CN1674882A - 阿立哌唑复合制剂和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种阿立哌唑制剂，包括以包合在β－环糊精，优选磺基丁基醚β－环糊精(SBECD)中的包合复合物形式存在的安定剂——阿立哌唑，其注射剂在肌内注射部位产生通常可逆的最小至轻度刺激。还提供一种减小或降低阿立哌唑对肌内注射部位产生刺激的方法，和一种用上述制剂治疗精神分裂症的方法。

Description

阿立哌唑复合制剂和方法
发明领域
本发明涉及一种用取代的β-环糊精包合的阿立哌唑包合复合物，一种含有以上述包合物形式存在的阿立哌唑的阿立哌唑制剂，一种包含上述阿立哌唑包合物的注射剂，一种用上述注射剂以降低阿立哌唑对肌内注射部位产生刺激的方法，和一种用上述制剂治疗精神分裂症的方法。
发明的背景技术
Oshiro等人的美国专利第5,006,528号披露了作为多巴胺神经递质拮抗剂的7-[(4-苯基哌嗪子基)丁氧基]喹诺酮，其中包括阿立哌唑。
结构为
Figure A0381955300041
的阿立哌唑是一种用于治疗精神分裂症的非典型性安定剂。它的水溶性差(室温下，溶解度＜1μg/mL)。已发现，当其与一些可与水混溶的共溶剂系统，以及，不可与水混溶的溶剂与共溶剂系统，如己糖酸∶中链甘油三酯(10∶90)，聚乙二醇400∶乙醇∶乳酸(35∶15∶50)，苯甲醇∶芝麻油(10∶90)，苯甲醇∶中链甘油三酯(10∶90)，苯甲醇∶三丁酸甘油酯(5∶95)，和溶于25mM酒石酸中的聚山梨醇酯80混和，以制成肌内(IM)注射溶液时，阿立哌唑对肌肉部位产生不可接受的(中度至重度的)组织刺激。
环糊精的已知用途是增加药物的溶解度。这是通过与疏水分子形成包合复合物来发挥作用的。遗憾地是，有些药物的环糊精包合物或者不可能制备，或者没有生产明显优点，如J.Szejtli在1991年八月的《在药物制剂中的环糊精》：第2部分，药学技术，第24-38页中所披露的。
Stella等人的美国专利第5,134,127号和第5,376,645号披露了磺基烷基醚环糊精衍生物，及其作为口服、经鼻或包括静脉注射和肌内注射的非胃肠道给药的水不溶性药物的增溶剂的用途。Stella等人披露了一种水不溶性药物和磺基烷基醚环糊精衍生物的包合复合物及包含它们的药物组合物。所披露的磺基烷基醚环糊精衍生物的实例包括β-环糊精的单磺基丁基醚和β-环糊精的单磺基丙基醚。水不溶性药物的实例从第7栏第25行开始，其中包括苯并二氮、氯丙嗪、安定、甲苯比妥、甲基巴比妥、硝基安定和镇静安眠剂。
Kim等人的美国专利第6,232,304号披露了包合于环糊精如β-环糊精磺基丁基醚(SBECD)和羟丙基-β-环糊精(HPBCD)中的芳杂环盐如齐普拉西酮的酒石酸盐的包合复合物，及所述包合复合物在口服和非胃肠道制剂中的用途。
公开日为1997年11月25日的日本专利申请09301867 A2披露了包含阿立哌唑的片剂形式的抗抑郁组合物。
公开日为2001年10月17日的EP1145711A1(基于申请日为2000年4月12日的美国系列申请第2000-547948)披露了包含阿立哌唑的速溶口服药物制剂。
Uekama等人的美国专利第5,904,929号披露了包含一种药物和作为增溶剂的过乙酰化环糊精的经粘膜和透皮药物组合物。药物实例包括抗抑郁剂，如阿密曲替林盐酸盐、阿莫沙平、布替林盐酸盐、氯米帕明盐酸盐、地昔帕明盐酸盐、度硫平盐酸盐、多虑平盐酸盐、氟西汀、吉吡隆、丙咪嗪、碳酸锂、米安色林盐酸盐、米那普仑、去甲阿米替林盐酸盐和帕罗西汀盐酸盐；抗毒蕈碱剂如阿托品硫酸盐和东莨菪碱；镇静剂，如阿普唑仑、丁螺环酮盐酸盐、甲氨二氮盐酸盐、氯丙嗪、氯氮平、安定、氟哌噻吨盐酸盐、羟哌氟丙嗪、氟胺安定、劳拉西泮、马扎哌汀、奥氮平、去甲羟基安定、匹莫齐特、匹泮哌隆、吡拉西坦、普马嗪、利培酮、塞福太、思瑞康、舒必利、羟基安定、氨砜噻吨、三唑仑、三氟哌啶醇和齐普拉西酮；抗偏头痛剂，如阿尼地坦和舒马普坦；β-受体阻滞剂，如阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔和心得安；抗帕金森氏病药，如溴隐定甲磺酸盐、左旋多巴和司来吉兰盐酸盐；阿片类止痛剂，如丁丙诺啡盐酸盐、可待因、右吗酰胺和二氢可待因；拟副交感神经药物，如加兰他敏、新斯的明、毒扁豆碱、他克林、多奈哌齐、ENA 713(exelon)和呫诺美林；和血管扩张药，如氨氯地平、丁咯地尔、戊基亚硝酸盐、地尔硫、潘生丁、甘油三硝酸酯、二硝酸异山梨糖醇、利多氟嗪、吗多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可碱和季戊四醇四硝酸酯。
发明概述
本发明提供一种包合在取代的β-环糊精中的阿立哌唑包合复合物。已发现，阿立哌唑包合复合物的水溶性显著优于未复合的阿立哌唑。
令人惊奇和意想不到地发现，当阿立哌唑用取代的β-环糊精，如磺基丁基醚-β-环糊精包合时，可以制成将阿立哌唑输送至肌肉部位的注射剂，其与含未包合的阿立哌唑的注射剂相比，意想不到地减少了刺激。
此外，本发明提供一种由阿立哌唑和取代的β-环糊精包合复合物，和药学上可接受的载体组成的药物制剂。
在优选实施方式中，本发明的药物制剂是一种含水的非胃肠道制剂或注射剂。然而，本发明的药物制剂可以是其它给药形式，如冻干注射剂、口服制剂(如片剂、胶囊、酏剂等)、透皮或经粘膜形式或吸入形式。
进一步地，本发明提供一种阿立哌唑注射给药，而在注射部位没有产生不可接受的刺激的方法，其中给需要治疗的病人注射上述注射剂，优选肌内注射。
更进一步，本发明提供一种治疗精神分裂症的方法，包括将上述制剂，优选注射形式，给予需要治疗的病人的步骤，无论在肌肉部位或其它部位都不产生不适当的刺激。
发明详述
阿立哌唑难溶于水因此很难制成含水注射剂。按照本发明，发现用取代的β-环糊精包合阿立哌唑，可以充分提高阿立哌唑的水溶性以制备含水注射剂。实际上，环糊精抑制阿立哌唑在注射部位的沉淀。包含阿立哌唑和取代的β-环糊精包合物的含水注射剂优选肌内注射给药，但在肌肉部位不产生不可接受的刺激。这的确令人惊讶和意想不到，因为，如上所述，已发现由于此制剂的不可接受的刺激，一些可与水混溶的共溶剂系统和不可与水混溶的共溶剂系统不能作为阿立哌唑注射制剂的载体。另一方面，本发明的含水注射剂输送阿立哌唑却不在注射部位产生不可接受的刺激。
如下文所述，含水注射剂形式的阿立哌唑制剂包括酸性缓冲剂和用于将pH调节至所需水平的碱。
适用的取代的β-环糊精指磺基丁基醚β-环糊精(SBECD)和羟丙基-β-环糊精(HPBCD)，优选SBECD。
术语在注射部位或肌肉部位的“不适当的刺激”或“不可接受的刺激”指病人不可接受的中度和重度刺激和由此所涵盖的对病人依从性产生的不利影响。
术语注射部位或肌肉部位的“减少刺激”指通常减小至病人可接受并且不会对病人依从性产生不利影响的轻度刺激。
阿立哌唑与取代的β-环糊精形成包合复合物，该包合复合物溶解于水形成注射剂。
然而，阿立哌唑和取代β-环糊精的物理混合物也在本发明的范围内。
也可以将包合复合物和物理混合物压制成片剂或填充入胶囊。
本发明的阿立哌唑制剂可以由阿立哌唑和取代的β-环糊精的干燥的物理混合物或其干燥的包合复合物制成，加水会重新形成含水注射剂。或者，可以冻干，稍后加水重新形成含水注射剂。因此，按照本发明的包合复合物，可以预先形成，在原位形成或在体内(在胃肠道或口腔)形成。上述情况都是本发明所预期的。
本发明的含水注射剂形式的阿立哌唑制剂包括用于将含水注射剂的pH调节在约3.5至约5的酸性缓冲剂。适用的酸性缓冲剂的实例包括酸，如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等，和有机酸，如草酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙烷磺酸等。也可以使用上述酸的酸式盐。优选的酸为酒石酸、柠檬酸和盐酸。最优选酒石酸。
本发明注射剂的pH为约3.5至约5，优选约4至约4.6，最优选约4.3。制备注射剂时，如果需要，可用碱如碱金属氢氧化物，如NaOH、KOH或LiOH，优选NaOH，或碱土金属氢氧化物，如Mg(OH)2或Ca(OH)2调节pH。
制备本发明的含水注射剂时，所用的取代的β-环糊精与阿立哌唑的重量比为约5∶1至400∶1，优选约10∶1至约100∶1。各种类型的环糊精需要使用不同的比例，以抑制或阻止阿立哌唑在注射部位的沉淀。在本发明含水注射剂的优选实施方案中，取代的β-环糊精是SBECD，其与阿立哌唑的重量比为约5∶1至约400∶1，优选约20∶1至约40∶1。环糊精的量可多于包合阿立哌唑所需的量，因为多余的环糊精有助于阿立哌唑的溶解。
以注射剂的总重量计，含水注射剂中阿立哌唑的用量为约0.1至约2.5％重量，优选约0.2至约1.5％重量。
在优选实施方案中，含水注射剂中的阿立哌唑为制剂的约1至约20mg/mL，优选约1.5至约8mg/mL。
在更优选的实施方案中，本发明的制剂提供2mg/mL，5mg/mL和7.5mg/mL的阿立哌唑。填充体积优选为0.5mL和2mL。
优选的注射剂如下：
(1)阿立哌唑-用量为溶液的约1.5至约8mg/mL。
(2)SBECD-用量为溶液的约100至约200mg/mL。
(3)酸性缓冲剂(优选酒石酸)-用量为溶液的约7至约9mg/mL，以调节pH到约3.5至约5。
(4)用于调节pH的碱，优选碱金属氢氧化物，优选NaOH-调节pH约4至4.6
(5)水加至1mL。
本发明的阿立哌唑注射剂制备如下：将酒石酸或其它酸性缓冲剂溶于注射用水。将取代的β-环糊精(优选SBECD)溶于酸性缓冲剂-水溶液。然后将阿立哌唑溶于溶液中。加碱，如氢氧化钠或其它碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，将溶液的pH调节到约3.5至约5，优选约4.3。再加水以得到所需批量体积。
将最后的溶液无菌过滤，如通过0.22μ滤膜，并灌装入小瓶。将小瓶加塞并密封，最后灭菌。
当在水中，以环糊精的浓度为5％w/v测量包合物提供的阿立哌唑的量时，本发明含水注射剂提供至少2mg阿立哌唑/mL，优选至少5mg阿立哌唑/mL的阿立哌唑的量。
本发明的阿立哌唑制剂用于治疗病人的精神分裂症。本发明注射剂的优选剂量为包含7.5mg阿立哌唑/mL的2mL注射剂，或每日三次以二个小时间隔给予15mg剂量。虽然皮下和静脉注射同样有效，但优选肌内注射给予注射剂。
下列实施例体现本发明的优选实施方式。
实施例
透明的无色的，肉眼检验基本无微粒的阿立哌唑注射液(2mg阿立哌唑/mL，4mg/每小瓶)制备如下。
将适量美国药典中规定的注射用水注入不锈钢定量器。
在不断搅拌下，将78g美国药典中规定的酒石酸颗粒和1500g磺基丁基醚β-环糊精(SBECD)加入定量容器并溶于水。
将20g阿立哌唑加入定量容器，持续搅拌至阿立哌唑溶解。
将1N氢氧化钠加入上述溶液，调节pH至约4.3。
在上述溶液再加入美国药典中规定的注射用水，搅拌下，调节最后的批量至10L。
上述溶液经0.22μM滤膜无菌过滤，滤入已灭菌的容器，4mg上述溶液无菌灌装入已灭菌的小瓶内，然后用已灭菌的塞子塞住以封闭小瓶。

Claims (24)

1.一种包合在取代的β-环糊精中的阿立哌唑包合复合物。
2.如权利要求1所述的包合复合物，其中的β-环糊精是磺基丁基醚β-环糊精(SBECD)或羟丙基β-环糊精(HPBCD)。
3.如权利要求2所述的包合复合物，其中的环糊精是SBECD。
4.一种包括阿立哌唑和取代的β-环糊精的药物制剂。
5.如权利要求4所述的制剂，其中所述制剂以注射剂的形式存在。
6.如权利要求4所述的制剂，其中的取代的β-环糊精是磺基丁基醚β-环糊精(SBECD)或羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。
7.如权利要求4所述的制剂，其中包含pH为约3.5至约5的含水注射剂。
8.如权利要求7所述的制剂，其中所述制剂包含酸性缓冲剂。
9.如权利要求8所述的制剂，其中的酸性缓冲剂为酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、盐酸或其盐、醋酸或其盐、马来酸或其盐、苹果酸或其盐、硫酸或其盐、甲苯磺酸或其盐、苯磺酸或其盐、萘磺酸或其盐，或乙烷磺酸或其盐。
10.如权利要求9所述的制剂，其中所述制剂还包含用于将含水制剂的pH调节到约3.5至约5的碱。
11.如权利要求8所述的制剂，其中的取代的β-环糊精与阿立哌唑的重量比为约10∶1至约100∶1。
12.如权利要求8所述的制剂，其中的所用的酸性缓冲液与阿立哌唑的重量比为约2∶1至约10∶1。
13.如权利要求5所述的制剂，其中的阿立哌唑的量为能提供约1至10mg阿立哌唑/mL剂量的量。
14.如权利要求5所述的制剂，其中的取代的β-环糊精是SBECD，且与阿立哌唑的重量比为约20∶1至约40∶1。
15.如权利要求5所述的制剂，其中的阿立哌唑和取代的β-环糊精以包合复合物的形式存在。
16.如权利要求5所述的制剂，其中的制剂在注射部位产生最小的刺激。
17.一种包括阿立哌唑、SBECD、酒石酸、氢氧化钠和水的含水注射剂，所述制剂的pH为约4至约4.6。
18.如权利要求17所述的制剂，其中所含阿立哌唑的量为制剂的约1.5至约8mg/mL，SBECD的量为约100至约200mg/mL；酒石酸的量为约7至约9mg/mL，氢氧化钠适量，调节PH约4至约4.6；和适量水加至1mL。
19.如权利要求18所述的制剂，其中的阿立哌唑和SBECD形成一种包合复合物。
20.如权利要求17所述的制剂，其被设计成用于肌内注射给药，但不产生不可接受的刺激。
21.如权利要求15所述的制剂，其中当在水中，以5％w/v浓度的取代的β-环糊精测量所述复合物提供的阿立哌唑的量时，复合物提供至少2mg阿立哌唑/mL的阿立哌唑的量。
22.一种将阿立哌唑注射剂给予需要治疗的病人，但在注射部位不产生不可接受的刺激的方法，其中包括将如权利要求17所述的制剂给予需要治疗的病人。
23.如权利要求22所述的方法，其中的制剂是肌内注射给药。
24.一种治疗精神分裂症的方法，包括将如权利要求5所述的制剂给予需要治疗的病人，在给药部位不产生不适当的刺激。
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ZA (1) ZA200501064B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101322709B (zh) * 2007-06-12 2011-03-02 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法
CN105078910A (zh) * 2015-09-22 2015-11-25 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法
CN105616344A (zh) * 2016-01-06 2016-06-01 万全万特制药江苏有限公司 阿立哌唑注射液及其制备方法
CN108186556A (zh) * 2012-04-23 2018-06-22 大塚制药株式会社 可注射制剂

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040170705A1 (en) * 2001-03-08 2004-09-02 Dusan Miljkovic Compositions and methods for non-insulin glucose uptake
US7115587B2 (en) * 2002-08-20 2006-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Aripiprazole complex formulation and method
PT1675573E (pt) * 2003-10-23 2008-12-30 Otsuka Pharma Co Ltd Formulação de iripiprazole injectável estéril de libertação controlada e um processo para a sua preparação
US7714129B2 (en) 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
CA2550726A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing aripiprazole crystalline forms
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
US20090252807A1 (en) * 2005-04-13 2009-10-08 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and Controlled Release Compositions Comprising Prostaglandin Derivatives
DE602006012671D1 (de) * 2005-06-03 2010-04-15 Elan Pharma Int Ltd Nanoteilchenförmige imatinib-mesylat-formulierungen
CA2611917A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injection
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
US8022054B2 (en) 2005-11-28 2011-09-20 Marinus Pharmaceuticals Liquid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
GB0618879D0 (en) 2006-09-26 2006-11-01 Zysis Ltd Pharmaceutical compositions
RU2483711C2 (ru) * 2007-07-31 2013-06-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Способы получения суспензии арипипразола и лиофилизированного состава
WO2009048947A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain, and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors
KR20110007095A (ko) * 2008-03-21 2011-01-21 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 이마티니브의 부위-특이적 전달을 위한 조성물 및 사용방법
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
LT2445502T (lt) * 2009-06-25 2017-09-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocikliniai junginiai, skirti neurologinių ir fiziologinių susirgimų gydymui
US8686009B2 (en) * 2009-06-25 2014-04-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
KR101125210B1 (ko) * 2009-09-11 2012-03-19 주식회사 대웅제약 아리피프라졸-벤토나이트-ａｅａ 혼성체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 그 제조방법
US20110140304A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Molecular Imprints, Inc. Imprint lithography template
AU2011270701B2 (en) 2010-06-24 2015-05-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
US8383663B2 (en) * 2010-07-19 2013-02-26 Supratek Pharma Inc. Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions
CA2830511C (en) 2011-03-18 2021-09-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole lauroxil and sorbitan laurate
NZ722096A (en) 2011-12-15 2016-11-25 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of secondary amine compounds
TW201332572A (zh) * 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
JP6508944B2 (ja) 2012-02-15 2019-05-08 サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド シクロデキストリン誘導体のための製造方法
US9999670B2 (en) 2012-03-19 2018-06-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
US9993556B2 (en) 2012-03-19 2018-06-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty glycerol esters
CA2867121C (en) 2012-03-19 2021-05-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
KR101571670B1 (ko) * 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
EP3718536A1 (en) 2012-09-19 2020-10-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
GR1008186B (el) 2013-04-22 2014-05-08 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα ατυπο αντιψυχωσικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
JP6203682B2 (ja) * 2013-07-10 2017-09-27 共和薬品工業株式会社 アリピプラゾール含有水性液剤
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US20150086408A1 (en) * 2013-09-26 2015-03-26 General Electric Company Method of manufacturing a component and thermal management process
PL3639828T3 (pl) 2013-12-24 2022-05-02 Virginia Commonwealth University Zastosowanie utlenowanych siarczanów cholesterolu (ocs) w leczeniu ostrej niewydolności wątroby
GR1008442B (el) 2014-01-16 2015-03-05 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον αριπιπραζολη ή αλας αυτης
MA39495A (fr) 2014-03-20 2015-09-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Formulations d'aripiprazole présentant des vitesses d'injection plus élevées
KR20180082457A (ko) 2015-10-16 2018-07-18 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 나노입자들을 포함하는 주사용 뉴로스테로이드 제제들
EP4101861A1 (en) * 2016-08-02 2022-12-14 Virginia Commonwealth University Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
WO2018031748A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Ovid Therapeutics Inc. Methods and compositions for treatment of epileptic disorders
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
EP3541364A1 (en) 2016-11-18 2019-09-25 AiCuris Anti-infective Cures GmbH Novel formulations of amidine substituted beta-lactam compounds on the basis of modified cyclodextrins and acidifying agents, their preparation and use as antimicrobial pharmaceutical compositions
US11033506B2 (en) 2017-11-21 2021-06-15 Sekisui Chemical Co., Ltd. External skin preparation comprising a core-shell structure
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
WO2020118142A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression
MX2022001553A (es) 2019-08-05 2022-04-18 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico.
WO2021113834A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2893175B2 (ja) * 1988-10-31 1999-05-17 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
IT1263831B (it) 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
JPH07165616A (ja) * 1993-12-09 1995-06-27 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法
US5646131A (en) 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
IT1269578B (it) 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
JP4012994B2 (ja) 1996-05-08 2007-11-28 大塚製薬株式会社 抗不安薬
JPH10194996A (ja) 1996-12-25 1998-07-28 Janssen Pharmaceut Nv アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物
GB9713149D0 (en) 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
SE0200301D0 (sv) * 2002-02-01 2002-02-01 Axon Biochemicals Bv Thio-carbostyril derivative
US7115587B2 (en) * 2002-08-20 2006-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Aripiprazole complex formulation and method
KR20050071611A (ko) 2002-10-25 2005-07-07 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 현탁액 형태의 아릴헤테로환 활성제의 저장 제형

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101322709B (zh) * 2007-06-12 2011-03-02 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法
CN108186556A (zh) * 2012-04-23 2018-06-22 大塚制药株式会社 可注射制剂
CN105078910A (zh) * 2015-09-22 2015-11-25 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法
CN105078910B (zh) * 2015-09-22 2018-05-22 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法
CN105616344A (zh) * 2016-01-06 2016-06-01 万全万特制药江苏有限公司 阿立哌唑注射液及其制备方法

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Publication number Publication date
RS20050118A (en) 2007-06-04
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AU2003269965A1 (en) 2004-03-11
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GEP20063996B (en) 2006-12-11
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IL166623A0 (en) 2006-01-15
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