CN101486635B - α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法 - Google Patents
α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法技术领域。本发明所述的α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法是将环丙基-2-氟苄基酮与卤化试剂反应生成目标产物。本发明采用全新的合成路线来制备环丙基羰基-2-氟苄基卤素，反应条件温和，不涉及高毒、易爆的原料、收率突出，是一种经济有效的方法，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法技术领域。
背景技术
普拉格雷的三期临床显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗血栓药物。化合物(II)作为普拉格雷合成中的关键中间体，其现有的几种合成方法均具有高毒、高污染、选择性差、收率低等缺点。
EP0542411报道了其合成方法：
将(I)溶于四氯化碳中，滴加溴素的四氯化碳溶液，经过处理后得到化合物(II)。该方法使用了剧毒的溴素和四氯化碳，收率低(80％)不利于工业化生产。
US5288726报道了另一种方法：
将(I)溶于四氯化碳中，加入N-溴代丁二酰亚胺和过氧苯甲酰反应。由于该方法使用了极易爆炸的过氧化物和剧毒的四氯化碳，并且N-溴代丁二酰亚 胺价格较贵，后处理繁琐等不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的就是解决现有技术的上述缺陷，提供一种操作简便、成本低廉、收率高、反应条件易于实现且适合工业化生产的制备环丙基羰基-2-氟苄基卤素的方法。
本申请的发明人经过大量试验，惊奇的发现，可以用现有的化合物方便的制备环丙基羰基-2-氟苄基卤素，不仅反应稳定，收率高，而且条件温和。其具体的技术方案如下所示：
α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法，以YXn作为卤化试剂，对式I进行卤化得到目标产物II
其中X表示卤素，Y表示金属离子。
上述α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法，所说的卤素X优选氯或溴，特别优选溴。所说的金属离子Y包括锂、锰、铁、铜等，优选铁和铜，特别优选铜。
上述α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法，反应所用的溶剂只要不阻碍反应，对原料有一定的溶解度之外，没有什么特别的限定。可以是例如：水、己烷、环己烷等脂肪族烃类；苯、甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃类；二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、 甲酸乙酯等酯类；丙酮、丁酮等酮类；乙腈、丙腈等腈类；甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；甲酸、乙酸等羧酸类。优选卤代烃类、酯类或醇类，更优选氯仿与乙酸乙酯的混合溶剂、甲醇或乙醇，特别优选甲醇或乙醇。
反应温度虽然随试剂或溶剂等的变化而变化，但通常是-20℃到100℃，优选0℃到80℃，更优选55℃到75℃。
反应时间虽然随试剂、溶剂或反应温度等的变化而变化，但通常在1小时到5小时。
卤代金属的用量为环丙基-2-氟苄基酮摩尔量的1到3倍，优选2倍量。
目标产物可通过常规的方法处理反应液得到，但是考虑到环丙基羰基-2-氟苄基卤素的物理性质，可以通过过滤、萃取、蒸馏、柱层析等方法得到。
本发明的有益效果：本发明发现了一种全新的合成路线来制备环丙基羰基-2-氟苄基卤素，反应条件温和，不涉及高毒、易爆的原料、收率突出，是一种经济有效的方法，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
实施例1：环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备
将环丙基-2-氟苄基酮17.8g溶解在100ml氯仿中加热回流，滴加溴化铜44.7g的乙酸乙酯溶液。检测反应至原料消失，趁热过滤溴化亚铜，并用氯仿洗涤，合并滤液，蒸干溶剂得目标化合物23.9g，收率93％(HPLC显示纯度为95.2％)。
核磁共振(CDCl3)δppm：
0.82-1.25(4H，多重峰)；
2.12-2.18(1H，多重峰)；
5.94(1H，单峰)；
7.07-7.52(4H，多重峰)；
实施例2：环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备
将环丙基-2-氟苄基酮17.8g溶解在100ml乙醇中加热至60℃，滴加溴化铜44.7g的乙醇溶液。检测反应至原料消失，趁热过滤溴化亚铜，并用乙醇洗涤，合并滤液，蒸干溶剂得目标化合物。(收率98.5％，HPLC显示纯度为98.0％)
实施例3：环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备
操作同实施例2，除了用四氢呋喃代替乙醇外其他条件与实施例2相同，蒸干溶剂得产品。(收率88.1％，HPLC显示纯度为94.3％)。
实施例4：环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备
操作同实施例2，除了用三溴化铁代替溴化铜外其他条件与实施例2相同，蒸干溶剂得产品。(收率87.5％，HPLC显示纯度为93.0％)。
实施例5：环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备
操作同实施例2，除溴化铜的用量为环丙基-2-氟苄基酮的3倍摩尔量外，其他条件相同，蒸干溶剂得产品(收率108.6％，HPLC显示纯度为81.5％)
实施例6：环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备
操作同实施例2，除在水中回流(100℃)外，其他条件相同，蒸干溶剂得产品(收率60.7％，HPLC显示纯度为73.9％)
实施例7：环丙基羰基-2-氟苄基氯的制备
将环丙基-2-氟苄基酮3.56g溶解在10ml无水乙醇中加热至60℃，滴加氯化铜5.4g的乙醇溶液。检测反应至原料消失，趁热过滤氯化亚铜，用乙醇洗涤滤饼，合并滤液，蒸干溶剂得目标化合物3.96g(收率93.2％，HPLC显示纯度为 92％)。
0.85-1.15(4H，多重峰)；
2.06-2.12(1H，，多重峰)；
5.84(1H，单峰)；
7.04-7.44(4H，多重峰)。
实施例8：环丙基羰基-2-氟苄基氯的制备
将环丙基-2-氟苄基酮17.8g溶解在100ml氯仿中加热回流，滴加氯化铜27g的乙酸乙酯溶液。LC检测反应至原料消失，趁热过滤氯化亚铜，并用氯仿洗涤，合并滤液，蒸干溶剂得目标化合物(收率91.4％，HPLC显示纯度为87.1％)。
实施例9：环丙基羰基-2-氟苄基氯的制备
操作同实施例7，除了用三氯化铁代替氯化铜外其他条件与实施例7相同，蒸干溶剂得产品。(收率82.9％，HPLC显示纯度为89.3％)。
实施例10：环丙基羰基-2-氟苄基氯的制备
操作同实施例7，除氯化铜的用量为环丙基-2-氟苄基酮的1.2倍摩尔量外，其他条件相同，蒸干溶剂得产品(收率54.3％，HPLC显示纯度为97.4％)。
实施例11：环丙基羰基-2-氟苄基氯的制备
操作同实施例7，除在乙醇中回流(78℃)外，其他条件相同，蒸干溶剂得产品(收率88.7％，HPLC显示纯度为80.6％)。
实施例12：环丙基羰基-2-氟苄基氯的制备
操作同实施例7，除在甲醇中回流(65℃)外，其他条件相同，蒸干溶剂得产品(收率91.6％，HPLC显示纯度为90.5％)。
Claims (9)
1.α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法，以YXn作为卤化试剂，在溶剂存在下对式I化合物进行卤化得到目标产物II
其中X表示氯或溴，Y表示金属离子锂、锰、铁或铜。
2.如权利要求1所述的α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法，其特征在于：X代表溴。
3.如权利要求1所述的α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法，其特征在于：Y代表铁或铜。
4.如权利要求3所述的α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法，其特征在于：Y代表铜。
5.如权利要求1所述的α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法，其特征在于：反应所使用的溶剂为醚类、卤代烃类、酯类、醇类或水。
6.如权利要求5所述的α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法，其特征在于：反应所使用的溶剂为氯仿与乙酸乙酯的混合溶剂、甲醇或乙醇。
7.如权利要求6所述的α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法，其特征在于：反应所使用的溶剂为甲醇或乙醇。
8.如权利要求1所述的α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法，其特征在于：卤化试剂的用量为环丙基-2-氟苄基酮摩尔量的1到3倍。
9.如权利要求1所述的α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法，其特征在于：反应温度为-20℃-100℃。
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