кроме того, согласно данному изобретению предусмотрена фармацевтическая композиция, которую образуют комплекс включения арипипразола и замещенного β-циклодекстрина и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно предпочтительному варианту фармацевтический состав по изобретению бывает в виде водного парентерального или инъецируемого состава. Однако фармацевтический состав по изобретению может быть в виде других дозированных форм, такие как лиофилизированный инъецируемый, оральный (например, таблетки, капсулы, эликсиры и т.п.), трансдермальный или трансмукозный препараты или составы для ингаляции.
Далее, согласно данному изобретению предусмотрен способ введения инъецируемого арипипразола без появления неприемлемого раздражения в месте инъекции, причем вышеуказанный инъецируемый состав вводят пациенту, нуждающемуся в лечении, предпочтительно внутримышечно.
Далее, согласно данному изобретению предусмотрен способ лечения шизофрении, который включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в лечении, вышеуказанного состава, предпочтительно в инъецируемой форме, без появления раздражения в месте инъекции, будь то мышечная ткань или другое место.
Подробное описание изобретения
Арипипразол плохо растворяется в воде и поэтому на его основе трудно получить водный инъецируемый состав. Согласно данному изобретению было установлено, что растворимость арипипразола в воде может быть значительно увеличена, чтобы на его основе можно было приготовить водный инъецируемый раствор за счет комплексообразования арипипразола с замещенным β-циклодекстрином. В действительности, циклодекстрин ингибирует осаждение арипипразола в месте инъекции. Водный инъецируемый состав, содержащий комплекс арипипразола и замещенного β-циклодекстрина, может быть введен, предпочтительно, внутримышечно, он не вызывает сильного раздражения в месте инъекции. Это удивительно и неожиданно, так как, как указано выше, было установлено, что системы хозяина, состоящие из несмешивающихся с водой сорастворителей и смешивающихся с водой растворителей, не приемлемы в качестве носителей для инъецируемых составов на основе арипипразола из-за неприемлемого профиля раздражения таких составов. С другой стороны, водный инъецируемый состав по изобретению доставляет арипипразол без появления раздражения в месте инъекции.
Как будет видно далее, состав на основе арипипразола в виде водного инъецируемого препарата включает кислый буфер и основание для регулирования рН до желательных величин.
Замещенный β-циклодекстрин, подходящий для использования в данном изобретении, относится к сульфобутиловому эфиру β-циклодекстрина (SBECD) и гидроксипропил-β-циклодекстрину (HPBCD), причем SBECD предпочтителен.
Термины «чрезмерное раздражение» или «неприемлемое раздражение» в месте инъекции или в мышечной ткани относится к умеренному и сильному раздражению, неприемлемому для пациента и неблагоприятно сказывающемуся на его состоянии.
Термин «уменьшенное раздражение» в месте инъекции или в мышечной ткани относится к вообще минимальному и среднему раздражению, которое приемлемо для пациента и не сказывается неблагоприятно на его состоянии.
Арипипразол образует комплекс с замещенным β-циклодекстрином, причем этот комплекс может растворяться в воде с образованием раствора для инъекции. Однако физические смеси арипипразола и замещенного β-циклодекстрина также входят в объем данного изобретения.
Комплекс или физическая смесь могут быть запрессованы в таблетки или введены в капсулы.
Препараты арипипразола по изобретению могут быть получены из сухих физических смесей арипипразола и замещенного β-циклодекстрина или сухих комплексов включения, которые после добавления воды воссоздаются и образуют водный инъецируемый состав. Или же водный инъецируемый состав может быть высушен замораживанием и затем воссоздан при помощи воды. Таким образом, комплекс включения согласно изобретению может быть получен заранее, in situ или in vivo (в желудочно-кишечном тракте или в щечной полости). Все эти виды входят в объем изобретения.
Состав на основе арипипразола в форме водного инъецируемого препарата согласно изобретению включает кислый буфер для регулирования рН водного раствора в пределах от примерно 3,5 до примерно 5. Примеры кислых буферов, пригодных для использования по изобретению, включают кислоты, такие как соляную, серную, фосфорную, бромисто-водородную и т.п., и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, малевая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота, метансульфокислота, толуолсульфокислота, бензолсульфокислота, этансульфокислота и т.п. Могут быть также использованы кислые соли этих кислот. Предпочтительными кислотами являются винная кислота, лимонная кислота и соляная кислота. Наиболее предпочтительна винная кислота.
Инъецируемый состав по изобретению будет иметь рН в интервале от примерно 3,5 до примерно 5, предпочтительно от примерно 4 до примерно 4,6 и, наиболее предпочтительно примерно 4,3. При получении инъецируемого состава, если это необходимо, можно регулировать рН основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например, NaOH, КОН или LiOH, предпочтительно, NaOH, или гидроокись щелочноземельного металла, такая как Mg(OH)2 или Са(ОН)2.
При приготовлении водных инъецируемых составов по изобретению замещенный β-циклодекстрин может быть использован в весовом отношении к арипипразолу, равном от примерно 5:1 до 400:1, предпочтительно, от примерно 10:1 до примерно 100:1. Каждый вид используемого циклодекстрина требует определенного отношения для ингибирования или предотвращения осаждения арипипразола в месте инъекции. Согласно предпочтительным вариантам в водном инъецируемом составе по изобретению замещенный β-циклодекстрин представляет собой SBECD, используемый в весовом отношении к арипипразолу в пределах от примерно 5:1 до примерно 400:1, предпочтительно, от примерно 20:1 до примерно 40:1. Циклодекстрин может содержаться в количестве, превышающем необходимое для комплексообразования с арипипразолом, так как дополнительное количество циклодекстрина может способствовать растворению арипипразола.
Арипипразол содержится в водном инъецируемом составе в количестве от примерно 0,1 до примерно 2,5% по весу, предпочтительно, от примерно 0,2 до примерно 1,5% по весу в расчете на вес инъецируемого состава.
Согласно предпочтительным вариантам арипипразол содержится в водном инъецируемом составе в количестве от примерно 1 до примерно 20 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1,5 до примерно 8 мг/мл состава.
Согласно еще более предпочтительным вариантам составы по изобретению содержат 2 мг/мл, 5 мг/мл и 7,5 мг/мл арипипразола. Объем капсул предпочтительно составляет 0,5 мл и 2 мл.
Предпочтительный инъецируемый состав содержит:
(1) арипипразол - в количестве от примерно 1,5 до примерно 8 мг/мл раствора;
(2) SBECD - в количестве от примерно 100 до примерно 200 мг/мл раствора;
(3) кислый буфер (предпочтительно, винная кислота) - в количестве от примерно 7 до примерно 9 мг/мл раствора для достижения рН от примерно 3,5 до примерно 5;
(4) основание для регулирования рН, предпочтительно гидроокись щелочного металла, предпочтительно NaOH - в количестве для достижения рН от примерно 4 до 4,6;
(5) воду - до 1 мл.
Инъецируемый состав на основе арипипразола может быть получен следующим образом. Винную кислоту или другой кислый буфер растворяют в воде для инъекций. Замещенный β-циклодекстрин (предпочтительно, SBECD) растворяют в водном растворе, содержащем буфер. Затем в этом растворе растворяют арипипразол. рН раствора устанавливают в пределах от примерно 3,5 до примерно 5, предпочтительно, равный примерно 4,3, путем добавления основания, такого как гидроокись натрия или гидроокись другого щелочного металла или гидроокись щелочноземельного металла. Для получения желательного объема добавляют дополнительное количество воды для инъекции.
Полученный раствор фильтруют, например, через фильтрующую мембрану толщиной 0,22 мкм и помещают в пузырьки. Пузырьки закрывают, герметизируют и стерилизуют.
Водный инъецируемый состав по изобретению обеспечивает количество арипипразола, равное, по меньшей мере, 2 мг арипипразола, предпочтительно по меньшей мере, 5 мг арипипразола/мл, причем количество арипипразола, обеспечиваемое комплексом, измеряется при концентрации циклодекстрина в воде 5% об./вес.
Составы на основе арипипразола используют для лечения шизофрении у людей. Предпочтительная доза инъецируемого состава согласно изобретению составляет 2 мл раствора, содержащего 7,5 мг арипипразола/мл или 15 мг, вводимые пациенту трижды в день с интервалом в 2 часа.
Инъецируемый состав вводят, предпочтительно, внутримышечно, хотя эффективными являются также подкожные и внутривенные инъекции.
Нижеследующий пример представляет предпочтительный вариант изобретения.
Пример.
Прозрачный бесцветный инъецируемый раствор арипипразола (2 мг арипипразола/мл, 4 мг/пузырек), практически не содержащий твердых частиц при визуальном осмотре, приготавливали следующим образом.
В сосуд из нержавеющей стали загружали соответствующее количество воды для инъекции USP.
При непрерывном перемешивании в сосуд добавляли 78 г гранул винной кислоты USP и 1500 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD) и растворяли содержимое в воде.
Затем в сосуд добавляли 20 г арипипразола и перемешивание продолжали до растворения арипипразола.
К полученному раствору добавляли гидроокись натрия, IN, для регулирования рН до примерно 4,3.
Для получения конечного объема, равного 10 л, добавляли в раствор при перемешивании дополнительное количество воды для инъекции USP.
Полученный раствор асептически фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм в стерильный контейнер, затем в асептических условиях в стерильные пузырьки помещали по 4 мг полученного раствора, закрывали пузырьки в асептических условиях пробками для герметизации.
Получение композиций арипипразола (BMS-337039) с 1) Кавитроном (HPBCD) и 2) молочной кислотой.
1. Состав на основе Кавитрона
Композиция: Объем емкости = 50 мл
Ингредиенты Количество в мл /50 мл
BMS-337039-01 15 мг 750 мг
Кавитрон 200 мг 10 г
Винная кислота 7.5 мг 375 мг
B NaOH количество, достаточное для установления рН 4 11
Вода для инъекции необходимое количество для получения 1 мл необходимое количество для получения 50 мл
70% Кавитрон в воде + винная кислота + лекарство - регулировка рН - достаточное количество мл в 2 см3 пузырек (объем для заполнения = 1 мл) и хранение при 50°, комнатной температуре и 8°С. Хранение исходного образца при -70°С до ВЭЖХ анализа.
2. Состав на основе молочной кислоты
Композиция: Объем емкости = 50 мл.
Ингридиенты Количество в мл /50 мл
BMS-337039-01 6 мг 300 мг
молочная кислота количество, достаточное для установления рН 3.6  
Вода для инъекции необходимое количество для получения 1 мл до 50 мл
Особые наблюдения были сделаны в процессе установления рН с помощью молочной кислоты. После того как лекарство полностью растворилось в гомогенном растворе, рН раствора при перемешивании составило 3.6. Однако при прекращении перемешивания, рН упало до 8. Такие наблюдения были сделаны неоднократно.
Определение растворимости арипипразола в 20% растворе Кавитрона при различных рН (КТ - комнатная температура), приготовленном из 40% растворах Кавитрона.
Готовили 25 мл 40% раствора Кавитрона. Кавитрон добавляли очень медленно в воду для предотвращения образования комочков.
Получение образца: 2,5 мл раствора Кавитрона (40%) помещали в емкость с мешалкой и 2,5 мл воды, которую добавляли в нее для получения 20% концентрации, регистрировали общий вес раствора, и затем добавляли лекарство в каждый пузырек с различными рН, установленными с помощью 0,1Н HCl.
- рН суспензии 20% Кавитрона с лекарством составляет 7,6.
- рН, которое устанавливается с помощью 0,1 Н HCl, составляет 7,6 и ниже.
- Образцы перемешиваются в течение 48 часов, для анализа с помощью ВЭЖХ.
Исследование: растворимость арипипразола в HPBCD (Кавитрон) при различных рН
Дата:  
Изучение: (КТ) Поел. №: borsadis/8319
Способ: BMS-337039-01
Средняя концентрация в соответствии со стандартом (мг/мл) 0,1
Средняя площадь пиков в соответствии со стандартом (мг/мл) 3298140
Название образца Площадь Содержание (мг)
20% Кавитрон 34450 0.10
20% Кавитрон рН 4.5 4234636 12.84
20% Кавитрон рН 4.2 2771555 8.4
20% Кавитрон рН 4.3 4087832 12.39
20% Кавитрон рН 4.3 4225060 12.81
20% Кавитрон рН 4.3 3978498 12.06
20% Кавитрон рН 4.2 4793333 14.53
20% Кавитрон рН 4.2 5431939 16.47
20% Кавитрон рН 4.5 3258014 9.88
20% Кавитрон рН 4.9 1444414 4.38
Стандарт Конц. мг/мл Площадь пика
STD-Inj-1 0,10 3298140
среднее 0,10 3298140
Растворимость арипипразола (ВМС-337039-01). Растворимость арипипразола (ВМС-337039-01) в различных маслах и буфере лактата.
Разведение: 10 мл → 10 мл во всех маслах с М-Р/МеОН
0.1 мл → 1 мл в лактате с М-Р
Посл. №4239
Исследование: растворимость арипипразола в различных маслах и буфере лактата
Дата:  
Изучение: начальное
Способ: BMS-337039-01
Средняя концентрация в соответствии со стандартом (мг/мл) 0.1
Средняя площадь пиков в соответствии со стандартом (мг/мл) 3300682
Название образца Площадь Содержание (мг) % отн. площади
Олеиновая кислота 3261321 197.6150 -
Олеиновая кислота в МР (4 ч) 3068382 185.9241 0.24
Олеиновая кислота в МР (24 ч) 2308443 139.8767 0.76
Олеиновая кислота в IPA МеОН (24 ч) 2180107 132.1004 0.57
Арахисовое масло 283076 0.8576 -
Соевое масло 282932 0.8572 0.01
Хлопковое масло 393687 1.1927 0.01
Кунжутное масло 273755 0.8294 -
Этилолеат 373349 1.1311 0.03
10.90 О А Соевое масло 5249972 15.9057 2.19
27.75 О А Соевое масло 13962122 42.3007 1.56
1% дес. А Соевое масло 915549 2.7738 0.92
5% дес. А Соевое масло 887039 2.6874 4.97
Captex 813099 2.4634 0.12
Лактат рН 3.6+1% Tween 80 нач. 25346431 7.6791 -
ПЕГEtОН + Лакт рН 3.6 нач. 28845812 8.7393 -
ПЕГEtОН + Лакт рН 3.6% Tween нач. 27287889 8.2673 -
Лактат рН 3.6 нач. 23506289 7.1216 -
Лактат рН 3.6 24 ч при комн.температуре 25301897 7.6657 -
Лактат рН 3.6+1% Tween 80 24 ч при КТ 25782829 7.8114 -
ПЕГEtOH + Лакт рН 3.6 1% Tween 80 24 ч при КТ 27127340 8.2187 -
ПЕГEtOH + Лакт рН 3.6 24 ч при КТ 35665827 10.8056 -
Стандарт Конц. мг/мл Площадь пика  
STD-Inj №1 0,10 3371258
STD-Inj-2 0,10 3230106
среднее 0,10 3300682
Замечание: Образцы лактата хранились при комнатной температуре в течение 3 дней и некоторый осадок наблюдался в лактате рН буфера при 8 мг/мл. Твердая фаза отделялась и твердая высушенная фаза подвергалась ДСК. Наблюдали точку плавления, отличную от арипипразола (150°С) и твердой фазы с лактатом (около 140°С), содержащим 8 мг при рН 3.0, 4.0, 4.8, 6.5 и 8.
Изучение рН растворимости и стабильности арипипразола с различными буферами (цират и фосфат) при рН 3.0, 4.0, 4.8, 6.4 и 8.0.
Приготовление раствора: (Ссылка: Manoj's N.B. 42871)
Начальный анализ: растворы 0.05 мг/мл были приготовлены и значения рН установлены. Образцы были проанализированы в отсутствии, какого-либо растворения.
Образцы с рН 6.5 и 8.0 получали в суспензионной форме и фильтровали через 0.2 мм фильтр и затем анализировали.
Все образцы хранили при 8°С, комнатной температуре и 50°С, 70°С. Их анализировали в отношении стабильности.
Исследование: изучение стабильности арипипразола (начальное)
Дата:  
Изучение: Нач. Поел. №: borsadis/5249
Способ: BMS-337039-01
Средняя концентрация в соответствии со стандартом (мг/мл) 0,10
Средняя площадь пиков в соответствии со стандартом (мг/мл) 3323739
Название образца Площадь Содержание (мг) %отн. площ. %отн. площ. Общ.% Внешний вид
0.05 мг/мл цитрат/рН 3.0 558857 0.01681 0.00 0.00 0.00 Прозрачный
0.05 мг/мл цитрат/рН 4.0 825994 0.02485 0.00 0.00 0.00 Прозрачный
0.05 мг/мл цитрат/рН 4.8 640475 0.01927 0.00 0.00 0.00 Прозрачный
0.05 мг/мл фосфат /рН 6.5 8705 0.00026 1.62 0.34 1.96 Прозрачный
0.05 мг/мл фосфат /рН 8.0 1222 0.00004 2.01 0.36 2.37 Прозрачный
Стандарт Конц. мг/мл Площадь пика  
STD-Inj-1 новый 0.10 3322960
STD-Inj-2 новый 0.10 3324517
Среднее 0.10 3323739
Растворимость арипипразола в лактатном и ацетатном буфере
Исследование: растворимость арипипразола в лактатном и ацетатном буфере при различных рН (КТ)
Дата:  
Изучение: (КТ) Поел. №: Nerurkam/o069
Способ: BMS-337039-01
Средняя концентрация в соответствии со стандартом (мг/мл) 0,1
Средняя площадь пиков в соответствии со стандартом (мг/мл) 3276681
Название образца Площадь Содержание (мг)
ацетат рН 4.06 КТ 123526 0.08
ацетат рН 3.73 КТ 265330 0.16
ацетат рН 3.53 КТ 422608 0.56
ацетат рН 3.37 КТ 644746 0.39
ацетат рН 3.23 КТ 891100 0.54
ацетат рН 3.07 КТ 1381669 0.84
ацетат рН 2.87 КТ 3156078 1.93
ацетат рН 3.85 КТ 223096 0.14
ацетат рН 3.52 КТ 454544 0.28
ацетат рН 3.24 КТ 868908 0.53
ацетат рН 2.85 КТ 3380662 2.06
ацетат рН 2.40 КТ 4879309 2.98
ацетат рН 1.93 КТ 9141903 5.58
ацетат рН 2.08 КТ 6138013 3.75
ацетат рН 2.42 КТ 4793302 2.93
ацетат рН 2.10 КТ 5995419 3.66
Стандарт Конц. мг/мл Площадь пика
STD-Inj-1 0,10 3276681
среднее 0,10 3276681
Приготовление растворов: рН устанавливали с помощью ледяной уксусной кислоты и 85% молочной кислоты.
Замечание: молочная кислота не была гидролизована или разбавлена.
Непосредственное приготовление солей BMS-337039.
Следующие соли были выбраны для изучения образования солей, основанных на их константах кислотности (pkas).
Кислоты: pkas
1. Уксусная кислота
2. Винная кислота
3. Фумаровая кислота
4. Малеиновая кислота
5. Метансульфокислота
0.1 М буферы этих кислот были приготовлены при рН 3.0
1. Цитратный буфер, рН 3.0
Взвешивают 1.92 г уксусной кислоты (Sigma Co). Добавляют к 75 мл воды. рН устанавливают 0.1 Н NaOH до 3.0, воду добавляют до 100 мл.
2. Тартратный буфер, рН 3.0
Взвешивают 1.50 г винной кислоты (Sigma Со). Добавляют к 75 мл воды - растворяют. рН устанавливают 0.1 Н NaOH до 3.0, воду добавляют до 100 мл.
3. Фумаратный буфер, рН 3.0
Взвешивают 1.16 г фумаровой кислоты. Добавляют 75 мл воды. рН устанавливают 0.1 Н NaOH до 3.0. Воду добавляют до 100 мл.
4. Цитратный буфер, рН 3.0
Взвешивают 1.16 г метансульфокислоты. Добавляют 75 мл воды. рН устанавливают 0.1 Н NaOH до 3.0. Воду добавляют до 100 мл.
Эффект понижения концентрации циклодекстрина (SBECD) на установление устойчивости растворимости BMS-337039 при различных значениях рН.
Концентрации циклодекстрина, используемые в данном исследовании.
SBECD (молекулярная масса = 2162) SBECD (молекулярная масса = 1400)
5% = 0.023 М 20% = 0.14 М
10% = 0.045 М  
15% = 0.068 М  
20% = 0.09 М  
Способ:
Готовят 25 мл 5, 10,15 и 20%-ные растворы SBECD и 20% растворы HPBCD в воде. Добавляют избыток лекарства в эти растворы. Берут первоначальные «как есть» образцы. Начинают устанавливать рН с помощью 1Н HCl.
Значения рН растворов устанавливались до следующих величин.
20% HPBCD   5% SBECD  
4.3   6.4  
4.6   5.8  
4.9   5.2  
    4.8  
    «как есть»  
5% SBECD 5% SBECD   5% SBECD
6.4 6.4   6.4
5.8 5.8   5.8
5.2 5.2   5 2
4.8 4.8   5.0
«как есть» «как есть»   4.8
      «как есть»
Эти растворы перемешивались в течение 24 ч на ротационной мешалке.
Получение 337039 IND в емкости
Эффективные 2 мг/мл (15% Captisol) pH 4.35Б
Продукт ID №337-039 - N002-012-0
     
Композиция Количество/мл Код №
BMS-337039-01 2 мг С99474 m
Captisol™ 150 мг 32232
Гранулы винной кислоты 7.8 RM 0784
Гидроксид натрия IN USP количество, достаточное 10685
  для установления pH 4.3  
Вода для инъекции достаточное количество 1 мл
  для получения 2000 мл 20445
⇒ Очищенное лекарство 100%  
⇒ Заполняемая порция 2.4 мл IN 20% сверх этого  
  для иглы пузырька и  
  шприца (VN5)  
Расчеты: Плотность раствора = 1.062 г/мл
1. Вес конечного объема (г) = конечный объем × плотность раствора = 2000 мл × 1.062 г/мл = 2124 г
2. Начальная загрузка воды = Вес конечного объема × 0.70 = 1486.8 г
3. Количество винной кислоты = конечный объем × 0.0078 г/мл. Требуемое = 2000 мл × 0.0078 г/мл = 15.6 г
4. Требуемое количество Captisol = конечный объем × 0.15 г/мл = 2000 мл × 0.15 г/мл = 300 г
5.
Figure 00000002
6. Количество гидроксида натрия, требуемое = 186 г (приблизительно)
Процесс: Вначале вода добавляется в сосуд - Captisol и винную кислоту - растворяют (полностью) - лекарство - растворяют - pH устанавливают 4.3 - стерильно фильтруют (0.2 мм фильтр) - наполняют 5 см3 шприц 2.55 мл каждый + 3% - передают для различных тестов AR & ID в стабильном состоянии.
Получение 337039 IND в емкости
Эффективные 7.5 мг/мл (15% Captisol) pH 4.3
Продует ID №337-039 - N = N 7×5-01.3-0:
     
Композиция Количество/мл Код №
BMS-337039-01 7.5 мг С99474 m
Captisol™ 150 мг 32232
Гранулы винной кислоты 7.8 RM 0784
Гидроксид натрия IN USP количество, достаточное для установления рН 4.3 10685
Вода для инъекции достаточное количество для получения 2000 мл 20445
   
⇒ Очищенное лекарство 100% 200 мл
⇒ Заполняемая порция 2.4 мл-вый пузырек с 20% сверх этого для иглы пузырька и шприца (VN5)
Расчеты: Плотность раствора = 1.062 г/мл
1. Вес конечного объема (г) = конечный объем × плотность раствора = 2000 мл × 1.062 г/мл = 2124 г
2. Начальная загрузка воды = Вес конечного объема × 0.70 = 1486.8 г
3. Количество винной кислоты = конечный объем × 0.0078 г/мл. Требуемое = 2000 мл × 0.0078 г/мл = 15.6 г
4. Требуемое количество Captisol = конечный объем × 0.15 г/мл = 2000 мл × 0.15 г/мл = 300 г
5.
Figure 00000003
6. Требуемое количество гидроксида натрия=140 г.
Процесс: Вначале вода добавляется в сосуд - Captisol и винную кислоту - полностью растворяют - требуемое количество лекарства - растворяют - рН устанавливают 4.3 с помощью IN гидроксида натрия - стерильно фильтруют (0.2 мм фильтр) - наполняют 5 см3 шприц 2.55 мл + 3% каждый - передают AR & ID в стабильном состоянии для различных исследований.
Начальный и 5-дневный анализ композиций, содержащих Captisol
Образцы хранились при различных условиях.
Начальные образцы хранились при 5°С
Исследование: предшественник арипипразола с10 мг/мл (25% Captisol) начальн. и 70°С
Дата:  
Изучение: Начальный Посл.. №: borsadis/n299
Способ: BMS-337039-01
Средняя концентрация в соответствии со стандартом (мг/мл) 0,10
Средняя площадь пиков в соответствии со стандартом (мг/мл) 3214447
Название образца Площадь Содержание (мг) % отн. - 1 площ. % отн. - 2 площ. Общ. %
10 мг/мл 25% Captisol pH 4.5 8°С нач. 6248880 9.72 0.18 0.00 0.18
10 мг/мл 25% Captisol pH 4.5 8°С нач. 0 0.00 0.00 0.00 0.00
10 мг/мл 25% Captisol pH 4.5 70°С 5 дней 6169786 9.60 0.90 0.00 0.90
10 мг/мл 25% Captisol pH 4.5 70°С 5 дней 0 0.00 0.00 0.00 0.00
Значение степени местного раздражения в месте введения IM композиций + 1: минимальное + 2: незначительное + 3 умеренное 44: заметное
№ композиция Конц. лекарст. мг/мл степень Наблюдения на IM установлено на крысах Продаваемые IM продукты со схожими комп.
Плацебо Актив.
1 Гексановая кислота: в сределинейного триглицерида (10.90) 15 +2.5 +2.8 Без осадка -
2 15%Captisol™ (HPBCD) в 0.05 М тартратном буфере, рН 4.3 15 от +0.5 до +1 +3.0 Осадок (для комп.с лекарст.) Pfizer's антигрибков, (в разработке)
3 20% Энкапзин™ (HPBCD) в 0.05 М тартратном буфере, рН 4.3 15 +1.5 +2.9 Осадок (для комп.с лекарст.) Соединения Janssen's (в разработке)
4 ПЕГ400: Этанол: 200 мМ молочной кислоты (35, 1550) 10 +2.7 +3 Осадок (для комп.с лекарст.) 40% пропилен гликоль 10% этанол в фосфатн. буфере Lanoxin инъекц.
5 15% Captisol™ (HPBCD) в 0.05 М тартратном буфере, рН 4.0 7.5 от +0.5 до +1 +1.5 Без осадка Pfizer's антигрибков (в разработке)
6 20% Captisol™ (HPBCD) в 0.05 М тартратном буфере, рН 4.0 7.5 +1.6 +3 Осадок(для комп.с лекарст.) -
7 Бензиловый спирт Кунжутное масло (10:90) 7.5 +2.6 +2.9 Без осадка 10% бензиловый спирт в кунжут. масле Deca-Durabolin (органон)
8 Бензиловый спирт: в сределинейного триглицерида(10.90) 7.5 +2.4 +2.5 Без осадка -
9 Бензиловый спирт: трибутирин (5:95) 7.5 +2.4 +2.8 Осадок (для комп.с лекарст.) -
10 10% полисорбат 80 в 25 нМ винной кислоты 7.5 +2.8 +2.9 Осадок(для комп.с лекарст.) 12% полисорбат 80 в воде Aquasol парентеральный (Аква-США)
11 25% Captisol™ (HPBCD) в 0.05 М тартратном буфере, рН 4.5 10 от+0.5 до+1 +1.5 Без осадка Pfizer's антигрибков (в разработке)
12 Haldol™ ый продукт конкурентов как точный контроль. Раствор Галоперидола в молочной кислоте, рН 3-3.5 5 - +1.8 Без осадка -
Замечание: композиция Captisol 5 и 11 при 7.5 и 10 мг/мл показала хорошие результаты.

Claims (18)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая арипипразол и замещенный β-цилодекстрин.
2. Композиция по п.1, находящаяся в виде инъецируемого состава.
3. Композиция по п.1, у которой замещенный β-циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (SBECD) и гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD).
4. Композиция по п.1, представляющая собой водный инъецируемый состав, имеющий рН в интервале от примерно 3,5 до примерно 5.
5. Композиция по п.4, дополнительно включающая в себя кислый буфер.
6. Композиция по п.5, у которой кислый буфер представляет собой винную кислоту или ее соль, лимонную кислоту или ее соль, соляную кислоту или ее соль, уксусную кислоту или ее соль, малеиновую кислоту или ее соль, малевую кислоту или ее соль, серную кислоту или ее соль, толуолсульфокислоту или ее соль, бензолсульфокислоту или ее соль, нафталинсульфокислоту или ее соль или этансульфокислоту или ее соль.
7. Композиция по п.6, дополнительно включающая основание для регулирования рН водного состава до величины в пределах от примерно 3,5 до примерно 5.
8. Композиция по п.5, в которой замещенный β-циклодекстрин содержится в весовом отношении к арипипразолу в пределах от 10:1 до 100:1.
9. Композиция по п.5, в которой кислый буфер содержится в весовом отношении к арипипразолу в пределах от 2:1 до 10:1.
10. Композиция по п.2, у которой арипипразол содержится в количестве, обеспечивающем дозу от 1 до 10 мг арипипразола/мл.
11. Композиция по п.2, в которой замещенный β-циклодекстрин представляет собой SBECD и содержится в весовом отношении к арипипразолу в пределах от примерно 20:1 до примерно 40:1.
12. Композиция по п.2, в которой арипипразол и замещенный β-циклодекстрин содержатся в виде комплекса включения.
13. Фармацевтический водный инъецируемый состав, содержащий арипипразол, SBECD, винную кислоту, гидроокись натрия и воду, причем этот состав имеет рН в пределах от 4 до 4,6.
14. Состав по п.13, который содержит арипипразол в количестве от 1,5 до 8 мг/мл состава; SBECD в количестве в пределах от 100 до 200 мг/мл; винную кислоту в количестве в пределах от 7 до 9 мг/мл, гидроокись натрия в количестве, обеспечивающем рН в пределах от 4 до 4,6, и воду до 1 мл.
15. Состав по п.14, в котором арипипразол и замещенный β-циклодекстрин содержатся в виде комплекса включения.
16. Состав по п.13, предназначенный для внутримышечного введения, не вызывающего неприемлемого раздражения.
17. Способ лечения шизофрении, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции по п.2.
18. Способ по п.17, при котором композицию вводят внутримышечно.
RU2005107471/15A 2002-08-20 2003-08-14 Состав на основе комплекса арипипразола RU2342931C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40471302P 2002-08-20 2002-08-20
US60/404,713 2002-08-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005107471A RU2005107471A (ru) 2005-09-10
RU2342931C2 true RU2342931C2 (ru) 2009-01-10

Family

ID=31946748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005107471/15A RU2342931C2 (ru) 2002-08-20 2003-08-14 Состав на основе комплекса арипипразола

Country Status (32)

Country Link
US (8) US7115587B2 (ru)
EP (1) EP1542668B1 (ru)
JP (1) JP4729306B2 (ru)
KR (1) KR101043866B1 (ru)
CN (1) CN100335047C (ru)
AR (2) AR040887A1 (ru)
AT (1) ATE428423T1 (ru)
AU (1) AU2003269965B2 (ru)
BR (1) BR0313602A (ru)
CA (1) CA2495864C (ru)
CY (1) CY1110331T1 (ru)
DE (1) DE60327225D1 (ru)
DK (1) DK1542668T3 (ru)
ES (1) ES2322953T3 (ru)
GE (1) GEP20063996B (ru)
HR (1) HRP20050149B1 (ru)
IL (1) IL166623A (ru)
IS (1) IS2878B (ru)
MX (1) MXPA05001865A (ru)
MY (1) MY140793A (ru)
NO (1) NO333458B1 (ru)
NZ (1) NZ537995A (ru)
PE (1) PE20040895A1 (ru)
PL (1) PL212428B1 (ru)
PT (1) PT1542668E (ru)
RS (1) RS51903B (ru)
RU (1) RU2342931C2 (ru)
SI (1) SI1542668T1 (ru)
TW (1) TWI307626B (ru)
UA (1) UA79984C2 (ru)
WO (1) WO2004017897A2 (ru)
ZA (1) ZA200501064B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2647368C2 (ru) * 2010-07-19 2018-03-15 Софткемо Фарма Корп. Композиция бендамустина и циклополисахарида

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040170705A1 (en) * 2001-03-08 2004-09-02 Dusan Miljkovic Compositions and methods for non-insulin glucose uptake
CA2495864C (en) * 2002-08-20 2011-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Aripiprazole complex formulation and method
ES2315721T5 (es) * 2003-10-23 2012-08-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Formulación de aripiprazol inyectable estéril de liberación controlada y procedimiento
US7714129B2 (en) 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
TW200529850A (en) * 2003-12-16 2005-09-16 Teva Pharma Methods of preparing aripiprazole crystalline forms
UA89513C2 (ru) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабильная композиция из наночастичек ралоксифена гидрохлорида
WO2006113310A2 (en) * 2005-04-13 2006-10-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising prostaglandin derivatives
WO2006133046A2 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate imatinib mesylate formulations
US20090036406A1 (en) * 2005-06-13 2009-02-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injection
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
NZ568700A (en) 2005-11-28 2012-03-30 Marinus Pharmaceuticals Solid stabilized particulate formulations comprising ganaxolone
GB0618879D0 (en) 2006-09-26 2006-11-01 Zysis Ltd Pharmaceutical compositions
CN101322709B (zh) * 2007-06-12 2011-03-02 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法
LT2170279T (lt) * 2007-07-31 2018-03-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aripiprazolo suspensijos ir liofilizuotos kompozicijos gamybos būdai
US8501740B2 (en) * 2007-10-09 2013-08-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors
EP2268265A2 (en) * 2008-03-21 2011-01-05 Elan Pharma International Limited Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
JP5732453B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
KR101125210B1 (ko) * 2009-09-11 2012-03-19 주식회사 대웅제약 아리피프라졸-벤토나이트-ａｅａ 혼성체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 그 제조방법
US20110140304A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Molecular Imprints, Inc. Imprint lithography template
US8592427B2 (en) 2010-06-24 2013-11-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
IL296695A (en) 2011-03-18 2022-11-01 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical preparations containing sorbitan esters
CA2858787C (en) 2011-12-15 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of tertiary amine compounds
TW201332572A (zh) * 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
DK2814849T3 (da) 2012-02-15 2020-03-09 Cydex Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cyclodextrin-derivater
JP6333802B2 (ja) 2012-03-19 2018-05-30 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド ベンジルアルコールを含む医薬組成物
CA2867123C (en) 2012-03-19 2021-02-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising water-insoluble antipsychotic agents and glycerol esters
WO2013142198A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
KR101571670B1 (ko) 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
NZ730571A (en) 2012-09-19 2018-12-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
GR1008186B (el) 2013-04-22 2014-05-08 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα ατυπο αντιψυχωσικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
JP6203682B2 (ja) * 2013-07-10 2017-09-27 共和薬品工業株式会社 アリピプラゾール含有水性液剤
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US20150086408A1 (en) * 2013-09-26 2015-03-26 General Electric Company Method of manufacturing a component and thermal management process
EP3086793B1 (en) 2013-12-24 2022-05-11 Virginia Commonwealth University Use of oxygenated cholesterol sulfates (ocs) for the treatment of kidney dysfunction
GR1008442B (el) 2014-01-16 2015-03-05 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον αριπιπραζολη ή αλας αυτης
EP3119399A4 (en) 2014-03-20 2017-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
CN105078910B (zh) * 2015-09-22 2018-05-22 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法
US10780099B2 (en) 2015-10-16 2020-09-22 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
CN105616344A (zh) * 2016-01-06 2016-06-01 万全万特制药江苏有限公司 阿立哌唑注射液及其制备方法
AU2017305239C1 (en) * 2016-08-02 2022-08-18 Durect Corporation Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25HC3S) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
KR20230050474A (ko) 2016-08-11 2023-04-14 오비드 테라퓨틱스 인크. 간질 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CA3043979A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh Novel formulations of amidine substituted beta-lactam compounds on the basis of modified cyclodextrins and acidifying agents, their preparation and use as antimicrobial pharmaceutical compositions
US11033506B2 (en) 2017-11-21 2021-06-15 Sekisui Chemical Co., Ltd. External skin preparation comprising a core-shell structure
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
JP2022543837A (ja) 2019-08-05 2022-10-14 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド てんかん重積状態の治療に使用するためのガナキソロン
JP2023503928A (ja) 2019-12-06 2023-02-01 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 結節性硬化症の治療での使用のためのガナキソロン

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
JP2893175B2 (ja) * 1988-10-31 1999-05-17 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
IT1263831B (it) 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
JPH07165616A (ja) * 1993-12-09 1995-06-27 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法
US5646131A (en) 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
IT1269578B (it) 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
UA57734C2 (ru) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплексы включения арилгетероциклических солей
JP4012994B2 (ja) 1996-05-08 2007-11-28 大塚製薬株式会社 抗不安薬
JPH10194996A (ja) 1996-12-25 1998-07-28 Janssen Pharmaceut Nv アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物
GB9713149D0 (en) 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
AR033485A1 (es) * 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
SE0200301D0 (sv) * 2002-02-01 2002-02-01 Axon Biochemicals Bv Thio-carbostyril derivative
CA2495864C (en) * 2002-08-20 2011-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Aripiprazole complex formulation and method
KR20050071611A (ko) 2002-10-25 2005-07-07 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 현탁액 형태의 아릴헤테로환 활성제의 저장 제형

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2647368C2 (ru) * 2010-07-19 2018-03-15 Софткемо Фарма Корп. Композиция бендамустина и циклополисахарида

Also Published As

Publication number Publication date
US20150328335A1 (en) 2015-11-19
CY1110331T1 (el) 2015-01-14
US20140235574A1 (en) 2014-08-21
HRP20050149A2 (en) 2005-10-31
US7550445B2 (en) 2009-06-23
ES2322953T3 (es) 2009-07-02
AR040887A1 (es) 2005-04-20
RU2005107471A (ru) 2005-09-10
JP4729306B2 (ja) 2011-07-20
KR101043866B1 (ko) 2011-06-22
CA2495864C (en) 2011-09-27
GEP20063996B (en) 2006-12-11
CN1674882A (zh) 2005-09-28
PL374798A1 (en) 2005-10-31
US20040077594A1 (en) 2004-04-22
MXPA05001865A (es) 2005-06-03
WO2004017897A2 (en) 2004-03-04
US8999952B2 (en) 2015-04-07
NZ537995A (en) 2007-11-30
TWI307626B (en) 2009-03-21
ATE428423T1 (de) 2009-05-15
PL212428B1 (pl) 2012-09-28
IS7701A (is) 2005-02-18
US20120053145A1 (en) 2012-03-01
EP1542668B1 (en) 2009-04-15
WO2004017897A3 (en) 2004-12-02
CA2495864A1 (en) 2004-03-04
MY140793A (en) 2010-01-15
EP1542668A4 (en) 2007-10-17
IS2878B (is) 2014-04-15
IL166623A0 (en) 2006-01-15
US20130045981A1 (en) 2013-02-21
UA79984C2 (en) 2007-08-10
RS20050118A (en) 2007-06-04
US20090186903A1 (en) 2009-07-23
US20110160224A1 (en) 2011-06-30
CN100335047C (zh) 2007-09-05
AU2003269965A1 (en) 2004-03-11
AR102101A2 (es) 2017-02-01
NO333458B1 (no) 2013-06-10
US7115587B2 (en) 2006-10-03
DE60327225D1 (de) 2009-05-28
EP1542668A2 (en) 2005-06-22
SI1542668T1 (sl) 2009-08-31
JP2006501240A (ja) 2006-01-12
US20060234979A1 (en) 2006-10-19
HRP20050149B1 (hr) 2014-09-12
AU2003269965B2 (en) 2008-02-21
PE20040895A1 (es) 2004-11-20
RS51903B (sr) 2012-02-29
ZA200501064B (en) 2006-12-27
TW200405813A (en) 2004-04-16
IL166623A (en) 2011-07-31
KR20050040927A (ko) 2005-05-03
BR0313602A (pt) 2005-06-21
NO20050661L (no) 2005-03-16
PT1542668E (pt) 2009-06-09
DK1542668T3 (da) 2009-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2342931C2 (ru) Состав на основе комплекса арипипразола
CN107261152B (zh) 包含环糊精和疏水性药物的可注射药物组合物的防腐方法
US20180008599A1 (en) Pharmaceutical preparation comprising brexpiprazole and substituted beta-cyclodextrin
KR102455423B1 (ko) 펜벤다졸 가용화 조성물 및 이의 용도
NZ626379B2 (en) Pharmaceutical preparation comprising brexpiprazole and substituted beta - cyclodextrin

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20151015

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190815