JP2003246735A - ヒドロピリジン誘導体酸付加塩を含有する医薬 - Google Patents
ヒドロピリジン誘導体酸付加塩を含有する医薬Info
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Abstract
集抑制作用、保存安定性等が改善された、血栓又は塞栓
によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬として
有用な化合物を含有する医薬を提供する。 【解決手段】2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピ
ルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,
7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンの酸付
加塩を有効成分として含有する。
Description
5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,
2−c]ピリジンの酸付加塩(特に、塩酸又はマレイン
酸塩)を含有する医薬(特に、血栓又は塞栓によって引
き起こされる疾病の治療薬又は予防薬)に関する。
ジン誘導体として、アデノシン二リン酸(以下、ADP
と省略する)受容体拮抗剤である、2−アセトキシ−5
−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベン
ジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン及びその類縁体が、優れた血小板凝集抑
制作用等を有し、抗血栓剤又は抗塞栓剤として有用であ
ることが知られている(例えば、特許文献1参照。)。
開平6-411239号公報)
血小板凝集抑制作用を有する化合物の開発を目指し、種
々のヒドロピリジン誘導体の薬理活性について、長年に
亘り、鋭意研究を行った結果、2−アセトキシ−5−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−
c]ピリジン酸付加塩(特に、塩酸又はマレイン酸塩)
が優れた経口吸収性、代謝活性化及び血小板凝集抑制作
用を有し、毒性が弱く、更に、優れた保存及び取扱安定
性を有するため、医薬[好適には、血栓又は塞栓によっ
て引き起こされる疾病(更に好適には、血栓症又は塞栓
症)の予防薬又は治療薬(特に、治療薬)]として有用
であることを見出し、本発明を完成するに至った。
する、2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカル
ボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンの酸付加塩
(特に、塩酸又はマレイン酸塩)を含有する医薬[好適
には、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防
薬又は治療薬(特に、治療薬)、更に好適には、血栓症
又は塞栓症の予防薬又は治療薬(特に、治療薬)]を提
供する。
分として、2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンの酸付加
塩(塩酸又はマレイン酸塩)を含有する。
トキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ[3,2−c]ピリジンの酸付加塩の酸部分は、例え
ば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸のような無機酸又は、ト
リフルオロ酢酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸のような有機酸であり得、好適に
は、塩酸又はマレイン酸である。
トキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ[3,2−c]ピリジンの塩酸塩は、下記構造を有す
る化合物である。
−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−
2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒド
ロチエノ[3,2−c]ピリジン マレイン酸塩は、下
記構造を有する化合物である。
トキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ[3,2−c]ピリジンの酸付加塩は、分子内に不斉
炭素原子を有し、R配位、S配位である立体異性体が存
在するが、その各々、或はそれらの任意の割合の化合物
のいずれも本発明に包含される。そのような立体異性体
は、例えば、光学分割された原料化合物を用いて合成す
るか又は合成した2−アセトキシ−5−(α−シクロプ
ロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,
6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンの
酸付加塩を、所望により通常の光学分割又は分離法を用
いて光学分割することができる。
トキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ[3,2−c]ピリジンの酸付加塩は、大気中に放置
したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸
着水がついたり、水和物になる場合が有るが、そのよう
な水を含む酸付加塩も本発明に包含される。
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−
c]ピリジンの酸付加塩は、EP 542411号公報(特開平6
-411239号公報)に記載された方法に従って、合成され
る2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラ
ヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンを、溶媒中又は溶
媒不存在下(好適には、溶媒中)、酸[好適には、塩
酸、塩化水素(ガス)又はマレイン酸、更に好適には、
濃塩酸又はマレイン酸、最も好適には、濃塩酸]に加え
るか、または、酸[好適には、塩酸、塩化水素(ガス)
又はマレイン酸、更に好適には、濃塩酸又はマレイン
酸、最も好適には、濃塩酸]を、溶媒中又は溶媒不存在
下(好適には、溶媒中)、2−アセトキシ−5−(α−
シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−
4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピ
リジンに、一度に又は二乃至数度に分けて滴下若しくは
添加し、反応させることにより、製造される。本方法に
おいて、必要に応じて、種晶を添加することができる。
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、メ
チルエチルケトン又はジエチルケトンのようなケトン
類;酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのような
エステル類;酢酸又はプロピオン酸のようなカルボン酸
類;或いは、アセトニトリル又はプロピオニトリルのよ
うなニトリル類であり得、塩酸塩の場合、好適には、エ
ーテル類、ケトン類、エステル類、カルボン酸類又はニ
トリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチ
ル、酢酸又はアセトニトリルであり、特に好適には、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸又はアセトンであ
り、最も好適には、アセトンである。他方、マレイン酸
塩の場合、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル
類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、
酢酸エチル又はアセトニトリルであり、特に好適には、
テトラヒドロフラン、ジオキサン又はアセトンであり、
最も好適には、アセトンである。
するが、通常−20℃乃至100℃であり、好適には0
℃乃至70℃である。また、塩酸塩の場合、更に好適に
は、30℃乃至60℃であり、最も好適には、40℃乃
至55℃である。
よって変化するが、通常5分間乃至10時間であり、好
適には10分間乃至5時間である。
態様は、マレイン酸をアセトンに溶解させ、0乃至70
℃で、2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカル
ボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンを添加して、
同温度で、1時間乃至3時間反応させる方法である。
態様は、2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカ
ルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンをアセトン
に溶解させ、0乃至70℃(好適には、35℃乃至60
℃)で、濃塩酸の必要量(通常、チエノピリジン体に対
して、等モル)の半分を2分間乃至10分間かけて滴下
し、必要に応じて、種晶を添加し、同温度で、30分間
乃至2時間反応させ、さらに、濃塩酸の残りの必要量を
30分間乃至2時間かけて滴下し、同温度で、1時間乃
至3時間反応させる方法である。
−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベン
ジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジンの酸付加塩は、常法に従って反応混合物
から採取される。例えば、反応終了後、析出した結晶を
濾取するか、又は、反応終了後、溶媒を留去することに
より目的化合物が得られる。得られた目的化合物は必要
ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラ
フィー等によって更に精製することができる。
ロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ンの酸付加塩は、優れた経口吸収性、代謝活性化及び血
小板凝集抑制作用を有し、毒性が弱く、更に、優れた保
存及び取扱安定性を有するため、医薬[好適には、血栓
又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療
薬(特に、治療薬)、更に好適には、血栓症又は塞栓症
の予防薬又は治療薬(特に治療薬)]として有用であ
る。また、上記医薬は、好適には、温血動物用であり、
更に好適には、ヒト用である。
ロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ンの酸付加塩を、上記疾患の治療薬又は予防薬として使
用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又
は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与すること
ができる。
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキス
トラン;プルランのような有機系賦形剤;及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;ビー
ズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピ
ン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フ
マル酸;安息香酸ナトリウム;DLロイシン;ラウリル
硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラ
ウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;
及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合
剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコール、及び、前記賦形剤と同様の化
合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例えば、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのよう
なセルロース誘導体;架橋ポリビニルピロリドン;カル
ボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナト
リウムのような化学修飾された澱粉・セルロース類;上
記澱粉誘導体を挙げることができる。)、乳化剤(例え
ば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;
水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属
水酸化物;ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カル
シウムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニ
ウムのような陽イオン界面活性剤;及び、ポリオキシエ
チレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イ
オン界面活性剤を挙げることができる。)、安定剤(例
えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラ
ヒドロキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベ
ンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのような
アルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、ク
レゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒド
ロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることができる。)、
矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味
料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤(例え
ば、通常使用される、ラクトース、マンニトール、グル
コース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロー
ス、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニル
ピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこ
れらの混合物を挙げることができる)等の添加剤を用い
て周知の方法で製造される。
が、経口投与の場合には、1回当り下限0.1mg(好適
には、1mg)、上限1000mg(好適には、500mg)
を、静脈内投与の場合には、1回当り下限0.01mg
(好適には、0.1mg)、上限500mg(好適には、2
50mg)を成人に対して、1日当り1乃至7回症状に応
じて投与することができる。
を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範
囲は、これらに限定されるものではない。
−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ[3,2−c]ピリジン 塩酸塩 (A結晶)参考例1で得られた2−アセトキシ−5−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−
c]ピリジン(10g)を、アセトン(150ml)に溶
解させ、室温(25℃)で攪拌下、36%濃塩酸(2.
71g)を滴下し、少量の種晶(別途製造したA結晶)
を加えた後、同温度で90分間攪拌した。析出した結晶
を濾取し、少量のアセトンで洗浄した後、減圧下、50
℃で4時間乾燥させ、標記化合物(8.1g,収率74
%)を白色結晶(A結晶)として得た。 融点:133 - 136 ℃;1 H NMRスペクトル,δppm (CDCl3) : 0.92 - 0.99 (1H,
m), 1.05 - 1.16 (2H, m), 1.23 - 1.34 (1H, m), 1.8
4 - 1.95 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.07 - 3.23 (2H,
m), 3.57 - 4.39 (4H, m), 6.04 (1H, s), 6.45 (1H, b
rs), 7.37 - 7.57 (3H, m), 7.66 - 7.75 (1H, m); マススペクトル,(CI, m/z) : 374 (M++1); IRスペクトル,νmaxcm-1(KBr): 1762, 1720.
−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ[3,2−c]ピリジン マレイン酸塩 マレイン酸(4.43g)をアセトン(60ml)に溶解
させ、次いで、参考例1で得られた2−アセトキシ−5
−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベン
ジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン(15.0g)を加え、室温(25℃)
で2時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量のアセ
トンで洗浄した後、減圧下、50℃で4時間乾燥させ、
標記化合物(17.1g,収率92%)を白色結晶とし
て得た。 融点:171 - 172 ℃;1 H NMRスペクトル,δppm(CD3OD) : 0.89 - 0.97 (1H,
m), 1.02 - 1.09 (2H,m), 1.14 - 1.23 (1H, m), 1.94
- 2.03 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.00 - 3.09(2H, m),
3.33 - 3.50 (2H, m), 3.88 (1H, d, J=14.9Hz), 4.05
(1H, d, J=14.9Hz), 5.70 (1H, s), 6.25 (2H, s), 6.4
0 (1H, s), 7.30 - 7.42 (2H, m), 7.45 - 7.52 (1H,
m), 7.56 - 7.66 (1H, m); マススペクトル,(CI, m/z) : 374 (M++1); IR スペクトル,νmaxcm-1(KBr): 1782, 1713.
−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ[3,2−c]ピリジン 塩酸塩 (B1結晶)参考例1で得られた2−アセトキシ−5−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−
c]ピリジン(10g)を、アセトン(100ml)に溶
解させ、40℃で攪拌下、36%濃塩酸(2.71g)
を1分間で滴下し、同温で60分間攪拌した(濃塩酸滴
下後、約10分より結晶が析出し始めた。)。析出した
結晶を濾取し、アセトン(20ml)で洗浄した後、減圧
下、60℃で2時間乾燥させ、標記化合物(9.72
g,収率89%)を白色結晶(B1結晶)として得た。
本B1結晶は、実施例1で得られたA結晶よりも、さら
に優れた保存安定性を示した。 融点:166 - 174 ℃; マススペクトル,(CI, m/z) : 374 (M++1); IRスペクトル,νmaxcm-1(KBr): 1758, 1690.
−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ[3,2−c]ピリジン 塩酸塩 (B2結晶)参考例1で得られた2−アセトキシ−5−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−
c]ピリジン(50g)を、アセトン(750ml)に溶
解させ、40℃で攪拌下、36%濃塩酸(6.78g)
を5分間で滴下し、実施例3で得られたB1結晶(0.
1g)を種晶として加え、同温度で60分間攪拌した。
さらに36%濃塩酸(6.10g)を60分間で滴下
し、同温度で120分間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、アセトン(100ml)で洗浄した後、減圧下、70
℃で3時間乾燥させ、標記化合物(47.8g,収率9
2%)を白色結晶(B2結晶)として得た。本B2結晶
は、実施例3で得られたB1結晶よりも、さらに優れた
保存安定性を示した。 融点:165 - 178 ℃; マススペクトル,(CI, m/z) : 374 (M++1); IRスペクトル,νmaxcm-1(KBr): 1758, 1690.
−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ[3,2−c]ピリジン マレイン酸塩 マレイン酸(932g)をアセトン(15L)に溶解さ
せ、次いで、40℃に加温した。次いで、参考例1で得
られた2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカル
ボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(3000
g)を加え、室温で2時間攪拌した。析出した結晶を濾
取し、アセトン(4L)で洗浄した後、減圧下、60℃
で8時間乾燥させ、標記化合物(3538g,収率90
%)を白色結晶として得た。 融点:172 - 173 ℃; マススペクトル,(CI, m/z) : 374 (M++1); IRスペクトル,νmaxcm-1(KBr): 1782, 1713.
−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ[3,2−c]ピリジン 塩酸塩 (B2結晶)参考例1で得られた2−アセトキシ−5−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−
c]ピリジン(50g)を、アセトン(750ml)に溶
解させ、55℃で攪拌下、36%濃塩酸(6.78g)
を5分間で滴下し、実施例3で得られたB1結晶(0.
1g)を種晶として加え、同温度で60分間攪拌した。
さらに36%濃塩酸(6.08g)を60分間で滴下
し、同温度で120分間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、アセトン(100ml)で洗浄した後、減圧下、70
℃で3時間乾燥させ、標記化合物(46.2g,収率8
9%)を白色結晶(B2結晶)として得た。 融点:164 - 178 ℃; マススペクトル,(CI, m/z) : 374 (M++1); IRスペクトル,νmaxcm-1(KBr): 1758, 1690.
−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ[3,2−c]ピリジン
ンジル ケトン 金属マグネシウム(7.2g)に、無水ジエチルエーテ
ル(60ml)を加え、撹拌しながら、2 −フルオロベ
ンジルブロマイド(30ml)のジエチルエーテル(30
ml) 溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液
を、シクロプロピルシアニド(18.2ml)のジエチル
エーテル(120ml)溶液に、100分間かけて滴下
し、室温で30分間撹拌した後、更に還流下で1時間攪
拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し
た後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン)を用い
て精製することにより、標記化合物(23g,溶媒を含
む)を黄色液体として得た。1 H NMRスペクトル,δppm(CDCl3) : 0.82 - 0.98 (2H,
m), 1.03 - 1.17 (2H,m), 1.92 - 2.06 (1H, m), 3.86
(2H, s), 7.10 - 7.30 (4H, m); マススペクトル,(CI, m/z) : 179 (M++1).
ニル−2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,4,
5,6,7,7a−ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]
ピリジン 上記(a)で得られたシクロプロピル 2 −フルオロ
ベンジル ケトン(8.7g)を、四塩化炭素(80m
l)に溶解させ、N−ブロムコハク酸イミド(9.6g)
及び過酸化ベンゾイル(0.5g)を加えた後、還流下
で6時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエンを加
え、析出した固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒:トルエン)を用いて精製し、α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジルブロマイド
(8.5g)を黄色液体として得た。次いで、得られた
α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル
ブロマイド(6.0g)を、ジメチルホルムアミド(2
0ml)に溶解させ、EP−192535号公報(特開昭
61−246186号公報)に記載の方法に従い合成さ
れた2−オキソ−2,4,5,6,7,7a−ヘキサヒ
ドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩酸塩(4.8g)
及び炭酸水素カリウム(7.0g)を加え、室温で2時
間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=3/1)を用いて
精製した後、ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化さ
せることにより、標記化合物(2.6g,収率35%)
を、淡褐色結晶として得た。 融点:123 - 125 ℃;1 H NMRスペクトル,δppm (CDCl3) : 0.75 - 0.96 (2H,
m), 0.99 - 1.14 (2H, m), 1.83 - 2.01 (1H, m), 2.0
2 - 2.17 (1H, m), 2.25 - 2.45及び2.47 - 2.62 (計2
H, 各m), 2.85及び3.10 (計2H, 各d, J=12.0Hz), 3.88
- 4.01及び4.03- 4.16 (計2H, 各m), 4.85及び4.89 (計
1H, 各s), 6.03及び6.06 (計1H, 各s),7.10 - 7.45 (4
H, m); マススペクトル, (CI, m/z) : 332 (M++1), 262; 元素分析,C18H18FNO2Sとして,計算値 : C,65.23 ; H,5.48 ; N,4.23; 実測値 : C,65.09 ; H,5.55 ; N,4.20.
ロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン上記(b)で得られた5−(α−シクロプロピルカル
ボニル−2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,
4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロチエノ[3,2−
c]ピリジン(2.6g)を、ジメチルホルムアミド
(10ml)及び無水酢酸(5ml)の混合溶媒に溶解さ
せ、氷冷攪拌下、水素化ナトリウム(60%鉱油分散,
0.35g)を加え、同温で30分間撹拌した後、室温
で3時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=3/1)を用
いて精製した後、ジイソプロピルエーテルより結晶化す
ることにより、標記化合物(1.88g,収率65%)
を、白色結晶として得た。 融点:120 - 122 ℃。1 H NMRスペクトル,δppm (CDCl3) : 0.80 - 0.95 (2H,
m), 0.99 - 1.16 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.21 - 2.3
4 (1H, m), 2.70 - 2.95 (4H, m), 3.47 (1H,d, J=15.0
Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0Hz), 4.83 (1H, s), 6.27 (1
H, s), 7.10 -7.55 (4H, m); IRスペクトル,νmaxcm-1(KBr): 1758, 1704; マススペクトル,(CI, m/z) : 374 (M++1), 304; 元素分析,C20H20FNO3Sとして,計算値 : C,64.32 ; H,5.40 ; N,3.75; 実測値 : C,64.46 ; H,5.39 ; N,3.73.
よび日本農産工業株式会社)に経口投与した後、血漿中
代謝物濃度を測定した。なお、比較対照の代謝物は、
(2Z)−[1−[α−シクロプロピルカルボニル−2
−フルオロベンジル]−4−メチルチオ−3−ピペリジ
ニリデン]酢酸(以下、S−メチル体と省略する。)と
した。S−メチル体は、ヒト、イヌ及びラットにおける
2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ[3,2−c]ピリジンの血漿中主代謝物で
あり、2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカル
ボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンの薬理活性代
謝物からさらに一過程代謝を受けて生成するため、活性
代謝物生成量の指標になることが、既に報告されている
[三共研究所年報,第51巻,第1頁(1999年)[A
nnu. Rep. Sankyo Res. Lab., 51, 1 (1999)]]。イヌ
に摂餌30分後に、ゼラチンカプセルに充填した被験化
合物(10mg/kg)を経口投与した。投与後15、3
0、45、60、90及び120分に、上腕伏在静脈よ
りヘパリン処理した注射筒を用いて、1回あたり3mlを
採血した。得られた全血を直ちに遠心分離し、血漿を
得、得られた血漿を測定まで−30℃で凍結保存した。
解凍した血漿(0.5ml)に、内部標準物質として1μ
g/ml濃度の2−ヒドロキシアセトフェノン(0.25m
l)、10mMリン酸カリウム緩衝液(pH4.5,0.
25ml)及びメタノール(0.5ml)を加え、20±3
℃で攪拌した。これにイソプロピルアルコール/クロロ
ホルム(1/9)混液(8ml)を加えた後、振盪し、S
−メチル体及び内部標準物質を溶媒相に抽出した。抽出
液を低速遠心(1500g、15分間)により水相と溶
媒相に分離させ、下層の溶媒相の適当量を、窒素ガスを
用いて乾固させた。これをHPLC移動相(0.25m
l)に再溶解させた。別に、既知量のS−メチル体をイ
ヌコントロール血漿に加え、同様に抽出操作を行った。
この試料中のS−メチル体と内部標準物質の面積比をy
軸に、添加したS−メチル体濃度をx軸にして検量線を
作成した。試料中S−メチル体濃度をこの検量線から算
出し定量した。 HPLC条件 カラム:YMC A302(4.6 x 150 mm) 移動相:アセトニトリル/イソプロピルアルコール/水
/トリフルオロ酢酸(10/12/78/0.01) 流速 :1.0 ml/min 検出 :UV 220nm 注入量:30 μl 結果を表1に示す。なお、表中、薬物速度論的パラメー
タとして、生体内生成量の指標となる血漿中濃度−時間
曲線下面積値をAUC、最高血漿中濃度をCmaxと、
各々省略した。また、表中、「塩酸塩」は、実施例1の
2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ[3,2−c]ピリジン 塩酸塩を示し、
「フリー体」は、2−アセトキシ−5−(α−シクロプ
ロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,
6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンを
示す。
シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−
4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピ
リジンを塩酸塩にすることにより、AUC及びCmax
が何れも向上することを示している。
日本農産工業株式会社)を1群5又は6頭として用い
た。血小板凝集は、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロ
ジー,第168巻,第178頁(1963年)[J. Phys
iol., 168, 178 (1963)]に記載のBornらの方法を一部修
正し、自動血小板凝集測定装置(PAM−6C、メバニ
クス株式会社)を用いて測定した。給餌2.5及び4.
5時間後に、イヌの橈側皮静脈より血液5.4mlを、
3.8%(w/v)クエン酸ナトリウム(0.6ml)を
抗凝固剤として採血した。得られたクエン酸加血液を遠
心し(240g、20分間)、多血小板血漿(platelet-
rich plasma、以下、PRPと省略する。)及び乏血小
板血漿(platelet-poorplasma、以下、PPPと省略す
る。)を分離した。PRP中の血小板数を、自動血球測
定装置(K-1000、シスメックス株式会社)で測定した
後、PPP添加によって3x108/mlに調整した。キュベッ
トに分注したPRP(240μl)を、自動血小板測定
装置にセットし、1分間の予備加温(37℃)後、10
μlのADP(終濃度20μM)を添加し、血小板凝集を
惹起した。血小板凝集を10分間測定し、最大凝集率を
求め、投与前値とした。翌日、給餌30分後に、ゼラチ
ンカプセルに充填した被験化合物をイヌに経口投与し
た。投与2及び4時間後に採血し、PRPを用いて血小
板凝集を測定し、最大凝集率を求めた。被験化合物の凝
集抑制率(%)は、投与前値との比較から算出した。結
果を表2及び表3に示す。なお、表中、「塩酸塩」は、
実施例1の2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン 塩酸塩
を示し、「フリー体」は、2−アセトキシ−5−(α−
シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−
4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピ
リジンを示し、「マレイン酸塩」は、実施例2の2−ア
セトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−
フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ[3,2−c]ピリジンマレイン酸塩を示す。
日本農産工業株式会社)を1群3頭として用いた。血小
板凝集は、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー,第
168巻,第178頁(1963年)[J. Physiol., 16
8, 178 (1963)]に記載のBornらの方法を一部修正し、自
動血小板凝集測定装置(PAM−6C、メバニクス株式
会社)を用いて測定した。一晩絶食させたイヌの橈側皮
静脈より血液5.4mlを、3.8%(w/v)クエン酸
ナトリウム(0.6ml)を抗凝固剤として採血した。得
られたクエン酸加血液を遠心し(240g、20分
間)、多血小板血漿(platelet-rich plasma、以下、P
RPと省略する。)及び乏血小板血漿(platelet-poor
plasma、以下、PPPと省略する。)を分離した。PR
P中の血小板数を、自動血球測定装置(K-1000、シスメ
ックス株式会社)で測定した後、PPP添加によって3x
108/mlに調整した。キュベットに分注したPRP(24
0μl)を、自動血小板測定装置にセットし、1分間の
予備加温(37℃)後、10μlのADP(終濃度20
μM)を添加し、血小板凝集を惹起した。血小板凝集を
10分間測定し、最大凝集率を求め、投与前値とした。
翌日、ゼラチンカプセルに充填した被験化合物をイヌに
経口投与した。投与2時間及び4時間後に採血し、PR
Pを用いて血小板凝集を測定し、最大凝集率を求めた。
被験化合物の凝集抑制率(%)は、投与前値との比較か
ら算出した。結果を表4に示す。なお、表中、「マレイ
ン酸塩」は、実施例2の2−アセトキシ−5−(α−シ
クロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−
4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピ
リジン マレイン酸塩を示し、「フリー体」は、2−ア
セトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−
フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ[3,2−c]ピリジンを示す。
起血小板凝集に対する抑制作用は、2−アセトキシ−5
−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベン
ジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン 塩酸塩及びマレイン酸塩の方が、2−
アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2
−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ[3,2−c]ピリジンよりも強く、2−アセト
キシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フル
オロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン 塩酸塩及びマレイン酸塩が、
2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ[3,2−c]ピリジンよりも、更に優れた
薬理活性を有することを示している。
ロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,
6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
塩酸塩、128.7mgのラクトース、70mgのセルロー
ス及び1.3mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、
60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mg
の3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
ロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,
6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
塩酸塩、124mgのラクトース、25mgのセルロース及
び1mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機に
より打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は
必要に応じてコーティングを施すことができる。
ロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,
6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
マレイン酸塩、128.7mgのラクトース、70mgのセ
ルロース及び1.3mgのステアリン酸マグネシウムを混
合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を2
50mgの3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とす
る。
ロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,
6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
マレイン酸塩、124mgのラクトース、25mgのセルロ
ース及び1mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打
錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この
錠剤は必要に応じてコーティングを施すことができる。
シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−
4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピ
リジンのピリジン酸付加塩(特に、塩酸又はマレイン酸
塩)を含有する医薬組成物は、優れた経口吸収性、代謝
活性化及び血小板凝集抑制作用を有し、毒性が弱く、更
に、優れた保存及び取扱安定性を有するため、医薬[好
適には、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病(更
に好適には、血栓症又は塞栓症)の予防薬又は治療薬
(特に、治療薬)]として有用である。
Claims (5)
- 【請求項1】2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピ
ルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,
7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンの酸付
加塩を有効成分として含有する医薬。 - 【請求項2】酸付加塩が塩酸塩又はマレイン酸塩である
請求項1に記載の医薬。 - 【請求項3】2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピ
ルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,
7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンの塩酸
塩を有効成分として含有する医薬。 - 【請求項4】2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピ
ルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,
7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンのマレ
イン酸塩を有効成分として含有する医薬。 - 【請求項5】医薬が、血栓又は塞栓によって引き起こさ
れる疾病の予防薬又は治療薬である請求項1乃至4に記
載の医薬。
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