JPH0971581A

JPH0971581A - ラクタム誘導体

Info

Publication number: JPH0971581A
Application number: JP23130995A
Authority: JP
Inventors: Koichi Katsuyama; 浩一勝山; Masato Ariga; 正人有賀; Yukio Saito; 幸男斉藤; Shigeo Hatanaka; 繁男畑中; Akiko Magai; 明子真貝; Hiroaki Yamada; 博章山田; Chikako Muranami; 千華子村並; Noriyoshi Sueda; 憲義末田; Makoto Yanai; 誠谷内; Shinji Yokoyama; 信二横山
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1995-09-08
Filing date: 1995-09-08
Publication date: 1997-03-18

Abstract

(57)【要約】【課題】敗血症、慢性関節リウマチなどのＩＬ−１β
および／またはＴＮＦαが関与する疾患の予防および治
療に有用であるラクタム誘導体またはその薬理学的に許
容される塩の提供。【解決手段】次の一般式(Ｉ) 【化１】〔式中、Ｈｅｔはピリジル基を、Ｘは炭素または酸素
を、ｎは１〜４の整数を、Ｒは水素または炭素数１〜４
のアルキル基を表す。ただし、ｎが１でＸが炭素でＲが
水素のものを除く〕で表されるラクタム誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なラクタム誘
導体、並びにインターロイキン−１β（以下、「ＩＬ−
１β」という）産生抑制作用、さらには腫瘍壊死因子α
（以下、「ＴＮＦα」という）遊離抑制作用を有してお
り、慢性関節リウマチ治療剤および敗血症治療剤等とし
て有用であるこの新規なラクタム誘導体を有効成分とし
て含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＩＬ−１βは主にマクロファージ、好中
球などの免疫担当細胞からに産生される蛋白質で、免疫
応答の重要な因子である。さらには、炎症時においても
中心的な役割を果たす因子として、または造血、内分
泌、神経など多くの生体反応に関係する因子として知ら
れている。

【０００３】例えば近年、慢性関節リウマチなどの炎症
性疾患との関係が明確化されており、慢性関節リウマチ
患者の滑膜中にＩＬ−１βが検出され、また、関節液中
のＩＬ−１β濃度が局所の炎症所見と相関することも報
告されている（臨床免疫、第26巻、６号、717〜722頁
（1994）等参照)。

【０００４】現在、慢性関節リウマチなどの炎症性疾患
の治療には、ステロイド剤および非ステロイド系抗炎症
剤が用いられている。ステロイド剤は各種の炎症性疾患
における諸症状を顕著に改善するが、投与が長期化する
と耐性化がおきること、消化器障害、皮膚障害、腎炎な
どの、ときには重篤である副作用が存在することが問題
となっている。一方、非ステロイド系抗炎症剤は炎症症
状を一時的に抑制するが、炎症性疾患を根本から治療す
るものではない。

【０００５】このような状況においてＩＬ−１β産生抑
制作用を有する化合物が上記した炎症性疾患の治療薬と
して期待されている。

【０００６】そこで、本発明者等は、下記一般式(II)

【化６】〔式中、Ｒ′は非置換または低級アルコシキ基もしくは
ニトロ基で置換されたフェニル基、またはピリジル基を
表す〕で表される化合物またはその薬理学的に許容され
る塩がＩＬ−１β産生抑制作用を有することを見い出
し、上記化合物またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分とするＩＬ−１β産生抑制剤の発明を先に出願し
た（特願平７−１４７１６３号）。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、炎症性
疾患等のよりよい治療薬を開発するために、ＩＬ−１β
の産生を抑制するさらなる化合物が求められていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】かかる状況のもと、本発
明者らは鋭意研究の結果、優れたＩＬ−１β産生阻害作
用、さらにはＴＮＦα遊離抑制作用を有しており、慢性
関節リウマチ治療剤、敗血症治療剤として有用な新規な
ラクタム誘導体を見い出し本発明を完成させたのであ
る。

【０００９】すなわち本発明は、下記一般式(Ｉ)

【化７】〔式中、Ｈｅｔはピリジル基を、Ｘは炭素または酸素
を、ｎは１〜４の整数を、Ｒは水素または炭素数１〜４
のアルキル基を表す。ただし、ｎが１でＸが炭素でＲが
水素のものを除く〕で表される新規なラクタム誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩に関する。

【００１０】また本発明は、一般式(III)：Ｈｅｔ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｈａｌ（III）〔式中、Ｈｅｔは、ピリジル基を表し、Ｈａｌはハロゲ
ン原子を表す〕で示されるカルボン酸ハライドと、一般
式(IV)：

【化８】〔式中、Ｘは炭素または酸素を、ｎは１〜４の整数を、
Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル基を表す。ただ
し、ｎが１でＸが炭素でＲが水素のものを除く〕で示さ
れるで示されるラクタムとを、酸結合剤の存在下に反応
させて一般式(Ｉ)

【化９】〔式中、Ｈｅｔはピリジル基を、Ｘは炭素または酸素
を、ｎは１〜４の整数を、Ｒは水素または炭素数１〜４
のアルキル基を表す。ただし、ｎが１でＸが炭素でＲが
水素のものを除く〕で表されるラクタム誘導体とする
か、必要に応じてこれをその薬理学的に許容される塩に
変換することからなる、上記ラクタム誘導体またはその
薬理学的に許容される塩を製造する方法に関する。

【００１１】さらにまた本発明は、一般式(III)：Ｈｅｔ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｈａｌ（III）〔式中、Ｈｅｔは、ピリジル基を表し、Ｈａｌはハロゲ
ン原子を表す〕で示されるカルボン酸ハライドと、一般
式(V)：

【化１０】〔式中、Ｘは炭素または酸素を、ｎは１〜４の整数を、
Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル基を、そしてＹ
はアルカリ金属またはトリアルキルシリル基を表す。た
だし、ｎが１でＸが炭素でＲが水素のものを除く〕で示
されるラクタムとを反応させて一般式(Ｉ)

【化１１】〔式中、Ｈｅｔはピリジル基を、Ｘは炭素または酸素
を、ｎは１〜４の整数を、Ｒは水素または炭素数１〜４
のアルキル基を表す。ただし、ｎが１でＸが炭素でＲが
水素のものを除く。〕で表されるラクタム誘導体とする
か、必要に応じてこれをその薬理学的に許容される塩に
変換することからなる、上記ラクタム誘導体またはその
薬理学的に許容される塩を製造する方法にも関する。

【００１２】そしてまた本発明は、上記したラクタム誘
導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る医薬組成物にも関する。

【００１３】さらに本発明はより具体的には、ＩＬ−１
β産生抑制作用およびＴＮＦα遊離抑制作用を有し、慢
性関節リュウマチ治療薬、敗血症治療薬として有用な医
薬組成物にも関する。

【００１４】本発明の新規なラクタム誘導体を表す上記
一般式において、Ｈｅｔで示されるピリジル基には、２
−ピリジル基、３−ピリジル基、および４−ピリジル基
が含まれる。また上記一般式において、Ｒで示される炭
素数１〜４のアルキル基にはメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が含まれる。

【００１５】上記一般式(Ｉ)で示されるラクタム誘導体
の具体例としては、次の表に示される化合物が挙げられ
る。表中の、Ｈｅｔの欄は化合物が一般式(Ｉ)において
そのピリジル基の結合位置が２−、３−、または４−位
置のいずれであるのかを示し、Ｘの欄は化合物が一般式
(Ｉ)においてそのＸが炭素であるか酸素であるかのいず
れであるのかを示し、ｎの欄は化合物が一般式(Ｉ)にお
いてその整数ｎが１〜４のいずれの数を表すものである
のかを示し、そしてＲの欄は化合物が一般式(Ｉ)におい
てそのＲが如何なる基を意味するものであるのかを示
す。

【００１６】

【表１】

【００１７】

【表２】

【００１８】

【表３】

【００１９】本発明の一般式(Ｉ)で表されるラクタム誘
導体は、下記の一般式(III)：Ｈｅｔ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｈａｌ（III）〔式中、Ｈｅｔは、ピリジル基を表し、Ｈａｌはハロゲ
ン原子を表す〕で示されるカルボン酸ハライドと、ラク
タムまたはラクタムの反応性誘導体、例えばトリメチル
シリル化されたラクタムとを反応させて得られる。この
様にして得られたラクタム誘導体は必要により薬理学的
に許容しうる塩に変換することができる。

【００２０】本化合物を合成するための上記一般式(II
I)のカルボン酸ハライドは、下記の一般式(VI) Ｈｅｔ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ（VI）〔式中、Ｈｅｔは、ピリジル基を表す〕で示されるカル
ボン酸をハロゲン化試薬と反応させることによって得ら
れる。このハロゲン化反応は、一般式（VI）のカルボン
酸と、ハロゲン化試薬とを、好ましくは不活性気体（例
えば、アルゴン、窒素等）雰囲気下に、溶媒（例えば、
好ましくは無水トルエン、無水ベンゼン等）を用いて還
流下に行なうことが好ましい。

【００２１】このカルボン酸ハライドとしては、カルボ
ン酸フルオライド、カルボン酸クロライド、カルボン酸
ブロマイド、カルボン酸アイオダイドが挙げられるが、
反応試薬の入手の容易性、反応の容易性などの観点か
ら、カルボン酸クロライドが一般的に用いられる。そし
てこのカルボン酸クロライドを合成する場合の塩素化試
薬としては、塩化オキザリル、五塩化リン、三塩化リ
ン、塩化チオニル等が用いられる。カルボン酸クロライ
ド以外のカルボン酸ハライドの合成は、カルボン酸クロ
ライドの合成に準じて対応するハロゲン化試薬を用いて
行われる。

【００２２】このラクタム誘導体を合成するために用い
る原料ラクタムは、下記の一般式（IV）：

【化１２】〔式中、Ｘは炭素または酸素を、ｎは１〜４の整数を、
Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル基を表す。ただ
し、ｎが１でＸが炭素でＲが水素のものを除く〕で示さ
れる。

【００２３】このラクタムの具体例としては、５−メチ
ル−２−ピロリジノン、５−エチル−２−ピロリジノ
ン、５−（ｎ−プロピル）−２−ピロリジノン、５−
（ｎ−ブチル）−２−ピロリジノン、２−ピペリジノ
ン、５−メチル−２−ピペリジノン、５−エチル−２−
ピペリジノン、５−（ｎ−ブチル）−２−ピペリジノ
ン、ε−カプロラクタム、アザシクロオクタ−２−オン
等が挙げられる。このラクタムと上記したカルボン酸ハ
ライドとの縮合反応は、ラクタムをその反応性誘導体に
転化させたのちにカルボン酸ハライドと反応させるか、
またはカルボン酸ハライドとラクタムとを塩基例えば第
３級アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
存在下に反応させることで行われる。

【００２４】このラクタムの反応性誘導体は、次の一般
式（V）：

【化１３】〔式中、Ｘは炭素または酸素を、ｎは１〜４の整数を、
Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル基を、そしてＹ
はアルカリ金属またはトリアルキルシリル基を表す。た
だし、ｎが１でＸが炭素でＲが水素のものを除く〕で示
すことができ、その具体例としては、対応するラクタム
のナトリウム塩、ラクタムのリチウム塩、トリメチルシ
リル化されたラクタムなどが挙げられる。

【００２５】このラクタムの反応性誘導体として、トリ
メチルシリル化されたラクタムを用いる場合において、
この用いられるラクタムのトリメチルシリル化は、ラク
タムを適当な方法、例えばラクタムに対し１〜１０当量
のヘキサメチルジシラザンと、必要に応じてトルエン等
の溶媒を加えて還流することによって行うことができ、
かくしてトリメチルシリル化ラクタムを容易に得ること
ができる。

【００２６】上記酸塩化物とトリメチルシリル化ラクタ
ムとの反応工程は、好ましくは溶媒を用いて、０℃から
溶媒の還流温度までの温度で行なう。

【００２７】上記の反応の溶媒としては、トルエン、ベ
ンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素；ｎ−ヘキサン、
石油エーテル等の脂肪族炭化水素；シクロヘキサン等の
脂環式化合物；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロエ
タン、トリクロロエタン、トリクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素、；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
環状エーテル；酢酸エチル、酢酸ブチル等の脂肪族エス
テル；アセトン、メチルエチルケトン等の脂肪族ケト
ン；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド（以下「ＤＭＳＯ」という）等を用いることができ
る。

【００２８】この様にして得られた一般式(I)の化合物
の単離は、常法により行ない得る。例えば反応終了後溶
媒を留去し、その後再結晶操作に付するかクロマトグラ
フィーに付すか、またはその両方を用いて目的化合物を
得る。

【００２９】上記一般式(Ｉ)で示されるラクタム誘導体
は、所望によって薬理学的に許容され得る酸との塩に変
換され得るが、この塩も本発明に含まれるものである。
薬理学的に許容され得る酸としては、例えば塩酸、硫
酸、臭化水素酸、リン酸などの鉱酸；メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
の有機スルホン酸；酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コ
ハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ
酸、クエン酸などの有機カルボン酸等を挙げることがで
きる。このラクタム誘導体の薬理学的に許容され得る塩
は通常の塩形成反応により合成することができる。

【００３０】また、これらの薬理学的に許容され得る酸
の塩を有効成分とするＩＬ−１β産生抑制薬およびＴＮ
Ｆα遊離抑制薬も本発明に包含される。

【００３１】この上記一般式(Ｉ)で示されるラクタム誘
導体は、優れたＩＬ−１β産生抑制作用を有しているこ
とから、慢性関節リウマチ、リウマチ様多発性関節炎、
敗血症、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、ベー
チェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性
慢性肝炎、糸球体腎炎、変形性関節炎、痛風、アテロー
ム硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症などのＩ
Ｌ−１βが関与する疾患の予防または治療に有用であ
る。

【００３２】さらにこのラクタム誘導体はＴＮＦαの遊
離抑制作用を有することにより、ＴＮＦαが病態の進展
に関与する疾患の予防または治療効果も期待できる。例
えば慢性関節リウマチ、リウマチ様多発性関節炎、敗血
症、アトピー性皮膚炎等の前記のＩＬ−１βも関与する
疾患、さらには、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等
が挙げられる。

【００３３】このラクタム誘導体の有効な活性発現のた
めの投与量は、通常、成人一人当たり１日５mgから６ｇ
であり、好ましくは、１０mgから３００mgである。この
ラクタム誘導体の投与方法としては、例えば、経口投
与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、直腸内投与、
関節内投与などが挙げられるが、経口投与、関節内投与
および静脈内投与が好ましい。

【００３４】このラクタム誘導体は、任意慣用の製剤方
法を用いて調製することができる。経口投与剤として
は、例えば、錠剤、顆粒剤、粉末剤、硬カプセル剤、軟
カプセル剤、経口用液体製剤などである。

【００３５】経口投与用のために用いる錠剤およびカプ
セル剤等は、結合剤、例えば、デキストリン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなど；賦
形剤、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、リン酸カ
ルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど；滑
沢剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、タルクなど；
崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、結晶セ
ルロースなどのような慣用の成分を含有していてもよ
い。また、これらの製剤は業界において周知の方法でコ
ーテイングしてもよい。

【００３６】経口用液体製剤は、水性または油性の懸濁
剤、乳剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であ
ってもよく、または、使用する前に水もしくは他の適当
なビヒクルで再溶解させる乾燥生成物であってもよい。
このような液体製剤は普通に用いられる添加剤、例え
ば、懸濁化剤、例えば、ソルビットシロップ、カルボキ
シメチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用
油脂など；乳化剤、例えば、レシチン、モノステアリン
酸グリセリン、アラビアゴムなど；非水性ビヒクル、例
えば、パーム油、プロピレングリコール、エチルアルコ
ールなど；防腐剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香エチ
ル、ソルビン酸などを含有していてもよい。非経口投与
用の剤型としては注射剤、坐剤などが挙げられる。注射
剤は、必要によりｐＨ調製剤、緩衝剤、安定化剤、保存
剤、可溶化剤などを添加し常法により調製される。

【００３７】

【発明の実施の形態】以下、実施例により本発明を具体
的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例により限
定されるものではない。

【００３８】

【実施例】

実施例１無水トルエン８ml中３−（３−ピリジル）−アクリル酸
クロライド１.１１ｇおよびＮ−トリメチルシリル−２
−ピペリジノン２．２７ｇを加え懸濁させ、４時間加熱
還流する。溶媒を留去し、これに飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
さらにシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行な
い、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、無色結晶の１
−〔３−（３−ピリジル）−アクリロイル〕−２−ピペ
リジノン（以下「化合物１」という）０.９３ｇを得
た。さらにこの化合物１を少量のクロロホルムに溶解
し、４規定の濃度に塩化水素を溶解した酢酸エチルを加
え、無色結晶の化合物１の塩酸塩０.７０ｇを得た。化
合物１および化合物１の塩酸塩の物性を以下に示す。化合物１の¹Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl₃） 8.8(d,J=2.0Hz,1H),8.6(dd,J=1.7,4.4Hz,1H),7.9(td,J=
2.0,7.8Hz,1H),7.7(d,J=16.1Hz,1H),7.5(d,J=15.6Hz,1
H),7.3(dd,J=4.9,7.8Hz,1H)3.8(t,J=6.40Hz,2H),2.6-2.
7(m,2H),1.8-1.9(m,4H) 化合物１の塩酸塩の融点：１５８℃

【００３９】実施例２アルゴン雰囲気下、無水トルエン８ml中３−（３−ピリ
ジル）−アクリル酸クロライド１.１１ｇおよびＮ−ト
リメチルシリル−２−オキサゾリジノン１.５９ｇを加
え懸濁させ、４時間加熱還流する。溶媒を留去し、これ
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、さらにシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製を行ない、酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶し、黄色結晶の１−〔３−（３−ピリジル）−ア
クリロイル〕−２−オキサゾリジノン（以下「化合物
２」という）０.３２ｇを得た。さらにこの化合物２の
０.２５ｇを少量のクロロホルムに溶解し、４規定の濃
度に塩化水素を溶解した酢酸エチルを加え、化合物２の
塩酸塩０.１８ｇを得た。化合物２および化合物２の塩
酸塩の物性を以下に示す。化合物２の¹Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl₃） 8.8(d,J=2.0Hz,1H),8.6(dd,J=1.7,4.4Hz,1H),8.0(d,J=1
6.1Hz,1H),8.0(d,J=6.8Hz,1H),7.9(d,J=16.1Hz,1H),7.4
(dd,J=4.9,7.8Hz,1H)4.5(t,J=8.1Hz,2H),4.2(t,J=8.1H
z,2H) 化合物２の塩酸塩の融点：１８３℃

【００４０】実施例３無水トルエン８ml中３−（３−ピリジル）−アクリル酸
クロライド１.０ｇおよびＮ−トリメチルシリル−５−
メチル−２−ピロリジノン２.０４ｇを加え懸濁させ、
６時間加熱還流する。溶媒を留去し、これに飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、さらにシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製を行ない、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、微
黄色結晶の１−〔３−（３−ピリジル）−アクリロイ
ル〕−５−メチル−２−ピロリジノン（以下「化合物
３」という）０.５７ｇを得た。さらにこの化合物３の
０.４５ｇを少量のクロロホルムに溶解し、４規定の濃
度に塩化水素を溶解した酢酸エチルを加え、化合物３の
塩酸塩０.３６ｇを得た。化合物３および化合物３の塩
の物性を以下に示す。化合物３の融点：８３.０〜８３.５℃ 化合物３の¹Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl₃） 8.8(S,1H),8.6(d,J=4.4Hz,1H),8.0(d,J=15.6Hz,1H),7.9
(d,J=7.3Hz,1H),7.8(d,J=16.1Hz,1H),7.3(dd,J=4.9,7.8
Hz,1H),4.5-4.6(m,1H),2.7-2.8(m,1H),2.5-2.6(m,1H),
2.2-2.3(m,1H),1.7-1.8(m,1H),1.4(d,J=6.4Hz,3H) 化合物３の塩酸塩の融点：１７５〜１７６℃

【００４１】実施例４トルエン８ml中３−（３−ピリジル）−アクリル酸クロ
ライド１.０ｇおよびＮ−トリメチルシリル−アザシク
ロオクタ−２−オン２.３７ｇを加え懸濁させ、６時間
加熱還流する。溶媒を留去し、これに飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、さらにシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を
行ない、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、無色結晶
の１−〔３−（３−ピリジル）−アクリロイル〕−アザ
シクロオクタ−２−オン（以下「化合物４」という）
０.９３ｇを得た。さらにこの化合物４の０.６３ｇを少
量のクロロホルムに溶解し、４規定の濃度に塩化水素を
溶解した酢酸エチルを加え、化合物４の塩酸塩０.６３
ｇを得た。化合物４および化合物４の塩酸塩の物性を以
下に示す。化合物４の融点：８７.５〜８８.０℃ 化合物４の¹Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl₃） 8.8(d,J=2.0Hz,1H),8.6(dd,J=1.5,4.9Hz,1H),7.9(d,J=
8.3Hz,1H),7.6(d,J=15.6Hz,1H),7.4(d,J=15.6Hz,1H),7.
3(dd,J=4.9,7.8Hz,1H),4.0(t,J=5.9,2H),2.7(t,J=6.4,2
H),1.9-2.0(m,2H),1.8-1.9(m,2H)1.6-1.7(m,2H),1.5-1.
6(m,2H) 化合物４の塩酸塩の融点：１６４〜１６５℃

【００４２】試験例１（ＩＬ−１β産生抑制作用の測
定）実施例１〜４で得られた本発明のラクタム誘導体である
化合物１〜４の塩酸塩についてのＩＬ−１β産生抑制作
用を以下の方法に従い検討した。ＲＰＭＩ１６４０培地
（バイオウィッターカー社製）に、１０v／v％の胎児
牛血清、２mMのグルタミン、５０μMの２−メルカプト
エタノール、６０μg／mlのペニシリンおよび１００μg
／mlのストレプトマイシンを加えて混合し、これに、ヒ
ト末梢血由来のＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣＴＩＢ２０
２）を加えて、懸濁させる。このＴＨＰ−１細胞の懸濁
液を３７℃にて、酸素９５％および二酸化炭素５％の混
合ガスの雰囲気下に維持し、継代培養する。この継代培
養した懸濁液の一部を、室温で１２００rpmで３分間遠
心分離し、継代したＴＨＰ−１細胞を回収する。次にＲ
ＰＭＩ１６４０培地に２v/v％の胎児牛血清、２mMのグ
ルタミン、５０μMの２−メルカプトエタノール、６０
μg／mlのペニシリンおよび１００μg／mlのストレプト
マイシンを加えて混合し、これに、前記の継代培養し回
収したＴＨＰ−１細胞を最終濃度が３×１０⁶個／mlと
なるように再懸濁させる。この細胞再懸濁液を、０.５m
lの容量ずつ２４ウェルの細胞培養用プレートに分注す
る。次いで、本発明の化合物１〜４の塩酸塩を特定の各
濃度に溶解させたＤＭＳＯ溶液を各ウェルに２.５μlず
つ添加する。該プレートを酸素９５％および二酸化炭素
５％の混合ガスの雰囲気下で、３７℃にて１時間培養す
る。次いで、１２−ｏ−テトラデカノイルホルボール−
１３−アセテート（以下、「ＰＭＡ」という）を最終濃
度が２μg／mlとなるように、および、ポリイノシン酸
を最終濃度が２００μg／mlとなるように、それぞれ各
ウェルに添加する。さらにこのプレートを酸素９５％お
よび二酸化炭素５％の混合ガスの雰囲気下で、３７℃に
て２４時間培養する。培養後、各ウェルからギルソン社
のピペットマンにて上澄み液を回収し、上澄み液中のＩ
Ｌ−１β量をカイマン・ケミカル社のエンザイムイムノ
アッセイキットで測定する。ラクタム誘導体の無添加時
のＩＬ−１β産生量を１００とし、ＩＬ−１β産生量を
５０％抑制する本発明の化合物１〜４の塩酸塩の濃度を
ＩＣ₅₀とし、その結果を表４にμＭ単位で示す。

【００４３】

【表４】

【００４４】試験例２（ＴＮＦα遊離抑制作用の測
定）実施例１〜４で得られた本発明のラクタム誘導体である
化合物１〜４の塩酸塩についてのＴＮＦα遊離抑制作用
を以下の方法に従い測定した。ＲＰＭＩ１６４０培地
（バイオウィッターカー社製）に、１０v／v％の胎児
牛血清、２mMのグルタミン、５０μMの２−メルカプト
エタノール、６０μg／mlのペニシリンおよび１００μg
／mlのストレプトマイシンを加えて混合し、これに、ヒ
ト末梢血由来のＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣＴＩＢ２０
２）を加えて、懸濁させる。このＴＨＰ−１細胞の懸濁
液を３７℃にて、酸素９５％および二酸化炭素５％の混
合ガスの雰囲気下に維持し、継代培養する。この継代培
養した懸濁液の一部を、室温で１２００rpmで３分間遠
心分離し、継代培養したＴＨＰ−１細胞を回収する。次
にＲＰＭＩ１６４０培地に２v／v％の胎児牛血清、２mM
のグルタミン、５０μMの２−メルカプトエタノール、
６０μg／mlのペニシリンおよび１００μg／mlのストレ
プトマイシンを加えて混合し、これに、前記の継代培養
し回収したＴＨＰ−１細胞を最終濃度が３×１０⁶個／m
lとなるように再懸濁させる。この細胞再懸濁液を、０.
５mlの容量ずつ２４ウェルの細胞培養用プレートに分注
し、３７℃にて１時間培養する。次いで、本発明の化合
物１〜４の塩酸塩を特定の各濃度に溶解させたＤＭＳＯ
溶液を各ウェルに２.５μlずつ添加する。該プレートを
酸素９５％および二酸化炭素５％の混合ガスの雰囲気下
で、３７℃にて２時間培養する。次いで、ＰＭＡを最終
濃度が２μg／mlとなるように、および、ポリイノシン
酸を最終濃度が２００μg／mlとなるように、それぞれ
各ウェルに添加する。さらにこのプレートを酸素９５％
および二酸化炭素５％の混合ガスの雰囲気下で、３７℃
にて２４時間培養する。培養後、各ウェルからギルソン
社のピペットマンにて上澄み液を回収し、上澄み液中の
ＴＮＦα量をゼンザイム社のヒトＴＮＦαエライザキッ
トを用いて測定する。ラクタム誘導体の無添加時のＴＮ
Ｆα遊離量を１００とし、ＴＮＦα遊離量を５０％抑制
する本発明の化合物１〜４の塩酸塩の濃度をＩＣ₅₀と
し、その結果を表５にμＭ単位で示す。

【００４５】

【表５】

【００４６】試験例３（細胞毒性の測定）実施例１〜４で得られた本発明のラクタム誘導体である
化合物１〜４の塩酸塩についての細胞毒性を以下の方法
に従い検討した。ＲＰＭＩ１６４０培地（バイオウィ
ッターカー社製）に、１０v／v％の胎児牛血清、２mMの
グルタミン、５０μMの２−メルカプトエタノール、６
０μg／mlのペニシリンおよび１００μg／mlのストレプ
トマイシンを加えて混合し、これに、ヒト末梢血由来の
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣＴＩＢ２０２）を加えて、
懸濁させる。このＴＨＰ−１細胞の懸濁液を３７℃に
て、酸素９５％および二酸化炭素５％の混合ガスの雰囲
気下に維持し、継代培養する。この継代培養した懸濁液
の一部を、室温で１２００rpmで３分間遠心分離し、継
代培養したＴＨＰ−１細胞を回収する。次にＲＰＭＩ１
６４０培地に２v/v％の胎児牛血清、２mMのグルタミ
ン、５０μMの２−メルカプトエタノール、６０μg／ml
のペニシリンおよび１００μg／mlのストレプトマイシ
ンを加えて混合し、これに、前記の継代培養し回収した
ＴＨＰ−１細胞を最終濃度が１×１０⁶個／mlとなるよ
うに再懸濁させる。この細胞再懸濁液を、１mlの容量ず
つ２４ウェルの細胞培養用プレートに分注する。次いで
化合物１〜４の塩酸塩を特定の各濃度に溶解させたＤＭ
ＳＯ溶液を各ウェルに５μｌずつ添加する。該プレート
を酸素９５％および二酸化炭素５％の混合ガスの雰囲気
下、３７℃にて２４時間培養する。培養後、各ウェルに
１００μlのアラマー・ブルー（Alamar Blue；バイオ
ソース社製）を添加し、さらに酸素９５％および二酸化
炭素５％の混合ガスの雰囲気下、３７℃にて３時間培養
する。培養後、各ウェルからギルソン社のピペットマン
にて上澄み液を回収し、上澄み液の５７０nmと６００nm
の吸光度差を測定する。試験するラクタム誘導体を含ま
ないときの５７０nmと６００nmの吸光度差を基準とし、
実施例１〜４で得られた本発明のラクタム誘導体である
化合物１〜４の塩酸塩を添加した際の該吸光度差が、有
意に減少したものを細胞毒性があるものとする。本試験
によれば実施例１〜４で得られたラクタム誘導体は１０
μMまでの濃度では細胞毒性は認められなかった。

【００４７】製剤例１（錠剤）錠剤１錠（１５０mg）あたり下記の配合になるように製
剤化を行なった。化合物１２０mg けい酸マグネシウム２０mg 乳糖９８.５mg ヒドロキシプロピルセルロース７.５mg ステアリン酸マグネシウム１mg 水素添加植物硬化油３mg すなわち、化合物１、けい酸マグネシウムおよび乳糖を
混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを溶解し
たアルコール液を練合し、次いで適当な粒度に造粒し、
乾燥、整粒後さらにステアリン酸マグネシウムおよび水
素添加植物硬化油を添加混合し均一な顆粒とした。次い
でロータリー式打錠機により直径７.０mm、重量１５０m
gおよび硬度６kgの錠剤を調製した。

【００４８】製剤例２（顆粒剤）化合物１１０mg 酸化マグネシウム４０mg りん酸水素カルシウム３８mg 乳糖１０mg ヒドロキシプロピルセルロース２０mg 上記処方例中ヒドロキシプロピルセルロースを除いた各
原料を均一に混合した後、これにヒドロキシプロピルセ
ルロースを含有するアルコール溶液を加えて練合し、押
出造粒機により造粒し、乾燥して顆粒を得た。この顆粒
を整粒して１２メッシュの篩を通過し、４８メッシュの
篩上に残留するものを顆粒剤とした。

【００４９】製剤例３（シロップ剤）化合物１の塩酸塩 1.000ｇ白糖 30.000ｇＤ−ソルビトール７０w／v％ 25.000ｇパラオキシ安息香酸エチル 0.030ｇパラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ香味料 0.200ｇグリセリン 0.150ｇ９６％エタノール 0.500ｇ精製水適量全量１００ml 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸プロピルおよび化合物１の塩酸塩を
精製水（温水）６０ｇに溶解する。冷却後、香味料を溶
解したグリセリンおよび９６％エタノールの溶液を加え
る。次にこの混合物に精製水を加えて１００mlにする。

【００５０】製剤例４（注射液）化合物１の塩酸塩１０.０mg 塩化ナトリウム８１.０mg 炭酸水素ナトリウム８.４０mg 注射用蒸留水適量全量１０.０ml 炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウムおよび化合物１の
塩酸塩を注射用蒸留水に加えて溶解し、全量を１０.０m
lし、注射液とした。

【００５１】製剤例５（坐剤）化合物１２ｇマクロゴール４０００２０ｇグリセリン７８ｇ化合物１をグリセリンに加えて溶解する。これに、マク
ロゴール４０００を加えて加温し溶解後、坐剤型に注入
して冷却固化し１個あたり１.５ｇの坐剤を製造する。

【００５２】

【発明の効果】本発明により提供されるラクタム誘導体
は、優れたＩＬ−１β産生抑制作用およびＴＮＦα遊離
抑制作用を有しており、慢性関節リウマチ、敗血症等の
ＩＬ−１βおよび／またはＴＮＦαが関与する疾患の治
療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＺＡ６１Ｋ 31/55 ＡＤＺＣ０７Ｄ 413/06 ２１３Ｃ０７Ｄ 413/06 ２１３ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 211:76 213:16） (Ｃ０７Ｄ 401/06 213:16 225:02） (Ｃ０７Ｄ 413/06 213:16 263:22） (72)発明者畑中繁男東京都中央区日本橋小網町19番12号日清製粉株式会社内 (72)発明者真貝明子埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者山田博章埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者村並千華子埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者末田憲義埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者谷内誠埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者横山信二埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者百瀬研一東京都中央区日本橋小網町19番12号日清製粉株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(Ｉ) 【化１】〔式中、Ｈｅｔはピリジル基を、Ｘは炭素または酸素
を、ｎは１〜４の整数を、Ｒは水素または炭素数１〜４
のアルキル基を表す。ただし、ｎが１でＸが炭素でＲが
水素のものを除く〕で表されるラクタム誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩。
【請求項２】一般式(III)：Ｈｅｔ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｈａｌ（III）〔式中、Ｈｅｔは、ピリジル基を表し、Ｈａｌはハロゲ
ン原子を表す。〕で示されるカルボン酸ハライドと、一
般式（IV）：【化２】〔式中、Ｘは炭素または酸素を、ｎは１〜４の整数を、
Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル基を表す。ただ
し、ｎが１でＸが炭素でＲが水素のものを除く〕で示さ
れるラクタムとを、塩基の存在下に反応させて一般式
（Ｉ）【化３】〔式中、Ｈｅｔはピリジル基を、Ｘは炭素または酸素
を、ｎは１〜４の整数を、Ｒは水素または炭素数１〜４
のアルキル基を表す。ただし、ｎが１でＸが炭素でＲが
水素のものを除く〕で表されるラクタム誘導体とする
か、必要に応じてこれをその薬理学的に許容される塩に
変換することからなる、上記ラクタム誘導体またはその
薬理学的に許容される塩を製造する方法。
【請求項３】一般式(III)：Ｈｅｔ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｈａｌ（III）〔式中、Ｈｅｔは、ピリジル基を表し、Ｈａｌはハロゲ
ン原子を表す。〕で示されるカルボン酸ハライドと、一
般式(V)：【化４】〔式中、Ｘは炭素または酸素を、ｎは１〜４の整数を、
Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル基を、そしてＹ
はアルカリ金属またはトリアルキルシリル基を表す。た
だし、ｎが１でＸが炭素でＲが水素のものを除く〕で示
されるラクタムとを反応させて一般式(Ｉ) 【化５】〔式中、Ｈｅｔはピリジル基を、Ｘは炭素または酸素
を、ｎは１〜４の整数を、Ｒは水素または炭素数１〜４
のアルキル基を表す。ただし、ｎが１でＸが炭素でＲが
水素のものを除く〕で表されるラクタム誘導体とする
か、必要に応じてこれをその薬理学的に許容される塩に
変換することからなる、上記ラクタム誘導体またはその
薬理学的に許容される塩を製造する方法。
【請求項４】請求項１記載のラクタム誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医
薬組成物。
【請求項５】インターロイキン−１β産生抑制薬であ
る請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】腫瘍壊死因子α遊離抑制薬である請求項
４記載の医薬組成物。
【請求項７】慢性関節リウマチ治療薬である請求項４
記載の医薬組成物。
【請求項８】敗血症治療薬である請求項４記載の医薬
組成物。