CN102775422A - 普拉格雷中间体的一种晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及普拉格雷中间体的一种晶型，其特征在于其粉末X-射线衍射（PXRD）图在9.0±0.2、14.75±0.2、18.19±0.2和36.9±0.2°2θ处具有峰，通过本晶型有效地纯化了中间体I，大大降低了普拉格雷纯化难度。普拉格雷真正其药效的就是中间体I，因为普拉格雷盐酸盐（上市药品）到体内首先变成中间体I，而且通过此晶型有效地纯化了中间体I，大大降低了普拉格雷纯化难度。

Description

普拉格雷中间体的一种晶型
技术领域
本发明涉及普拉格雷中间体5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的固态晶型。 
技术领域 
噻吩并吡啶类药物例如噻氯匹定，氯吡格雷已被用于治疗血栓的形成和相关的疾病。普拉格雷作为新一代的噻吩吡啶类口服抗血小板药物也已上市，其盐酸盐结构式如II所示，上市商品名为Effient。 
Figure BDA0000143042560000011
EP0542411首先报道了合成普拉格雷最为重要的的方法，主要通过5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(I)作为中间体乙酰化得到普拉格雷。 
Figure BDA0000143042560000012
大量的专利对此工艺进行了改善，例如WO2009/062044、WO2009/066326、WO2010/060389、WO2011/110219等，它们都经历了中间体(I)制备普拉格雷，但是中间体(I)都未经分离，作为油状物或在溶液中直接乙酰化生成普拉格雷，这都加大了普拉格雷纯化的难度。 
发明内容
根据现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是：提供一种普拉格雷关键中间体5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(I)的一种新晶型，称其为A型。 
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶晶型，其特征在于其粉末X-射线衍射(PXRD)图在9.0±0.2、14.75±0.2、18.19±0.2和36.9±0.2°2θ处具有峰，其分子式如下I所示： 
Figure BDA0000143042560000021
所述的X-射线衍射图在21.7±0.2、22.6±0.2、24.0±0.2、27.48±0.2、30.9±0.2、32.5±0.2、33.1±0.2°2θ处具有峰。 
发现的晶型是化学纯的(通过HPLC分析，归一化纯度≥99.0％)，颜色为类白色，其熔点：122.2～122.6℃。 
本发明的有益效果是：通过本晶型有效地纯化了中间体I，大大降低了普拉格雷纯化难度。普拉格雷真正其药效的就是中间体I，因为普拉格雷盐酸盐(上市药品)到体内首先变成中间体I，而且通过此晶型有效地纯化了中间体I，大大降低了普拉格雷纯化难度。 
附图说明
图1为5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(I)A型的粉末X-射线衍射图。 
图2为5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(I)A型的DSC图。 
图3为5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(I)A型的TGA图。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述： 
实施例1 
反应器内加入590ml DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，然后加入62.5g的5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐，氮气保护下，降温到0-5℃之间，加入946g无水碳酸钾，84gα-环丙羰基-2-氟苄基溴溶于530ml DMF在30-40min内滴加到反应器中，保温0-5℃反应5小时。缓慢加入900ml饱和的氯化铵溶液，600ml×3乙酸乙酯提取，有机层用饱和的氯化钠溶液(500ml×3)洗涤，干燥，减压蒸干得油状物，室温下，油状物加入适量甲苯刚好溶解得透明溶液，然后滴加环己烷至刚好变浑浊，然后降温到0-5℃搅拌3小时，过滤，真空干燥得13g类白色固体。 
对上述产品做X-射线衍射(PXRD)图(谱线相对强度再括号内给出)在9.0±0.2(5.4)、 14.75±0.2(24.1)、18.19±0.2(100.0)和36.9±0.2(13.7)°2θ处具有峰以及在21.7±0.2(8.4)、22.6±0.2(13.6)、24.0±0.2(16.9)、27.48±0.2(3.2)、30.9±0.2(5.0)、32.5±0.2(5.7)、33.1±0.2(3.7)°2θ处具有峰或如图1所示。 
发现的晶型是化学纯的(通过HPLC分析，归一化纯度为99.3％)，颜色为类白色，其熔点：122.4℃。其差示扫描量热(DSC)图和热重分析(TGA)图分别如图2和图3所示。 

Claims (2)

1.一种普拉格雷中间体的一种晶型，其特征在于其粉末X-射线衍射图在9.0±0.2、14.75±0.2、18.19±0.2和36.9±0.2°2θ处具有峰，其分子式如下I所示：
Figure DEST_PATH_FDA00002076244700011
2.根据权利要求1所述的普拉格雷中间体的一种晶型，其特征在于所述的X-射线衍射图在21.7±0.2、22.6±0.2、24.0±0.2、27.48±0.2、30.9±0.2、32.5±0.2、33.1±0.2°2θ处具有峰。 
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