ES2906865T3 - Uso de sulfatos de colesterol oxigenados (OCS) para tratar la insuficiencia hepática aguda - Google Patents

Abstract

5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para prevenir o tratar la insuficiencia hepática aguda que comprende la hepatitis alcohólica.

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de sulfatos de colesterol oxigenados (OCS) para tratar la insuficiencia hepática aguda

Campo de la invención

La presente divulgación se refiere en general a la prevención y/o al tratamiento de la isquemia, disfunción orgánica y/o insuficiencia orgánica y a la necrosis y/o apoptosis asociada con la disfunción/insuficiencia orgánica. Por ejemplo, la presente divulgación proporciona composiciones y métodos para prevenir/tratar la disfunción y/o la insuficiencia de un órgano poniendo en contacto el órgano con uno o más sulfatos de colesterol oxigenados (OCS; del inglés, oxygenated cholesterol sulfates). El órgano puede estar in vivo o ex vivo.

Introducción

La necrosis es una forma de lesión celular que da como resultado la muerte prematura de células en tejido vivo por autolisis. La necrosis está causada por factores externos a la célula o tejido, tales como infección, toxinas o traumatismos, que dan como resultado la digestión sin regulación de componentes celulares. En cambio, la apoptosis es una causa de origen natural programada y dirigida de muerte celular. Si bien la apoptosis proporciona con frecuencia efectos beneficiosos al organismo, la necrosis casi siempre es perjudicial y puede ser fatal. En algunos casos, las dos se asocian en cuanto a que las células necróticas liberan factores que provocan apoptosis en las células y tejidos circundantes.

Las células que mueren debido a la necrosis no siguen la ruta de transducción de señales apoptótica, sino que se activan diversos receptores que dan como resultado la pérdida de la integridad de la membrana celular y la liberación descontrolada de productos de muerte celular en el espacio intracelular. Esto inicia en el tejido circundante una respuesta inflamatoria que previene que los fagocitos cercanos localicen y eliminen las células muertas por fagocitosis. Por este motivo, con frecuencia es necesario extraer quirúrgicamente el tejido necrótico, procedimiento conocido como desbridamiento. La necrosis sin tratar da como resultado una acumulación de tejido muerto en descomposición y de restos celulares en o cerca del sitio de la muerte celular. Un ejemplo clásico es la gangrena. La disfunción orgánica es una afección en la que un órgano no realiza su función esperada, deseada o habitual. La insuficiencia orgánica es una disfunción orgánica hasta tal punto que la homeostasis normal no puede mantenerse sin una intervención clínica externa. Estas dos afecciones se producen en un continuo de grados crecientes de desarreglo fisiológico y varían ampliamente desde un grado leve de disfunción orgánica a una insuficiencia orgánica completamente irreversible. La disfunción y la insuficiencia orgánicas pueden ser agudas, desarrollarse rápidamente (por ejemplo, como resultado de un ataque agudo, tal como una infección bacteriana, quemaduras graves, etc.) o pueden ser crónicos, desarrollándose durante un largo período o tiempo (por ejemplo, como resultado de una exposición a largo plazo a un medicamento tóxico para los órganos). El síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS; del inglés, multiple organ dysfunction syndrome; anteriormente conocida como insuficiencia orgánica múltiple (MOF; del inglés, multiple organ failure) o insuficiencia orgánica multisistémica (MSOF; del inglés, multisystem organ failure)), se refiere a la insuficiencia de dos o más órganos o sistemas de órganos al mismo tiempo, por ejemplo, los sistemas cardiovascular y renal. En algunos casos, puede identificarse un único evento o agente etiológico como iniciador del proceso de enfermedad, pero este no siempre es el caso; la disfunción y la insuficiencia pueden causarlas múltiples factores y/o el (los) agente(s) causante(s) puede que no se identifique(n) nunca. Una causa próxima frecuente es la isquemia, seguida de inflamación y necrosis.

La disfunción y la insuficiencia orgánicas tienen impactos clínicos y económicos importantes. El coste de una intervención clínica es extremadamente alto y normalmente implica medidas intensivas de soporte vital para enfermedades tanto agudas y como crónicas. En general, la mortalidad varía de un 30 % a un 100 % y no ha cambiado significativamente desde la década de 1980. La posibilidad de supervivencia disminuye según aumenta el número de órganos afectados, especialmente si está implicada una disfunción cardiovascular. Para los pacientes que sobreviven, puede que no se produzca una recuperación completa de la función normal durante muchos años o que nunca se produzca.

En la actualidad, no existe un agente disponible que pueda revertir la insuficiencia orgánica establecida y la terapia se limita a tratar la causa raíz, si se conoce y a cuidados paliativos, como salvaguardar la hemodinámica, los niveles de líquidos, el equilibrio del pH y la respiración.

Un posible tratamiento para la insuficiencia orgánica grave es el trasplante de un órgano de un donante. Sin embargo, los órganos que se recogen para trasplante también pueden sufrir disfunción debido a la pérdida de líquidos por isquemia, cambios de pH, cetoacidosis y otros problemas asociados con la extracción del donante y la exposición al entorno ex vivo durante el transporte y el almacenamiento. Por ejemplo, unos niveles elevados de citocinas inflamatorias pueden estar presentes en los órganos antes del trasplante y pueden provocar daños durante el transporte y el almacenamiento. Incluso aunque se tenga cuidado para conservar la función del órgano, por ejemplo, bañando el órgano en un líquido especializado durante el transporte, la conservación de la viabilidad todavía es un desafío importante y se necesitan agentes alternativos y/o mejorados que puedan mantener la viabilidad de los órganos recogidos. Sería especialmente ventajoso tener disponible un agente que sea totalmente compatible biológicamente con los órganos donados y los cuerpos de los receptores de los trasplantes.

Existe la necesidad urgente de agentes y métodos para prevenir y tratar la disfunción y/o insuficiencia orgánica y sistemas de órganos, incluyendo la prevención y el tratamiento de causas subyacentes y/o síntomas de disfunción e insuficiencia orgánicas, tal como sepsis, isquemia, inflamación no deseada y muerte celular.

El documento US 2012/264816 describe métodos para la prevención y el tratamiento del daño o enfermedad hepáticos que implican proporcionar el oxisterol sulfatado 25-hidroxicolesterol-3-sulfato (25HC3S) a un sujeto. Xu et al. (Gastroenterology, Volumen 140, Artículo 5, S-982) y Xu et al. (Mol Pharmacol 83:648-658 2013) describen estudios en los que se decía que el 25HC3S disminuye la acumulación de lípidos, la esteatosis hepática y la inflamación en modelos de ratón con esteatosis hepática no alcohólica inducida por la dieta.

Sumario

La presente divulgación proporciona diversos usos para los sulfatos de colesterol oxigenado (OCS), incluyendo métodos para prevenir y/o tratar la isquemia (por ejemplo, a partir de cirugía), la necrosis, la apoptosis, la disfunción orgánica y/o la insuficiencia orgánica para órganos in vivo y ex vivo. Los métodos incluyen poner en contacto un órgano de interés con al menos un sulfato de colesterol oxigenado (OCS). Si el órgano de interés está dentro de un paciente (in vivo), a continuación, el contacto generalmente implica administrar a un paciente que alberga el órgano una cantidad de al menos un OCS que sea eficaz o suficiente para prevenir y/o tratar la disfunción y/o insuficiencia del órgano. Ventajosamente, se ha encontrado que al menos un OCS es altamente biodisponible, incluso cuando se administra por vía oral. Si el órgano se ha recogido ya de un sujeto (es decir, de un donante) y/o se está preparando para recogerlo de un donante, a continuación, el contacto generalmente implica aplicar al menos un OCS al órgano. Además, la presente divulgación proporciona métodos para prevenir y/o tratar enfermedades y afecciones que conducen y/o causan o están asociadas de otro modo con, disfunción/insuficiencia orgánica en un paciente que lo necesita, administrando al paciente una cantidad de al menos un OCS que sea eficaz o suficiente para prevenir y/o tratar la enfermedad o afección.

Los aspectos de la divulgación proporcionan métodos para tratar profilácticamente o tratar la isquemia causada por cirugía en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad de 5-colesten -3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para tratar profilácticamente o tratar la isquemia. En algunos aspectos, la isquemia comprende al menos un miembro seleccionado entre isquemia, isquemia cerebral, isquemia intestinal, isquemia de miembros e isquemia cutánea. En otros aspectos, el tratamiento profiláctico o el tratamiento de la isquemia comprende reducir uno o más de inflamación, necrosis tisular, necrosis de órganos, riesgo de ictus y lesión por reperfusión en el sujeto. En aspectos adicionales, la cirugía comprende al menos uno de cirugía cardiovascular, cirugía cardiaca y cirugía de aneurisma. En aspectos adicionales, el 25HC3S se administra durante no más de siete días antes de la cirugía, por ejemplo, al menos diariamente comenzando no más de siete días antes de la cirugía. En otros aspectos, el 25HC3S se administra durante la cirugía. En otros aspectos más, el 25HC3S se administra durante no más de siete días después de la cirugía, por ejemplo, al menos diariamente durante no más de siete días después de la cirugía. En algunos aspectos, la cirugía no es una cirugía hepática. En otros aspectos, la cirugía no es una cirugía de trasplante.

Los aspectos de la divulgación también proporcionan métodos para prevenir o tratar la disfunción o insuficiencia de uno o más órganos o sistemas de órganos en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad de 5-colesten -3,25-diol, 3-sulfato (25HC3 S) que es suficiente para prevenir o tratar la disfunción o insuficiencia del órgano o sistema de órganos, en donde si uno o más órganos comprende un hígado, la administración se produce durante no más de 14 días (2 semanas). En algunos aspectos, dichos uno o más órganos comprende(n) al menos un miembro seleccionado entre el hígado, el riñón, el corazón, el cerebro y el páncreas. En aspectos adicionales, la disfunción o insuficiencia está causada por acetaminofeno (ATMP; del inglés, acetaminophen). En aspectos adicionales, en donde el 25HC3S se administra en un plazo de una semana a partir de la administración del ATMP. En otros aspectos más, la disfunción o insuficiencia es el síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS).

Los aspectos adicionales de la divulgación proporcionan métodos para trasplantar una o más células, órganos o tejidos que comprenden i) extraer dichas una o más células, órganos o tejidos de un donante, ii) poner en contacto dichas una o más células, órganos o tejidos con una cantidad de 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3 S) que es suficiente para conservar el de más células, órganos o tejidos; y iii) trasplantar dichas una o más células, órganos o tejidos en un receptor. En aspectos adicionales, dichas una o más células, órganos o tejidos no es (son) una célula hepática, un órgano hepático o un tejido hepático.

Los aspectos adicionales de la divulgación proporcionan métodos para conservar una célula, órgano o tejido ex vivo, que comprende poner en contacto la célula, órgano o tejido ex vivo, con una cantidad de 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para conservar la célula, órgano o tejido.

Los aspectos adicionales de la divulgación proporcionan métodos para prevenir o tratar la insuficiencia hepática aguda y/o insuficiencia renal en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad de 5-colesten -3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es eficaz para prevenir o tratar la insuficiencia hepática aguda y/o la insuficiencia renal; en donde la insuficiencia hepática aguda y/o la insuficiencia renal está(n) provocada(s) por acetaminofeno (ATMP).

Los aspectos adicionales de la divulgación:

1. Un método para prevenir la muerte de una célula ex vivo, que comprende

poner en contacto la célula ex vivo con una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para prevenir la muerte de la célula.

2. El método de 1, en donde la célula sufre apoptosis o necrosis.

3. Un método para prevenir la muerte de una célula en un paciente, que comprende

administrar al sujeto una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para prevenir la muerte de la célula.

4. El método de 3, en donde la célula sufre apoptosis o necrosis.

5. Un método para tratar profilácticamente o tratar la isquemia en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para tratar profilácticamente o tratar la isquemia.

6. El método de 5, en donde la isquemia comprende al menos un miembro seleccionado entre isquemia cardiaca, isquemia cerebral, isquemia intestinal, isquemia de miembros e isquemia cutánea.

7. El método de la reivindicación 5 u 6, en donde el tratamiento profiláctico o el tratamiento comprende reducir al menos uno de inflamación, necrosis tisular, necrosis de órganos, ictus y lesión por reperfusión en el sujeto. 8. El método de uno cualquiera de 5 a 7, en donde la isquemia está producida por una cirugía.

9. El método de 8, en donde la cirugía comprende al menos uno de cirugía cardiovascular, cirugía cardiaca y cirugía de aneurisma.

10. El método de 8 o 9, en donde el 25HC3S se administra durante no más de siete días antes de la cirugía. 11. El método de uno cualquiera de 8 a 10, en donde el 25HC3 S se administra durante la cirugía.

12. El método de uno cualquiera de 8 a 11, en donde el 25HC3S se administra durante no más de siete días después de la cirugía.

13. El método de uno cualquiera de 8 a 12, en donde la cirugía no es cirugía hepática.

14. El método de uno cualquiera de 8 a 13, en donde la cirugía no es una cirugía de trasplante.

15. El método de uno cualquiera de 5 a 14, en donde el 25HC3S se administra al sujeto a una dosis que varía de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día.

16. Un método para tratar profilácticamente o tratar la isquemia causada por una cirugía en un sujeto que lo necesita, que comprende

administrar al sujeto una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para tratar profilácticamente o tratar la isquemia.

17. El método de 16, en donde la isquemia comprende al menos un miembro seleccionado entre isquemia cardiaca, isquemia cerebral, isquemia intestinal, isquemia de miembros e isquemia cutánea.

18. El método de 16 o 17, en donde el tratamiento profiláctico o el tratamiento comprende la reducción en uno o más de inflamación, necrosis tisular, necrosis de órganos, riesgo de ictus y lesión por reperfusión en el sujeto. 19. El método de uno cualquiera de 16 a 18, en donde la cirugía comprende al menos uno de cirugía cardiovascular, cirugía cardiaca y cirugía de aneurisma.

20. El método de uno cualquiera de 16 a 19, en donde el 25HC3S se administra durante no más de siete días antes de la cirugía.

21. El método de uno cualquiera de 16 a 20, en donde el 25HC3 S se administra durante la cirugía.

22. El método de uno cualquiera de 16 a 21, en donde el 25HC3 S se administra durante no más de siete días después de la cirugía.

23. El método de uno cualquiera de 16 a 22, en donde la cirugía no es cirugía hepática.

24. El método de uno cualquiera de 16 a 23, en donde la cirugía no es una cirugía de trasplante.

25. El método de uno cualquiera de 16 a 24, en donde el 25HC3S se administra al sujeto a una dosis que varía de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día.

26. Un método para prevenir o tratar la necrosis de células, tejidos y/u órganos en un sujeto que lo necesita, que comprende

administrar al sujeto una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para prevenir o tratar la necrosis de células, tejidos y/u órganos.

27. El método de 26, en donde las células, tejidos y/u órganos comprenden al menos un miembro seleccionado entre el hígado, el riñón, el corazón, el cerebro y el páncreas.

28. Un método para prevenir la propagación de la necrosis dentro de un tejido u órgano que comprende células necróticas, que comprende

administrar al tejido u órgano una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para prevenir la propagación de la necrosis dentro del tejido u órgano.

29. Un método de prevención de la apoptosis de una célula, que comprende

poner en contacto la célula con una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es eficaz en la prevención de la apoptosis de la célula.

30. Un método para minimizar la apoptosis de células en un tejido u órgano, que comprende

poner en contacto las células con una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para minimizar la apoptosis de las células en el tejido u órgano.

31. Un método para prevenir o tratar la disfunción o insuficiencia de uno o más órganos o sistemas de órganos en un sujeto que lo necesita, que comprende

administrar al sujeto una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3 S) que es suficiente para prevenir o tratar la disfunción o insuficiencia del órgano o sistema de órganos,

en donde si uno o más órganos comprende un hígado, la administración se produce durante no más de 14 días.

32. El método de 31, en donde dichos uno o más órganos comprende(n) al menos un miembro seleccionado entre el hígado, el riñón, el corazón, el cerebro y el páncreas.

33. El método de 31 o 32, en donde la disfunción o insuficiencia está causada por acetaminofeno (ATMP).

34. El método de 33, en donde el 25HC3S se administra dentro de la semana de la administración del ATMP 35. El método de uno cualquiera de 31 a 34, en donde la disfunción o insuficiencia es el síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS).

36. El método de uno cualquiera de 31 a 35, en donde el 25HC3S se administra a una dosis que varía de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día.

37. Un método para prevenir o tratar la insuficiencia hepática aguda y/o insuficiencia renal aguda en un sujeto que lo necesita, que comprende

administrar al sujeto una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es eficaz para prevenir o tratar la insuficiencia hepática aguda y/o la insuficiencia renal.

38. El método de 37, en donde la insuficiencia hepática aguda y/o la insuficiencia renal aguda está(n) provocada(s) por acetaminofeno (ATMP).

39. El método de 37 o 38, en donde se administra el 25HC3S en un plazo de un día a partir del inicio de la insuficiencia hepática aguda y/o insuficiencia renal aguda.

40. El método de uno cualquiera de 37 a 39, en donde se administra el 25HC3S durante hasta 2 semanas después del diagnóstico de la insuficiencia hepática aguda y/o insuficiencia renal aguda.

41. El método de uno cualquiera de 37 a 40, en donde el 25HC3S se administra al sujeto a una dosis que varía de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día.

42. Un método para disminuir un riesgo de mortalidad en un sujeto que experimenta o que corre el riesgo de experimentar disfunción o insuficiencia de un órgano o sistema de órganos, que comprende

administrar al sujeto una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para disminuir el riesgo de mortalidad.

43. Un método para conservar una célula, órgano o tejido ex vivo, que comprende

poner en contacto la célula, órgano o tejido ex vivo, con una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para conservar la célula, órgano o tejido.

44. Un método para trasplantar uno de más células, órganos o tejidos que comprende

eliminar dichas una o más células, órganos o tejidos de un donante,

poniendo en contacto dichas una o más células, órganos o tejidos con una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para conservar el de más células, órganos o tejidos; y

trasplantar dichas una o más células, órganos o tejidos en un receptor.

45. El método de 44, en donde dichas una o más células, órganos o tejidos no es (son) una célula hepática, un órgano hepático o un tejido hepático.

46. Una composición que comprende

una célula, órgano o tejido ex vivo y

5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S).

47. La composición de 46, que comprende además un medio de vehículo fisiológicamente compatible oxigenado.

48. Una composición que comprende:

un agente activo que comprende al menos un miembro seleccionado entre ibuprofeno, aspirina y acetaminofeno; y

5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S).

49. Un método para tratar profilácticamente o tratar la sepsis en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para tratar profilácticamente o tratar la sepsis.

50. El método de 49, en donde el tratamiento profiláctico o el tratamiento de la sepsis comprende el tratamiento profiláctico o el tratamiento del daño asociado con la sepsis, en donde el daño es opcionalmente disfunción o insuficiencia de uno o más órganos.

51. El método de 50, en donde dichos uno o más órganos comprende(n) al menos un miembro seleccionado entre el hígado, el riñón, el corazón, el cerebro y el páncreas.

52. Un método para prevenir o tratar la necrosis y/o apoptosis asociadas con necrosis de células o tejido en un sujeto que lo necesita, que comprende

administrar al sujeto una cantidad de uno o ambos 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) y 5-colesten 3, 25-diol, disulfato (25HCDS) que es eficaz para prevenir o tratar la necrosis y/o apoptosis.

53. El método de 52, en donde el tejido es tejido hepático y/o tejido renal.

54. El método de 53, en donde la necrosis está causada por acetaminofeno (ATMP).

55. Un método para prevenir o tratar la insuficiencia hepática aguda y/o insuficiencia renal en un sujeto que lo necesita, que comprende

administrar al sujeto una cantidad de uno o ambos 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) y 5-colesten 3, 25-diol, disulfato (25HCDS) que es eficaz para prevenir o tratar la insuficiencia hepática aguda y/o insuficiencia renal.

56. El método de 55, en donde la insuficiencia hepática aguda y/o la insuficiencia renal está(n) provocada(s) por acetaminofeno (ATMP).

57. El método de cualquiera de 3, 4, 26 a 28, 42 y 49 a 56, en donde el 25HC3S se administra a una dosis que varía de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día.

58. El método de cualquiera de 3 a 28, 31 a 42 y 49 a 57, en donde la administración se realiza por vía oral o por inyección.

59. El método de cualquiera de 3 a 28, 31 a 42 y 49 a 57, en donde la administración se realiza de una a 3 veces por día.

60. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método de tratamiento médico que comprende prevenir la muerte de una célula.

61. Un método para prevenir la muerte de una célula ex vivo, que comprende

poner en contacto la célula con una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para prevenir la muerte de la célula.

62. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método para tratar profilácticamente o para tratar la isquemia.

63. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método para tratar profilácticamente o para tratar la isquemia causada por una cirugía.

64. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método para prevenir o tratar la necrosis de células, tejidos y/u órganos en un sujeto que lo necesita.

65. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método de tratamiento médico que comprende prevenir la propagación de la necrosis dentro de un tejido o un órgano que comprende células necróticas.

66. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método de tratamiento médico que comprende prevenir la apoptosis de una célula.

67. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método de tratamiento médico que comprende minimizar la apoptosis de células en un tejido u órgano.

68. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método para prevenir o tratar la disfunción o insuficiencia de uno o más órganos o sistemas de órganos en un sujeto que lo necesita, en donde si uno o más órganos comprende un hígado el método comprende administrar el 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) durante no más de 14 días.

69. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método para prevenir o tratar la insuficiencia hepática aguda y/o insuficiencia renal aguda en un sujeto que lo necesita.

70. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para el uso de 67, en donde la insuficiencia hepática aguda y/o la insuficiencia renal aguda está(n) provocada(s) por acetaminofeno (ATMP).

71. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método de disminución de un riesgo de mortalidad en un sujeto que experimenta o que corre el riesgo de experimentar disfunción o insuficiencia de un órgano o sistema de órganos.

72. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método de tratamiento que comprende: eliminar, opcionalmente mediante cirugía, una o más de células, órganos o tejidos de un donante; y poner en contacto, ex vivo, dichas una o más células, órganos o tejidos con una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para conservar el de más células, órganos o tejidos.

73. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método de tratamiento que comprende: poner en contacto, ex vivo, una o más de células, órganos o tejidos con una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3 S) que es suficiente para conservar el de más células, órganos o tejidos; y trasplantar, opcionalmente mediante cirugía, dichas una o más células, órganos o tejidos en un receptor.

74. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método de tratamiento que comprende: eliminar, opcionalmente mediante cirugía, una o más de células, órganos o tejidos de un donante; poner en contacto, ex vivo, dichas una o más células, órganos o tejidos con una cantidad de 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) que es suficiente para conservar el de más células, órganos o tejidos; y trasplantar, opcionalmente mediante cirugía, dichas una o más células, órganos o tejidos en un receptor.

75. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) para usar en un método para tratar profilácticamente o para tratar la sepsis.

76. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) y/o 5-colesten 3, 25-diol, disulfato (25HCDS) para usar en un método para prevenir o tratar la necrosis y/o apoptosis asociadas con necrosis de células o tejido en un sujeto que lo necesita.

77. 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) y/o 5-colesten 3, 25-diol, disulfato (25HCDS) para usar en un método para prevenir o tratar la insuficiencia hepática aguda y/o insuficiencia renal en un sujeto que lo necesita.

Más específicamente, la presente invención proporciona las siguientes realizaciones [1] a [14]:

[1] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para prevenir o tratar la insuficiencia hepática aguda que comprende la hepatitis alcohólica.

[2] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de [1 ], en donde el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es la sal de sodio del 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato.

[3] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de [1] o [2], en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis que varía desde 0,001 mg/kg/día a 100 mg/kg/día.

[4] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de [3] , en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis que varía desde 0,001 mg/kg/día a 10 mg/kg/día.

[5] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de [4] , en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis que varía desde 0,1 mg/kg/día a 10 mg/kg/día.

[6] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de [1] a [5], en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente caracterizado por un umbral menor de bilirrubina de >1,9 mg/dl.

[7] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de [1] a [6], en donde el método es un método para tratar la insuficiencia hepática aguda que comprende la hepatitis alcohólica.

[8] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de [1] a [7], en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante no más de 14 días.

[9] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de [1] a [8], en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un plazo de un día a partir del inicio de la insuficiencia hepática aguda.

[10] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de [1] a [9], en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante hasta 2 semanas después del diagnóstico de la insuficiencia hepática aguda.

[11] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de [1] a [10], en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una a 3 veces por día.

[12] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de [1] a [11], en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante al menos una de por vía oral, por vía subcutánea y por vía intramuscular.

[13] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de [1] a [11], en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por vía intravenosa.

[14] 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de [1] a [11], en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante inyección intradérmica o inyección intraperitoneal.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1A-D. Efecto del 25HC3 S en la recuperación de la insuficiencia hepática aguda inducida por acetaminofeno. Normal representa suero de ratones de control normales; ATMP, a partir de ratones tratados con acetaminofeno e inyección de vesícula; ATMP 25HC3S, a partir de ratones con acetaminofeno e inyección de 25HC3S. A, ALT representa alanina aminotransferasa; B, AST aspartato aminotransferasa; C, ALK, fosfatasa alcalina; D, LDH, lactato deshidrogenasa. Cada valor representa la media de dos animales.

Figura 2A y B. Efecto de 25HC3S en la recuperación después de la administración de acetaminofeno (ATMP).

Normal representa suero de ratones de control normales; ATMP, ratones tratados con ATMP y vehículo; ATMP 25HC3S, ratones tratados con ATMP y 25HC3S. A, actividades enzimáticas: ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; ALK, fosfatasa alcalina; LDH, lactato deshidrogenasa; B, concentraciones séricas de BUN (nitrógeno de la urea sanguínea) y glucosa. Cada valor representa la media de dos animales. Figura 3A y B. Concentración de 25HC3S en A, sangre y en B, los tejidos indicados de ratas sometidas a altos niveles de ATMP.

Figura 4. Datos de mortalidad de ratas tratadas con control y 25HC3S en los días 1, 2, 3, 4 y 10 días después de la isquemia hepática.

Figura 5A-D. Actividad enzimática relativa (unidades por decilitro de sangre) de ratas control frente a tratadas para A, alanina aminotransferasa (ALT), B, aspartato aminotransferasa (AST), C, fosfatasa alcalina (AKP) y D, hormona antidiurética (ADH). Las ratas de control recibieron vehículo; las ratas tratadas recibieron 25HC3S. Figura 6A y B. Valores de creatinina y BUN séricos para el experimento de isquemia/reperfusión renal. A, niveles de creatinina sérica como un porcentaje de vehículo; B, niveles de BUN sérico como un porcentaje de vehículo.

Figura 7. Tasas de supervivencia de 24 h para el experimento de isquemia/reperfusión cardiaca.

Figura 8A-L. Resultados después de la lesión por isquemia cerebral. A, Neuroscore de 7 puntos; B, Neuroscore de 20 puntos; C, colocación de extremidades; D, volumen de lesión de 24 h (mm3); E, volumen de lesión de 7 días (mm3); F, volumen de edema de 24 h (mm3); G, volumen de edema de 7 días (mm3); H, volumen de lesión de 24 h (%); I, volumen de edema de 7 días (%); J, lesión de T2 de 24 h (ms); K, lesión de T2 de 7 días (ms); L, pesos corporales (vehículo/simulación, vehículo/ictus y vehículo/25HC3S).

Figura 9A-C. Estudios de sepsis. Se inyectó a los ratones por vía intravenosa con dos concentraciones diferentes de lipopolisacárido y a continuación, con vehículo o con 25 HC3S. A, 40 mg/kg LPS; B, 30 mg/kg LPS; C, 4 mg/ml LPS.

Figura 10. Nivel de 25HC3S en muestras de plasma de los cohortes 1-4 de Fase I.

Descripción detallada de la invención

En el presente documento se describen métodos para prevenir y/o tratar la disfunción y/o la insuficiencia de órganos o sistemas de órganos, dado que son métodos para tratar la necrosis no deseada y/o la apoptosis asociada con la insuficiencia orgánica. Los métodos incluyen poner en contacto un órgano de interés con al menos un sulfato de colesterol oxigenado (OCS). Si el órgano de interés está dentro de un paciente (in vivo), a continuación, el contacto generalmente implica administrar al paciente una cantidad de al menos un OCS que sea eficaz o suficiente para prevenir y/o tratar la disfunción y/o insuficiencia de uno o más órganos o sistemas de órganos en el paciente, por ejemplo, es suficiente para prevenir o tratar al menos un síntoma de disfunción o insuficiencia orgánica mostrada por el paciente. Si un órgano se ha recogido ya de un sujeto (es decir, de un donante) y por tanto, es ex vivo, a continuación, poner en contacto generalmente implica poner en contacto el órgano con al menos un OCS, es decir, aplicar al menos un OCS al órgano, para conservar el órgano, es decir, mantener la viabilidad del órgano y/o mejorar el mantenimiento del órgano, hasta que se trasplante.

También se describen métodos para prevenir y/o tratar afecciones que conducen a, causan o están causadas por o que se asocian con disfunción e insuficiencia orgánicas, por ejemplo, prevención y/o tratamiento de inflamación, muerte celular (por ejemplo necrosis), secuelas de isquemia, sepsis y otras. Los métodos implican administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad de al menos un OCS que sea eficaz o suficiente para prevenir y/o tratar la afección.

En algunos aspectos, las poblaciones de sujetos tratados mediante los métodos descritos en el presente documento pueden o no tener síntomas y/o se les ha diagnosticado niveles altos de colesterol (hipercolesterolemia, por ejemplo, niveles de colesterol en suero en el intervalo de aproximadamente 200 mg/dl o más) o de una afección asociada a niveles altos de colesterol, por ejemplo, hiperlipidemia, ateroesclerosis, cardiopatía, ictus, enfermedad de Alzheimer, enfermedades por cálculos biliares, hepatopatías colestásicas, etc. En algunos aspectos, las poblaciones de sujetos tratados mediante los métodos descritos en el presente documento no tienen síntomas y/o no se les ha diagnosticado niveles altos de colesterol (hipercolesterolemia, por ejemplo, niveles de colesterol en suero en el intervalo de aproximadamente 200 mg/dl o más) o con una afección asociada a niveles altos de colesterol, por ejemplo, hiperlipidemia, ateroesclerosis, cardiopatía, ictus, enfermedad de Alzheimer, enfermedades por cálculos biliares, hepatopatías colestásicas, etc.

En aspectos adicionales, las poblaciones de sujetos tratados mediante los métodos descritos en el presente documento pueden o no tener síntomas y/o se les ha diagnosticado con trastornos hepáticos tales como hepatitis, inflamación del hígado, causada principalmente por diversos virus, pero también por algunos venenos (por ejemplo, alcohol); autoinmunidad (hepatitis autoinmunitaria) o afecciones hereditarias; esteatosis hepática no alcohólica, un espectro en la enfermedad, asociada con obesidad y caracterizada por una abundancia de grasa en el hígado, que puede conducir a hepatitis, es decir, esteatohepatitis y/o cirrosis; cirrosis, es decir, la formación de tejido cicatrizal fibroso en el hígado debido al remplazo de células hepáticas muertas (la muerte de las células hepáticas puede estar causada, por ejemplo, por hepatitis vírica, alcoholismo o contacto con otros agentes químicos hepatotóxicos); hemocromatosis, una enfermedad hereditaria que causa la acumulación de hierro en el organismo, que da lugar finalmente a un daño hepático; cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular primario o colangiocarcinoma y cánceres metastásicos, por lo general desde otras partes del tubo digestivo); enfermedad de Wilson, una enfermedad hereditaria que causa que el organismo retenga cobre; colangitis esclerosante primaria, una enfermedad inflamatoria del conducto biliar, probablemente de naturaleza autoinmunitaria; cirrosis biliar primaria, una enfermedad autoinmunitaria de los conductos biliares pequeños; síndrome de Budd-Chiari (obstrucción de la vena hepática); síndrome de Gilbert, un trastorno genético del metabolismo de la bilirrubina, encontrado en aproximadamente un 5 % de la población; glucogenosis de tipo II; así como diversas enfermedades hepáticas pediátricas, por ejemplo, incluyendo la atresia biliar, deficiencia de alfa-1 antitripsina, síndrome de Alagille y colestasis intrahepática familiar progresiva, etc. Además, el daño hepático por traumatismo también puede tratarse, por ejemplo, daño causado por accidentes, heridas de bala, etc. Adicionalmente, el daño hepático causado por ciertas medicinas puede prevenirse o tratarse, por ejemplo, fármacos tales como el agente antiarrítmico amiodarona, diversos fármacos antivíricos (por ejemplo, análogos nucleosídicos), aspirina (de forma poco frecuente como parte del síndrome de Reye en niños), corticoesteroides, metotrexato, tamoxifeno, tetraciclina, etc., se sabe que causan daño hepático. En aspectos adicionales, las poblaciones de sujetos tratados mediante los métodos descritos en el presente documento no tienen síntomas y/o no se les ha diagnosticado con trastornos hepáticos tales como hepatitis, inflamación del hígado, causada principalmente por diversos virus, pero también por algunos venenos (por ejemplo, alcohol); autoinmunidad (hepatitis autoinmunitaria) o afecciones hereditarias; esteatosis hepática no alcohólica, un espectro en la enfermedad, asociada con obesidad y caracterizada por una abundancia de grasa en el hígado, que puede conducir a hepatitis, es decir, esteatohepatitis y/o cirrosis; cirrosis, es decir, la formación de tejido cicatrizal fibroso en el hígado debido al remplazo de células hepáticas muertas (la muerte de las células hepáticas puede estar causada, por ejemplo, por hepatitis vírica, alcoholismo o contacto con otros agentes químicos hepatotóxicos); hemocromatosis, una enfermedad hereditaria que causa la acumulación de hierro en el organismo, que da lugar finalmente a un daño hepático; cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular primario o colangiocarcinoma y cánceres metastásicos, por lo general desde otras partes del tubo digestivo); enfermedad de Wilson, una enfermedad hereditaria que causa que el organismo retenga cobre; colangitis esclerosante primaria, una enfermedad inflamatoria del conducto biliar, probablemente de naturaleza autoinmunitaria; cirrosis biliar primaria, una enfermedad autoinmunitaria de los conductos biliares pequeños; síndrome de Budd-Chiari (obstrucción de la vena hepática); síndrome de Gilbert, un trastorno genético del metabolismo de la bilirrubina, encontrado en aproximadamente un 5 % de la población; glucogenosis de tipo II; así como diversas enfermedades hepáticas pediátricas, por ejemplo, incluyendo la atresia biliar, deficiencia de alfa-1 antitripsina, síndrome de Alagille y colestasis intrahepática familiar progresiva, etc. Además, el daño hepático por traumatismo también puede tratarse, por ejemplo, daño causado por accidentes, heridas de bala, etc. Adicionalmente, el daño hepático causado por ciertas medicinas puede prevenirse o tratarse, por ejemplo, fármacos tales como el agente antiarrítmico amiodarona, diversos fármacos antivíricos (por ejemplo, análogos nucleosídicos), aspirina (de forma poco frecuente como parte del síndrome de Reye en niños), corticoesteroides, metotrexato, tamoxifeno, tetraciclina, etc., se sabe que causan daño hepático.

En aspectos adicionales, las poblaciones de sujetos tratados mediante los métodos descritos en el presente documento pueden o no tener síntomas de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD; del inglés, non-alcoholic fatty liver disease) y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH; del inglés, nonalcoholic steatohepatitis). En aspectos adicionales, las poblaciones de sujetos tratados mediante los métodos descritos en el presente documento no tienen síntomas de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

De la divulgación proporcionada en el presente documento, la presente invención se refiere específicamente a 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para prevenir o tratar la insuficiencia hepática aguda que comprende la hepatitis alcohólica.

Definiciones

A lo largo del presente documento se usan las siguientes definiciones:

Prevenir y tratar

Como se utiliza en el presente documento, "tratar profilácticamente" ("tratamiento profiláctico", "que trata profilácticamente", etc.) y "prevenir" ("prevención", "que previene", etc.) se refieren a protegerse de o evitar la aparición de al menos un síntoma de una enfermedad o afección no deseada, tal como disfunción o insuficiencia orgánica, mediante la administración profiláctica de al menos un OCS a un sujeto que lo necesita. En general, "profiláctico" o "profilaxis" se refiere a una reducción en la probabilidad de que el paciente desarrolle un trastorno. Normalmente, el sujeto se considera por un experto en la materia considera que está en riesgo o es susceptible de desarrollar al menos un síntoma de la enfermedad o afección no deseada o considera que es probable que desarrolle al menos un síntoma de la enfermedad/afección en ausencia de intervención médica. En general, sin embargo, para la "prevención" o el "tratamiento profiláctico", la administración se produce antes de que el sujeto tenga o se sepa o se confirme que tiene, síntomas de la enfermedad (afección, trastorno, síndrome, etc.; a menos que se indique otra cosa, estos términos se utilizan indistintamente en el presente documento). En otras palabras, es posible que los síntomas todavía no sean evidentes u observables. Puede considerarse que el sujeto está en riesgo debido a una variedad de factores, incluyendo, pero sin limitación: predisposición genética; un procedimiento médico o quirúrgico inminente (por ejemplo cirugía, uso de un tinte de contraste en imágenes, quimioterapia, etc.); exposición reciente cierta o sospechada o futura inevitable a un agente tóxico (por ejemplo, un agente químico o medicamento tóxico, radiación, etc.); o exposición o experiencia de otro factor estresante o combinación de factores estresantes que está/están vinculados o asociados con el desarrollo de la enfermedad/afección que se está previniendo. En algunos aspectos de la prevención de la disfunción/insuficiencia orgánica, el sujeto puede mostrar ya síntomas de un precursor potencial de la disfunción/insuficiencia orgánica, por ejemplo, isquemia, sepsis, un nivel de inflamación dañino o inadecuado, muerte celular perjudicial, necrosis, etc. En dichos aspectos, el tratamiento del sujeto puede prevenir los efectos o resultados nocivos o dañinos (resultados) de la afección precursora. La "prevención" o el "tratamiento profiláctico" de una enfermedad o afección puede implicar la prevención total de la aparición de síntomas detectables o como alternativa, puede implicar la disminución o atenuación del grado, gravedad o duración de al menos un síntoma de la enfermedad que se produciría en ausencia de las intervenciones médicas proporcionadas en el presente documento, es decir, a menos que se administren uno o más OCS. Como alternativa, el sujeto puede estar experimentando síntomas de etapa temprana y lo que se previene es la progresión a la enfermedad en estado más avanzado.

En algunos aspectos, el resultado de la enfermedad que se previene es la muerte del sujeto.

"Tratar" (tratamiento, que trata, etc.) como se utiliza en el presente documento se refiere a administrar al menos un OCS a un sujeto que presenta ya al menos un síntoma de la enfermedad. En otras palabras, al menos un parámetro que se sabe que está asociado con la enfermedad se ha medido, detectado u observado en el sujeto. La disfunción/insuficiencia orgánica y/o precursores de la misma que se tratan como se describe en el presente documento está(n) causada(s) por factores un tanto predecibles (por ejemplo, véase la descripción anterior de enfermedades y afecciones que pueden conducir a la disfunción/insuficiencia orgánica) o por causas inesperadas, tales como traumatismo debido a accidentes (recreativos y no recreativos), guerra, alergias no diagnosticadas u otros factores de riesgo, etc. El "tratamiento" de una enfermedad implica la disminución o atenuación o en algunos casos, la erradicación completa, de al menos un síntoma de la enfermedad que estaba presente antes o en el momento de la administración de uno o más OCS. Por tanto, por ejemplo, el tratamiento de la isquemia incluye prevenir o tratar el daño asociado con la isquemia y por ejemplo, el tratamiento de la sepsis incluye prevenir o tratar el daño asociado con la sepsis.

Los expertos en la materia reconocerán que una o más de disfunción orgánica, insuficiencia orgánica y/o una o más afecciones que son precursoras de la disfunción o insuficiencia orgánica pueden ser comórbidas, es decir, pueden estar presentes en un sujeto o individuo al mismo tiempo. Por ejemplo, un sujeto puede tener una sepsis activa que da como resultado una insuficiencia orgánica. Por tanto, la prevención y/o el tratamiento pueden solapar en cuanto a que el tratamiento de la sepsis puede, al mismo tiempo, prevenir la aparición de una insuficiencia orgánica; o el tratamiento de una isquemia puede prevenir o tratar una inflamación que se produce después de un evento isquémico, que conduciría a una insuficiencia orgánica, de no ser por la administración de un OCS.

Los ejemplos de OCS que se utilizan en los métodos y composiciones descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S); 5-colesten, 3b, 25-diol, disulfato (25HCDS); (5-colesten, 3, 27-diol, 3-sulfato); (5-colesten, 3, 27-diol, 3, 27-disulfato); (5-colesten, 3,7-diol, 3-sulfato); (5-colesten, 3,7-diol, 3,7-disulfato); (5-colesten, 3, 24-diol, 3-sulfato); (5-colesten, 3, 24-diol, 3, 24-disulfato); y (5-colesten, 3-ol, 24, 25-epoxi 3-sulfato). La divulgación del 25HC3S se encuentra en, por ejemplo, la patente de Estados Unidos N.° 8.399.441. La divulgación del 25HCDS se encuentra, por ejemplo, en el documento WO 2013/154752. En ciertos aspectos, los OCS se seleccionan entre 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) y 5-colesten, 3b, 25-diol, disulfato (25HCDS) (solo o en combinación). En aspectos adicionales, el OCS es 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S).

Los OCS normalmente son versiones sintéticas de OCS que se producen de forma natural en el cuerpo. Los OCS exógenos pueden ser formas administradas que no se encuentran de forma natural en el cuerpo y en concentraciones que son significativamente mayores que las que se producen de forma natural. Para 25HC3S, los niveles naturales varían normalmente, por ejemplo, de aproximadamente 2 ng/ml o menos hasta aproximadamente 5 ng/ml. La concentración de OCS (por ejemplo, de 25HC3S) en la sangre o en el plasma de un paciente tratado con un OCS (por ejemplo, 25HC3S) es generalmente mayor que aproximadamente 5 ng/ml y generalmente varía de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 5000 ng/ml, tal como aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 3000 ng/ml, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 2000 ng/ml o de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000 ng/ml.

Como se utiliza en el presente documento, "órgano" se refiere a una estructura del cuerpo diferenciada y/o relativamente independiente que comprende células y tejidos que realiza alguna función especializada en el cuerpo de un organismo. Un "sistema de órganos" se refiere a dos o más órganos que trabajan juntos en la ejecución de una función corporal. Un órgano hueco es un órgano visceral interno (víscera) que forma un tubo o bolsa huecos o que incluye una cavidad. Los órganos ilustrativos, cuya disfunción o insuficiencia se previene y/o trata mediante la administración o la puesta en contacto con uno o más OCS, incluyen, pero no se limitan a: corazón, pulmones, (por ejemplo, pulmones dañados por fibrosis pulmonar, por ejemplo, asociada con asma crónico), hígado, páncreas, riñones, cerebro, intestinos, colon, tiroides, etc. En algunos casos, la disfunción o insuficiencia que se previene y/o trata mediante la administración de uno o más OCS implica un órgano distinto del hígado, por ejemplo, corazón, pulmones, páncreas, riñones, cerebro, intestinos, colon, etc. En general, los métodos y composiciones descritos en el presente documento que se refieren a "órganos" también deben entenderse como que incluyen "sistemas de órganos", a menos que se especifique lo contrario.

"Disfunción orgánica" denota una afección o un estado de salud en donde un órgano no realiza su función esperada. La función del órgano representa la función esperada del órgano respectivo dentro de los intervalos fisiológicos. El experto en la materia es consciente de la función respectiva de un órgano durante un examen médico. La disfunción orgánica normalmente implica un síndrome clínico en el que el desarrollo de una disfunción fisiológica progresiva y potencialmente reversible en un órgano, opcionalmente en ausencia de lesiones anatómicas.

"Insuficiencia orgánica" denota una disfunción orgánica hasta tal punto que la homeostasis normal no puede mantenerse sin una intervención clínica externa.

"Disfunción orgánica aguda" se refiere a una función orgánica reducida que se produce rápidamente; en días o semanas (por ejemplo, en un plazo de 26 semanas, en un plazo de 13 semanas, en un plazo de 10 semanas, en un plazo de 5 semanas, en un plazo de 4 semanas, en un plazo de 3 semanas, en un plazo de 2 semanas, en un plazo de 1 semana, en un plazo de 5 días, en un plazo de 4 días, en un plazo de 3 días o en un plazo de 2 días); por lo general, en una persona que no tiene una enfermedad preexistente.

"Insuficiencia orgánica aguda" se refiere a una pérdida de la función orgánica que se produce rápidamente; en días o semanas (por ejemplo, en un plazo de 26 semanas, en un plazo de 13 semanas, en un plazo de 10 semanas, en un plazo de 5 semanas, en un plazo de 4 semanas, en un plazo de 3 semanas, en un plazo de 2 semanas, en un plazo de 1 semana, en un plazo de 5 días, en un plazo de 4 días, en un plazo de 3 días o en un plazo de 2 días); por lo general, en una persona que no tiene una enfermedad preexistente. Por ejemplo, el término "insuficiencia renal aguda" significa un deterioro rápido en la función renal suficiente para dar como resultado la acumulación de productos de desecho en el cuerpo. La insuficiencia hepática aguda se analiza con más detalle más adelante.

Como se utiliza en el presente documento, "isquemia" se refiere a una reducción en el flujo sanguíneo a un órgano. Los términos "sepsis" y "septicemia" se refieren a una afección mórbida resultante de la invasión del torrente sanguíneo por microorganismos y sus endotoxinas asociadas.

"Endotoxina" se refiere a cualesquier componentes dañinos de las células microbianas, tales como lipopolisacáridos de la pared celular bacteriana Gram-negativa, peptidoglicanos de bacterias Gram-positivas y manano de las paredes celulares fúngicas.

DESCRIPCIÓN DE LA ADMINISTRACIÓN DE SULFATOS DE COLESTEROL OXIGENADOS (OCS)

La implementación de los métodos generalmente implica identificar pacientes que padecen o corren el riesgo de desarrollar una disfunción o insuficiencia orgánica o una afección asociada con disfunción o insuficiencia orgánica y administrar uno o más OCS en una forma aceptable por una vía apropiada. La dosificación exacta a administrar puede variar dependiendo de la edad, el sexo, el peso y el estado de salud general del paciente individual, así como de la etiología precisa de la enfermedad. Sin embargo, en general, para la administración en mamíferos (por ejemplo, seres humanos), las dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg o más de compuesto por kg de peso corporal por 24 h y preferentemente aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg de compuesto por kg de peso corporal por 24 h y más preferentemente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg de compuesto por kg de peso corporal por 24 h, son eficaces. Las dosis diarias varían generalmente de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 5000 miligramos de OCS, tales como 25HC3 S (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) por persona y día. En algunos aspectos, la dosis es de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 2000 miligramos por persona por día o aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos por persona por día. La dosis variará con la vía de administración, la biodisponibilidad y la formulación particular que se administre, así como de acuerdo con la naturaleza de la enfermedad que se esté previniendo o tratando. Adicionalmente, la dosis eficaz puede variar dependiendo de factores tales como el sexo, la edad y otras afecciones del paciente, así como la extensión o progresión de la afección de la enfermedad que se está tratando.

La administración puede ser oral o parenteral, incluyendo inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, inyección intraperitoneal, etc. o por otras vías (por ejemplo, suministro transdérmico, sublingual, rectal y bucal, inhalación de un aerosol, intravaginalmente, intranasalmente, tópicamente, como gotas oculares, a través de aerosoles, etc.). La vía de administración dependerá de la naturaleza o de la afección que se trate, por ejemplo, del tipo o grado de lesión orgánica y/o insuficiencia orgánica y/o necrosis asociada y/o apoptosis y de si el tratamiento es profiláctico o tiene la intención de lograr una cura. Por ejemplo, para conseguir un efecto preventivo antes de que se produzca una disfunción orgánica, una dosificación oral puede ser suficiente, especialmente en vista de la excelente biodisponibilidad de los OCS administrados por vía oral. Adicionalmente, la administración del compuesto puede realizarse por cualquier medio como un único modo de tratamiento o junto con otras terapias y modalidades de tratamiento, por ejemplo, regímenes dietéticos, etc.

El sujeto al que se administra el OCS generalmente es un mamífero, con frecuencia un ser humano, pero este no siempre es el caso. Las aplicaciones veterinarias de esta tecnología también se contemplan, por ejemplo, para mascotas de compañía (gatos, perros, etc.) o para ganadería y animales de granja, para caballos e incluso para animales "salvajes" que tengan un especial valor o que estén bajo la custodia de un veterinario, por ejemplo, animales en reservas o zoológicos, animales heridos que estén siendo rehabilitados, etc.

En algunos aspectos, las composiciones se administran junto con otras modalidades de tratamiento, tales como diversos medicamentos para el alivio del dolor, agentes antiartríticos, diversos agentes quimioterapéuticos y agentes antibióticos, dependiendo de la enfermedad que esté afectando al sujeto. "Junto con" se refiere tanto a la administración de una preparación separada de uno o más agentes adicionales, como a la inclusión también de uno o más agentes adicionales en una composición de la presente divulgación. En particular, el OCS puede administrarse junto con un agente que se sabe que causa daño orgánico con el fin de prevenir el daño orgánico. Por ejemplo, la aspirina, el ibuprofeno y el acetaminofeno tienen todos efectos secundarios potencialmente graves que dañan órganos cuando se toman a largo plazo o cuando los toman ciertos grupos venerables (por ejemplo, los muy jóvenes, los ancianos, etc.) o cuando se ingieren sobredosis, etc. Por consiguiente, se contemplan formas de dosificación que comprenden al menos un OCS y uno o más de tales agentes.

La cantidad de OCS que es eficaz para proteger contra la lesión de órganos inducida por aspirina, ibuprofeno o acetaminofeno puede determinarse mediante técnicas clínicas convencionales. Además, se pueden utilizar de manera opcional ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa que se va a emplear también dependerá de la vía de administración y puede decidirse de acuerdo con el criterio del facultativo y las circunstancias de cada paciente. Sin embargo, las dosis diarias adecuadas para la administración generalmente de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 5000 miligramos de OCS, tales como 25HC3 S (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) por persona y día. En algunos aspectos, una dosis es de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 2000 miligramos por persona por día o aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos por persona por día. Las composiciones orales se contemplan generalmente para uso profiláctico, por ejemplo, cuando el agente potencialmente peligroso se toma durante un largo período de tiempo (semanas, meses o años) y se desea prevenir un daño orgánico u otros efectos adversos. Sin embargo, cuando se necesita tratamiento para un daño que ya se ha producido, las composiciones se formulan generalmente para administración parenteral o más generalmente, para administración intravenosa.

Los compuestos pueden administrarse en la forma pura o en una formulación farmacéuticamente aceptable que incluye elixires y aglutinantes adecuados (generalmente denominados "vehículos") o como sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, de potasio, de calcio o de litio, amonio, etc.) u otros complejos. Debe entenderse que las formulaciones farmacéuticamente aceptables incluyen materiales líquidos y sólidos convencionalmente utilizados para preparar tanto formas de dosificación inyectables como formas de dosificación sólidas, tales como comprimidos y cápsulas y formas de dosificación en aerosol. Además, los compuestos pueden formularse con vehículos acuosos o de base oleosa. Puede usarse agua como vehículo para la preparación de composiciones (por ejemplo, composiciones inyectables), que también pueden incluir tampones y agentes convencionales que hacen que la composición sea isotónica. Otros aditivos potenciales y otros materiales (preferentemente los que se consideran generalmente como seguros [GRAS; del inglés, generally regarded as safe]) incluyen: colorantes; aromatizantes; tensioactivos (TWEEN®, ácido oleico, etc.); disolventes, estabilizantes, elixires y aglutinantes o encapsulantes (lactosa, liposomas, etc. Los diluyentes y excipientes sólidos incluyen lactosa, almidón, agentes disgregantes convencionales y recubrimientos. También pueden usarse conservantes tales como metil parabeno o cloruro de benzalconio. Dependiendo de la formulación, se espera que el componente activo (al menos un OCS) esté presente como aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 99 % de la composición y el "portador" vehicular constituirá aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 99 % de la composición. Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden incluir cualesquier aditivos o auxiliares farmacéuticamente aceptables adecuados en la medida en que no impidan o interfieran con el efecto terapéutico del (de los) OCS. Entre los agentes adecuados adicionales que pueden coadministrarse o coformularse, también pueden incluirse otros agentes que se utilizan para, por ejemplo, combatir la toxicidad del acetaminofeno, incluyendo, pero sin limitación: metabolitos de las rutas biosintéticas de metionina y/o glutatión, tales como S-adenosilhomocisteína (SAH), S-metilmetionina (SMM), cistina, betaína, etc. o diversas formas y/o sales de los mismos, por ejemplo, acetilcisteína (por ejemplo, N-acetilcisteína intravenosa), diversos nutracéuticos, etc.

La administración del compuesto de la presente divulgación puede ser intermitente o en una tasa gradual o continua, constante o controlada. Además, el momento del día y el número de veces por día que la formulación farmacéutica se administra pueden variar y se determinan mejor por un experto en la materia, tal como un médico. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse en el plazo de 1 semana, tal como en el plazo de 1 semana, en el plazo de 12 horas, en el plazo de 1 hora o en el plazo de 10 minutos, de una sobredosis, por ejemplo, de un agente que causa un daño orgánico. El compuesto puede administrarse al menos una vez al día (por ejemplo, dos veces al día) antes de una cirugía durante al menos 1 mes o al menos 1 semana o al menos 1 día antes de una cirugía o incluso durante una cirugía, por ejemplo, cirugía relacionada o asociada o que puede causar insuficiencia orgánica (por ejemplo, cirugía que implica isquemia/reperfusión intencionada). El compuesto también puede administrarse al menos diariamente (por ejemplo, dos veces al día) después de una cirugía durante al menos 1 día, al menos 1 semana o al menos 1 mes. Por ejemplo, la cirugía puede ser cirugía cardíaca (por ejemplo, injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG; del inglés, coronary artery bypass grafting)), cirugía cardiovascular, trasplante de corazón-pulmón, cirugía pulmonar (por ejemplo, cirugía de embolia pulmonar), cirugía de trombosis venosa profunda (DVT; del inglés, deep vein thrombosis), cirugía cerebral, cirugía hepática, cirugía de las vías biliares, cirugía de riñón (por ejemplo, cirugía de cálculos renales), cirugía del tracto gastrointestinal (por ejemplo, intestinal, bloqueo intestinal, cirugía de diverticulitis o torsión intestinal) o cirugía de aneurisma. En algunos casos, tal como cuando dichos uno o más órganos a tratar comprende un hígado, la administración puede producirse durante no más de 14 días, tal como no más de 10 días, no más de 8 días, no más de 5 días o no más de 1 día.

Normalmente los OCS se administran como composiciones que se preparan en formas sólidas, tales como comprimidos, píldoras, polvos, supositorios y diversas formulaciones de liberación lenta o prolongada o como soluciones líquidas, suspensiones, emulsiones, etc. o líquidos adecuados para la inyección y/o administración intravenosa. Pueden prepararse también formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquidos antes de la administración. Los principios activos pueden mezclarse con excipientes que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con los principios activos, por ejemplo, vehículos farmacéutica y fisiológicamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol y etanol o combinaciones de los mismos. Además, la composición puede contener cantidades menores de sustancias adyuvantes, tales como agentes humectantes o emulsionantes y agentes tamponadores de pH. Las formas de dosificación oral pueden incluir diferentes espesantes, aromatizantes, diluyentes, emulsionantes, adyuvantes de dispersión, aglutinantes y recubrimientos. La composición de la presente divulgación puede contener cualesquier ingredientes adicionales, de modo que proporcionen la composición en una forma adecuada para la vía de administración prevista. La cantidad final de OCS en una formulación puede variar también, pero en general será de aproximadamente 1-99 %. Todavía pueden encontrarse otras formulaciones adecuadas para usar en la presente divulgación, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Filadelfia, Pensilvania, 19a ed. (1995); y Akers, Michael J. Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality; editorial Informa Healthcare (2010).

Las composiciones (preparaciones) de la presente divulgación pueden formularse y administrarse por cualquiera de los muchos medios adecuados que son conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, pero sin limitación: por vía oral, por inyección, por vía rectal, por inhalación, intravaginalmente, intranasalmente, tópicamente, como gotas oculares, a través de aerosoles, etc. En algunos aspectos, el modo de administración es oral, por inyección o por vía intravenosa. Normalmente, la administración oral es particularmente efectiva cuando se usa profilácticamente, por ejemplo, para prevenir daño orgánico (por ejemplo, causados por necrosis y/o apoptosis) y que de otro modo ocurrirían en un paciente que está tomando un agente que daña órganos durante un período prolongado de tiempo, por ejemplo, semanas, meses o años. Cuando ya se ha producido daño y especialmente cuando se diagnostica insuficiencia orgánica aguda, la vía de administración generalmente es parenteral o intravenosa para acelerar el suministro del OCS.

PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN Y/O INSUFICIENCIA ORGÁNICA Y/O DE SISTEMAS DE ÓRGANOS

En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona métodos para prevenir y/o tratar la disfunción y/o insuficiencia de uno o más órganos o sistemas de órganos en un sujeto que lo necesita. En algunos aspectos, la disfunción y/o insuficiencia orgánica y/o del sistema de órganos es aguda.

Los métodos pueden incluir administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz o suficiente de uno o más OCS. La cantidad es suficiente para prevenir y/o tratar la disfunción del (de los) órgano(s) que se está(n) tratando o para prevenir y/o tratar la insuficiencia del (de los) órgano(s) que se está(n) tratando. En algunos aspectos, la insuficiencia orgánica que se trata es el síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS). Los métodos generalmente incluyen identificar o diagnosticar sujetos que necesitan tal tratamiento, por ejemplo, sujetos que se beneficiarían de tal tratamiento, por ejemplo, debido a que son susceptibles a la disfunción o insuficiencia orgánica o a que presentan ya al menos un signo o síntoma de disfunción o insuficiencia orgánica. Por ejemplo, el sujeto puede ser un miembro de una población de pacientes concreta, tal como aquellos con una enfermedad resultante de un ataque agudo (lesión orgánica aguda resultante de una infección bacteriana, quemaduras graves, traumatismos, etc.) o afecciones crónicas (exposición a largo plazo a medicación que daña órganos) y/o por otras causas que se analizan con más detalle más adelante.

El(los) grupo(s) de pacientes a los que se refiere la presente divulgación también pueden definirse de la siguiente manera. El sistema SOFA se creó en una reunión de consenso de la Sociedad europea de medicina de cuidados intensivos (European Society of Intensive Care Medicine) en 1994 y se revisó en 1996. El SOFA es una puntuación de insuficiencia/disfunción de seis órganos que mide diariamente la insuficiencia orgánica múltiple. Cada órgano se puntúa de 0 (normal) a 4 (el más anormal), proporcionando una puntuación diaria de 0 a 24 puntos. El objetivo del SOFA es crear una puntuación simple, fiable y continua para el personal clínico. La evaluación secuencial de la disfunción orgánica durante los primeros días de ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI; en inglés, ICU) o en el hospital es un buen indicador de pronóstico. Las puntuaciones de SOFA tanto la media como la más alta son predictores del resultado particularmente útiles.

En un aspecto específico, el grupo de pacientes con arreglo a la divulgación es uno que tiene como umbral inferior al menos una puntuación de SOFA, siendo 1 para uno de los criterios clínicos de respiración o hígado o coagulación o cardiovascular o SNC o renal el día del ingreso en el hospital o en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Por tanto, dicho grupo de pacientes necesita una intervención terapéutica con arreglo a la presente divulgación y por tanto, necesita la prevención o reducción de la disfunción orgánica o de la insuficiencia orgánica.

En otro aspecto específico, el grupo de pacientes con arreglo la presente divulgación es uno que tiene como umbral inferior al menos dos puntuaciones de SOFA, siendo 1 para cada dos de los criterios clínicos de respiración y/o hígado y/o coagulación y/o cardiovascular y/o SNC y/o renal el día del ingreso en el hospital o en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Por tanto, dicho grupo de pacientes necesita una intervención terapéutica con arreglo a la presente divulgación y por tanto, necesita la prevención o reducción de la disfunción orgánica o de la insuficiencia orgánica.

En otro aspecto específico, el grupo de pacientes con arreglo la presente divulgación es uno que tiene como umbral inferior al menos tres puntuaciones de SOFA, siendo 1 para cada tres de los criterios clínicos de respiración y/o hígado y/o coagulación y/o cardiovascular y/o SNC y/o renal el día del ingreso en el hospital o en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Por tanto, dicho grupo de pacientes necesita una intervención terapéutica con arreglo a la presente divulgación y por tanto, necesita la prevención o reducción de la disfunción orgánica o de la insuficiencia orgánica.

En otro aspecto específico, el grupo de pacientes con arreglo la presente divulgación es uno que tiene como umbral inferior al menos cuatro puntuaciones de SOFA, siendo 1 para cada cuatro de los criterios clínicos de respiración y/o hígado y/o coagulación y/o cardiovascular y/o SNC y/o renal el día del ingreso en el hospital o en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Por tanto, dicho grupo de pacientes necesita una intervención terapéutica con arreglo a la presente divulgación y por tanto, necesita la prevención o reducción de la disfunción orgánica o de la insuficiencia orgánica.

En otro aspecto específico, el grupo de pacientes que necesita la prevención o reducción de la disfunción orgánica renal o insuficiencia orgánica renal con arreglo a la presente divulgación tiene una puntuación de SOFA renal de al menos 1 o de 2 o de 3 o de 4.

En otro aspecto específico, el grupo de pacientes que necesita la prevención o reducción de la disfunción orgánica hepática o insuficiencia orgánica hepática con arreglo a la presente divulgación tiene una puntuación de SOFA hepática de al menos 1 o de 2 o de 3 o de 4.

En otro aspecto específico, el grupo de pacientes que necesita la prevención o reducción de la disfunción orgánica cardiaca o insuficiencia orgánica cardiaca con arreglo a la presente divulgación tiene una puntuación de SOFA cardiovascular de al menos 1 o de 2 o de 3 o de 4.

En otro aspecto específico, el grupo de pacientes que necesita la prevención o reducción de la disfunción orgánica pulmonar o insuficiencia orgánica pulmonar con arreglo a la presente divulgación tiene una puntuación de SOFA respiratoria de al menos 1 o de 2 o de 3 o de 4.

Independientemente de la puntuación inicial, generalmente, un aumento en la puntuación de SOFA durante las primeras 48 horas en la UCI o en el hospital predice una tasa de mortalidad de al menos un 50 %.

Por tanto, en otro aspecto específico, el grupo de pacientes que necesita una intervención terapéutica para una disfunción/insuficiencia orgánica de acuerdo con la presente divulgación, se caracteriza por tener al menos una puntuación de SOFA aumentada en el plazo de las 48 horas iniciales después de la admisión en el hospital o la UCI. En algunos aspectos, el órgano, órganos o sistemas de órganos que está(n) sujeto(s) a insuficiencia comprende(n) al menos un miembro de los siguientes: cardiovascular, respiratorio, renal, hematológico, órganos gastrointestinales, órganos hepáticos, corazón, hígado, pulmones, intestinos, colon, riñones, bazo y cerebro.

En algunos aspectos, el OCS es para usarse junto con fluidos administrados por vía intravenosa, en donde dicha combinación es para usar en la terapia de un sujeto que tiene una enfermedad crónica o aguda o en la afección aguda de un paciente para proteger los órganos de dicho paciente. Los líquidos a administrar por vía intravenosa son, por supuesto, administrados sistémicamente.

En un aspecto, el sujeto que tiene una enfermedad o afección crónica o aguda que necesita proteger sus órganos se caracteriza por la necesidad del sujeto de recibir líquidos intravenosos.

El al menos un OCS de la presente divulgación puede aplicarse en aras de la prevención o reducción de la disfunción orgánica y la insuficiencia orgánica y por tanto, el al menos un OCS no está necesariamente destinado a ningún método de tratamiento primario o tratamiento de primera línea para la enfermedad crónica o aguda o afección aguda en sí misma, la cual, por tanto, puede denominarse enfermedad subyacente. Esto significa que la presente divulgación no proporciona necesariamente una terapia de sanación/curación, por ejemplo, infecciones, cáncer o tumores situados en el órgano respectivo, sino para reanimar el órgano respectivo hacia una función fisiológica. Por consiguiente, la terapia para una enfermedad crónica o aguda o una afección aguda de un paciente dentro del alcance de la presente divulgación incluye cualquier tipo de insuficiencia orgánica o función orgánica deficiente como un evento agudo.

PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN Y/O INSUFICIENCIA RENAL

La enfermedad renal puede ser aguda o crónica o incluso insuficiencia renal crónica agudizada, como se analiza más adelante.

La lesión renal aguda (AKI; inglés, acute kidney injury; anteriormente llamada insuficiencia renal aguda (ARF; del inglés, acute renal failure)) se refiere a una pérdida abrupta de la función renal que se desarrolla, por ejemplo, en el plazo de aproximadamente 7 días. La AKI se produce generalmente debido al daño al tejido renal causado por la disminución del flujo sanguíneo renal (isquemia renal) a partir de cualquier causa, por ejemplo, presión sanguínea baja, exposición a sustancias dañinas para el riñón, un proceso inflamatorio en el riñón o una obstrucción del tracto urinario que impide el flujo de orina. Las causas de la lesión renal aguda incluyen accidentes, lesiones o complicaciones de cirugías en las que los riñones se ven privados del flujo sanguíneo normal durante períodos de tiempo prolongados. La cirugía de derivación cardíaca es un ejemplo de uno de tales procedimientos. Las sobredosis de fármacos, accidentales o por sobrecargas químicas de fármacos tales como los antibióticos o la quimioterapia, pueden provocar también la aparición de una lesión renal aguda. La AKI se diagnostica basándose en hallazgos de laboratorio característicos, tales como nitrógeno de la urea en sangre (BUN; del inglés, blood urea nitrogen) y creatinina elevados o incapacidad de los riñones para producir cantidades suficientes de orina (por ejemplo, menos de 400 ml por día en adultos, menos de 0,5 ml/kg/h en niños o menos de 1 ml/kg/h en lactantes). Por tanto, los presentes métodos pueden incluir medir o detectar uno o más de estos parámetros en un sujeto y si uno o más de los parámetros medidos es positivo y por tanto, indicativo de la presencia de mal funcionamiento renal que se desarrolla en el plazo de aproximadamente 7 días, a continuación, diagnosticar lesión renal aguda y administrar al menos un OCS al sujeto, como se describe en el presente documento.

La enfermedad renal crónica (CKD; del inglés, chronic kidney disease) por lo general se desarrolla de forma lenta e inicialmente, los pacientes pueden mostrar pocos síntomas. La CKD puede ser la consecuencia a largo plazo de una enfermedad aguda irreversible o parte de una progresión de una enfermedad. La CKD tiene numerosas causas, incluyendo diabetes mellitus, hipertensión de larga duración no controlada, enfermedad renal poliquística, enfermedades infecciosas, tales como hantavirus y cierta predisposición genética, por ejemplo, variantes del gen APOL1. Los presentes métodos incluyen administrar al menos un OCS a un sujeto que tiene CKD.

En algunos casos, los criterios clínicos que denotan el(los) grupo(s) de pacientes para la disfunción/insuficiencia renal son los siguientes:

Pacientes en riesgo de disfunción/insuficiencia renal: descenso de la TFG (en inglés, GFR) >25 %, creatinina sérica aumentada 1,5 veces o producción de orina de <0,5 ml/kg/h durante 6 horas

Pacientes con lesión renal presente: descenso de la TFG >50 %, creatinina sérica al doble o producción de orina <0,5 ml/kg/h durante 12 horas

Pacientes con insuficiencia renal: descenso de la TFG >75 %, creatinina sérica al triple o creatinina >355 pmol/l (con un aumento de >44) (>4 mg/dl) o resultado de orina por debajo de 0,3 ml/kg durante 24 horas Pacientes con pérdida de función renal: lesión renal aguda (AKI) persistente o pérdida completa de la función renal durante más de 4 semanas

Enfermedad renal en etapa terminal: pérdida completa de la función renal durante más de 3 meses.

El uso excesivo de medicamentos tales como la aspirina, el ibuprofeno y el acetaminofeno (paracetamol) también puede causar enfermedad renal crónica. Este tipo de daño puede evitarse mediante administrando de estos agentes junto con al menos un OCS, a través de la administración del OCS en coordinación con la administración del agente (por ejemplo, antes o después o al mismo tiempo pero en una preparación separada); o, como alternativa, administrando composiciones que comprenden 1) un fármaco tóxico para el hígado, tal como aspirina, ibuprofeno y/o acetaminofeno; y 2) al menos un OCS. Por consiguiente, se proporcionan composiciones que comprenden aspirina más uno o más OCS, dado que son composiciones que comprenden ibuprofeno más uno o más OCS y composiciones que comprenden acetaminofeno más uno o más OCS.

En composiciones que comprenden aspirina más uno o más OCS, la aspirina está presente generalmente en un intervalo aproximado de 80 mg a 1000 mg por dosis unitaria (por ejemplo, una sola forma de dosificación oral, tal como una píldora, comprimido, líquido, etc.), es decir, aproximadamente 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 mg. En las composiciones que comprenden ibuprofeno más uno o más OCS, el ibuprofeno está presente en un intervalo de aproximadamente 50 mg a 500 mg, por lo general aproximadamente 100 mg a 350 mg y más generalmente aproximadamente 125 mg a 250 mg por dosis unitaria (por ejemplo, en una forma de dosificación oral única, tal como una píldora, comprimido, líquido, etc.). Las dosis ilustrativas de ibuprofeno incluyen 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 y 500 mg. La dosificación de acetaminofeno varía de aproximadamente 50 a aproximadamente 4000 mg por dosis, por ejemplo, aproximadamente 50, 75, 100,125,150, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800. 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900 o aproximadamente 4000 mg/dosis.

Tales composiciones pueden prepararse en formas sólidas, tales como comprimidos, píldoras, polvos, supositorios y diversas formulaciones de liberación lenta o prolongada o como soluciones líquidas, suspensiones, emulsiones, etc. o líquidos adecuados para la inyección y/o administración intravenosa. Pueden prepararse también formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquidos antes de la administración. Los principios activos pueden mezclarse con excipientes que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con los principios activos. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol y etanol o combinaciones de los mismos. Además, la composición puede contener cantidades menores de sustancias adyuvantes, tales como agentes humectantes o emulsionantes y agentes tamponadores de pH. Las formas de dosificación oral pueden incluir diferentes espesantes, aromatizantes, diluyentes, emulsionantes, adyuvantes de dispersión, aglutinantes y recubrimientos. Las composiciones de la presente divulgación pueden contener cualesquier ingredientes adicionales, de modo que proporcionen la composición en una forma adecuada para la vía de administración prevista. La cantidad final de aspirina, ibuprofeno y/o acetaminofeno en una formulación puede variar también, pero en general será de aproximadamente 1-99 %. La cantidad final de OCS en una formulación puede variar también, pero en general será de aproximadamente 1-99 %, siendo las dosis concretas recomendadas las descritas anteriormente. Todavía pueden encontrarse otras formulaciones adecuadas para usar en la presente divulgación, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Filadelfia, Pensilvania, 19a ed. (1995); y Akers, Michael J. Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality; editorial Informa Healthcare (2010).

Las formulaciones de acetaminofeno que pueden utilizarse en las composiciones de la presente divulgación (que también incluyen al menos un OCS, tal como 25HC3S) se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos N ° 6.936.601 6.926.907 ; 6.924.273 6.916.788 6.855.310 ; 6.852.336 6.841.544 ; 6.833.362 ; 6.828.328; 6.787.164 6.740.333 6.702.850 6.696.066 6.686.390 6.642.243 6.627.234 6.622.856 6.613.346 6.602.518 6.593.331 6.586.023 6.569.439 6.566.401 6.566.361 6.544.548 6.528.097 6.524.623 6.511.982 6.509.380; 6.492.334 6.485.747 6.482.831 6.479.551 6.475.526 6.475.494 6.458.809 6.444.665 6.440.983 6.429.223; 6.413.512 6.406.716 6.391.886 6.391.337 6.391.294 6.384.054 6.383.527 6.383.515 6.375.957 6.369.084; 6.369.082 6.355.666 6.350.467 6.335.034 6.309.669 6.306.842 6.303.632 6.284.274 6.277.384 6.254.891 6.245.802 6.245.357 6.242.493 6.225.295 6.221.377 6.217.911 6.217.907 6.214.386 6.187.338 6.162.647 6.159.500 6.139.861 6.127.352 6.126.967 6.077.533 6.077.530 6.057.347 6.054.451 6.048.540 6.028.222; 6.007.841 5.998.434 5.972.916 5.968.551 5.965.167 5.965.166 5.945.416 5.942.530 5.919.826 5.914.129 5.897.880 5.891.801 5.891.477 5.872.145 5.863.922 5.840.731 5.837.729 5.827.852 5.776.462 5.773.031 5.739.139 5.733.578 5.724.957 5.654.334 5.639.475 5.612.061 5.603.959 5.538.959 5.474.757 5.468.482; 5.466.865 5.458.879 5.417.980 5.409.944 5.409.709 5.336.691 5.322.689 5.296.241 5.273.759 5.260.340; 5.238.686 5.204.118 5.154.926 5.100.675 5.036.097 5.023.085 5.011.688 4.971.960 4.971.785 4.829.064; 4.822.781 4.812.446 4.794.112 4.730.007 4.703.045 4.478.822 4.476.115 4.466.960 4.460.368 4.401.665 4.314.989 4.307.073 4.260.629 4.242.353 4.237.140 4.234.601 4.233.317 4.233.316 4.233.315 4.233.314 4.233.313 4.207.340 ; 4.132.788 y 4.049.803 y en la solicitud de patente de Estados Unidos pendiente 2012/0172324.

Se sabe también que los tintes de contraste y potenciadores utilizados para diversos tipos de formación de imágenes, especialmente los tintes que contienen yodo, causan daño renal, especialmente en poblaciones susceptibles tales como ancianos, diabéticos, los que ya tienen algún tipo de deterioro renal, etc. La nefropatía inducida por contraste se define como un aumento superior a un 25 % de la creatinina sérica o un aumento absoluto en la creatinina sérica de 0,5 mg/dl tras la administración de un tinte, por ejemplo, para rayos X o para exploraciones de tomografías computarizadas (TC). Los tintes que contienen yodo incluyen, pero no se limitan a iohexol, iodixanol e ioversol, así como otros tintes de yodo iónico, tales como Diatrizoato (Hypaque 50), Metrizoato (Isopaque 370) y loxaglato (Hexabrix); y medios de contraste no iónicos, tales como lopamidol (Isovue 370), Iohexol (Omnipaque 350), loxilan (Oxilan 350), lopromida (Ultravist 370) e Iodixanol (Visipaque 320). El OCS descrito en el presente documento puede prevenir o disminuir el impacto de tales tintes cuando se administran, por ejemplo, antes de la administración del tinte y/o conjuntamente con el tinte y/o después de la administración del tinte para mantener los valores renales en un nivel normal a pesar de la exposición al tinte o para facilitar o acelerar el regreso de esos valores a los intervalos normales seguros después de la administración del tinte.

PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN Y/O INSUFICIENCIA HEPÁTICA

Un aspecto ilustrativo de la presente divulgación implica el tratamiento de la insuficiencia hepática aguda, especialmente insuficiencia hepática aguda provocada por necrosis. La insuficiencia hepática aguda implica el rápido desarrollo de una disfunción hepatocelular, específicamente coagulopatía y cambios del estado mental (encefalopatía) en un paciente sin enfermedad hepática previa conocida. Esta enfermedad abarca una serie de afecciones cuyo elemento común es una lesión grave de hepatocitos y/o una necrosis masiva, por ejemplo, pérdida de la función de un 80-90% de células hepáticas. La pérdida de la función de los hepatocitos pone en marcha una respuesta multiorgánica caracterizada por la rápida aparición de complicaciones graves poco después de los primeros signos de enfermedad hepática (tal como la ictericia). Las complicaciones incluyen encefalopatía hepática y síntesis de proteínas alterada, por ejemplo, como la medida por los niveles de albúmina sérica y el tiempo de protrombina en la sangre. Hasta el momento, las opciones de tratamiento para la insuficiencia hepática aguda se han sido limitadas o con frecuencia, la muerte se produce repentinamente, incluso después de que el hígado haya comenzado a recuperarse del daño original.

El diagnóstico de insuficiencia hepática aguda (es decir, la identificación del sujeto que experimenta insuficiencia hepática aguda y que podría beneficiarse de la práctica de los presentes métodos) generalmente se basa en un examen físico, los hallazgos de laboratorio, el historial del paciente y el historial médico pasado para establecer, por ejemplo, cambios del estado mental, coagulopatía, rapidez de aparición y ausencia de enfermedad hepática previa conocida. La definición exacta de "rápida" depende de la convención particular que se utilice. Existen diferentes subdivisiones que se basan en el tiempo desde la aparición de los primeros síntomas hepáticos hasta la aparición de la encefalopatía. Un esquema define la "insuficiencia hepática aguda" como el desarrollo de encefalopatía en el plazo de 26 semanas de la aparición de cualesquiera síntomas hepáticos. Esto se subdivide en "insuficiencia hepática fulminante", que requiere la aparición de la encefalopatía en el plazo de 8 semanas y "subfulminante", que describe la aparición de la encefalopatía después de 8 semanas pero antes de 26 semanas. Otro esquema define la insuficiencia hepática "hiperaguda" como la aparición en el plazo de 7 días, la insuficiencia hepática "aguda" como la aparición entre 7 y 28 días y la insuficiencia hepática "subaguda" como la aparición entre 28 días y 24 semanas. Los sujetos identificados como que experimentan insuficiencia hepática aguda por cualquiera de estos criterios pueden tratarse mediante los métodos descritos en el presente documento.

En algunos casos, el grupo de pacientes para disfunción/insuficiencia hepática se caracteriza por un umbral inferior de bilirrubina de >1,2 mg/dl, preferentemente >1,9 mg/dl, más preferentemente el >5,9 mg/dl. La insuficiencia hepática aguda tiene muchas causas potenciales y los sujetos identificados como que experimentan insuficiencia hepática aguda por cualquier razón pueden tratarse mediante los métodos descritos en el presente documento. Las posibles causas incluyen:

Acetominofeno (ATMP). Tomar demasiado acetaminofeno (paracetamol, Tylenol®, otros) es la causa más común de insuficiencia hepática aguda en Estados Unidos. La insuficiencia hepática aguda puede ocurrir si se toma una sola dosis muy grande de ATMP de una vez o puede producirse si se toman dosis más altas de las recomendadas todos los días durante varios días. Las personas con enfermedad hepática crónica son especialmente vulnerables, como lo son los ancianos, los muy jóvenes, etc. En tales sujetos, una "sobredosis" de ATMP puede ser una dosis que sería una dosis segura o normal para una persona que no tiene enfermedad hepática crónica o que no es anciana o muy joven. Este aspecto de la divulgación se analiza en detalle más adelante.

Medicamentos con receta. Algunos medicamentos con receta médica, incluyendo antibióticos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos y anticonvulsivos, pueden provocar insuficiencia hepática aguda. Suplementos de herbolario. Los fármacos y los suplementos de herbolario, que incluyen kava, efedra, la escutelaria y el poleo, se han relacionado con la insuficiencia hepática aguda.

Hepatitis y otros virus. La hepatitis A, la hepatitis B y la hepatitis E pueden provocar insuficiencia hepática aguda. Otros virus que pueden provocar insuficiencia hepática aguda incluyen el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus y el virus del herpes simple.

Toxinas. Las toxinas que pueden causar insuficiencia hepática aguda incluyen la seta silvestre venenosa Amanita phalloides, que a veces se confunde con especies comestibles.

Enfermedad autoinmune. La insuficiencia hepática puede ser causada por hepatitis autoinmune, una enfermedad en la que el sistema inmunitario ataca a las células hepáticas, causando inflamación y lesión.

Enfermedades de las venas en el hígado. Las enfermedades vasculares, tales como el síndrome de Budd-Chiari, pueden provocar que se formen obstrucciones en las venas del hígado y conducir a una insuficiencia hepática aguda. Enfermedad metabólica. Las enfermedades metabólicas raras, como la enfermedad de Wilson y el hígado graso agudo del embarazo, pueden provocar insuficiencia hepática aguda.

Cáncer. El cáncer que comienza en el hígado o el cáncer que se propaga al hígado desde otros lugares del cuerpo puede causar insuficiencia hepática aguda.

Otros. Otras causas incluyen reacciones idiosincráticas a la medicación (por ejemplo, tetraciclina, troglitazona), ingesta excesiva de alcohol (hepatitis alcohólica grave), síndrome de Reye (insuficiencia hepática aguda en un niño con una infección vírica, por ejemplo, varicela en la que la aspirina puede jugar un papel; y otras. Muchos casos de insuficiencia hepática aguda no tienen una causa aparente.

La insuficiencia hepática aguda (IHA; en inglés, ALF) a partir de cualquier causa puede prevenirse y/o tratarse mediante los métodos y composiciones de la presente divulgación. Las composiciones pueden incluir al menos un medicamento o suplemento de herbolario que sea potencialmente dañino para el hígado, más al menos un OCS tal como 25HC3S.

Además, pueden prevenirse y/o tratarse diversos síntomas de toxicidad hepática mediante los métodos y composiciones de la presente divulgación antes del desarrollo de la IHA en estado más avanzado. Los síntomas ilustrativos incluyen, pero no se limitan a: edema cerebral y encefalopatía (que pueden conducir a encefalopatía hepática, coma, hernia cerebral, etc.); coagulopatía (por ejemplo, prolongación en el tiempo de protrombina, disfunción plaquetaria, trombocitopenia, hemorragia intracerebral, etc.); insuficiencia renal (por ejemplo, debido a un ataque original, tal como una sobredosis de ATMP que da como resultado una necrosis tubular aguda o a partir de una circulación hiperdinámica que conduce a un síndrome hepatorrenal o insuficiencia renal funcional); inflamación e infección (por ejemplo, síndrome inflamatorio sistémico que puede conducir a una sepsis e insuficiencia multiorgánica independientemente de la presencia o ausencia de infección; diversos alteraciones metabólicas, tales como hiponatremia, hipoglucemia, hipocalemia, hipofosfatemia, alcalosis metabólica y acidosis láctica (que se producen predominantemente en una sobredosis de acetaminofeno); compromiso hemodinámico y cardiorrespiratorio (por ejemplo, hipotensión, disminución en la absorción de oxígeno tisular, hipoxia tisular y acidosis láctica); complicaciones pulmonares (por ejemplo, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA; en inglés, ARDS), con o sin sepsis, hemorragia pulmonar, derrames pleurales, atelectasia y derivaciones intrapulmonares, etc.); complicaciones tardías del embarazo, para las cuales las manifestaciones clínicas tempranas de la IHA incluyen hipodinamia, disminución del apetito, orina de color ámbar oscuro, ictericia profunda, náuseas, vómitos y distensión abdominal, etc. Los sujetos que presenten uno o más de estos síntomas o afecciones pueden beneficiarse de la administración de al menos un OCS.

Insuficiencia hepática aguda debida a la toxicidad del ATMP

En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona métodos y composiciones para prevenir y/o tratar la toxicidad asociada con ATMP y los síntomas asociados o característicos del mismo, especialmente lesión hepática o IHA como se ha analizado anteriormente. La toxicidad del ATMP es una de las causas más comunes de envenenamiento en el mundo y en Estados Unidos y el Reino Unido es la causa más común de insuficiencia hepática aguda. Es posible que muchas personas con toxicidad por ATMP no tengan síntomas en absoluto durante las primeras 24 horas posteriores a la sobredosis. Otros pueden tener inicialmente quejas inespecíficas, tales como dolor abdominal vago y náuseas. Con la enfermedad progresiva, por lo general se desarrollan signos de insuficiencia hepática; estos incluyen bajo nivel de azúcar en la sangre, pH sanguíneo bajo, sangrado fácil y encefalopatía hepática. El daño al hígado o hepatotoxicidad, no es resultado del ATMP en sí, sino de uno de sus metabolitos, la N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), también conocida como N-acetilimidoquinona. NAPQI agota el glutatión antioxidante natural del hígado y daña directamente células en el hígado, conduciendo a la insuficiencia hepática. Los factores de riesgo para la toxicidad del ATMP incluyen la ingesta crónica excesiva de alcohol, el ayuno o la anorexia nerviosa y el uso de ciertos fármacos, tales como la isoniazida.

Los datos presentados en el presente documento muestran que la administración de 25HC3S reduce drásticamente la mortalidad en sujetos que padecen insuficiencia hepática aguda inducida por acetaminofeno (ATMP). Los métodos para prevenir o tratar la IHA en un sujeto que lo necesita, especialmente la disfunción hepática y/o insuficiencia hepática aguda asociada con toxicidad del ATMP, se describen en esta divulgación. Los métodos pueden incluir administrar al menos un OCS (por ejemplo, 25HC3S) antes de la administración de ATMP y/o conjuntamente con la administración de ATMP y/o después de la administración de ATMP, para prevenir y/o tratar la toxicidad del ATMP.

La divulgación también proporciona nuevas composiciones de materia que comprenden acetaminofeno coformulado con al menos un OCS, descrito anteriormente en "disfunción e insuficiencia renal". El al menos un OCS está presente en la composición en una cantidad suficiente para prevenir (o al menos disminuir) la toxicidad del acetaminofeno en un sujeto al que se administra la composición. Las composiciones incluyen al menos un OCS sustancialmente purificado, acetaminofeno y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN Y/O INSUFICIENCIA PANCREÁTICA

El páncreas es un órgano glandular que funciona en el sistema digestivo y el sistema endocrino de los vertebrados. Produce varias hormonas importantes, que incluyen insulina, glucagón, somatostatina y polipéptido pancreático y también secreta jugo pancreático que contiene enzimas digestivas que ayudan a la digestión y absorción de nutrientes en el intestino delgado. La inflamación del páncreas (pancreatitis) tiene varias causas y normalmente requiere un tratamiento inmediato. Puede ser aguda, comenzando repentinamente y durar unos pocos días o ser crónica, produciéndose durante muchos años. Un ochenta por ciento de los casos de pancreatitis están provocados por alcohol o cálculos biliares, siendo los cálculos biliares la etiología más común de pancreatitis aguda y el alcohol la etiología más común de pancreatitis crónica. La pancreatitis grave se asocia con insuficiencia orgánica, necrosis, necrosis infectada, pseudoquiste y absceso, teniendo unas tasas de mortalidad de aproximadamente un 2-9 % y mayores cuando se ha producido necrosis. La pancreatitis grave se diagnostica si al menos tres de los siguientes son ciertos: la edad del paciente es mayor de 55 años; el oxígeno PO2 en sangre es inferior a 60 mmHg o 7,9 kP; los glóbulos blancos > 15.000 GB por microlitro (pl); calcio < 2 mmol/l; urea > 16 mmol/l; lactato deshidrogenasa (LDH) > 600 iu/l; aspartato transaminasa (AST) > 200 iu/l; albúmina < 32 g/l; y glucosa > 10 mmol/l.

Un aspecto de la presente divulgación es el tratamiento de la disfunción y/o insuficiencia pancreática mediante la administración de al menos un OCS a un paciente que lo necesita. Los pacientes o poblaciones de pacientes adecuados se identifican, por un médico experto, como que presentan al menos uno de los síntomas o criterios enumerados anteriormente.

PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN Y/O INSUFICIENCIA CARDIACA

La insuficiencia cardíaca (IC; en inglés, HF), con frecuencia utilizada para referirse a la insuficiencia cardíaca crónica (CHF; del inglés, chronic heart failure), se produce cuando el corazón no es capaz de bombear suficientemente para mantener el flujo de sangre para satisfacer las necesidades del cuerpo. Las expresiones insuficiencia del corazón congestiva (CHF; del inglés, congestive heart failure) o insuficiencia cardíaca congestiva (CCF; del inglés, congestive cardiac failure) con frecuencia se usan indistintamente con insuficiencia cardíaca crónica. Los síntomas comúnmente incluyen dificultad para respirar (especialmente al hacer ejercicio, al tumbarse y por la noche mientras se duerme), cansancio excesivo e hinchazón de las piernas. Las causas comunes de la insuficiencia cardíaca incluyen enfermedad de las arterias coronarias, incluyendo un infarto de miocardio previo (ataque cardíaco), hipertensión, fibrilación auricular, cardiopatía valvular y miocardiopatía. La insuficiencia cardíaca es distinta del infarto de miocardio, en el que muere parte del músculo cardíaco y del paro cardíaco, en el que el flujo sanguíneo se detiene por completo.

La insuficiencia cardíaca normalmente se diagnostica basándose en la historia de los síntomas y en un examen físico con confirmación por ecocardiografía, análisis de sangre y/o radiografía de tórax. La ecocardiografía utiliza ultrasonido para determinar el volumen sistólico (SV; del inglés, stroke volume; la cantidad de sangre en el corazón que sale de los ventrículos con cada latido), el volumen diastólico final (EDV; del inglés, end-diastolic volume; la cantidad total de sangre al final de la diástole) y el SV en proporción con la EDV, un valor conocido como la fracción de eyección (EF; del inglés, ejection fraction). Las anomalías en uno o más de estos pueden indicar o confirmar una disfunción y/o insuficiencia cardiaca. Un electrocardiograma (ECG/EKG) se utiliza para identificar arritmias, cardiopatía isquémica, hipertrofia ventricular derecha e izquierda y presencia de retraso o anomalías en la conducción (por ejemplo, bloqueo de rama izquierda). Las anomalías en uno o más de estos pueden también indicar o confirmar una disfunción y/o insuficiencia cardiaca. Los análisis de sangre que se realizan rutinariamente para diagnosticar o confirmar la disfunción/insuficiencia cardiaca incluyen electrolitos (sodio, potasio), medidas de función renal, pruebas de función hepática, pruebas de función tiroidea, un recuento sanguíneo completo y con frecuencia, proteína C reactiva si se sospecha infección. Las anomalías en uno o más de estos pueden también indicar o confirmar la presencia de una disfunción y/o insuficiencia cardiaca. Un péptido natriurético de tipo B elevado (BNP; del inglés, B-type natriuretic peptide) es una prueba específica indicativa de insuficiencia cardiaca. Si se sospecha un infarto de miocardio, pueden analizarse varios marcadores cardíacos, incluyendo, pero no limitado a troponina creatina quinasa (CK)-MB (una isoforma de la creatina quinasa); lactato deshidrogenasa; aspartato transaminasa (AST) (también denominada aspartato aminotransferasa); mioglobina; albúmina modificada por isquemia (IMA); péptido natriurético procerebral; glucógeno fosforilasa isoenzima BB, etc. Se considera que los niveles anormales de uno o más de estos (por lo general niveles anormalmente altos) identifican a un sujeto que necesita tratamiento para una disfunción o insuficiencia cardiaca.

Un sujeto que se ha confirmado o que se sospecha que tiene disfunción o insuficiencia cardiaca se trata mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un OCS, como se describe en el presente documento (por ejemplo, 25HC3S), siendo la cantidad suficiente para prevenir los síntomas de una disfunción o insuficiencia cardiaca o para mejorar los síntomas de una disfunción o insuficiencia cardiaca, por ejemplo, para restaurar al menos parcialmente la función cardiaca a la normalidad o cerca de la normal y/o para prevenir un deterioro adicional de la función cardiaca y de la salud del paciente.

PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN Y/O INSUFICIENCIA CEREBRAL

La disfunción y/o insuficiencia cerebral (es decir, el síndrome cerebral orgánico "OBS"; del inglés, organic brain syndrome) es una expresión general que describe la disminución de la función mental debida a una enfermedad médica, distinta de una enfermedad psiquiátrica. Las causas incluyen, pero no se limitan a lesión cerebral causada por traumatismos; sangrado en el cerebro (hemorragia intracerebral); sangrado en el espacio alrededor del cerebro (hemorragia subaracnoidea); coágulo de sangre dentro del cráneo provocando presión sobre el cerebro (hematoma subdural); conmoción cerebral; diversas afecciones respiratorias, tales como bajo nivel de oxígeno en el cuerpo (hipoxia) y altos niveles de dióxido de carbono en el cuerpo (hipercapnia); diversos trastornos cardiovasculares, por ejemplo, demencia debida a muchos ictus o demencia por multiinfarto, infecciones cardiacas (endocarditis, miocarditis), ictus (por ejemplo, ictus espontáneo) y ataque isquémico transitorio (TIA; del inglés, transient ischemic attack) o los denominados "miniictus"; o debido a diversos trastornos degenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, enfermedad por cuerpos de Lewy difusos, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, hidrocefalia de presión normal, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Pick; demencia debida a causas metabólicas, tales como enfermedad renal, hepática o tiroidea y/o deficiencia de vitaminas (B1, B12 o folato); así como afecciones relacionadas con fármacos y el alcohol, por ejemplo, estado de abstinencia del alcohol, intoxicación por consumo de fármacos o alcohol, síndrome de Wernicke-Korsakoff (un efecto a largo plazo del consumo excesivo de alcohol o desnutrición) y abstinencia de fármacos (especialmente sedantes-hipnóticos y corticosteroides); e infecciones de aparición súbita (aguda) o prolongada (crónica), por ejemplo, septicemia, encefalitis, meningitis, infecciones por priones y sífilis en etapa tardía; así como complicaciones del cáncer o del tratamiento del cáncer. Los síntomas de OBS incluyen agitación, confusión; pérdida a largo plazo de la función cerebral (demencia) y pérdida grave a corto plazo de la función cerebral (delirio), así como impactos en el sistema nervioso autónomo que controla, por ejemplo, la respiración. El diagnóstico o la confirmación de la presencia de OBS se determina detectando o midiendo diversas metodologías, tal como un análisis de sangre, electroencefalograma (EEG), TC (en inglés, CT) de la cabeza, IRM (en inglés, MRI) de la cabeza y/o punción lumbar [para la que los valores normales varían normalmente de la siguiente manera: presión: 70 - 180 mmHg; aparición de líquido cefalorraquídeo (LCR; en inglés, CSF): transparente, incoloro; proteína total del LCR: 15 - 60 mg/100 ml; gammaglobulina: 3 - 12 % de la proteína total; glucosa del LCR: 50 - 80 mg/100 ml (o mayor de 2/3 del nivel de azúcar sanguíneo); recuento celular del LCR: 0-5 glóbulos blancos de la sangre (todos mononucleares) y ningún glóbulo rojo; y cloruro de LCR: 110 - 125 mEq/l).

Si una o más de estas pruebas o análisis o indicios son anormales, se considera generalmente que el sujeto es susceptible o que sufre ya de OBS. Un sujeto que se ha confirmado o que se sospecha que tiene OBS (en etapa temprana o avanzada) se trata mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un OCS, como se describe en el presente documento (por ejemplo, 25HC3S), siendo la cantidad suficiente para prevenir los síntomas de un OBS o para mejorar los síntomas de un OBS, por ejemplo, para restaurar al menos parcialmente la función cerebral a la normalidad o cerca de la normal y/o para prevenir un deterioro adicional de la función cerebral y de la salud del paciente.

La insuficiencia cardiaca también puede producirse como un efecto secundario y/o después de la quimioterapia, por ejemplo, quimioterapia recibida como tratamiento para el cáncer, tal como el cáncer de mama. La administración de al menos un OCS como se describe en el presente documento a un paciente que recibe o que ya ha recibido quimioterapia puede prevenir daños no deseados al corazón (y a otros órganos, sistemas de órganos, tejidos y células) durante o después de la quimioterapia contra el cáncer. En otras palabras, el al menos un OCS se utiliza como un agente protector para los efectos nocivos de la quimioterapia.

DISFUNCIÓN Y/O INSUFICIENCIA ORGÁNICA POR TRAUMATISMO

En algunos aspectos, la disfunción/insuficiencia orgánica se debe a un traumatismo. Los ejemplos de lesiones por traumatismo incluyen, pero no se limitan a: heridas resultantes de accidentes de tráfico; heridas de bala (tanto accidentales durante actividades asociadas con la caza como infligidas intencionalmente, tales como las asociadas con actividades delictivas o de guerra); traumatismo contuso o lesión contusa, por ejemplo, traumatismo por fuerza contusa no penetrante, tal como un traumatismo físico en una parte del cuerpo, por ejemplo, por impacto, lesión o ataque físico; etc. Los ejemplos de traumatismo contuso incluyen, pero no se limitan a: conmoción cerebral, por ejemplo, conmoción cerebral sufrida por atletas o por personas implicadas en accidentes, caídas, etc. y traumatismo contuso sufrido como resultado de un encuentro con un proyectil, tal como un objeto que cae y otros.

Las personas que son susceptibles de tales traumatismos contusos (por ejemplo, atletas, ancianos) pueden beneficiarse de la administración profiláctica de uno o más OCS y si se diagnostica un traumatismo contuso, tal como una conmoción cerebral, en un sujeto, el sujeto se beneficiará por la administración lo antes posible después de que la lesión se sospeche o se confirme.

PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE AFECCIONES PROVOCADAS POR ISQUEMIA

La isquemia se refiere a un suministro insuficiente de sangre a un tejido u órgano, provocando una escasez del oxígeno y glucosa necesarios para el metabolismo celular y para mantener el tejido vivo. La hipoxia (también conocida como hipoxia o anoxemia) está provocada por una isquemia y se refiere a la afección en la que el cuerpo o una región del cuerpo se ve privado(a) del suministro de oxígeno adecuado. La isquemia da como resultado un daño tisular en un proceso conocido como la cascada isquémica. El daño es en gran parte el resultado de la acumulación de productos de desecho metabólicos, la incapacidad para mantener las membranas celulares, el daño mitocondrial y la fuga final de enzimas proteolíticas de autolisis dentro de la célula y tejidos circundantes. La inflamación resultante también daña las células y los tejidos. Sin una intervención inmediata, la isquemia puede progresar rápidamente a necrosis tisular y por último a, por ejemplo, una disfunción o insuficiencia orgánica.

Además, la restauración del suministro de sangre a los tejidos isquémicos puede provocar un daño adicional conocido como lesión por reperfusión. La lesión por reperfusión puede ser más dañina que la isquemia inicial. La reintroducción del flujo sanguíneo lleva oxígeno de vuelta a los tejidos, provocando una mayor producción de radicales libres y de especies reactivas de oxígeno que dañan células. También aporta más iones de calcio a los tejidos, que puede provocar una sobrecarga de calcio y puede dar como resultado unas arritmias cardiacas potencialmente mortales y acelerar la autodestrucción celular. El flujo sanguíneo restaurado también puede exagerar la respuesta inflamatoria de los tejidos dañados, provocando que los glóbulos blancos de la sangre destruyan las células dañadas pero todavía viables.

La presente divulgación proporciona métodos para prevenir y/o tratar los efectos perjudiciales o los resultados de la isquemia, incluyendo la lesión por isquemia/reperfusión, en un sujeto que lo necesite. Los métodos pueden comprender la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más OCS, suficiente para prevenir o tratar los síntomas de una isquemia y/o isquemia/reperfusión. Los métodos también pueden incluir identificar o diagnosticar a un sujeto que experimentará o que está experimentando o que ha experimentado isquemia y/o isquemia/reperfusión. La isquemia y/o isquemia/reperfusión puede deberse a un proceso de enfermedad (por ejemplo, arteriosclerosis, un coágulo de sangre, etc.) o deberse a un accidente (por ejemplo, ruptura de una arteria u otro conducto sanguíneo) o puede ser intencional (planificada), por ejemplo, como se produce durante algunas cirugías cardiacas o de otro tipo, con el fin de detener temporalmente el flujo de sangre a una región definida o circunscrita del cuerpo.

Los tipos de isquemia que son relevantes para los métodos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a:

Isquemia cardiaca, por ejemplo, isquemia miocárdica, que se produce cuando el músculo cardiaco o miocardio recibe un flujo sanguíneo insuficiente. Esto se da con mayor frecuencia como resultado de una aterosclerosis, que es la acumulación a largo plazo de placas ricas en colesterol en arterias coronarias.

Isquemia intestinal: Tanto el intestino grueso como el delgado pueden estar afectados por una lesión isquémica. La lesión isquémica del intestino grueso puede dar como resultado un proceso inflamatorio conocido como colitis isquémica y también ser el resultado de una cirugía y del desarrollo de adherencias. La isquemia del intestino delgado se denomina isquemia mesentérica.

La isquemia cerebral es un flujo sanguíneo insuficiente al cerebro y puede ser aguda (es decir, rápida) o crónica (es decir, de larga duración). El ictus isquémico agudo es una emergencia neurológica que puede ser reversible si se trata rápidamente. La isquemia crónica del cerebro puede dar como resultado una forma de demencia denominada demencia vascular. Un breve episodio de isquemia que afecta al cerebro se denomina ataque isquémico transitorio (TIA), con frecuencia denominado erróneamente "mini-ictus". Isquemia de extremidades:

La falta de flujo sanguíneo a una extremidad da como resultado una isquemia aguda de la extremidad.

La isquemia cutánea se refiere a una reducción del flujo sanguíneo a las capas de la piel, que puede dar como resultado una decoloración moteada o irregular, a manchas de la piel y puede conducir al desarrollo de cianosis u otras afecciones, tales como úlceras por presión (por ejemplo, úlceras de decúbito, escaras, etc.).

La isquemia reversible se refiere a una afección que da como resultado una ausencia de flujo sanguíneo a un órgano concreto que puede revertirse mediante el uso de medicamentos o cirugía. La mayoría de los casos se refiere al flujo de sangre impedido al músculo cardíaco, pero también puede referirse a una obstrucción que bloquea cualquier órgano en el cuerpo, incluyendo el cerebro. Si un caso de isquemia puede revertirse o no, dependerá de la causa subyacente. La acumulación de placas en las arterias, arterias debilitadas, presión arterial baja, coágulos de sangre y ritmos cardíacos inusuales, pueden todos ser causas de isquemia reversible.

La isquemia apical se refiere a la ausencia de flujo sanguíneo al ápice o la punta inferior del corazón.

La isquemia mesentérica se refiere a la inflamación y a la lesión del intestino delgado que se produce debido a un suministro sanguíneo inadecuado. Las causas del flujo sanguíneo reducido pueden incluir cambios en la circulación sistémica (por ejemplo, presión arterial baja) o en factores locales, tales como la constricción de los vasos sanguíneos o un coágulo de sangre.

La isquemia de diversos órganos, incluyendo, pero no limitada al hígado (isquemia hepática), riñón, intestinos, etc.

La isquemia, isquemia/reperfusión también pueden estar relacionadas causalmente con la inflamación y la disfunción/insuficiencia orgánica. Por ejemplo, la isquemia cerebral (del cerebro) se acompaña normalmente de una marcada reacción inflamatoria que se inicia por la expresión inducida por isquemia de citocinas, moléculas de adhesión y otros mediadores inflamatorios, incluyendo prostanoides y el óxido nítrico. Se sabe que las intervenciones destinadas a atenuar tal inflamación reducen la progresión del daño cerebral que se produce, por ejemplo, durante las últimas etapas de la isquemia cerebral. Además, la causa más frecuente de insuficiencia intrarrenal (riñón) (ARF) es la hipoperfusión renal transitoria o prolongada (isquemia).

Otros tipos de isquemia, cuyos efectos pueden tratarse o prevenirse como se describe en el presente documento, incluyen, pero no se limitan a: ictus isquémico, isquemia de vasos pequeños, lesiones por isquemia/reperfusión, etc.

El diagnóstico de isquemia se lleva a cabo generalmente mediante la identificación de uno o más síntomas de mal funcionamiento en el órgano o sistema de órganos o tejido o célula concreto que está afectado. Por tanto, los síntomas incluyen los enumerados en el presente documento para la disfunción/insuficiencia orgánica individuales, más la documentación de la isquemia en sí, tal como teniendo en cuenta el historial del paciente (por ejemplo, oclusión conocida, bloqueo o ruptura de una arteria que de otro modo suministra sangre al órgano o tejido, imágenes que muestran que son coherentes con tales observaciones, etc.

Si una o más pruebas o análisis adecuados o indicios son anormales, se considera generalmente que el sujeto es susceptible o que sufre ya de isquemia. Un sujeto que se confirma o se sospecha que tiene isquemia (o que se sabe que va a sufrir isquemia planificada en un futuro, por ejemplo, durante un procedimiento quirúrgico) se puede tratar mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un OCS como se describe en el presente documento (por ejemplo, 25HC3 S), siendo la cantidad suficiente para prevenir los síntomas de isquemia y/o lesión por isquemia-reperfusión o para mejorar los síntomas de isquemia y/o lesión por isquemia/reperfusión, por ejemplo, para restaurar al menos parcialmente la función del órgano o tejido a la normalidad o cerca de la normal cuando el flujo sanguíneo se restaura y/o para prevenir un deterioro adicional de la función del órgano o tejido y de la salud del paciente.

PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LOS EFECTOS DE LA MUERTE CELULAR NO DESEADA

La muerte celular activa regulada se denomina "muerte celular programada" o "PCD" (del inglés, programmed celldeath) y es un proceso regulado mediado por rutas intracelulares. Si bien la PCD es generalmente beneficiosa para un organismo, las alteraciones en la señalización o la presencia de estreses abrumadores en la célula pueden provocar que ocurra una PCD no deseada. Las formas de PCD incluyen la apoptosis, el inicio de una señalización intracelular controlada en respuesta a un estrés, que provoca el suicidio celular; y la necroptosis, una forma de PCD que sirve como refuerzo a la apoptosis, por ejemplo, cuando la señalización de la apoptosis se bloquea por factores endógenos o exógenos, tales como virus o mutaciones.

En contraste con la PCD, la necrosis se refiere a una muerte celular desregulada pasiva que da como resultado la muerte dañina prematura de células en un tejido vivo. La necrosis está causada normalmente por factores externos a la célula o tejido, tales como infección, toxinas, traumatismo, isquemia, etc. Sin quedar ligados a teoría alguna, se cree que la necrosis implica la pérdida de la integridad de la membrana celular y de una liberación incontrolada de productos de la muerte celular en el espacio intracelular, iniciando por tanto una respuesta inflamatoria en el tejido circundante que impide que los fagocitos cercanos localicen y eliminen las células muertas por fagocitosis. Si bien una extirpación quirúrgica del tejido necrótico puede detener la propagación de una necrosis, en algunos casos la intervención quirúrgica no es posible o práctica, por ejemplo, cuando están implicados los tejidos u órganos internos. Por tanto, la necrosis de los órganos internos con frecuencia conduce a una disfunción y/o insuficiencia orgánica peligrosa y con frecuencia mortal.

La presente divulgación proporciona métodos para tratar y/o prevenir los efectos de una muerte celular no deseada en un sujeto que lo necesita, especialmente la apoptosis y la necrosis no deseadas asociadas con la disfunción y/o insuficiencia orgánica. La muerte celular puede resultar de o asociarse con una PCD no deseada (por ejemplo, apoptosis, autofagia o necroptosis no deseada o perjudicial) o con necrosis, que es indeseable por definición; y/o combinaciones de estas. Los métodos que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más OCS, siendo la cantidad suficiente para prevenir que se produzca una muerte celular no deseada o para tratar los efectos de la muerte celular no deseada que ya ha ocurrido en un sujeto.

La muerte celular no deseada o perjudicial a través de la apoptosis se produce, por ejemplo, después de la isquemia y en la enfermedad de Alzheimer. La apoptosis no deseada es extremadamente dañina, provocando un daño tisular extenso.

Los tipos de necrosis que pueden prevenirse o tratarse por los métodos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a:

La necrosis aséptica es la necrosis sin infección, por lo general en la cabeza del fémur después de una luxación traumática de la cadera.

La necrosis tubular aguda se refiere a la insuficiencia renal aguda con daño o necrosis de leve a grave de las células del túbulo, por lo general secundaria a una nefrotoxicidad, isquemia después de una cirugía mayor, traumatismo (síndrome de aplastamiento), hipovolemia grave, sepsis o quemaduras.

La necrosis avascular es la consecuencia del cese temporal o permanente del flujo sanguíneo a los huesos. La ausencia de sangre provoca que el tejido óseo muera, dando como resultado una fractura o un colapso del hueso completo.

La necrosis grasa de Balser es una pancreatitis gangrenosa con bursitis omental y parches diseminados de necrosis de tejidos grasos.

La necrosis en puente es una necrosis de los septos de la necrosis confluente que entrecruza las venas centrales adyacentes de los lóbulos hepáticos y las tríadas portales características de la necrosis hepática subaguda.

La necrosis caseosa o "semejante a un queso" es una necrosis en la que el tejido es blando, seco y similar al requesón, se observa con mayor frecuencia en la tuberculosis y la sífilis; en contraste con la necrosis húmeda en la que el tejido muerto está húmedo y blando.

La necrosis central es la necrosis que afecta a la porción central de un hueso, célula o lóbulo del hígado afectado.

La necrosis por coagulación se refiere a la necrosis de una porción de un órgano o tejido, con formación de infartos fibrosos, el protoplasma de las células se vuelve fijo y opaco por coagulación de los elementos proteicos, persistiendo el contorno celular durante mucho tiempo.

La necrosis colicuativa o por licuefacción es en la que el material necrótico se vuelve ablandado y licuado. La necrosis de banda de contracción se refiere a una lesión cardiaca caracterizada por miofibrillas y bandas de contracción hipercontraídas y por un daño mitocondrial provocado por la entrada de calcio en las células moribundas, que da como resultado la detención de las células en el estado contraído.

La necrosis grasa es en la que las grasas neutras del tejido adiposo se degradan en ácidos grasos y glicerol, afectando por lo general al páncreas y a la grasa peripancreática en la pancreatitis aguda hemorrágica.

La necrosis gangrenosa es en la que la isquemia junto con la acción bacteriana provoca una putrefacción. La "gangrena" incluye la gangrena seca, gangrena húmeda, gangrena gaseosa, gangrena interna y fascitis necrosante.

La necrosis gingival se refiere a la muerte y degeneración de las células y otros elementos estructurales de las encías (por ejemplo, gingivitis ulcerosa necrosante).

La necrosis interdental es una enfermedad progresiva que destruye el tejido de las papilas y crea cráteres interdentales. La necrosis interdental avanzada conduce a una pérdida de inserción periodontal.

La necrosis isquémica se refiere a la muerte y desintegración de un tejido resultante de la interferencia con su suministro sanguíneo, privando por tanto a los tejidos del acceso a las sustancias necesarias para el sustento metabólico.

Degeneración macular: La degeneración macular (formas tanto húmeda como seca) se produce cuando la pequeña porción central de la retina, conocida como mácula, se deteriora. Debido a que la enfermedad se desarrolla a medida que la persona envejece, con frecuencia se la denomina degeneración macular relacionada con la edad (AMD; del inglés, age-related macular degeneration).

La necrosis hepática masiva se refiere a una necrosis masiva, por lo general fatal, del hígado, una complicación rara de hepatitis vírica (hepatitis fulminante) que también puede resultar de la exposición a hepatotoxinas o de una hipersensibilidad a fármacos.

La necrosis por fósforo es la necrosis del hueso de la mandíbula debido a la exposición al fósforo.

La necrosis hipofisaria posparto se refiere a la necrosis de la hipófisis durante el período posparto, con frecuencia asociada con choque y sangrado uterino excesivo durante el parto y que conduce a patrones variables de hipopituitarismo.

La necrosis por radiación es la muerte de tejido provocada por la radiación.

La necrosis celular miocárdica selectiva se refiere a una degeneración miofibrilar.

La necrosis de Zenker se refiere a la degeneración hialina y necrosis del músculo estriado; también denominada degeneración de Zenker.

Tal muerte celular no deseada o patológica puede prevenirse o tratarse poniendo en contacto las células afectadas con uno o más OCS en una cantidad suficiente para prevenir o tratar la muerte de las células y/o para prevenir la propagación de la señalización de muerte celular a células adyacentes. Las células candidatas para el tratamiento o los órganos que contienen células candidatas para el tratamiento, se identifican mediante cualquiera o varias técnicas conocidas, por ejemplo, mediante la observación de los efectos evidentes de la muerte celular (degradación de tejidos, licuefacción, olor, etc.), detectando la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH), mediante diversas exploraciones, tales como tomografía o resonancia magnética nuclear, detectando la presencia de bacterias causantes (por ejemplo, utilizando PCR), utilizando anticuerpos, etc.

PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS RELACIONADOS O CAUSADOS POR SEPSIS (SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA O SIRS)

La sepsis es una inflamación de todo el cuerpo potencialmente mortal causada por una infección grave que desencadena una respuesta inmunitaria. La infección normalmente está causada por bacterias, pero también puede deberse a hongos, virus o parásitos en la sangre, tracto urinario, pulmones, piel u otros tejidos. Desafortunadamente, los síntomas pueden continuar incluso después de que la infección haya desaparecido. La sepsis grave es la sepsis que provoca una función orgánica deficiente o un flujo sanguíneo insuficiente como se evidencia, por ejemplo, por una presión arterial baja, lactato sanguíneo alto y/o producción de orina baja. De hecho, se considera que la septicemia cae dentro de un continuo desde la infección hasta el síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS). El choque séptico es la presión arterial baja debido a la sepsis que no mejora después de administrar cantidades razonables de líquidos por vía intravenosa.

Hasta el momento, la septicemia normalmente se trataba con líquidos intravenosos y antibióticos, con frecuencia en una unidad de cuidados intensivos. Pueden utilizarse diversos medicamentos y otras intervenciones, por ejemplo, pueden utilizarse también ventilación mecánica, diálisis y saturación de oxígeno. Los resultados dependen de la gravedad de la enfermedad, con un riesgo de muerte por sepsis tan alto como un 30 %, sepsis grave de hasta un 50 % y choque séptico de hasta un 80 %.

En el presente documento se proporcionan métodos para prevenir o tratar la sepsis administrando a un sujeto o paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un OCS. Por ejemplo, la presente divulgación incluye el tratamiento de la endotoxemia y septicemia de mamíferos y de la vasoconstricción renal y mesentérica que se induce por catecolaminas que se usan para tratar endotoxemia y choque séptico. El término "endotoxemia" se refiere a la presencia de endotoxinas microbianas en el torrente sanguíneo. Los sujetos afectados por endotoxemia por lo general también tienen septicemia. La presente divulgación incluye un método para tratar la septicemia/endotoxemia. La presente divulgación también incluye un método para tratar la insuficiencia renal aguda provocada por septicemia/endotoxemia. Adicionalmente, la presente divulgación incluye un método para tratar la vasoconstricción renal provocada por septicemia/endotoxemia. Es más, la presente divulgación proporciona un método para atenuar la vasoconstricción renal y mesentérica inducida por catecolaminas. Por otra parte, la presente divulgación incluye un método para prevenir el daño a los intestinos y riñones de un paciente debido a los efectos de la endotoxina y/o de agentes vasopresores.

La sepsis se asocia con la disfunción mitocondrial, que conduce a un consumo alterado de oxígeno y puede conducir a una insuficiencia orgánica múltiple inducida por sepsis. Esto es especialmente cierto para tensiones de oxígeno tisulares elevadas en pacientes sépticos, sugiriendo una capacidad reducida de los órganos para utilizar oxígeno. Debido a que la producción de ATP por fosforilación oxidativa mitocondrial representa más de un 90 % del consumo de oxígeno total, la disfunción mitocondrial puede dar como resultado directamente una insuficiencia orgánica, posiblemente debida al óxido nítrico, que se sabe que inhibe la respiración mitocondrial in vitro y se produce en exceso en la sepsis. Por tanto, en un aspecto específico de la presente divulgación, el OCS se usa en métodos de prevención para la disfunción y la insuficiencia orgánica en pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS; del inglés, systemic inflammatory response-syndrome), sepsis, sepsis grave y choque séptico. Los métodos pueden incluir identificar un paciente adecuado que necesite tal tratamiento, por ejemplo, detectando o midiendo al menos un síntoma de sepsis, por ejemplo, temperatura anormal (temperatura corporal por encima de 38,3 °C (101 F, "fiebre") o por debajo de 36 °C (96,8 F), frecuencia cardíaca aumentada, frecuencia respiratoria aumentada, infección probable o confirmada y posiblemente confusión. Los pacientes con sepsis grave presentan al menos uno de los siguientes signos y síntomas, que indican que un órgano puede estar fallando: disminución significativa de la producción de orina, cambio abrupto del estado mental, disminución del recuento de plaquetas, dificultad para respirar, función anormal de bombeo del corazón y dolor abdominal. Un diagnóstico de choque séptico generalmente se basa en la observación de los signos y síntomas de sepsis grave más la medición de una presión arterial extremadamente baja que no responde adecuadamente al simple reemplazo de líquidos.

En algunos casos, un sujeto puede ser candidato para tratamiento profiláctico o terapéutico con OCS de sepsis basada en tos/esputo/dolor de pecho; dolor abdominal/distensión/diarrea; infección de línea; endocarditis; disuria; dolor de cabeza con rigidez de cuello; infección de celulitis/herida/articulaciones; y/o microbiología positiva para cualquier infección.

En otros casos, un sujeto puede ser un candidato para un tratamiento profiláctico o terapéutico con OCS de sepsis grave basándose en un diagnóstico de sepsis y al menos una sospecha clínica de cualquier disfunción orgánica seleccionada entre: presión arterial sistólica <90/media; <65 mmHg; lactato >2 mmol/l; Bilirrubina >34 pmol/l; volumen de orina < 0,5 ml/kg/h durante 2 h; creatinina >177 pmol/l; plaquetas < 100x 109/l; y SpO2>90 % a menos que se proporcione O2.

En algunos casos, un sujeto puede ser un candidato para un tratamiento profiláctico o terapéutico con OCS de choque séptico si hay hipotensión refractaria que no responde al tratamiento y la administración de fluidos sistémicos por vía intravenosa sola es insuficiente para evitar que la presión arterial del paciente se vuelva hipotensa.

Los pacientes con un diagnóstico de (que muestran signos de) sepsis temprana, sepsis grave o choque séptico, son candidatos para el tratamiento con el OCS descrito en el presente documento, por ejemplo, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un OCS como se describe en el presente documento (por ejemplo, 25HC3S). La cantidad administrada puede ser suficiente para prevenir que se desarrollen o continúen los síntomas de sepsis o al menos para disminuir el impacto de los síntomas de sepsis.

PREVENCIÓN DEL DAÑO POSTERIOR A LA RECOGIDA A LOS ÓRGANOS, TEJIDOS Y CÉLULAS RECOGIDOS

En el presente documento se proporcionan métodos, composiciones y sistemas (por ejemplo, aparatos) para conservar la viabilidad y/o prevenir (proteger contra) el daño y el deterioro de células, tejidos u órganos extracorpóreos. En algunos aspectos, el plazo de tiempo en el que un órgano o tejido es utilizable para un trasplante puede extenderse y/o los órganos que de otro modo no son adecuados para trasplante pueden "rescatarse", mediante el contacto con uno o más OCS. En algunos aspectos, las células, tejidos u órganos se recogen de un donante y son ex vivo. El donante puede ser un donante vivo o un cadáver y puede ser de cualquier especie, aunque frecuentemente el donante es un mamífero, tal como un ser humano. En otros aspectos, las células, tejidos u órganos son modificadas por ingeniería genética, es decir, se generan artificialmente mediante crecimiento en condiciones controladas en un laboratorio. En algunos aspectos, los órganos están destinados a la implantación o al injerto en un receptor de trasplante. El receptor puede ser de cualquier especie, aunque frecuentemente el receptor es un mamífero, tal como un ser humano. En algunos aspectos, las células, tejidos y/u órganos no están destinados al trasplante en un donante vivo en sí, sino que están destinados a un uso en procedimientos experimentales.

La aplicación de los OCS generalmente se produce después de que el material que se va a trasplantar se extraiga del cuerpo de un donante, especialmente si el donante es un donante vivo; sin embargo, si la retirada es de un cadáver, la aplicación puede ocurrir en cualquier momento después de que se confirme la muerte del donante. En tales casos, el OCS puede proporcionarse a varias células, tejidos y/o órganos al mismo tiempo, dentro del cadáver, por ejemplo, haciendo circular o bombeando artificialmente una composición que comprende el OCS a través del sistema circulatorio u otro sistema del cadáver o de una manera dirigida a través de uno o más tejidos u órganos a recoger hasta que se recoja el material a trasplantar. Si el material se genera artificialmente, la aplicación/contacto puede producirse en cualquier etapa conveniente de desarrollo o uso del material.

Los métodos implican generalmente poner en contacto una célula, tejido u órgano recogido con uno o más OCS, por ejemplo, aplicando uno o más OCS a la célula, tejido u órgano, por ejemplo, bañando, lavando o sumergiendo la célula, tejido u órgano en o con una composición que comprende uno o más OCS y/o en el caso de tejidos y órganos, perfundiendo el tejido u órgano mediante el bombeo o la circulación de la composición dentro y a través del tejido u órgano. Los OCS adecuados para usar en la composición incluyen, pero no se limitan a 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) y 5-colesten, 3b, 25-diol, disulfato (25HCDS); (5-colesten, 3, 27-diol, 3-sulfato); (5-colesten, 3, 27-diol, 3, 27-disulfato); (5-colesten, 3,7-diol, 3-sulfato); (5-colesten, 3,7-diol, 3,7-disulfato); (5-colesten, 3, 24-diol, 3-sulfato); (5-colesten, 3, 24-diol, 3, 24-disulfato); y (5-colesten, 3-ol, 24, 25-epoxi 3-sulfato).

En general, uno o más OCS está(n) presente(s) en un vehículo o solución (medio) líquido biológicamente compatible adecuado y puede(n) ser adecuado(s) para un transporte y/o almacenamiento en frío (por ejemplo, 0-4 °C) o caliente (por ejemplo, hasta aproximadamente 37 °C).

El medio de trasplante que incluye al menos un OCS normalmente es acuoso. Además del al menos un OCS, el medio acuoso puede incluir al menos uno de electrolitos, tampones, impermeantes, coloides, secuestrantes de ROS y sustratos. Los ejemplos de electrolitos incluyen, pero no se limitan a, calcio, cloruro, magnesio, fosfato, potasio, sodio y sulfato. Los ejemplos de tampones incluyen, pero no se limitan a, citrato, histidina, K2HPO4, KH2PO4, Na2HPO4, NaHCO3 y NaH2PO4. Los ejemplos de impermeantes incluyen, pero no se limitan a, glucosa, histidina, lactobionato, manitol, rafinosa y sacarosa. Los ejemplos de coloides incluyen, pero no se limitan a, almidón de hidroxietilo (HES; del inglés, hydroxyethyl starch) y polietilenglicol (PEG). Los ejemplos de secuestrantes de ROS incluyen, pero no se limitan a, alopurinol, glutationina, manitol y triptófano. Los ejemplos de sustratos incluyen, pero no se limitan a, adenosina, glutamato y cetoglutarato.

En algunos casos, el medio acuoso incluye al menos un OCS y al menos uno de lactobionato, rafinosa, HES, esteroides e insulina. En otros casos, el medio acuoso incluye al menos un OCS y al menos uno de lactobionato de potasio, KH2PO4, MgSO4, rafinosa, adenosina, glutationina, alopurinol y HES. En algunos casos, el medio acuoso incluye al menos un OCS y al menos uno de un tampón fosfato y glucosa. En determinados casos, el medio acuoso incluye al menos un OCS y al menos uno de tampón fosfato y sacarosa. En algunos casos, el medio acuoso incluye al menos un OCS y al menos uno de tampón de citrato, manitol, citrato y magnesio. En algunos casos, el medio acuoso incluye al menos un OCS y al menos uno de tampón de histidina, manitol y biotinato de histidina. En determinados casos, el medio acuoso incluye al menos un OCS y al menos uno de tampón fosfato, rafinosa y lactobionato. En algún caso, el medio acuoso incluye al menos un OCS y al menos uno de tampón fosfato, manitol y lactobionato. En otros casos, el medio acuoso incluye al menos un OCS y al menos uno de trehalosa, gluconato y HES. En otros casos más, el medio acuoso incluye lactobionato de potasio, KH2PO4, MgSO4, rafinosa, adenosina, glutationina, alopurinol y PEG. En algunos casos, el medio acuoso incluye un secuestrante, tal como al menos uno de manitol y glutatión. En algunos casos, el medio acuoso incluye al menos uno de cetoglutarato, adenosina y glutamato.

El material acuoso normalmente tiene un pH que varía de aproximadamente 7,1 a aproximadamente 7,4. El medio acuoso normalmente tiene una osmolalidad que varía de aproximadamente 300 a aproximadamente 400, tal como de 310 a aproximadamente 390.

Algunos medios de trasplante están oxigenados (por ejemplo, utilizando microburbujas de oxígeno, véase la patente de Estados Unidos N°. 7.749.692). Los medios pueden incluir diversos conservantes compatibles biológicamente, tales como crioconservantes. Los medios pueden comprender o ser sangre completa. Los ejemplos de medios adecuados incluyen pero no se limitan a: Steen Solution™; Perfadex®; solución de histidina-triptófano-cetoglutarato o Custodiol HTK™; Viaspan™; soluciones de TransMedics; y los descritos en las patentes de Estados Unidos N.° 8.409.846; 7.981.596; 7.977.383; 7.592.023; 7.537.885; 7.476.660; 6.365.338; y 5.306.711; o en las patentes publicadas de Estados Unidos 2014/0234827; 2013/0102059; 2011/0300237; 2010/0272789; y 2005/0164156. Dichos uno o más OCS está(n) presente(s) generalmente en el medio en una concentración de desde aproximadamente 1 a 1000 mg/litro (por ejemplo, aproximadamente 0,05 mM a aproximadamente 50 mM). En un aspecto adicional, lo que se proporciona es una composición in vitro que comprende 1) uno o más de: una célula o una pluralidad de células; tejido o una pluralidad de tejidos; y/o al menos un órgano o sistema de órganos; 2) uno o más OCS; y 3) un medio compatible biológicamente, tal como uno de los medios acuosos mencionados anteriormente. En un aspecto adicional más, lo que se proporciona es un medio o composición que comprende uno o más OCS y un vehículo compatible biológicamente, tal como uno de los medios acuosos mencionados anteriormente.

Las composiciones pueden incorporarse en un sistema de conservación y/o transporte de órganos, que incluye un recipiente para contener las células, tejidos u órganos y los medios de conservación y opcionalmente, un mecanismo para hacer circular o bombear el medio. El sistema puede ser portátil. Las composiciones pueden incorporarse a sistemas existentes (por ejemplo, el sistema de cuidado de órganos (Organ Care System) propiedad de TransMedics, el sistema de perfusión pulmonar de XVIVO, etc. o puede incluirse en un sistema desarrollado de forma reciente.

Los órganos ilustrativos que se tratan y transportan de esta manera incluyen, pero no se limitan a riñón (riñón único, en bloque y doble), corazón, corazón y pulmón juntos, hígado (incluyendo porciones del mismo, lóbulos derecho o izquierdo y latera u otros segmentos), pulmón (incluyendo pulmones simples, pulmones dobles y lóbulos pulmonares), páncreas (que puede incluir el bazo y la arteria esplénica), estómago, etc. Los órganos, tejidos y células pueden ser aloinjertos, isoinjertos o incluso xenoinjertos (por ejemplo, válvulas cardiacas porcinas utilizadas para trasplantes en seres humanos). En algunos casos, el (los) órgano(s) que se trata(n) y transporta(n) de esta manera no incluye(n) el hígado. Los tejidos ilustrativos que se tratan y transportan de esta manera incluyen, pero no se limitan a huesos, tendones, ligamentos, piel, válvulas cardíacas, vasos sanguíneos, córneas, tejido nervioso, etc. Las células ilustrativas que se tratan y transportan de esta manera incluyen, pero no se limitan a células madre, células de islote pancreático, células nerviosas, etc.

La presente divulgación se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos. A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes, partes, etc. presentados en los Ejemplos son en peso. Los Ejemplos se proporcionan en el presente documento para fines de referencia solamente; no forman parte de la presente invención.

Ejemplos

EJEMPLOS 1A y 1B. Impacto de la administración de 25HC3S en ratones sometidos a una dosis alta de acetaminofeno (ATMP)

EJEMPLO 1A

Materiales y métodos

Se inyectaron ratones hembra por vía peritoneal con acetaminofeno (500 mg/kg, en etanol al 10 % en PBS) 0,5 o 2 h antes de tratarlos con la administración de 25HC3S (20 o 25 mg/kg, polietilenglicol al 10 % en PBS). Los sueros se recogieron 24 o 48 h después de la administración de acetaminofeno y se midieron las actividades enzimáticas y otros parámetros séricos. Los valores normales se obtuvieron a partir de 10 ratones que no recibieron ninguna inyección, los ratones de control solo recibieron acetaminofeno (ATMP) más vehículo y los ratones experimentales recibieron ATMP más 25HC3S.

Resultados

Los resultados mostraron que la administración de ATMP dañó significativamente los tejidos hepáticos, aumentando 6 veces las actividades de ALT séricas; y 20 veces las de AST y LDH. Como se muestra en las Figuras 1A-D, el tratamiento con 25HC3S 2 horas después de la administración de ATMP disminuyó la LDH en un 60 %; la ALT en un 58%; y la AST en un 45% en 24 horas. Además, el tratamiento con 25HC3S 0,5 horas después de la administración de ATMP devolvió la mayoría de los marcadores de la función hepática y renal a niveles normales en 48 horas (Figura 2), mientras que los valores de control sin tratar permanecieron elevados.

Las Figuras 3A y 3B muestran el nivel de 25HC3S en sangre (3A) y los tejidos indicados (3B) en los tiempos indicados después de la administración. Como puede observarse, la vida media del 25HC3S en circulación es de unas 30 horas y el compuesto se distribuye ampliamente en diferentes tejidos del organismo.

EJEMPLO 1B

Materiales y métodos

En otro conjunto de experimentos, se inyectaron ratones hembra por vía peritoneal con acetaminofeno (600 mg/kg, en EtOH al 20 % en PBS) y a continuación se trataron con la inyección peritoneal de 25HC3S (25 mg/kg en PG al 10 % en PBS) 2 y 24 h después. Los ratones de control recibieron ATMP sin 25HC3S. La mortalidad se controló durante 10 días.

Resultados

Como se observa en la Figura 4, la tasa de supervivencia de los animales tratados con 25HC3S fue mucho mayor que la de los animales de control, indicando que 25HC3S protegió a los animales de la muerte debido a los altos niveles de ATMP.

Las Figuras 5A-D muestran los valores para los marcadores de la función (daño) hepática ALT, AST, AKP y ADH para ratones que sobreviven individuales. Los ratones se agruparon como controles que recibieron ATMP y vehículo ("Con") o ratones que recibieron ATMP y 25HC3S. Los sueros se recogieron a las 48 horas. Como puede observarse, los animales a los que se administró 25HC3S en general tendieron a tener valores menores de cada enzima (es decir, valores más cercanos a la normalidad) que los animales de control que no recibieron 25HC3S. (Nótese que la Figura 5 no incluye datos de animales que murieron antes de la toma de muestras.)

Sumario de los Ejemplos 1A y IB: El tratamiento con 25HC3S disminuyó significativamente los niveles séricos de la actividad de ALT, AST y ADH en ratones que recibieron ATMP o posteriormente, disminuyó sustancialmente la mortalidad de los ratones que recibieron ATMP. Estas observaciones son coherentes con la eficacia de 25HC3S en proteger a los animales del daño hepático causado por altos niveles de ATMP e indican que 25HC3S puede utilizarse como biomedicina para terapia de una insuficiencia hepática aguda inducida por ATMP.

EJEMPLO 2. Impacto de 25HC3S en los valores químicos séricos en ratones sometidos a una dosis alta de acetaminofeno

Materiales y métodos.

Los ratones se desafiaron con acetaminofeno (300 mg/kg PO) y a continuación, se trataron con vehículo o 25HC3S (25 mg/kg) mediante inyección IP o sonda PO, una (1) hora y 24 horas después del desafío de acetaminofeno. Las mediciones y muestras incluyeron sangre completa para el análisis de química clínica y suero (ALT, AST, ALK, LDH, BUN y glucosa) e hígados y riñones para la fijación con formalina e histología.

Resultados

Entre los grupos desafiados con acetaminofeno, se observó que los grupos tratados con vehículo PO presentaron valores de química clínica mayores, en comparación con los grupos tratados con el vehículo IP y esto también fue cierto para los grupos que recibieron 25HC3S. De manera similar y en apoyo general de esto, la pérdida de peso corporal fue mayor en los grupos tratados PO frente a los grupos tratados IP.

El desafío con acetaminofeno dio como resultado una pérdida de peso corporal y parámetros de química clínica marcadamente elevados (LDH, AST y ALT) que alcanzaron un pico a las 24 horas tras el desafío y volvieron a la normalidad a las 48 horas. Cuando los grupos tratados con 25HC3 S se compararon con los controles de vehículo de la ruta de administración adecuada, no hubo una atenuación estadísticamente significativa de la pérdida de peso corporal o unos parámetros químicos clínicos elevados.

En conclusión y en las condiciones analizadas, una (1) hora tras el tratamiento de ratones desafiados con acetaminofeno con 25HC3S (25 mg/kg, IP o PO) no alteró significativamente los valores químicos séricos después de una insuficiencia hepática aguda, inducida por la administración PO de acetaminofeno a 300 mg/kg.

EJEMPLO 3. Isquemia-reperfusión de riñón

MATERIALES Y MÉTODOS

Procedimiento de preparación de la formulación:

Preparación de la Formulación para la inyección IP:

Se disolvió 25HC3S en propilen glicol, a 20 mg/ml y se almacenó a temperatura ambiente como la solución madre. Antes de su uso, se mezclaron 3 partes de PBS con 1 parte de solución madre de DV928. La concentración final para la inyección fue 5 mg/ml.

Preparación de la Formulación para la sonda oral:

Se suspendió 25HC3S en carboximetilcelulosa (CMC) al 0,5 % que contenía Tween-80 al 0,05 %, a 10 mg/ml y se almacenó a temperatura ambiente y se mezcló bien antes de usar.

Métodos

Animales:

Se alojaron ratas adultas (de 9 a 11 semanas de edad) macho Lewis (LEW, RE11), 225-250 gramos, en un entorno de ciclo de luz-oscuridad controlado de 12 horas y se les permitió acceso libre al agua y pienso de rata ordinario. Todas las ratas se anestesiaron con pentobarbital 40 mg/kg i.p. Se realizó una isquemia del riñón izquierdo mediante oclusión transitoria de la arteria y vena renales izquierdas y del uréter durante 50 min con una micro-grapa vascular. La piel se cerró temporalmente durante el período de isquemia y las ratas se colocaron sobre una almohadilla térmica mantenida a una temperatura de 37°C. En la reperfusión, el riñón derecho se extrajo antes de cerrar el abdomen con una sutura de seda 4-0.

Diseño experimental

Los animales se dividieron aleatoriamente en 5 grupos:

Grupo A. 25HC3S - dosificación i.p. (como pretratamiento) N=12

Grupo B. 25HC3S - dosificación i.p. (como postratamiento) N=12

Grupo C. 25HC3S - dosificación oral (como pretratamiento) N=12

Grupo D. Control de vehículo, i.p. (como pretratamiento) N=6

Grupo E. Control de vehículo, oral (como pretratamiento) N=6

Todos los animales recibieron activo (25HC3 S) o vehículo una vez diariamente durante el período de tiempo designado como se indica en el esquema más adelante. Las ratas en los grupos de pretratamiento recibieron activo o vehículo 1 día antes (Día -1) de la intervención quirúrgica (evento I/R) y continuaron durante un total de 4 días. Las ratas del grupo de postratamiento recibieron el 1er tratamiento 30 minutos después de la oclusión de la arteria renal y continuaron durante un total de 3 días. Las muestras de sangre se tomaron de todas las ratas 2 días antes de la cirugía (como valor inicial), 3 días después de la cirugía y 7 días después de la cirugía para el análisis de creatinina sérica y nitrógeno de la urea en sangre (BUN). Todas las ratas se sacrificaron el Día 7.

Resultados

Los resultados se presentan en las Figuras 6A y B. Como puede observarse, el pretratamiento mediante inyección IP de 25HC3 S un día antes de la cirugía mejoró significativamente los niveles de creatinina y BUN séricos de rata. El postratamiento mediante inyección IP también redujo los niveles de creatinina y BUN séricos de rata. La administración de 25HC3S mediante sonda oral, aunque se dio un día antes de la cirugía y en una dosis mayor, redujo los niveles de creatinina y BUN séricos de rata el Día 3, pero en menor medida que la administración mediante inyección.

EJEMPLO 4. Isquemia-reperfusión de corazón

Materiales y métodos

Se utilizaron en el experimento ratones C67B16 de tipo silvestre, tanto machos como hembras. Después de la anestesia, se abrió el tórax de cada ratón y el corazón se sometió a un período isquémico de 45 minutos mediante ligadura de la arteria coronaria descendente anterior izquierda y a continuación, se permitió la reperfusión eliminando la obstrucción arterial coronaria. Se cerró el tórax y se permitió que los ratones se recuperaran durante 24 horas. Todos los animales se sacrificaron al final del estudio, 24 h después del procedimiento, para acceder al tejido cardíaco. El corazón se congeló, se seccionó en rodajas y a continuación, se tiñó para determinar el tamaño del infarto.

Dada la experiencia de que un 25-30 % de los animales pueden morir en el plazo de 24 horas debido al procedimiento (oclusión de la arteria coronaria), todos los grupos incluyeron 12 animales. El grupo tratado con vehículo (12 ratones) se comparó con los grupos tratados con 25HC3S (24 ratones). Un grupo de ratones recibió el fármaco (25HC3 S) justo antes de la isquemia/reperfusión (I/R) y otro grupo recibió fármaco aproximadamente 16-20 h antes de la I/R. La administración fue a través de la vía i.p. con vehículo (propilenglicol al 10 % en PBS) o 25HC3 S a una dosis de 25 mg/kg en el mismo vehículo.

Resultados

Los datos no mostraron diferencias estadísticamente significativas en los tamaños del infarto cuando se comparan ratones tratados con vehículo y con fármaco. Sin embargo, la tasa de supervivencia de 24 horas en el grupo tratado con vehículo fue un 64 % frente a un 86 % en el grupo tratado con 25HC3 S (Figura 7), indicando que la administración de 25HC3S reduce la mortalidad después de la lesión por isquemia-reperfusión del corazón.

EJEMPLO 5. Estudio del ictus en ratas

Métodos y materiales

La isquemia cerebral focal transitoria se produjo mediante la oclusión de la arteria cerebral media (MCA; del inglés, middle cerebral artery) del lado derecho en ratas Sprague Dawley macho bajo anestesia. Después de 120 min de isquemia, se restauró el flujo sanguíneo de la MCA. Por tanto, el procedimiento se denominó tMCAO. Se administró a todas las ratas una inyección i.p. de solución salina (4 ml por rata) después de la cirugía. Se utilizaron tres grupos de ratas en el estudio:

Grupo A: 12 ratas operadas con una simulación recibieron vehículo mediante inyección ip

Grupo B: 12 ratas de tMCAO recibieron vehículo mediante inyección ip

Grupo C: 12 ratas de tMCAO recibieron 25HC3S mediante inyección ip

Los parámetros medidos fueron los siguientes:

Peso corporal medio a lo largo del tiempo

Neuroscore de 7 y 20 puntos medio a lo largo del tiempo

Resultados de la prueba de colocación de extremidades a lo largo del tiempo

Volúmenes medios de infarto (mm3), volúmenes de edema (mm3) y tiempos de relajación de T2 (ms)

Las pruebas de comportamiento se realizaron a las 24 horas, 3 días y 7 días tras la oclusión transitoria de la arteria cerebral media (tMCAO). Se realizaron las pruebas Neuroscore de 20 puntos y Neuroscore de 7 puntos para evaluar los déficits motores y de comportamiento postisquémicos. La prueba de colocación de extremidades se realizó para evaluar la integración motora sensorial de las respuestas de las extremidades anteriores y posteriores a la estimulación táctil y propioceptiva.

Las adquisiciones de ⁱR^m in vivo para todas las ratas se realizaron a las 24 h y 7 días después de la tMCAO. El tamaño de la lesión, la viabilidad del tejido (T2 en milisegundos) y el edema cerebral se determinaron utilizando T2-IRM absoluto. Se adquirieron dieciocho (18) cortes coronales de 1 mm de espesor utilizando una matriz de formación de imágenes de campo de visión. Los valores absolutos de T2 de la corteza contralateral se usaron como una referencia para la viabilidad del tejido. Todos los datos de IRM se analizaron utilizando un software de Matlab. El análisis del volumen/edema del infarto se hizo por un observador con enmascaramiento de los grupos de tratamiento.

Resultados

La cirugía de la tMCAO presenta normalmente una mortalidad de un 20-25 % en animales. En este estudio, dos animales en el grupo de tratamiento murieron inmediatamente después de la cirugía cerebral. Un animal en el grupo de simulación, un animal en el grupo de vehículo y dos animales en el grupo de tratamiento murieron durante la medición de IRM a las 24 horas después de la cirugía. Un animal del grupo de vehículo y un animal del grupo de tratamiento murieron 2 días o 3 días después de la cirugía. Además, un animal en el grupo del vehículo no mostró ningún signo de lesión por la tMCAO en las tres pruebas de comportamiento, mediciones de IRM (criterios para una exclusión) o cambios en el peso corporal, indicando que no se produjo oclusión quirúrgica. Los datos de este animal se excluyeron del análisis. Otro animal en el grupo del vehículo también mostró un signo mínimo de lesión por la tMCAO en las tres pruebas de comportamiento y de viabilidad del tejido (T2 en ms), al tiempo que ningún signo de lesión por volumen de lesión y edema cerebral (mismos valores que de la simulación). Su peso corporal no cayó como lo hizo el de todos los demás animales, sino que aumentó después de la cirugía. Sin embargo, los datos de este animal se incluyeron en todos los análisis.

En este estudio, la tMCAO característicamente indujo tanto déficits funcionales (mediante pruebas de comportamiento) como patología cerebral (mediante IRM) en todos los animales. Aunque hubo una tendencia coherente de mejores puntuaciones en cada prueba y cada punto temporal en animales que recibieron 25HC3S que en los que recibieron vehículo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de vehículo y el grupo tratado en el Neuroscore de 7 puntos (Figura 8A), el Neuroscore de 20 puntos (Figura 8B) o la prueba de colocación de extremidades (Figura 8C). También resultó evidente una tendencia de recuperación a lo largo del tiempo tras la tMCAO dentro de las 3 pruebas de comportamiento en todos los animales. La falta de diferencias, si no de una mejor tendencia, en animales tratados relativos al grupo del vehículo en las 3 pruebas de comportamiento indicó que el tratamiento con 25HC3 S no causó irritación, incomodidad o cualquier efecto secundario adverso en estos animales.

El edema cerebral es una respuesta aguda después de la lesión por isquemia/reperfusión, que alcanza normalmente su pico en el plazo de 3 días después de la tMCAO y se recupera principalmente a los 7 días después del procedimiento. En este estudio, todos los animales mostraron edema cerebral característico después de la tMCAO. Los animales que recibieron 25HC3 S mostraron un volumen de edema (Figura 8F) o de % de edema (Figura 8H) menor a las 24 horas tras la tMCAO, en comparación con los animales del grupo del vehículo, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas. A los 7 días tras la tMCAO, el edema cerebral, el volumen de edema o el % de edema, tanto en los grupos con vehículo como los tratados casi se recuperaron (Figuras 8G y 8I).

Los animales tratados con 25HC3 S parecían tener volúmenes de lesión cerebral menores que los que recibieron el vehículo tanto a las 24 horas (Figura 8D) como a los 7 días (Figura 8E) después de la tMCAO, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas. El volumen de la lesión tendió a disminuir o a recuperarse en ambos grupos a lo largo del tiempo, comparando las 24 horas con los 7 días tras la tMCAO.

Los animales tratados con 25HC3S mostraron una viabilidad del tejido mayor estadísticamente, expresada por un tiempo de relajación de T2 menor en ms, que los animales que recibieron el vehículo. Esta mayor viabilidad del tejido cerebral (o menor T2 en ms) en los animales tratados que en el grupo del vehículo fue evidente tanto a las 24 horas (Figura 8J) como a los 7 días (Figura 8K) tras la tMCAO. Se observó una tendencia de recuperación en ambos grupos.

Se observó una caída de peso corporal significativa pero esperada en todos los animales que recibieron el procedimiento de tMCAO (Figura 8L), aunque los pesos corporales en el grupo de tratamiento se redujeron un día después de la dosificación o antes del procedimiento de tMCAO. Sin embargo, en coherencia con otras diferencias, independientemente de la importancia estadística, incluyendo las tendencias observadas en la patología cerebral y las pruebas de comportamiento, los animales que recibieron 25HC3 S mostraron una recuperación más rápida en los pesos corporales que los animales que recibieron el vehículo comenzando a partir del día 4 después del procedimiento.

SUMARIO

Los resultados sugieren un efecto beneficioso de 25HC3S en este modelo de tMCAO de rata. Por ejemplo, los resultados de IRM indican que 25HC3 S parecía proteger el cerebro de las lesiones por isquemia aguda. A las 24 horas después de la cirugía, las ratas tratadas con 25HC3 S mostraron un volumen de lesión cerebral menor y una lesión T2 estadísticamente significativamente menor. Los valores de edema cerebral (tanto de volumen de edema como de % de edema) tendieron a ser menores que los de las ratas en el grupo del vehículo. Aunque se encontraron algunos niveles mayores de edema (tanto de volumen de edema como de % de edema) en ratas tratadas con 25HC3 S a los 7 días después de la cirugía, el volumen de la lesión y la lesión T2 fueron nuevamente menores en las ratas tratadas con 25HC3 S que en las ratas que recibieron vehículo. En particular, el tratamiento dio como resultado valores de lesión cerebral T2 mejorados de forma estadísticamente significativa en ratas tratadas con 25HC3 S, en comparación con las ratas sin tratar, tanto a las 24 h como a los 7 días después de la cirugía.

EJEMPLOS 6A-C. Sepsis

EJEMPLOS 6A Y 6B

Materiales y métodos

Para examinar el efecto de 25HC3S en la sepsis inducida por la endotoxina lipopolisacárido (LPS), se inyectaron IV ratones de 11 semanas de edad hembra C57BL/6J con lPs (30 mg/kg o 40 mg/kg, en PBS) 2 h antes de tratarse mediante la administración de 25HC3S (25 mg/kg, propilenglicol al 10% en PBS) y se controló la mortalidad (% de supervivencia).

Resultados

Los datos de estos dos experimentos se representan en las Figuras 9A y B. Como puede observarse, en ambos experimentos, los ratones que recibieron 25HC3S vivieron significativamente más tiempo que los ratones que recibieron solo vehículo.

EJEMPLO 6C

Materiales y métodos

Se realizó otro experimento para examinar los efectos del pretratamiento de 25HC3S sobre la mortalidad inducida por LPS. En este experimento, se inyectaron IV ratones de 11 semanas de edad hembra C57BL/6J con LPS (4 mg/kg en PBS). Los ratones se trataron mediante la administración de 25HC3S (50 mg/kg, propilenglicol al 10 % en PBS) 2 horas antes de la administración de LPS y se controló la mortalidad (% de supervivencia). Los resultados se presentan más adelante y en la Figura 9C. Como puede observarse:

Resultados

Grupo de control:

El día 1, uno de cinco (1/5) ratones murió, es decir, la tasa de supervivencia fue un 80 %;

El día dos, dos de cinco (2/5) ratones murieron, es decir, la tasa de supervivencia fue un 60 %;

El día 3, tres de cinco (3/5) ratones murieron, es decir, la tasa de supervivencia fue un 40 %.

Grupo tratado con 25HC3S: Para el día 3, ninguno de los cinco ratones tratados con 25HC3S había muerto, es decir, la tasa de supervivencia fue un 100 %.

Sumario

La administración de 25HC3S prolonga la vida en ratones expuestos a LPS.

EJEMPLO 7. Estudio ascendente de dosis única de fase I en seres humanos

Se realizó un estudio de Fase 1 de primer ensayo en seres humanos, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo, de dosis única. El agente activo, 25HC3S, se suspendió en 30, 100, 300 y 600 mg en 60 ml de vehículo de suspensión oral aromatizada sin azúcar de ORA-Blend® SF. Como forma dosificación de placebo, se suspendió carbonato de calcio, USP, en 30, 100, 300 y 600 mg en 60 ml de vehículo de suspensión oral aromatizada sin azúcar de ORA-Blend® SF. La suspensión, activa o placebo, se administró por vía oral a cada sujeto. Cada grupo de dosis tenía 4 sujetos que recibieron una dosis única de activo y 2 sujetos que recibieron una dosis única de placebo. Todos los sujetos se controlaron por profesionales de la salud respecto a cualesquier eventos adversos potenciales durante 7 tras la administración. Se recogieron muestras de plasma a intervalos de tiempo seleccionados antes y después de la administración, como se indica en la Figura 10.

No se observaron efectos adversos en ningún grupo de dosis, incluyendo los que recibieron 600 mg de 25HC3S. Se toleraron bien tanto el activo como el placebo. Farmacocinéticamente, el fármaco presentó una alta biodisponibilidad (Figura 10).

A menos que se indique de otra manera, una referencia a un compuesto o componente incluye el compuesto o componente por sí mismo, así como junto con otros compuestos o componentes, tales como las mezclas de compuestos.

Como se utiliza en el presente documento, las formas en singular "un/uno/una", "uno/una", y "el/la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Para todos los intervalos numéricos proporcionados en el presente documento, debe entenderse que los intervalos incluyen todos los números enteros entre el valor más alto y el más bajo del intervalo, así como todas las fracciones decimales que quedan entre esos valores, por ejemplo, en incrementos de 0,1.

Para todos los valores numéricos proporcionados en el presente documento, se pretende que el valor abarque todos los valores estadísticamente significativos que circundan al valor numérico.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para prevenir o tratar la insuficiencia hepática aguda que comprende la hepatitis alcohólica.

2. 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 1, en donde el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es la sal de sodio del 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato.

3. 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis que varía desde 0,001 mg/kg/día a 100 mg/kg/día.

4. 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 3, en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis que varía desde 0,001 mg/kg/día a 10 mg/kg/día.

5. 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 4, en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis que varía desde 0,1 mg/kg/día a 10 mg/kg/día.

6. 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente caracterizado por un umbral menor de bilirrubina de >1,9 mg/dl.

7. 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante no más de 14 días.

8. 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un plazo de un día a partir del inicio de la insuficiencia hepática aguda.

9. 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante hasta 2 semanas después del diagnóstico de la insuficiencia hepática aguda.

10. 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una a 3 veces por día.

11. 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante al menos una de por vía oral, por vía subcutánea y por vía intramuscular.

12. 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por vía intravenosa.

13. 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el método comprende administrar el 5-colesten-3,25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante inyección intradérmica o inyección intraperitoneal.