CN101343278A - 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氢化吡啶衍生物2－乙酰氧基－5－(α－环丙基羰基－2－氟苄基)－4，5，6，7－四氢噻吩并[3，2－C]吡啶及其盐的制备方法。本方法通过制备两个主要中间体α－环丙基羰基－2－氟苄基卤素2(其中X＝F，CL，Br，I)和2－氧－2，4，5，6，7，7α－六氢噻吩并[3，2－C]吡啶盐3(其中HA＝HCL，H2SO4，HBr，HI等)，两个主要中间体缩合得到的产物经醋酐酯化得到目标产物。目标产物和所需要的酸加成盐，在析晶的过程中，添加所需要的晶种得到晶型单一的晶体。

Description

氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶及其盐的制备方法。
背景技术
氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶1结构式为：
Figure A20081014429900051
氢化吡啶衍生物1的盐具有血小板凝集抑制作用，具有良好的口服吸收性，较强的代谢活性且毒性弱，因此是一种很有发展前途的抗凝药。
氢化吡啶衍生物1的制备方法主要以α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素2(其中X＝F，CI，Br，I)和2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐3(其中HA＝HCI，H2SO4，HBr，HI等)缩合而得到。
Figure A20081014429900052
EP-192535号公报记载了2-氧-2，4，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐的制备方法，但是该专利方法合成的步骤多、收率较低、合成成本高，不利于工业化大生产。
EP-542411号公报中记载了2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶加成盐的方法，但是专利中披露的方法很难得到单一晶型的晶体。
α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的化学合成方法较多。本发明对该化合物合成路线进行了优化，选择了一条收率较高、成本较低的路线。
发明内容
本发明之前的公开技术中还没有发现一种较好的合成2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶及其盐的方法。本发明提供了一种操作简便、成本低廉、收率较高、反应条件易于实现且适合工业化生产2-乙酰氧基-5-(α-环丙基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备方法，本发明还提供了具有上述优点的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐的制备方法。
本发明的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备方法包括如下步骤：
1)中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素2的制备步骤：
Figure A20081014429900061
a.2-氟苄基溴在溶剂中与镁条反应生成格氏试剂，然后与环丙基氰反应生成中间体5。
b.中间体5与卤化试剂进行卤化反应，得到中间体2(中间体2中的基团x代表卤素，具体为Cl、Br、I)。
2)中间体2-氧-2，4，5，6，7，7 α-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐3的制备步骤：
Figure A20081014429900062
c.中间体6在碱性环境中脱酸后与保护试剂反应，将胺基进行保护，得到中间体7。
d.中间体7的2位进行氧取代反应，得到中间体8。
e.中间体8在酸性环境中脱去胺基保护基，得到中间体3。
3)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶及其盐的制备步骤：
Figure A20081014429900071
f.在碱性条件下，中间体2和中间体3在溶剂中发生缩合反应生成中间体9。
g.中间体9与酰化试剂进行酯化反应，生成氢化吡啶衍生物1。
h.在溶剂中氢化吡啶衍生物1和需要的酸生成盐。
本发明步骤a：2-氟苄基溴在无水乙醚或四氢呋喃中与镁条反应生成格氏试剂。反应温度0℃-60℃，反应时间2-5小时，反应完成后，与环丙基氰进行缩合反应，反应温度0℃-60℃，反应时间4-6小时，反应完成后，常温水解，硅胶柱(石油醚∶乙醚＝4∶1)纯化或者减压分馏纯化得到中间体5。
步骤b：在溶剂中，中间体5和能够提供卤素的化合物进行卤化取代反应，生成中间体2，本反应卤元素提供剂是卤素(氯气，溴素，碘)或NBS，反应溶剂是能够溶解中间体5且对该反应没有副作用发生的溶剂，反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，但通常是0℃-60℃，反应时间也是随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是4-10小时，反应完成后，进行减压蒸馏或硅胶柱纯化，得到中间体2。
步骤c：4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐在溶剂中用碱脱去酸后，和保护基进行氨甲基化反应，所有的4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的盐都可以用能脱除酸的无机碱或有机碱在溶剂中进行脱酸反应，最常用的无机碱是NaOH或KOH，有机碱是吡啶或三乙胺，脱酸反应温度是-10℃-60℃，时间是1-2小时，酸脱除后，就可以进行保护氨基，基团R指用于氨基保护的的甲基化试剂，甲基化试剂很广泛，只要能生成稳定的产物且容易脱去保护的试剂都可以，如Fmoc-Cl，TBS-Cl，(Ph)3CCl等，反应溶剂只要能溶解反应物，且对反应没有影响的溶剂都可以，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，异丙醚，二氯甲烷等，反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，通常是-40℃-60℃，反应时间也是随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是4-8小时，反应完成后，用常规的后处理方法就能得到中间体7。
步骤d：中间体7在溶剂中和正丁基锂反应，然后用原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或者硼酸正丁酯取代，最后用双氧水水解，反应溶剂是无水乙醚、四氢呋喃或二氯六环，反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，通常是10℃-80℃，反应时间也是随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是4-12小时。反应完成后，用常规的后处理方式就可以得到中间体8。
步骤e：中间体8在溶剂中，酸性条件下脱去保护，溶剂是无水乙醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷中的一种或者几种，酸主要是各种无机酸，如硫酸、盐酸、氢溴酸、氯化氢气体等，优选氯化氢气体。在25℃-80℃下反应，反应时间是随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是4-16小时，反应完全后，用常规方法得到中间体3。
步骤f：中间体2和中间体3在溶剂中发生缩合反应，添加三乙胺或者吡啶做催化剂和捕酸剂，反应溶剂只要不阻碍反应，没有特别规定，例如：乙烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、丙酮、N、N-二甲基甲酰胺、丁酮、乙酸乙酯等。反应在25℃-100℃下完成，反应时间随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是3-8小时。
步骤g：中间体9在溶剂中发生酯化反应，酰化剂是醋酸，醋酐，乙酰氯，醋酸乙酯，醋酸五氟苯酯等，用吡啶、DMAP、TMEDA或三氟化硼的乙醚复合物做催化剂，溶剂只要不阻碍反应，对原料有一定的溶剂度之外，没有特别的限定，可以是：乙腈、四氢呋喃、无水乙醚或二氧六环等。无机酸通常是硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等。反应在25℃-60℃下完成。反应时间随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是4-28小时，常规方法后处理得到1。
步骤h：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶在溶剂中与酸反应生成盐，该反应的酸根据需要可以是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、枸橼酸、马来酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等，对于所使用的溶剂，只要不阻碍反应，对原料有一定的溶解度之外，没有特别的限定，可以是苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、异丙醚、乙腈等，反应温度随试剂或溶剂等的变化而变化，但通常是-10℃-80℃，反应时间也随着试剂或溶剂的变化而变化，通常需要10分钟到4小时，反应完成后，用常规的方法处理就可得到目标产物，这种方法得到的目标产物各种晶型混合的产物，如制备单一晶型的目标产物，需在反应完成后，加入目标产物的晶种，放置析晶，就可得到较纯的单一晶型的目标产物。
本发明提供2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶及其盐的制备工艺，反应条件温和，易于实现放大生产，且可以通过控制反应温度、反应时间、搅拌效果等因素，能够提高2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶及其盐的合成收率及成品质量，有效地降低生产成本，适合工业化生产。
以上所述的NBS为N-溴代丁二酰亚胺试剂，Fmoc-Cl为芴甲氧羰酰氯，TBS-Cl为叔丁基二甲基氯硅烷，(Ph)3CCl为三苯基氯甲烷，DMAP为4-二甲氨基吡啶，TMEDA为四甲基乙二胺。
具体实施方式
现通过以下实施例进一步说明本发明，但并非限定本发明的范围。
实施例1环丙基-2-氟苄基酮的制备
在含有14.4g(0.6mol)镁条的100ml无水四氢呋喃溶液中，边搅拌边滴加2-氟苄基溴104g(0.55mol)和无水四氢呋喃400ml的混合溶液，滴加完毕后，室温搅拌1小时，之后搅拌加热回流2小时，反应完毕，放置至室温后，在反应体系中搅拌滴加37g(0.55mol)环丙基氰和250ml无水四氢呋喃的混合液，滴加完毕，室温搅拌2小时后，加热回流搅拌反应2小时，反应结束后，向反应体系中缓慢滴加饱和的氯化铵的水溶液300ml，然后用CH2Cl2萃取，萃取溶液依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到的油状物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚)进行纯化，得到黄色油状物68g，收率69％。
1H NMR(CDCI3)δppm：0.85-0.88(2H，m)，1.03-1.17(2H，m)，1.97-2.01(1H，m)，3.86(2H，s)，7.03-7.24(4H，m).
质谱(CI，m/z)：179(M++1)
实施例2α-环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备
将实施例1得到的环丙基-2-氟苄基酮68g(0.38mol)溶解在800ml二氯甲烷中，搅拌下滴加64g(0.4mol)溴素，滴加完毕后，回流搅拌反应8小时，反应完毕后，将反应溶液缓慢的倒入冰水混合物中分液，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到的油状物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙醚＝3∶1)进行提纯，得到α-环丙基羰基-2-氟苄基溴76g(0.29mol)，收率77.5％。
1H NMR(CDCI3)δppm：0.91-0.99(2H，m)，1.00-1.15(2H，m)，2.11-2.13(1H，m)，5.94-5.95(1H，m)，7.03-7.48(4H，m).
质谱(CI，m/z)：259(M++1)
实施例3N-三苯基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备
4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐酸盐17.5g(0.1mol)，溶于100ml二氯甲烷中，常温下滴加4g(0.1mol)NaOH溶解在50ml水中的溶液，滴加完毕，然后常温搅拌反应2小时，分液，有机层用1mol/ml稀盐酸水溶液洗涤，然后依次用饱和的NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，加入14ml三乙胺，搅拌下滴加27.9g三苯基氯甲烷和50ml CH2Cl2溶液，滴加完毕，室温反应6小时，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂至干。得到粘稠液体，然后加入无水乙醚，析出固体，过滤，无水乙醚洗涤滤饼，烘干得类白色固体32g，收率84％。
熔点147℃-151℃
1H NMR(CDCI3)δppm：2.34-3.01(4H，m)，3.34(1H，s)，6.43(d，j＝6.5Hz，1H)，6.82(C，j＝6.5Hz，1H)，6.90-7.52(15H，m)
质谱(CI，m/z)：382(M++1)
实施例4 2-氧-N-三苯基-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备
将实施例3得到的N-三苯基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶10.8g(0.028mol)溶解于120ml无水四氢呋喃中，室温下，滴加12ml正丁基锂，滴加完毕，室温反应1小时后，将反应体系降至-10℃，滴加原甲酸三乙酯9ml和100ml的四氢呋喃的混合液，滴加完毕后，室温反应1小时，然后加入20ml双氧水，回流反应5小时，反应完成后，加入200mlCH2Cl2萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂至干，剩余物加入无水乙醚，析出固体，抽滤烘干得到类白色固体8.5g(0.0218mol)，收率77％。
熔点＝210℃(分解)
1H NMR(CDCI3)δppm：1.43-3.74(6H，m)，4.06((1H，m)，6.00(1H，s)，7.48-7.68(15H，m)
质谱(CI，m/z)：390(M++1)
实施例5 2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐酸盐的制备
将实施例4得到的2-氧-N-三苯基-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶8.5g(0.0218mol)溶解于300ml无水乙醚中，机械搅拌下通入干燥的氯化氢气体，有固体析出，等反应完全后，过滤固体，用无水乙醚洗涤，烘干，得到类白色固体3.9g，收率92.6％。
熔点＝210℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6)δppm：4.46-4.80(2H，2d)，4.56-4.96(1H，m)，6.45(1H，s)
质谱(CI，m/z)：156(M++1)
实施例6 5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备
将实施例5得到的2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐酸盐3.9g溶于120mlDMF中，添加实施例2得到的α-环丙基羰基-2-氟苄基溴4.8g和三乙胺10ml，回流反应6小时。然后向反应体系中加入50ml纯净水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到的残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)进行提纯后，得到油状物2.6g，收率：39％，
1H NMR(CDCI3)δppm：0.75-0.94(2H，m)，0.99-1.12(2H，m)，1.83-2.04(1H，m)，2.01-2.15(1H，m)，2.25-2.55和2.47-2.60(合计2H，各m)，2.85和3.12(合计2H，各d，J＝12.0Hz)，3.88-4.01和4.03-4.12(合计1H，各s)，7.10-7.45(4H，m).
质谱(CI，m/z)：332(M++1)，262
分析元素：C18H18FNO2S，计算值：C，65.23；H，5.48；N，4.23；
实测值：C，65.07；H，5.57；N，4.20。
实施例7 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备
将实施例6得到的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶2.6g溶解在20ml乙腈中，然后添加乙酸酐6ml和少许浓H2SO4，室温搅拌1小时后，回流反应6小时，反应结束后，向反应体系中加入30ml纯净水，用乙酸乙酯萃取反应液，萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到油状物，然后加入石油醚，得类白色固体，用无水乙醚重结晶，得到类白色结晶体1.95g，收率67％.
熔点119℃-121℃。
1H NMR(CDCI3)δppm：0.82-0.95(2H，m)，0.99-1.18(2H，m)，2.27(3H，s)，2.21-2.34(1H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.46(1H，d，J＝15.0Hz)，3.56(1H，d，J＝15.0Hz)，4.82(1H，s)，6.25(1H，s)，7.12-7.55(4H，m).
IR谱(KBr)vmaxcm-1：1758，1704
质谱(CI，m/z)：374(M++1)，304
分析元素：C20H20FNO3S，计算值：C，64.32；H，5.40；N，3.75；
实测值：C，64.45；H，5.39；N，3.74。
实施例8 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐酸盐的制备
将实施例7得到的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在无水乙醇50ml中，室温搅拌下，缓慢滴加20ml5％的无水乙醇的氯化氢溶液，至反应完全，然后加热回流1小时，活性炭脱色后，放置至室温，加入少量晶种，24小时后，有晶体析出，等有大量晶体析出后，过滤，洗涤，60℃烘干，得到白色晶体7.3g，收率：83％。
熔点134℃-136℃。
1H NMR(CDCI3)δppm：0.94-0.98(1H，m)，1.08-1.16(2H，m)，1.23-1.32(1H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.28(3H，s)，3.09-3.20(2H，m)，3.57-4.28(4H，m)，6.03(1H，s)，6.45(1H，brs)，7.35-7.55(3H，m).7.66-7.73(1H，m)
IR谱(KBr)vmaxcm-1：1758，1704
质谱(CI，m/z)：374(M++1)，304

Claims (18)

1.一种氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
①.中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备：
Figure A2008101442990002C1
a.2-氟苄基溴在溶剂中与镁条反应生成格式试剂，然后与环丙基氰反应，生成中间体5；
b.中间体5与卤化试剂进行卤化反应，得到中间体2；
②.中间体2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐3的制备：
Figure A2008101442990002C2
c.4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐6在碱性环境中脱酸后，将氨基进行保护，得到中间体7；
d.将中间体7的2位进行氧取代反应，得到中间体8；
e.中间体8在酸性条件下，脱去氨基保护，得到中间体3；
③.2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备：
Figure A2008101442990002C3
Figure A2008101442990003C1
f.中间体2与中间体3在碱性条件下发生缩合反应，生成中间体9；
g.中间体9与乙酰化试剂反应，得到产物2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶1。
2.一种氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐的制备方法，其特征在于，该方法包括权利要求1中的步骤以及步骤h：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶与需要的酸反应，得到2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的盐。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤a中用于制备格氏试剂的溶剂是无水乙醚或四氢呋喃。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤a中制备格氏试剂的温度是随试剂的不同而不同的，通常为0℃-60℃，反应时间也随试剂的不同而不同，通常为2-5小时。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤a中格氏试剂与环丙基氰进行缩合反应的温度随试剂的不同而不同，通常为0℃-60℃，反应时间也随试剂的不同而不同，通常为4-6小时。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤b中卤元素提供剂是卤素或NBS，其中卤素为氯气、溴素或碘。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤b中反应温度随试剂的不同而不同，通常为0℃-60℃，反应时间也随试剂的不同而不同，通常为4-10小时。
8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤c中原料4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐脱去酸所用的碱为无机碱或有机碱，其中无机碱为NaOH或KOH，有机碱为三乙胺或吡啶。
9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤c中氨基保护基为所有能反应且比较容易脱去保护的保护基，优选芴甲氧羰酰氯、叔丁基二甲基氯硅烷或三苯基氯甲烷。
10.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤c中反应温度随溶剂的不同而不同，通常反应温度-40℃-60℃，反应时间也随溶剂的不同而不同，通常为4-8小时。
11.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤d中中间体7在溶剂中先和正丁基锂反应，然后和原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或者是硼酸正丁酯进行取代反应，最后用双氧水水解，双氧水的浓度优选30％。
12.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤e中脱氨基保护所用的酸是硫酸、盐酸、氢溴酸或氯化氢气体，优选氯化氢气体。
13.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤e中脱保护所用的溶剂是无水乙醚、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷，优选无水乙醚、四氢呋喃。
14.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤e中反应的温度随着溶剂的不同而不同，通常为25℃-80℃，反应的时间随着溶剂和反应温度的不同而不同，通常为4-16小时。
15.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤f中所用的催化剂和捕酸剂是三乙胺或吡啶。
16.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤g中所用的酰化剂是醋酸、醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯或醋酸五氟苯酯，优选醋酸或醋酐。
17.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤g中所用的催化剂是吡啶、DMAP、TMEDA或三氟化硼的乙醚复合物。
18.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤h中所用的酸是浓硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、枸橼酸、马来酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的任一种。
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