JP7289030B2 - 酸素化コレステロール硫酸塩(ocs)の使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年12月24日に出願された米国特許仮出願第61/920,617号に対する優先権の利益を主張するものであり、この仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
ネクローシスは、自己融解によって、生きている組織において細胞の時期尚早な死を引き起こす、細胞傷害の形態である。ネクローシスは、細胞又は組織に対する外的な因子、例えば、感染、毒素、又は外傷によって生じ、細胞成分の無秩序な消化を引き起こす。対照的に、アポトーシスは、自然に生じるようにプログラムされており、細胞死における標的とされる原因である。アポトーシスは、多くの場合、有機体に対して有益な効果を提供するが、その一方で、ネクローシスは、ほとんどいつも有害であり、致命的にもなり得る。場合によって、これら2つは、ネクローシス性細胞が、周囲の細胞及び組織においてアポトーシスを誘起させる因子を放出するという点において関連している。
前記ex vivoの細胞を、前記細胞の死を防ぐのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)と接触させる工程
を含む方法。
前記細胞の死を防ぐのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)を前記対象に投与する工程
を含む方法。
虚血を予防的処置又は処置するのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)を前記対象に投与する工程を含む、方法。
虚血を予防的処置又は処置するのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)を前記対象に投与する工程
を含む、方法。
細胞、組織、及び/又は臓器のネクローシスを予防又は処置するのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)を前記対象に投与する工程
を含む方法。
前記組織又は臓器内でのネクローシスの広がりを防ぐのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)を前記組織又は臓器に投与する工程
を含む方法。
前記細胞を、前記細胞のアポトーシスを防ぐのに有効な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)と接触させる工程
を含む方法。
前記細胞を、前記組織又は臓器における前記細胞のアポトーシスを最小限にするのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)と接触させる工程
を含む方法。
前記臓器又は臓器系の前記機能障害又は不全を予防又は処置するのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)を前記対象に投与する工程
を含み、
前記1つ以上の臓器が肝臓を含む場合に、前記投与工程が14日間以下にわたって行われる、
方法。
急性肝不全及び/又は急性腎不全を予防又は処置するのに有効な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)を前記対象に投与する工程
を含む方法。
前記死亡リスクを減少させるのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)を前記対象に投与する工程
を含む方法。
ex vivoの細胞、臓器、又は組織を、前記細胞、臓器、又は組織を保存するのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)と接触させる工程
を含む方法。
前記1つ以上の細胞、臓器、又は組織をドナーから摘出する工程、
前記1つ以上の細胞、臓器、又は組織を、前記1つ以上の細胞、臓器、又は組織を保存するのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)と接触させる工程、及び
前記1つ以上の細胞、臓器、又は組織をレシピエントに移植する工程、
を含む方法。
5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)
を含む組成物。
5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)
を含む組成物。
前記敗血症を予防的処置又は処置するのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)を前記対象に投与する工程
を含む方法。
前記ネクローシス及び/又はアポトーシスを予防又は処置するのに有効な量の、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)及び5-コレステン-3,25-ジオール,ジスルフェート(25HCDS)の一方又は両方を前記対象に投与する工程
を含む方法。
前記急性肝不全及び/又は腎不全を予防又は処置するのに有効な量の、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)及び5-コレステン-3,25-ジオール,ジスルフェート(25HCDS)の一方又は両方を前記対象に投与する工程
を含む方法。
前記細胞を、細胞の死を防ぐのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)と接触させる工程
を含む方法。
全体を通じて、以下の定義が用いられる。
本明細書において使用される場合、「予防的処置する」(「予防的処置」、「予防的処置すること」など)及び「予防する」(「予防」、「予防すること」など)は、それを必要とする対象への、少なくとも1種のOCSの予防的投与によって、疾患又は望ましくない状態、例えば、臓器機能障害又は不全の少なくとも1つの症状の発生を防ぐ又は避けることを意味する。一般に、「予防的」又は「予防法」は、患者が障害を発症する可能性の減少を意味する。典型的には、対象は、当業者によって、疾患若しくは望ましくない状態の少なくとも1つの症状を発症するリスクがあるか若しくはその影響を受けやすいとみなされるか、又は医学的介入がなければ疾患/状態の少なくとも1つの症状を発症する可能性があるとみなされる。しかしながら、一般に、「予防」又は「予防的処置」の場合、投与は、対象が、疾患(状態、障害、症候群など、明示されない限り、本明細書においてこれらの用語は、相互互換的に使用される)の症状を有する前、又は有することが知られるか若しくは確認される前に行われる。換言すれば、症状は、まだ明白でないか又は観察可能ではない場合もある。対象は、様々な因子、例えば、これらに限定されるわけではないが、遺伝的素因;近い将来の医学的若しくは外科的手技、例えば、外科手術、映像化における造影剤の使用、化学療法など);毒性薬剤(例えば、毒性の化学薬品若しくは医薬品、放射線など)に対する、最近のある特定の、若しくは疑われる、若しくは避けられない将来の曝露;又は、予防しようとしている疾患/状態への進行とつながりがあるか若しくは関連する別のストレス要因若しくはストレス要因の組合せへの曝露若しくはそれらを経験することを含む)に起因するリスクがあるとみなされ得る。臓器機能障害/不全の予防のいくつかの態様において、対象は、既に、臓器機能障害/不全、例えば、虚血、敗血症、有害な又は不適切なレベルの炎症、有害性の細胞死、ネクローシスなどの潜在的前兆の症状を示し得る。そのような態様において、対象の処置は、侵害性若しくは有害効果又は前兆状態の転帰(結果)を防ぐことができる。疾患若しくは状態の「予防」若しくは「予防的処置」は、検出可能な症状の発生の完全な予防を伴い得るか、或いは、本明細書において提供される医学的介入がない場合に、すなわち、1種以上のOCSが投与されないならば、生じるであろう疾患の少なくとも1つの症状の程度、重症度、若しくは継続時間の減少若しくは弱化を伴い得る。或いは、対象は、初期段階症状を経験している場合もあり、予防されるのは、末期の疾患への進行である。
この方法の実施は、一般に、臓器機能障害若しくは不全を患っているか又はそれを発症するリスクがあるか、又は臓器機能障害若しくは不全に関連する状態にある患者を識別する工程、及び適切な経路によって受容可能な形態の1種以上のOCSを投与する工程を伴う。投与される正確な投与量は、個々の患者の年齢、性別、体重、及び健康状態全体、並びに疾患の正確な原因に応じて変わり得る。しかしながら、一般的に、哺乳類(例えば、ヒト)への投与の場合、24時間あたり体重1kgあたり化合物約0.001から約100mg以上、好ましくは24時間あたり体重1kgあたり化合物約0.01から約50mg、より好ましくは24時間あたり体重1kgあたり化合物約0.1から約10mgの範囲の投与量が効果的である。一日用量は、一般に、1日あたり一人あたりOCS、例えば、25HC3S(又はそれらの薬学的に許容可能な塩)約0.1ミリグラムから約5000ミリグラムの範囲である。いくつかの態様において、用量は、1日あたり一人あたり約10ミリグラムから約2000ミリグラム、又は1日あたり一人あたり約100ミリグラムから約1000ミリグラムである。用量は、投与経路、バイオアベイラビリティ、及び投与される特定の剤型、並びに予防又は処置される病気の性質によって変わるであろう。さらに、有効用量は、患者の性別、年齢、及び他の状態、並びに処置される疾患状態の程度又は進行などの因子に応じて変わり得る。
いくつかの態様において、本開示は、それを必要とする対象において1つ以上の臓器又は臓器系の機能障害及び/又は不全を予防及び/又は処置する方法を提供する。いくつかの態様において、臓器及び/又は臓器系の機能障害及び/又は不全は急性である。
腎臓疾患は、急性又は慢性であってもよく、或いは以下において説明するような慢性腎不全の急性増悪でさえあってもよい。
腎臓機能障害/不全のリスクがある患者:GFRが>25%の減少、血清クレアチニンが1.5倍に増加、又は6時間で<0.5ml/kg/時の尿産生
現在肝臓傷害を有する患者:GFRが>50%の減少、クレアチニンが二倍、又は12時間で<0.5ml/kg/時の尿産生
腎不全を有する患者:GFRが>75%の減少、クレアチニンが3倍若しくはクレアチニン>355μmol/l(>44の上昇)(>4mg/dl)、又は24時間で0.3ml/kg/時未満の尿排出量
腎臓機能を喪失した患者:持続的な急性腎臓傷害(AKI)又は4週間を超える腎臓機能の完全な喪失
末期の腎疾患:3カ月を超える腎臓機能の完全な喪失。
本開示の例示的態様は、急性肝不全、特にネクローシスによって引き起こされる急性肝不全、の処置を伴う。急性肝不全は、肝細胞機能障害への急速な進行、特に、既知の以前の肝臓疾患を有さない患者における凝固障害及び精神状態の変化(脳障害)、を伴う。この病気は、その共通のテーマが肝細胞の重大な傷害及び/又は大量ネクローシス、例えば、肝細胞の80~90%の機能の喪失である、多くの状態を包含する。肝細胞機能の喪失は、肝疾患の最初の兆候(例えば、黄疸)のすぐ後の重度の合併症の急速な出現によって特徴付けられる多臓器反応を引き起こす。合併症としては、例えば、血清アルブミンのレベル及び血液中のプロトロンビン時間によって測定されるような、肝脳障害及びタンパク質合成の悪化が挙げられる。いまのところ、急性肝不全のための処置オプションは限定されており、死亡は、しばしば、肝臓が元の損傷から回復し始めた後にさえ突然に生じる。
アセトアミノフェン(ATMP)。アセトアミノフェン(パラセタモール、Tylenol(登録商標)、他)の過剰摂取は、米国における急性肝不全の最も一般的な原因である。急性肝不全は、非常に多量の用量のATMPを一回で一気に摂取した場合に生じ得、又は、推奨されるより多い用量を数日間にわたって毎日摂取した場合に生じ得る。慢性肝疾患を有する人は、高齢者、非常に若い人など、特に脆弱である。そのような対象において、ATMPの「過剰用量」は、慢性肝疾患を有さない人、又は高齢者でも非常に若くもない人にとって安全な用量又は一般的な用量であろう用量であり得る。本開示のこの態様は、以下において詳細に説明される。
処方薬。抗生物質、非ステロイド系抗炎症薬、及び抗痙攣薬を含むいくつかの処方薬は、急性肝不全を引き起こし得る。
ハーブ系サプリメント。キャバ、マオウ、頭蓋冠、及びボレイハッカを含む、漢方薬及びハーブ系サプリメントは、急性肝不全とつながりがある。
肝炎及び他のウイルス。A型肝炎、B型肝炎、及びE型肝炎は、急性肝不全を引き起こし得る。急性肝不全を引き起こし得る他のウイルスとしては、エプスタイン-バーウイルス、サイトメガロウイルス、及び単純性疱疹ウイルスが挙げられる。
毒素。急性肝不全を引き起こし得る毒素としては、時として食用種と間違われる、野生の毒キノコであるタマゴテングタケ(Amanita phalloides)が挙げられる。
自己免疫疾患。肝不全は、自己免疫性肝炎、免疫系が肝細胞を攻撃し、炎症及び傷害を引き起こす疾患によって引き起こされ得る。
肝臓の静脈の疾患。血管病、例えば、バッド-キアリ症候群は、肝臓の静脈に阻害物を形成し得、急性肝不全につながり得る。
代謝性疾患。稀な代謝性疾患、例えば、ウィルソン病及び急性妊娠脂肪肝は、急性肝不全を引き起こし得る。
癌。肝臓において始まる癌又は身体の他の部位から肝臓に広がる癌は急性肝不全を引き起こし得る。
他のもの。他の原因としては、薬物投与に対する特異体質反応(例えば、テトラサイクリン、トログリタゾン)、過剰なアルコール摂取(重度のアルコール性肝炎)、ライ症候群(ウイルス感染している小児における急性肝不全、例えば、アスピリンがある役割を果たす水痘など)、並びに他のもの、が挙げられる。急性肝不全の多くの症例は明白な原因を持たない。
いくつかの態様において、本開示は、ATMP関連毒性及びそれらに関連する症状又はそれらの特性、とりわけ、上記において説明されるような肝傷害又はALFを予防及び/又は処置するための方法及び組成物を提供する。ATMP毒性は、世界中において中毒の最も一般的な原因の1つであり、米国及び英国では、急性肝不全の最も一般的な原因である。ATMP毒性を有する多くの個体は、過剰投与後の最初の24時間は全く症状を有し得ない。それ以外の個体は、最初に、非特異的な病訴,例えば、あいまいな腹痛及び嘔気を有し得る。疾患が進行すると、通常は肝不全の兆候が現れ、そのようなものとしては、低い血糖値、低血液pH、容易な出血、及び肝脳障害が挙げられる。肝臓への損傷、又は肝臓毒性は、ATMP自体に起因するわけではないが、その代謝物質の1つであるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン(NAPQI)(N-アセチルイミドキノンとしても知られている)によって生じる。NAPQIは、肝臓の天然抗酸化グルタチオンを使い果たし、肝臓の細胞に直接損傷を与え、肝不全につながる。ATMP毒性に対するリスク要因としては、過度の慢性アルコール摂取、絶食又は神経性無食欲症、及びイソニアジドなどのある特定の薬物の使用が挙げられる。
膵臓は、脊椎動物の消化器系及び内分泌系において機能する腺器官である。それは、インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、及び膵臓ポリペプチドなどのいくつかの重要なホルモンを産生し、小腸での栄養素の消化及び吸収を助ける消化酵素を含む膵液も分泌する。膵臓の炎症(膵臓炎)は、いくつかの原因を有し、典型的には即座の処置を必要とする。それは、突然始まって数日間続く急性であり得るか、或いは数年間にわたって生じる慢性であり得る。膵臓炎の症例の80パーセントは、アルコール又は胆石によって生じ、胆石は、急性膵臓炎の最も一般的な単一の原因であり、アルコールは、慢性膵臓炎の最も一般的な単一の原因である。重症膵炎は、臓器不全、ネクローシス、感染性ネクローシス、偽嚢胞、及び膿瘍に関連しており、約2~9%の死亡率を有し、ネクローシスが生じている場合にはより高くなる。重症膵炎は、以下:患者の年齢が55歳を超える;血液PO2酸素が60mmHg又は7.9kP未満である;白血球が>15,000WBC/マイクロリットル(mcL)である;カルシウムが<2mmol/Lである;尿素が>16mmol/Lである;乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)が>600iu/Lである;アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)が>200iu/Lである;アルブミンが<32g/Lである;及びグルコースが>10mmol/Lである、のうちの少なくとも3つが当てはまる場合に、診断される。
心不全(HF)は、しばしば、慢性心不全(CHF)を意味するために使用され、心臓が、身体の要求を満たすために血流を維持するのに十分にポンプ流送することができない場合に生じる。うっ血性心不全(congestive heart failure(CHF))又はうっ血性心不全(congestive cardiac failure(CCF))なる用語は、しばしば、慢性心不全と相互互換的に使用される。症状としては、共通して、息切れ(とりわけ、運動時、臥床時、及び就寝中の夜中)、過度の疲労、及び下肢腫脹が挙げられる。心不全の共通の原因としては、以前の心筋梗塞(心発作)を含む冠状動脈疾患、高血圧、心房細動、心弁膜疾患、及び心筋障害が挙げられる。心不全は、心臓の筋肉の一部が死んでいる心筋梗塞並びに完全に血流が止まっている心拍停止とは異なる。
脳機能障害及び/又は不全(すなわち、器質性脳症候群「OBS」)は、精神病以外の医学的疾患による精神機能の低下を説明する総称である。原因としては、これらに限定されるわけではないが、外傷によって生じた脳傷害;脳内への出血(脳内出血);脳の周りの空間への出血(クモ膜下出血);脳への圧迫を引き起こす頭蓋骨内部の血栓(硬膜下血腫);脳震盪;様々な呼吸条件、例えば、身体における低酸素(低酸素血症)及び身体における高二酸化炭素レベル(高炭酸ガス血症);様々な心血管障害、例えば、多くの脳卒中による認知症又は多発脳梗塞性痴呆、心臓感染症(心内膜炎、心筋炎)、脳卒中(例えば、突発性脳卒中)及び一過性脳虚血発作(TIA)、又はいわゆる「軽度の脳卒中」;又は様々な変性疾患によるもの、例えば、アルツハイマー病、クロイツフェルト-ヤコブ病、びまん性レビー小体病、ハンチントン病、多発性硬化症、正常圧水頭症、パーキンソン病、及びピック病;代謝の原因、例えば、腎疾患、肝疾患、若しくは甲状腺疾患及び/又はビタミン欠乏症(B1、B12、又は葉酸)による認知症;並びに薬物及びアルコール関連の状態、例えば、アルコール離脱状態、薬物又はアルコール使用による中毒、ウェルニッケ-コルサコフ症候群(過剰なアルコール摂取又は栄養失調の長期間の影響)、及び薬物からの離脱(とりわけ、催眠鎮静薬及びコルチコステロイド));及び突然の発現(急性)又は長期間の(慢性)感染症、例えば、敗血症、脳炎、髄膜炎、プリオン感染症、及び晩期梅毒;並びに癌又は癌治療の合併症が挙げられる。OBSの症状としては、興奮、精神錯乱;脳機能の長期喪失(認知症)及び重度の脳機能の短期喪失(譫妄)、並びに例えば呼吸を制御する自律神経系への影響が挙げられる。OBSの存在の診断又は確認は、様々な方法、例えば、血液検査、脳波図(EEG)、頭部CTスキャン、頭部MRI、及び/又は腰椎穿刺を検出又は測定することによって特定される(それらの正常な値は、典型的には、以下の通りの範囲である:圧力:70~180mmHg、脳脊髄液(CSF)の外観:無色透明、CSF総タンパク質:15~60mg/100mL、γ-グロブリン:総タンパク質の3~12%、CSFグルコース:50~80mg/100mL(又は血糖値の2/3を超える)、CSF細胞数:0~5の白血球(すべて単核)及び赤血球なし、並びにCSFクロリド:110~125mEq/L)。
いくつかの態様において、臓器機能障害/不全は外傷に起因する。外傷性傷害の例としては、これらに限定されるわけではないが、自動車事故による創傷;銃創(狩猟関連アクティビティ中の事故、及び故意に追わされたもの、例えば、犯罪活動又は戦争に関連するものなどの両方);鈍的外傷又は鈍的傷害、例えば、非穿孔性の鈍力による外傷、例えば、身体の一部への、例えば、衝撃、傷害又は物理的攻撃による物理的外傷などが挙げられる。鈍的外傷の例としては、これらに限定されるわけではないが、震盪、例えば、スポーツ選手における震盪又は事故、落下などを伴う人における震盪、及び落下物などの飛翔体との遭遇の結果として被る鈍的外傷などが挙げられる。
虚血は、組織又は臓器への不十分な血液の供給を意味し、細胞代謝のため及び組織の生存を維持するために必要な酸素及びグルコースの不足を生じる。低酸素症(低酸素状態(hypoxiation)又は無酸素血症としても知られる)は、虚血によって引き起こされ、身体又は身体のある領域が適切な酸素供給を受けられない状態を意味する。虚血は、結果として、虚血の滝(ischemic cascade)として知られるプロセスにおいて組織損傷を引き起こす。損傷は、主に代謝老廃物の蓄積、細胞膜の維持の不能、ミトコンドリア損傷、並びに細胞及び周囲の組織への自己分解性タンパク質分解酵素の最終的な漏れの結果である。その後の炎症も、細胞及び組織に損傷を与える。即座の介入が無ければ、虚血は、組織のネクローシスへと急速に進行し、最終的には、例えば、臓器機能障害又は不全へと進行する。
心虚血:例えば、心臓筋肉又は心筋層が受け取る血流が不十分である場合に生じる心筋虚血。これは、最も頻繁には、冠状動脈におけるコレステロールが豊富なプラークの長期蓄積であるアテローム性動脈硬化症の結果として生じる。
腸管虚血:大腸及び小腸の両方が、虚血傷害によって影響を受け得る。大腸の虚血傷害は、結果として、虚血性大腸炎として知られ、手術及び癒着発症の結果としても知られる炎症プロセスを引き起こし得る。小腸の虚血は、腸間膜虚血と呼ばれる。
脳虚血:脳への不十分な血流であり、急性(すなわち、急速)又は慢性(すなわち、持続性)であり得る。急性虚血性脳卒中は、迅速に処置された場合には可逆的であり得る神経緊急疾患である。脳の慢性虚血は、結果として、血管性痴呆と呼ばれる認知症の形態を引き起こし得る。脳に影響を及ぼす虚血の短いエピソードは、一過性脳虚血発作(TIA)と呼ばれ、しばしば、誤って「軽い脳卒中」と呼ばれる。
肢虚血:四肢への血流結果の不足は、結果として、急性肢虚血を引き起こす。
皮膚虚血:皮膚層への血流の減少を意味し、結果として、斑文若しくは凹凸、皮膚の斑状変色を引き起こし得、及びチアノーゼ、又は床ずれ(例えば、褥創、褥創など)などの他の状態への進行につながり得る。
可逆的虚血:医薬品又は外科手術の使用によって元の状態に戻すことができる、特定の臓器への血流の不足を生じるような状態を意味する。それは、多くの場合、心筋への血流の阻害を意味するが、脳を含む身体の任意の臓器を閉鎖する閉鎖症を意味し得る。虚血の症例が元の状態に戻すことができるか否かは、根本原因によるであろう。動脈へのプラークの蓄積、弱化した動脈、低血圧、血栓、及び心拍の乱れはすべて、可逆的虚血の原因となり得る。
心尖性虚血:心臓の頂端又は底端への血流の不足を意味する。
腸間膜虚血:不十分な血液供給に起因して生じる、小腸の炎症及び傷害を意味する。血流減少の原因は、全身循環における変化(例えば、低血圧)、又は血管の収縮若しくは血栓などの局所的要因を含み得る。
様々な臓器の虚血:これらに限定されるわけではないが、肝臓(肝虚血)、腎臓、腸などが挙げられる。
活性で調整された細胞死は、「プログラムされた細胞死」又は「PCD」と呼ばれ、細胞内経路によって媒介される調整されたプロセスである。PCDは、一般に、有機体にとって有益であるが、シグナル伝達における異常又は極度のストレスの存在は、望ましくないPCDを生じさせる原因となり得る。PCDの形態としては、アポトーシス、細胞自殺を引き起こす、ストレスに応じての制御された細胞内シグナル伝達の開始;及びネクロプトーシス、例えば、アポトーシスシグナル伝達が、内因性又は外因性の要因、例えば、ウイルス又は突然変異によって妨げられる場合にアポトーシスに対するバックアップとしての役割を果たすPCDの形態が挙げられる。
無菌性壊死:通常は外傷性の股関節脱臼の後の大腿骨の頭部において生じる、感染を伴わないネクローシスである。
急性尿細管壊死:通常は、間毒性、大手術の後の虚血、外傷(挫滅症候群)、重度の血液量減少、敗血症、又は熱傷のいずれかに続発する、尿細管細胞の中度から重度の損傷又はネクローシスを伴う急性腎不全を意味する。
虚血性(avascular)壊死:骨への血流の一時的又は永久的停止の結果である。血液の欠如は、骨細胞の死を引き起こし、結果として骨全体の破壊又は崩壊を引き起こす。
膵性脂肪組織壊死:大網滑液嚢炎及び脂肪細胞のネクローシスの斑の広がりを伴う、壊疽性の膵臓炎である。
架橋壊死:亜急性肝壊死に特徴的な肝小葉及び門脈三管の隣接中心静脈に架橋する癒合性ネクローシスの隔膜のネクローシスである。
乾酪壊死又は「チーズ様」壊死:組織が、柔らかく、乾燥して、カッテージチーズ様であるネクローシスであり、ほとんどの場合、結核及び梅毒において見られ、死んだ組織が湿って柔らかい湿潤壊死とは対照的である。
中心壊死:影響を受ける骨、肝臓の細胞又は小葉の中心部分に影響を及ぼすネクローシスである。
凝固壊死:線維性梗塞の形成を伴う、臓器又は組織の一部のネクローシスを意味し、細胞の原形質は、タンパク質要素の凝固により、固定され、不透明になり、細胞の外形は長い間存続する。
液化壊死又は融解壊死:ネクローシス物質が軟化して液化するネクローシスである。
収縮性帯壊死:超収縮した筋細線維及び収縮帯によって特徴付けられる心臓障害を意味し、死ぬ細胞へのカルシウム流入によって引き起こされるミトコンドリア損傷は、結果として細胞を収縮状態に留める。
脂肪壊死:脂肪組織の中性脂肪が脂肪酸とグリセロールに分解されるネクローシスであり、通常、急性出血性膵炎において膵臓及び脾臓周囲脂肪に影響を及ぼす。
壊疽性壊死:細菌作用と組み合わされた虚血が腐敗を引き起こすネクローシスである。「壊疽」は、乾性壊疽、湿性壊疽、ガス壊疽、内部壊疽、及び壊疽性筋膜炎を包む。
歯肉壊死:歯肉の細胞及び他の構成要素の死又は変性を意味する(例えば、壊死性潰瘍性歯肉炎)。
歯間壊死:乳頭の組織を破壊し、歯間クレーターを生じさせる進行性の疾患である。進行した歯間壊死は、歯周担持部の喪失につながる。
虚血性(ischemic)壊死:血液供給による干渉の結果として生じる組織の死及び崩壊を意味し、したがって、代謝性物質に必要な物質へのアクセスの組織を奪う。
黄斑変性:黄斑変性(湿潤形態及び乾燥形態の両方)は、黄斑として知られる、網膜の小さい中心部分が悪化する場合に生じる。疾患は人が年をとるにつれて発症するため、しばしば、加齢黄斑変性症(AMD)と呼ばれる。
急性黄色肝萎縮症:広範囲の、通常は致命的な、肝臓のネクローシスを意味し、肝臓毒への曝露又は薬物アレルギーによって生じ得るウイルス性肝炎(激症肝炎)の稀な合併症である。
リン壊死:リンへの曝露による、顎骨のネクローシスである。
分娩後下垂体壊死:産後期の下垂体のネクローシスを意味し、多くの場合、分娩の際のショック及び過度の子宮出血に関連しており、様々なパターンの下垂体機能不全につながる。
放射線壊死:放射線によって引き起こされる組織の死である。
選択的心筋細胞壊死:筋原繊維変性を意味する。
ゼンカー壊死:横紋筋のヒアリン変性及びネクローシスを意味し、ゼンカー変性とも呼ばれる。
が挙げられる。
敗血症は、免疫反応の引き金となる重度の感染症によって引き起こされる、潜在的に生命に危険を及ぼす全身性の炎症である。感染症は、典型的には、細菌によって引き起こされるが、血液、尿管、肺、皮膚、又は他の組織における菌類、ウイルス、又は寄生生物にも起因し得る。残念ながら、症状は、感染症が消失した後でも継続し得る。重症敗血症は、例えば、低血圧、高血中乳酸、及び/又は低尿排出量などによって証明されるような、乏しい臓器機能又は不十分な血流を引き起こす敗血症である。実際に、敗血症は、感染症から多臓器機能障害症候群(MODS)までの範囲内に入ると考えられている。敗血症ショックは、十分な量の点滴液を与えた後に改善しない敗血症に起因する低血圧である。
本明細書において提供されるのは、生存率を保持するための、及び/又は体外の細胞、組織、又は臓器への損傷及びそれらの悪化を防ぐ(から保護する)ための方法、組成物、及びシステム(例えば、機器)である。いくつかの態様において、臓器又は組織が移植に使用可能な期間の長さは延長することができ、及び/又はそれをしなければ移植に好適ではない臓器を、1種以上のOCSと接触させることによって「救う」ことができる。いくつかの態様において、細胞、組織、又は臓器は、ドナーから採取され、ex vivoである。ドナーは、生存するドナー又は死体であり得、並びに、ドナーは任意の種であり得るが、多くの場合、ヒトなどの哺乳動物である。他の態様において、細胞、組織、又は臓器は、人工的に作り出され、すなわち、実験室において制御された条件下での増殖によって人工的に発生させられる。いくつかの態様において、臓器は、移植レシピエントに植え込む又はグラフトされることが意図される。レシピエントは、任意の種であり得るが、多くの場合、ヒトなどの哺乳動物である。いくつかの態様において、細胞、組織、及び/又は臓器は、生存するドナーそれ自体に移植することは意図されないが、実験手順において使用することが意図される。
[実施例1A及び1B]
アセトアミノフェン(ATMP)の高用量を受けたマウスでの25HC3S投与の影響
[実施例1A]
(材料及び方法)
雌のマウスに、アセトアミノフェン(PBS中における10%エタノール中における500mg/kg)を腹腔内注射し、その0.5時間又は2時間後に25HC3S(PBS中における10%プロピレングリコール中における20又は25mg/kg)の投与によって処置した。アセトアミノフェン投与の24時間又は48時間後に血清を収集し、酵素活性及び他の血清パラメータを測定した。正常値は、何も注射していない10匹のマウスから得て、対照マウスにはアセトアミノフェン(ATMP)及びビヒクルのみを注射し、実験マウスにはATMP及び25HC3Sを注射した。
結果は、ATMP投与が、肝臓組織に著しい損傷を与え、血清ALT活性を6倍に、並びにAST及びLDHを20倍に増加させることを示した。図1A~Dに示されるように、ATMP投与の2時間後における25HC3Sによる処置は、24時間以内に、LDHを60%;ALTを58%;及びASTを45%減少させた。さらに、ATMP投与の0.5時間後における25HC3Sによる処置は、48時間で肝臓及び腎臓の機能のほとんどのマーカーを正常なレベルに戻したが(図2)、その一方で、処置されていない対照の値は、上昇したままであった。
(材料及び方法)
実験の別のセットにおいて、雌のマウスに、アセトアミノフェン(PBS中における20%EtOH中における600mg/kg)を腹腔内注射し、次いで、2時間及び24時間後に25HC3S(PBS中における10%PG中における25mg/kg)の腹腔内注射によってさらに処置した。対照マウスには、25HC3Sを用いずにATMPを注射した。死亡率を10日間モニターした。
図4に見られるように、25HC3Sで処置された動物の生存率は、対照の動物よりはるかに高く、25HC3Sが、高レベルのATMPによる死から動物を保護したことを示している。
高用量のアセトアミノフェンを受けたマウスの血液生化学検査値に対する25HC3Sの影響
(材料及び方法)
マウスにアセトアミノフェン(300mg/kgPO)を投与し、次いで、アセトアミノフェン投与の1時間及び24時間後に、IP注射又はPO強制投与によってビヒクル又は25HC3S(25mg/kg)で処置した。測定及び試料は、血清及び臨床化学分析(ALT、AST、ALK、LDH、BUN、及びグルコース)のための全血液、並びにホルマリン固定及び組織構造のための肝臓及び腎臓を含んでいた。
アセトアミノフェン投与群の中で、POビヒクルで処置された群は、IPビヒクルで処置された群と比較した場合に、より高い臨床化学値を示すこと、及びこれは、25HC3Sを投与された群についても当てはまることがわかった。同様に、この一般的な裏付けにおいて、体重損失は、IP処置された群に対してPO処置された群においてより大きかった。
腎虚血-再灌流
(材料及び方法)
製剤調製手順:
IP注射用の製剤の調製:
25HC3Sを、20mg/mLでプロピレングリコールに溶解させ、ストック溶液として室温で貯蔵した。使用前に、3部のPBSを1部のDV928ストック溶液と混合した。注射用の最終濃度は5mg/mlであった。
25HC3Sを、10mg/mLで、0.05%のTween-80を含有する0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)に懸濁させ、室温で貯蔵し、使用前に十分に混合した。
動物:
成体(9週から11週齢)の雄のルイス(LEW, RE1l)ラット(225~250グラム)を、制御された12時間の明暗サイクル環境において収容し、水は自由に、ラット用餌は規則的に摂取させた。すべてのラットを、40mg/kgのペントバルビタールを腹腔内投与することによって麻酔にかけた。左腎の虚血は、左腎動脈及び静脈を一時的に閉鎖し、血管マイクロチップにより尿管を50分間閉鎖することによって実施した。皮膚を、虚血の期間中、一時的に閉鎖し、ラットを、37℃の温度に維持した加熱シート上に配置した。再潅流では、右腎を除去した後、4-0絹製縫合糸により腹部を閉じた。
動物をランダムに5つの群に分けた:
A群.25HC3S-腹腔内投薬(前処理として) N=12
B群.25HC3S-腹腔内投薬(後処理として) N=12
C群.25HC3S-経口投薬(前処理として) N=12
D群.ビヒクル対照、腹腔内投与(前処理として) N=6
E群.ビヒクル対照、経口投与(前処理として) N=6
結果は、図6A及びBに提示した。理解されるように、外科手術の前の日の25HC3SのIP注射による前処理は、ラットの血清クレアチニン及びBUNレベルを著しく改善した。IP注射による後処理も、ラットの血清クレアチニン及びBUNレベルを減少させた。経口強制投与による25HC3Sの投与は、外科手術の前の日に高い用量において与えて、3日目においてラットの血清クレアチニン及びBUNレベルを減少させてはいるが、注射による投与よりも程度は低かった。
心虚血-再灌流
(材料及び方法)
野生型C67B16マウス(雄及び雌の両方)を実験に使用した。麻酔後、各マウスの胸郭を開き、心臓に、左前下行枝冠状動脈の血管結紮により45分間の虚血性期間を施し、次いで、冠状動脈の動脈閉塞を除去することによって再潅流させた。胸郭を閉じ、マウスを24時間回復させた。すべての動物は、心臓組織へのアクセスを得るために、手術の24時間後の研究の終了時に犠牲にした。心臓を凍結し、切開してスライスにし、次いで梗塞サイズを特定するために染色した。
データは、ビヒクル処置マウスと薬物処置マウスを比較した場合に、梗塞のサイズに統計的に有意な差のないことを示した。しかしながら、25HC3S処置群の24時間生存率が86%である(図7)のに対し、ビヒクル処置群の生存率は64%であり、これは、25HC3Sの投与が、心臓虚血-再灌流傷害後の死亡率を減少させることを示している。
ラットにおける脳卒中の研究
(方法及び材料)
麻酔下における雄のSprague-Dawleyラットにおいて、右側中大脳動脈(MCA)閉塞によって一過性脳虚血を生じさせた。虚血の120分後に、MCA血流を回復させた。したがって、この手術をtMCAOと命名した。すべてのラットは、手術後に生理食塩水(ラットあたり4ml)を腹腔内注射した。以下の研究においてラットの3つの群を使用した:
A群:腹腔内注射によってビヒクルを投与した12匹の偽手術されたラット
B群:腹腔内注射によってビヒクルを投与した12匹のtMCAOラット
C群:腹腔内注射によって25HC3Sを投与した12匹のtMCAOたラット
測定したパラメータは以下の通りであった:
経時的な平均体重
経時的な平均7点及び20点ニューロスコア
経時的な肢置き直し試験の結果
平均梗塞体積(mm3)、浮腫体積(mm3)、及びT2-緩和時間(ms)
tMCAOの手術は、典型的には、動物に20~25%の死亡率をもたらす。この研究において、処置群の2匹の動物が脳手術の直後に死亡した。偽手術群の1匹の動物、ビヒクル群の1匹の動物、及び処置群の2匹の動物が、手術の24時間後、MRI測定中に死亡した。ビヒクル群の1匹の動物及び処置群の1匹の動物が、手術の2日後又は3日後に死亡した。さらに、ビヒクル群の1匹の動物は、3つすべての行動性試験、MRI測定(排除の評価基準)、又は体重変化によって、tMCAO傷害のいかなる兆候も示さず、これは、手術閉塞が起こらなかったことを示している。この動物からのデータは、分析から排除した。ビヒクル群の別の動物も、3つすべての行動性試験及び組織生存率(msでのT2)によってtMCAO傷害の最小兆候を示したが、その一方で、病変体積及び脳浮腫(偽手術と同じ値)による傷害の兆候は示さなかった。その体重は、他のすべての動物と同じようには減少しなかったが、手術後には増加した。しかしながら、この動物からのデータは、すべての分析において含ませた。
結果は、このラットtMCAOモデルにおける25HC3Sの有益な効果を示している。例えば、MRIの結果は、25HC3Sが急性虚血傷害から脳を保護するように思われることを示している。手術の24時間後において、25HC3S処置ラットは、より小さい脳病変体積及び統計的に有意なより小さいT2病変を示した。脳浮腫値(浮腫体積及び%浮腫の両方)は、ビヒクル群のラットより少ない傾向にあった。いくつかのより高いレベルの浮腫(浮腫体積及び%浮腫の両方)が、手術の7日後に25HC3S処置ラットにおいて見られたが、病変体積及びT2病変は、やはり、ビヒクルを投与したラットと比べて25HC3S処置ラットにおいてより小さかった。特に、処置は、結果として、手術の24時間後及び7日後の両方において、未処置のラットと比べて、25HC3S処置ラットにおいて脳T2病変値において統計的に有意な向上を引き起こした。
敗血症
[実施例6A及び6B]
(材料及び方法)
内毒素リポポリサッカライド(LPS)によって誘発された敗血症に対する25HC3Sの効果を調べるために、11週齢の雌のC57BL/6Jマウスに対し、LPS(PBS中における30mg/kg又は40mg/kg)を静脈内注射し、その2時間後に25HC3S(25mg/kg、PBS中における10%プロピレングリコール)の投与によって処置して、死亡率をモニターした(%生存)。
これら2つの実験のデータは、図9A及びBに表されている。理解されるように、両実験において、25HC3Sを投与したマウスは、ビヒクルのみを投与したマウスと比べて、著しく長く生存した。
(材料及び方法)
LPSによって誘発された死亡率に対する25HC3Sの前処置の効果を調べるさらなる実験を行った。この実験において、11週齢の雌のC57BL/6Jマウスに、LPS(PBS中における4mg/kg)を静脈内注射した。マウスを、LPS投与の2時間前に、25HC3S(50mg/kg、PBS中における10%プロピレングリコール)の投与によって処置し、死亡率(%生存)をモニターした。結果は、以下及び図9Cに提示されている。理解されるように:
結果
対照群:
1日目において、5匹中1匹(1/5)のマウスが死亡し、すなわち、生存率は80%であった、 2日目までに、5匹中2匹(2/5)のマウスが死亡し、すなわち、生存率は60%であった、
3日目までに、5匹中3匹(3/5)のマウスが死亡し、すなわち、生存率は40%であった、
25HC3S投与群:3日目の時点で、25HC3Sで処置した5匹のマウスのいずれも死亡しておらず、すなわち、生存率は100%であった。
25HC3Sの投与は、LPSに曝露したマウスの寿命を延ばす。
ヒトフェーズI単回投与漸増研究
無作為二重盲検プラセボ対照単回投与漸増ヒト初回投与フェーズI研究を実施した。活性薬剤25HC3Sを、ORA-Blend(登録商標)SF無糖風味付け経口懸濁ビヒクルの60mL中に30、100、300、及び600mgで懸濁させた。プラセボ剤形として、炭酸カルシウム(USP)を、ORA-Blend(登録商標)SF無糖風味付け経口懸濁ビヒクルの60mL中に30、100、300、及び600mgで懸濁させた。活性薬剤又はプラセボのどちらかの懸濁液を、各被験者に経口投与した。各用量群には、活性薬剤を投与される4人の被験者と、プラセボの単回用量を投与される2人の被験者とが含まれていた。すべての被験者を、投与後7日間にわたって、任意の潜在的有害事象について保険専門家がモニターした。図10に示されているように、投与の前後に、選択された時間間隔において血漿試料を採取した。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
[実施形態1]
それを必要とする対象において、外科手術によって引き起こされた虚血を予防的処置又は処置する方法であって、
前記虚血を予防的処置又は処置するのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)を前記対象に投与する工程
を含む方法。
[実施形態2]
虚血が、心虚血、脳虚血、腸管虚血、肢虚血、及び皮膚虚血から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、実施形態1に記載の方法。
[実施形態3]
虚血の予防的処置又は処置が、対象において炎症、組織ネクローシス、臓器ネクローシス、脳卒中のリスク、及び再潅流傷害の1つ以上を減少させることを含む、実施形態1又は2に記載の方法。
[実施形態4]
外科手術が、心臓血管手術、心臓手術、及び動脈瘤手術のうちの少なくとも1つを含む、実施形態1から3のいずれかに記載の方法。
[実施形態5]
25HC3Sが、外科手術前に7日間以下にわたって投与される、実施形態1から4のいずれかに記載の方法。
[実施形態6]
25HC3Sが、外科手術中に投与される、実施形態1から5のいずれかに記載の方法。
[実施形態7]
25HC3Sが、外科手術後に7日間以下にわたって投与される、実施形態1から6のいずれかに記載の方法。
[実施形態8]
外科手術が肝臓手術ではない、実施形態1から7のいずれかに記載の方法。
[実施形態9]
外科手術が移植手術ではない、実施形態1から8のいずれかに記載の方法。
[実施形態10]
それを必要とする対象において1つ以上の臓器又は臓器系の機能障害又は不全を予防又は処置する方法であって、
前記臓器又は臓器系の前記機能障害又は不全を予防又は処置するのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)を対象に投与する工程
を含み、
前記1つ以上の臓器が肝臓を含む場合に、前記投与工程が、14日間以下にわたって行われる、方法。
[実施形態11]
1つ以上の臓器が、肝臓、腎臓、心臓、脳、及び膵臓から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、実施形態10に記載の方法。
[実施形態12]
機能障害又は不全がアセトアミノフェン(ATMP)によって引き起こされる、実施形態10又は11に記載の方法。
[実施形態13]
25HC3Sが、ATMPの投与の1週間以内に投与される、実施形態12記載の方法。
[実施形態14]
機能障害又は不全が、多臓器機能障害症候群(MODS)である、実施形態10から13のいずれかに記載の方法。
[実施形態15]
1つ以上の細胞、臓器、又は組織を移植する方法であって、
前記1つ以上の細胞、臓器、又は組織をドナーから摘出する工程、
前記1つ以上の細胞、臓器、又は組織を、前記1つ以上の細胞、臓器、又は組織を保存するのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)と接触させる工程、及び
前記1つ以上の細胞、臓器、又は組織をレシピエントに移植する工程
を含む方法。
[実施形態16]
1つ以上の細胞、臓器、又は組織が、肝臓細胞、肝臓臓器、又は肝臓組織ではない、実施形態15に記載の方法。
[実施形態17]
ex vivoの細胞、臓器、又は組織を保存する方法であって、
前記ex vivoの細胞、臓器、又は組織を、前記細胞、臓器、又は組織を保存するのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)と接触させる工程
を含む方法。
[実施形態18]
それを必要とする対象において急性肝不全及び/又は腎不全を予防又は処置する方法であって、
前記対象に、急性肝不全及び/又は腎不全を予防又は処置するのに有効な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)を投与する工程
を含み、
前記急性肝不全及び/又は腎不全がアセトアミノフェン(ATMP)によって引き起こされる、方法。
Claims (15)
- それを必要とする対象において急性肝機能障害又は急性肝不全を処置する方法において使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が前記急性肝機能障害又は急性肝不全を処置するのに十分な量の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)又はその薬学的に許容可能な塩を含み、
前記急性肝機能障害又は急性肝不全がアルコール性肝炎であり、
前記対象が、処置前に>1.9mg/dLの血清ビリルビン値を有し、並びに
前記方法が、前記医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記医薬組成物。 - 前記投与が、経口的、皮下、及び筋肉内の少なくとも1つにより実施される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記投与が、静脈内に実施される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記投与が、注射によって実施される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記25HC3S又はその薬学的に許容可能な塩が、薬学的に許容可能な担体をさらに含む製剤の形態で投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記25HC3S又はその薬学的に許容可能な塩が、25HC3Sの薬学的に許容可能な塩を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記25HC3S又はその薬学的に許容可能な塩が、約0.001mg/kgから約100mg/kgの範囲の用量で投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記25HC3S又はその薬学的に許容可能な塩が、約0.001mg/kgから約10mg/kgの範囲の用量で投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記25HC3S又はその薬学的に許容可能な塩が、約0.1mg/kgから約10mg/kgの範囲の用量で投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記投与が、1日あたり1回から3回実施される、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記25HC3S又はその薬学的に許容可能な塩が、約0.001mg/kgから約10mg/kgの範囲の用量で投与される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記25HC3S又はその薬学的に許容可能な塩が、約0.001mg/kgから約10mg/kgの範囲の用量で投与される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記25HC3S又はその薬学的に許容可能な塩が、約0.001mg/kgから約10mg/kgの範囲の用量で投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記25HC3S又はその薬学的に許容可能な塩が、約0.001mg/kgから約10mg/kgの範囲の用量で投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記25HC3S又はその薬学的に許容可能な塩が、約0.001mg/kgから約10mg/kgの範囲の用量で投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
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