CN105078910A - 一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。所述冻干口服制剂包括药用量的依匹哌唑以及其他药用辅料。所述制备方法通过采用冻干法将原料及辅料制备成冻干口服制剂。本发明通过将依匹哌唑原料药制备成冻干口服制剂，从而填补了依匹哌唑在冻干制剂技术领域的空白，不仅为临床患者提供药物剂型的多样性选择，而且含有依匹哌唑的冻干口服制剂可以快速崩解，从而使依匹哌唑快速溶出而被患者快速吸收，提高了生物利用度；同时，该冻干口服制剂无需用水就可以在患者口腔内崩解，使部分药物可以通过黏膜转运而吸收，从而实现了胃前吸收，避免了药物对肠胃的刺激损伤，提高了临床患者的依从性。

Description

一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，涉及一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法。

背景技术

依匹哌唑（Brexpiprazole）作为精神分裂症和重度抑郁症（MDD）的辅助治疗用药，其化学名称为7-[4-4（4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）盯氧基]-1H-喹啉-2-酮，化学结构式如下：

该化合物已被美国食品药品监督管理局批准上市，其剂型为普通的口服固体片剂，采用直压法生产，其规格有0.25mg，0.5mg，1mg，2mg，3mg，4mg，使用的辅料为常规片剂使用的非活性处方辅料，比如乳糖一水合物，玉米淀粉，微晶纤维素，羟丙基纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁及胃溶型薄膜包衣粉等。这类片剂为普通速释片剂，一般体外溶出时间在30min，溶出限度为85%以上，但崩解时间最快也需要5~10分钟才完全崩解完全。

从依匹哌唑理化性质可知，该化合物在水中不溶，其理化性质与上市产品阿立哌唑类似。需要采用特殊的生产工艺来控制原料药的粒径，使其在普通片剂中快速溶出。

从申请公布号为CN104023750A的中国专利可知，该专利采用磺丁基醚倍它环糊精或羟丙基-β-环糊精进行包合后制成水溶液，以将包合物做成注射液或冻干注射液。

而使用冻干法将依匹哌唑制备成口服冻干制剂的技术目前还处于空白。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法，以通过冻干法将依匹哌唑制备成口服冻干制剂，以为临床患者提供药物剂型的多样性选择；以缩短药物的崩解时间，使药物快速溶出而被快速吸收；同时，使药物无需要水就可以在口腔内崩解而实现胃前吸收。

本发明是采用以下方式实现的：

一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂，包括以下组分：依匹哌唑0.25~4.0mg，增溶性药用辅料5~25mg，粘合剂1~10mg，冻干骨架支撑剂2~25mg，调味剂0.001~0.81mg。

冻干口服制剂是指将主药和辅料定量分装在一定的模具中，冻干除去水分而制得高孔隙率固体制剂。

上述含有依匹哌唑的冻干口服制剂，不仅制剂的重量轻；水分含量少，有利于药物的稳定性；而且其崩解速度快，从而使药物可以快速地溶出而被快速吸收；同时，采用冻干法生产的冻干制剂无需要水就可以在口腔内崩解，从而使部分药物可以通过口腔粘膜转远，实现胃前吸收。

上述冻干口服制剂通过组分中的增溶性辅料增加了依匹哌唑在口腔内的溶解度，使依匹哌唑容易溶出及崩解，从而使该冻干口服制剂可以在几秒内完全崩解。

因此，上述含有依匹哌唑的冻干口服制剂不仅为临床患者提供药物剂型的多样性选择，而且可以快速崩解，崩解时间在几秒内，从而使依匹哌唑快速溶出而被患者快速吸收，提高了生物利用度；尤其，该冻干口服制剂无需用水就可以在患者口腔内崩解，使部分药物可以通过黏膜转运而吸收，从而实现了胃前吸收，提高了临床患者的依从性。

通过上述调味剂可以除去药物的苦味或其他刺激性味道，从而增加了服用药物的口感。

上述依匹哌唑的用量为0.25~4.0mg，优选为2.1mg；上述增溶性药用辅料的用量为5~25mg，优选为15mg；上述粘合剂的用量为1~10mg，优选为5.5mg；上述冻干骨架支撑剂的用量为2~25mg，优选为13mg；上述调味剂的用量为0.001~0.81mg，优选为0.4mg。

进一步，所述增溶性辅料为β-环糊精类及其取代物中的至少一种，所述粘合剂为明胶、水解明胶、黄原胶和多酚中的至少一种，所述冻干骨架支撑剂为D-甘露醇、木糖醇、山梨醇、木糖醇和无水乳糖中的至少一种，所述调味剂为阿司帕坦、无水枸橼酸、三氯蔗糖、酒石酸和富马酸中的至少一种。

优选地，上述调味剂同时选用阿司帕坦和无水枸橼酸，其中，阿司帕坦为甜味调节剂，无水枸橼酸为酸味调节剂。

进一步，所述β-环糊精类及其取代物包括羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精。

一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂的制备方法，用于制备上述含有依匹哌唑的冻干口服制剂，包括以下步骤：

A.处方量的增溶性辅料溶于适量纯化水中，搅拌澄清后分批次加入依匹哌唑，并继续搅拌至溶液澄清；再依次加入粘合剂、冻干骨架支撑剂和调味剂，并分别搅拌至澄清，得药液；

B.将步骤A中得到的稳定混悬溶液分别包装灌注于每个冷铝箔模型中，并采用液氮喷雾技术速冻成型后转移至冷冻干燥机中进行冷冻干燥，使水分含量<2%，得到冻干口服制剂；

C.将步骤B中的所述冻干口服制剂采用铝箔进行快速热封包装。

通过采用铝箔热封包装可以有效地防止冻干口服制剂吸潮，而保证冻干口服制剂能够快速崩解，保持冻干口服制剂具有良好的崩解度。

容易理解的，还可以采用其他防潮包装技术袋体上述铝箔热封包装，以防止冻干口服制剂吸潮。

进一步，所述冷冻干燥包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段；

所述第一阶段的干燥温度为-20℃~-10℃，干燥时间为1h；所述第二阶段的干燥温度为-5℃~5℃，干燥时间为1h；所述第三阶段的干燥温度为10℃~35℃，干燥时间为1.5h；所述第四阶段的干燥温度为45℃，干燥时间为0.5h。

在冷冻干燥中，为了更好地将冻干口服制剂中水份通过升华干燥除去，上述冷冻干燥分为四个干燥阶段，这样，冻干口服制剂中的水份得到充分地升华干燥而使冻干口服制剂的水份含量<2%。

口腔崩解片或冻干片的片重建议不得过500mg，因此为了可以进一步减轻冻干口服制剂的制剂重量，对上述冻干口服制剂进行了以下优化。

一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂，包括以下组分：依匹哌唑0.25~4.0mg，增溶性辅料5~25mg，粘合剂1~10mg，调味剂0.001~0.81mg；所述增溶性辅料为β-环糊精类及其取代物中的至少一种。

由于β-环糊精类及其取代物不仅可以作为增溶性辅料，增加药物的溶出及崩解，而且其还可以作为冻干口服制剂的支撑剂，因此在上述配方的基础上，为了减少辅料种类在冻干制剂中的使用，使冻干口服制剂的重量更轻，可以无需添加其他冻干骨架支撑剂，从而减轻了冻干口服制剂的制剂重量。

上述依匹哌唑的用量为0.25~4.0mg，优选为2.1mg；上述增溶性辅料的用量为5~25mg，优选为15mg；上述粘合剂的用量为1~10mg，优选为5.5mg；上述调味剂的用量为0.001~0.81mg，优选为0.4mg。

进一步，所述β-环糊精类及其取代物包括羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精，所述粘合剂为明胶、水解明胶、黄原胶和多酚中的至少一种，所述调味剂为阿司帕坦、无水枸橼酸、三氯蔗糖、酒石酸和富马酸中的至少一种。

一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂的制备方法，用于制备上述优化后的冻干口服制剂，包括以下步骤：

A.将羟丙基-β-环糊精溶于适量纯化水中，搅拌澄清后分批次加入依匹哌唑，并继续搅拌至溶液澄清；再依次加入明胶和调味剂并分别搅拌澄清，得药液。

B.将步骤A中得到的所述药液分别包装灌注于每个冷铝箔模型中，并采用液氮喷雾技术速冻成型后转移至冷冻干燥机中进行冷冻干燥，使水分含量<2%，得到冻干口服制剂；

C.将步骤B中的所述冻干口服制剂采用铝箔进行快速热封包装。

本发明的有益效果：

本发明通过将依匹哌唑原料药制备成冻干口服制剂，从而填补了依匹哌唑在冻干制剂技术领域的空白，不仅为临床患者提供药物剂型的多样性选择，而且含有依匹哌唑的冻干口服制剂可以快速崩解，从而使依匹哌唑快速溶出而被患者快速吸收，提高了生物利用度；同时，该冻干口服制剂无需用水就可以在患者口腔内崩解，使部分药物可以通过黏膜转运而吸收，从而实现了胃前吸收，避免了药物对肠胃的刺激损伤，提高了临床患者的依从性。

具体实施方式

实施例1

本实施例提供了三种含有依匹哌唑的冻干口服制剂，其处方及含量分别如下表1所示：

表1

处方	1	2	3
				依匹哌唑	0.25mg	2.1mg	4mg
羟丙基-β-环糊精	5mg	15mg	25mg
				明胶	1mg	5.5mg	10mg
甘露醇	2mg	13mg	25mg
				阿司帕坦	0.001mg	0.005mg	0.01mg
无水枸橼酸	0.1mg	0.395mg	0.8mg

上述处方中，阿司帕坦和无水枸橼酸也可以单独作为调味剂，其用量为0.001~0.81mg。优选地，选用阿司帕坦和无水枸橼酸同时作为调味剂，用于调节药物的甜味和酸味。上述D-甘露醇作为支撑剂，用于动冻干口服制剂的骨架支撑，羟丙基-β-环糊精作为增溶性辅料增加药物的溶出及崩解，明胶作为粘合剂。

容易理解地，上述各辅料还可以选用其它同类辅料代替，各辅料的用量作出适当的调整，以满足辅料的药用量需求。

实施例2

本实施例提供了一种用于制备实施例1中所述的含有依匹哌唑的冻干口服制剂的制备方法，包括以下步骤：

A.量取400ml的纯化水于容器中，加入处方量的羟丙基倍它环糊并搅拌至澄清；然后再分批次加入依匹哌唑，并继续搅拌；待溶液澄清后再依次加入明胶、甘露醇、阿司帕坦、无水枸橼酸，并分别搅拌至澄清并加纯化水稀释至500ml，得澄清药液。

B.将步骤A中得到的澄清药液以0.5ml的单剂量包装灌注于冷铝箔模型中，采用液氮（-80℃）喷雾技术速冻成型，并转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥，使水分含量<2%，得到冻干口服制剂。

上述冷冻干燥包括四个阶段：第一阶段的干燥温度为-20℃~-10℃，干燥时间为1h；第二阶段的干燥温度为-5℃~5℃，干燥时间为1h；第三阶段的干燥温度为10℃~35℃，干燥时间为1.5h；第四阶段的干燥温度为45℃，干燥时间为0.5h。

容易理解地，为了能够控制降低冻干口服制剂中的水份含量，上述各阶段的干燥温度和干燥时间可以根据实际制备过程做出适当的调整。

C.将干燥后的冻干口服制剂采用铝箔进行快速热封包装，以防止吸潮。

实施例3

为了使冻干口服制剂的重量更轻，本实施例对实施例1中的处方进行了优化，因羟丙基-β-环糊精不仅可以作为增溶性辅料，而且其还可以作为支撑剂，因此取消了D-甘露醇的使用。该冻干口服制剂的处方如下表2所示：

表2

处方	4	5	6
				依匹哌唑	0.25mg	2.1mg	4mg
羟丙基-β-环糊精	5mg	15mg	20mg
				明胶	1mg	5.5mg	10mg
阿司帕坦	0.001mg	0.005mg	0.01mg
				无水枸橼酸	0.1mg	0.395mg	0.8mg

实施例4

本实施例提供了一种用于制备实施例3中所述的含有依匹哌唑的冻干口服制剂的制备方法，包括以下步骤：

A.量取400ml的纯化水于容器中，加入处方量的羟丙基倍它环糊并搅拌至澄清；然后再分批次加入依匹哌唑，并继续搅拌；待溶液澄清后再依次加入明胶、阿司帕坦、无水枸橼酸，并分别搅拌至澄清并加纯化水稀释至500ml，得澄清药液。

B.将步骤A中得到的澄清药液以0.5ml的单剂量包装灌注于冷铝箔模型中，采用液氮（-80℃）喷雾技术速冻成型，并转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥，使水分含量<2%，得到冻干口服制剂。

上述冷冻干燥包括四个阶段：第一阶段的干燥温度为-20℃~-10℃，干燥时间为1h；第二阶段的干燥温度为-5℃~5℃，干燥时间为1h；第三阶段的干燥温度为10℃~35℃，干燥时间为1.5h；第四阶段的干燥温度为45℃，干燥时间为0.5h。

C.将干燥后的冻干口服制剂采用铝箔进行快速热封包装，以防止吸潮。

实施例5

本实施例对实施例1和实施例3中的冻干口服制剂进行了质量评价，其包括：

（1）将产品置玻璃平面上，在产品表面距离片剂0.5cm处滴加1滴水（约0.01ml）并准确计时，标准限度为不得过10秒。

（2）5个志愿者进行口感评价，将产品置舌尖，观察崩解情况并记录时间，完全崩解后是否有砂粒感、酸甜味是否良好等。

（3）要求产品表面光滑；包装脱膜完整。

（4）水分评价：采用费休式法测定水分，要求产品含水分不得过2%。

其质量评价结果如下表3所示：

表3

由表3可知，实施例1和实施例3中各冻干口服制剂的质量评价均符合标准，且实施例1和实施例3中的各冻干口服制剂的质量评价结果没有明显差异，其性能基本相同。

实施例6

产品贮藏过程中的质量评价：冻干固体口服制剂在产品的贮藏过程中，其防潮包装是否能够保障产品的品质不受影响，而且是否影响崩解度。我们将配方6在潮湿环境（40℃/75%RH）下加速考察6个月，同时在高湿环境下（92.5%RH/25℃）考察3个月。按实施例5中的质量评价指标进行评价。评价结果见下表4。

表4

由表4可知，该冻干口服制剂具有良好的稳定性，在贮藏过程中，其不易吸潮，使冻干口服制剂的水分含量保持在2%以下。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂，其特征在于，包括以下组分：依匹哌唑0.25~4.0mg，增溶性药用辅料5~25mg，粘合剂1~10mg，冻干骨架支撑剂2~25mg，调味剂0.001~0.81mg。

2.根据权利要求1所述的冻干口服制剂，其特征在于，所述增溶性辅料为β-环糊精类及其取代物中的至少一种，所述粘合剂为明胶、水解明胶、黄原胶和多酚中的至少一种，所述冻干骨架支撑剂为D-甘露醇、木糖醇、山梨醇、木糖醇和无水乳糖中的至少一种，所述调味剂为阿司帕坦、无水枸橼酸、三氯蔗糖、酒石酸和富马酸中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的冻干口服制剂，其特征在于，所述β-环糊精类及其取代物包括羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精。

4.一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂的制备方法，用于制备权利要求1-3任一项所述的冻干口服制剂，其特征在于，包括以下步骤：

A.将处方量的增溶性辅料溶于适量纯化水中，搅拌澄清后分批次加入依匹哌唑，并继续搅拌至溶液澄清；再依次加入粘合剂、冻干骨架支撑剂和调味剂，并分别搅拌至澄清，得药液；

B.将步骤A中得到的所述药液分别包装灌注于每个冷铝箔模型中，并采用液氮喷雾技术速冻成型后转移至冷冻干燥机中进行冷冻干燥，使水分含量<2%，得到冻干口服制剂；

C.将步骤B中的所述冻干口服制剂采用铝箔进行快速热封包装。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段；

所述第一阶段的干燥温度为-20℃~-10℃，干燥时间为1h；所述第二阶段的干燥温度为-5℃~5℃，干燥时间为1h；所述第三阶段的干燥温度为10℃~35℃，干燥时间为1.5h；所述第四阶段的干燥温度为45℃，干燥时间为0.5h。

6.一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂，其特征在于，包括以下组分：依匹哌唑0.25~4.0mg，增溶性辅料5~25mg，粘合剂1~10mg，调味剂0.001~0.81mg；所述增溶性辅料为β-环糊精类及其取代物中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的冻干口服制剂，其特征在于，所述β-环糊精类及其取代物包括羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精，所述粘合剂为明胶、水解明胶、黄原胶和多酚中的至少一种，所述调味剂为阿司帕坦、无水枸橼酸、三氯蔗糖、酒石酸和富马酸中的至少一种。

8.一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂的制备方法，用于制备权利要求6或7所述的冻干口服制剂，其特征在于，包括以下步骤：

A.将处方量的增溶性辅料溶于适量纯化水中，搅拌澄清后分批次加入依匹哌唑，并继续搅拌至溶液澄清；再依次加入粘合剂和调味剂并分别搅拌至澄清，得药液；

B.将步骤A中得到的所述药液分别包装灌注于每个冷铝箔模型中，并采用液氮喷雾技术速冻成型后转移至冷冻干燥机中进行冷冻干燥，使水分含量<2%，得到冻干口服制剂；

C.将步骤B中的所述冻干口服制剂采用铝箔进行快速热封包装。