CN107814810A - 一种普拉格雷硫酸氢盐新晶型及其制备方法 - Google Patents

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杜威
王栋
唐娜
张蕾
程鹏高
项军
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Abstract

本发明公开了一种新的普拉格雷硫酸氢盐(式II)的结晶；以及该晶体或其结晶的制备方法。本发明提供的普拉格雷硫酸氢盐或其结晶的制备方法的优点为操作条件简单易控，通过XRD谱图可以证实，产品结晶度高，晶体粒度较大、晶体表面光洁；过滤和干燥速度快，提高了制备过程效率，更有利于药物制剂制备中的应用。

Description

一种普拉格雷硫酸氢盐新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种普拉格雷硫酸氢盐晶体及其制备方法，属于药物结晶技术领域。
背景技术
普拉格雷，英文名称(Prasugrel)，其化学名称为：2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，结构式如下式(I)：
由美国礼来公司和日本三共公司共同开发的一种血小板ADP受体阻断剂，研究表明普拉格雷的预防血栓的作用比氯吡咯雷的作用还要强，在试验中发现普拉格雷能更快起作用，而且有更好地效果，普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡咯雷组更少，普拉格雷组缺血事件的发生率比氯吡咯雷组降低，普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速。
普拉格雷硫酸氢盐(如式II)有多种晶型。
专利WO2011127300A1(普拉格雷盐的晶型)公开了S1型、S2型和S3型3种晶型，并给出了不同晶型的具体制法。
专利WO2011027988A2(普拉格雷硫酸氢盐的新晶型)公开了I型和II型两种晶型及其制备方法。
专利EP0542411公开了一种氢化吡啶衍生物及其互变异构体的制备方法，所述的氢化吡啶衍生物为普拉格雷的母核，但并未涉及普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法。
专利CN102099361和US20110124675公开了普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物，并指出该硫酸氢盐具有良好的稳定性、吸收性、低毒性、代谢活性和血小板抑制作用。
专利CN101456864A公开了一种普拉格雷硫酸氢盐、组合物及其制备方法。
发明内容
本发明的申请人通过实验验证文献中其他普拉格雷硫酸氢盐晶型，发现晶体普遍存在晶体粒度小，晶浆粘稠，不良不良反应高等缺点。
本发明针对现有技术的不足，克服现有晶型缺陷，提出了一种普拉格雷硫酸氢盐晶型及其制备方法。
本发明公开了一种普拉格雷硫酸氢盐晶体。
本发明提供的技术方案如下：
本发明公开了一种普拉格雷硫酸氢盐晶体，其特征是普拉格雷硫酸氢盐的粉末X-射线衍射角度(2θ°)分别为7.6±0.1，8.8±0.1，12.1±0.1，13.9±0.1，15.5±0.1，16.5±0.1，17.7±0.1，18.4±0.1，19.4±0.1，21.7±0.1，22.7±0.1，24.3±0.1，26.0±0.1，26.9±0.1，27.7±0.1，28.6±0.1，29.3±0.1和33.1±0.1度处具有特征峰。
所述的普拉格雷硫酸氢盐晶体，其特征是普拉格雷硫酸氢盐的红外光谱在428±2，468±2， 507±2，588±2，619±2，651±2，732±2，763±2，852±2，879±2，947±2，977±2，1006±2，1064±2，1195±2，1390±2，1442±2，1498±2，1587±2，1614±2，1706±2，1764±cm-1处有特征峰。
所述的普拉格雷硫酸氢盐晶体，其特征是差示扫描量热曲线在193±2℃有一个吸热峰
所述的普拉格雷硫酸氢盐晶型的制备方法，包括以下步骤：将普拉格雷溶解于溶剂中，搅拌降温，搅拌下缓慢滴加浓硫酸或者浓硫酸与溶剂混合液，滴加完毕后继续保温搅拌至反应完全。
反应完全后，用常规的方法过滤烘干就可以得到目标产品，如有晶体析出可通过过滤得到产物，或者反应后减压蒸馏溶剂，降温析晶得到目标产物，也可以通过重结晶的方法精制目标产物。
在上述制备反应过程中：
(1)反应溶剂可以为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯类、酮类、醇类、腈类有机溶剂的一种或一种以上，可以选自苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、乙醇、甲醇、异丙醇、DMF中一种或其混合物，优选乙酸乙酯、丁酮、甲醇、仲丁醇、异丙醇。所用溶剂只要能溶解反应物且不阻碍反应进行即可。溶剂量随溶剂种类不同而变化，但要确保反应物料溶清。
(2)反应温度随着溶剂种类不同而变化，一般反应温度范围选择为-50℃-40℃，优选-35℃-10℃，更优选-20℃-0℃，反应结晶时间也随着溶剂种类不同而变化或者随着反应温度不同而变化，一般反应时间为10分钟到36小时，优选1小时到24小时。
(3)在反应过程中要确保反应完全，即浓硫酸相对于普拉格雷是过量的，首选反应摩尔比为1∶1-1.1。
(4)浓硫酸的滴加可以在搅拌下一次性加入，也可以分批次加入，浓硫酸加入方式可直接滴加浓硫酸，也可以用反应溶剂稀释后加入，还可以将用溶剂稀释过后的浓硫酸加入到用溶剂溶解后的普拉格雷溶液中。
所述制备方法中，为了获得高质量普拉格雷硫酸氢盐产品优选在30～80℃下减压烘干，更优选40～60℃下减压烘干。
所述的普拉格雷硫酸氢盐晶体作为药物组合的用途在于对抑制ADP和胶原引起的血小板聚集。
本发明的普拉格雷硫酸氢盐晶型制备方法的优点为：操作简单，反应条件易控，通过XRD谱图证实，晶体结晶度高；过滤和干燥速度快，提高了制备过程效率。
附图说明
图1：普拉格雷硫酸氢盐晶体的X-射线衍射图谱；
图2：普拉格雷硫酸氢盐晶体的红外图谱；
图3：普拉格雷硫酸氢盐晶体的差示扫描量热(DSC)曲线；
具体实施方式
本发明通过如下实施例进行解释，但不局限于此：
实施例1
将8g普拉格雷溶解在55ml丙酮溶剂中，升温至40℃并搅拌使之完全溶解。连续搅拌下开始滴加浓硫酸2.25g，滴加反应完毕后继续保温搅拌2小时，以5℃/min降温至5℃，然后继续搅拌，直到有大量晶体析出，过滤析出的晶体，50℃下真空干燥，得到6.75g普拉格雷硫酸氢盐。
产品的XRD图谱显示，在衍射角度(2θ)为7.6±0.1，8.8±0.1，12.1±0.1，13.9±0.1，15.5±0.1，16.5±0.1，17.7±0.1，18.4±0.1，19.4±0.1，21.7±0.1，22.7±0.1，24.3±0.1，26.0±0.1，26.9±0.1，27.7±0.1，28.6±0.1，29.3±0.1和33.1±0.1度处具有特征峰。红外光谱显示，在428±2，468±2，507±2，588±2，619±2，651±2，732±2，763±2，852±2，879±2，947±2，977±2，1006±2，1064±2，1195±2，1390±2，1442±2，1498±2，1587±2，1614±2，1706±2，1764±cm-1处有特征峰。其差示扫描量热曲线在195.5℃有一个吸热峰。
实施例2
将5g普拉格雷溶解在15ml仲丁醇溶剂中，升温至50℃并搅拌使之完全溶解，连续搅拌下开始滴加1.35g浓硫酸，连续搅拌下以10℃/min降温至0℃，然后继续搅拌，过滤析出的晶体，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃下真空干燥，得到4.34g白色普拉格雷硫酸氢盐晶体。
产品的XRD图谱显示，在衍射角度(2θ)为7.6±0.1，8.8±0.1，12.1±0.1，13.9±0.1，15.5±0.1，16.5±0.1，17.7±0.1，18.4±0.1，19.4±0.1，21.7±0.1，22.7±0.1，24.3±0.1，26.0±0.1，26.9±0.1，27.7±0.1，28.6±0.1，29.3±0.1和33.1±0.1度处具有特征峰。红外光谱显示，在428±2，468±2，507±2，588±2，619±2，651±2，732±2，763±2，852±2，879±2，947±2，977±2，1006±2，1064±2，1195±2，1390±2，1442±2，1498±2，1587±2，1614±2，1706±2，1764±cm-1处有特征峰。其差示扫描量热曲线在195℃有一个吸热峰。
实施例3
将5g普拉格雷溶解在20ml仲丁醇和丁酮混合溶剂中，质量比为1.5∶1，升温至45℃，搅拌45分钟使之完全溶解，完全溶解后滴加1.34g浓硫酸，以10℃/min降温至-15℃，然后继续搅拌，过滤析出的晶体，用25ml冰冻乙醇洗涤，60℃下真空干燥，得到3.80g白色普拉格雷硫酸氢盐晶体。
产品的XRD图谱显示，在衍射角度(2θ)为7.6±0.1，8.8±0.1，12.1±0.1，13.9±0.1，15.5±0.1，16.5±0.1，17.7±0.1，18.4±0.1，19.4±0.1，21.7±0.1，22.7±0.1，24.3±0.1，26.0±0.1，26.9±0.1，27.7±0.1，28.6±0.1，29.3±0.1和33.1±0.1度处具有特征峰。红外光谱显示，在428±2，468±2，507±2，588±2，619±2，651±2，732±2，763±2，852±2，879±2，947±2，977±2，1006±2，1064±2，1195±2，1390±2，1442±2，1498±2，1587±2，1614±2，1706±2，1764±cm-1处有特征峰。其差示扫描量热曲线在193.5℃有一个吸热峰。
实施例4
将10g普拉格雷溶解在50ml无水乙醚溶剂中，搅拌条件下滴加2.68g浓硫酸，升温至45℃并搅拌4小时使之完全溶清。连续搅拌下开始降温，以10℃/min降温至-5℃，然后继续保持搅拌3小时，将反应液10℃减压蒸馏40ml乙醚，将蒸馏后的反应液放入冰柜-25℃析晶24 小时，有大量晶体析出后，用冰冻无水乙醚50ml洗涤滤饼，将滤饼30℃下真空干燥，得到8.80g普拉格雷硫酸氢盐晶体。
产品的XRD图谱显示，在衍射角度(2θ)为7.6±0.1，8.8±0.1，12.1±0.1，13.9±0.1，15.5±0.1，16.5±0.1，17.7±0.1，18.4±0.1，19.4±0.1，21.7±0.1，22.7±0.1，24.3±0.1，26.0±0.1，26.9±0.1，27.7±0.1，28.6±0.1，29.3±0.1和33.1±0.1度处具有特征峰。红外光谱显示，在428±2，468±2，507±2，588±2，619±2，651±2，732±2，763±2，852±2，879±2，947±2，977±2，1006±2，1064±2，1195±2，1390±2，1442±2，1498±2，1587±2，1614±2，1706±2，1764±cm-1处有特征峰。其差示扫描量热曲线在193.9℃有一个吸热峰。
实施例5
将6g托芬那酸溶解在30ml异丙醇溶剂中，缓慢加入1.61g浓硫酸，搅拌至溶液为澄清的均一相，连续搅拌下开始降温，以15℃/min降温至-1℃，然后加入实施例3中得到的晶体0.1克作晶种，保温搅拌3小时，过滤析出的晶体，用冰冻的乙醇洗涤滤饼，滤饼40℃下真空干燥，得到5.43g普拉格雷硫酸氢盐晶体。
产品的XRD图谱显示，在衍射角度(2θ)为7.6±0.1，8.8±0.1，12.1±0.1，13.9±0.1，15.5±0.1，16.5±0.1，17.7±0.1，18.4±0.1，19.4±0.1，21.7±0.1，22.7±0.1，24.3±0.1，26.0±0.1，26.9±0.1，27.7±0.1，28.6±0.1，29.3±0.1和33.1±0.1度处具有特征峰。红外光谱显示，在428±2，468±2，507±2，588±2，619±2，651±2，732±2，763±2，852±2，879±2，947±2，977±2，1006±2，1064±2，1195±2，1390±2，1442±2，1498±2，1587±2，1614±2，1706±2，1764±cm-1处有特征峰。其差示扫描量热曲线在193.7℃有一个吸热峰。
实施例6
将1g普拉格雷溶解在5ml仲丁醇溶剂中，搅拌下滴加0.26g浓硫酸，升温至40℃并搅拌使之完全反应澄清。在室温下连续搅拌24小时，然后在冰箱中保存3天，过滤析出的晶体，40℃下真空干燥，得到0.40g普拉格雷硫酸氢盐晶体。
产品的XRD图谱显示，在衍射角度(2θ)为7.6±0.1，8.8±0.1，12.1±0.1，13.9±0.1，15.5±0.1，16.5±0.1，17.7±0.1，18.4±0.1，19.4±0.1，21.7±0.1，22.7±0.1，24.3±0.1，26.0±0.1，26.9±0.1，27.7±0.1，28.6±0.1，29.3±0.1和33.1±0.1度处具有特征峰。红外光谱显示，在428±2，468±2，507±2，588±2，619±2，651±2，732±2，763±2，852±2，879±2，947±2，977±2，1006±2，1064±2，1195±2，1390±2，1442±2，1498±2，1587±2，1614±2，1706±2，1764±cm-1处有特征峰。其差示扫描量热曲线在194.5℃有一个吸热峰。
实施例7
将2g普拉格雷溶解在10ml异丙醇和10ml乙酸乙酯混合溶剂中，滴加0.52g浓硫酸，澄清溶液在室温下搅拌12小时，过滤析出固相，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，滤饼40℃下真空干燥，得到1.80g白色普拉格雷硫酸氢盐晶体。
产品的XRD图谱显示，在衍射角度(2θ)为7.6±0.1，8.8±0.1，12.1±0.1，13.9±0.1，15.5±0.1，16.5±0.1，17.7±0.1，18.4±0.1，19.4±0.1，21.7±0.1，22.7±0.1，24.3±0.1，26.0±0.1，26.9±0.1，27.7±0.1，28.6±0.1，29.3±0.1和33.1±0.1度处具有特征峰。红外光谱显示，在428±2，468±2，507±2，588±2，619±2，651±2，732±2，763±2，852±2，879±2，947±2，977±2，1006±2，1064±2， 1195±2，1390±2，1442±2，1498±2，1587±2，1614±2，1706±2，1764±cm-1处有特征峰。其差示扫描量热曲线在193.5℃有一个吸热峰。
实施例8
将专利WO2011027988A2中制备的I晶型普拉格雷硫酸氢盐10g，用25ml丁酮溶解，加热至45℃溶清，然后连续搅拌下降温至室温，在室温下连续搅拌12小时，后用30ml冰冻丙酮洗涤，滤饼40℃下烘干，得到8.2g白色普拉格雷硫酸氢盐晶体。
产品的XRD图谱显示，在衍射角度(2θ)为7.6±0.1，8.8±0.1，12.1±0.1，13.9±0.1，15.5±0.1，16.5±0.1，17.7±0.1，18.4±0.1，19.4±0.1，21.7±0.1，22.7±0.1，24.3±0.1，26.0±0.1，26.9±0.1，27.7±0.1，28.6±0.1，29.3±0.1和33.1±0.1度处具有特征峰。红外光谱显示，在428±2，468±2，507±2，588±2，619±2，651±2，732±2，763±2，852±2，879±2，947±2，977±2，1006±2，1064±2，1195±2，1390±2，1442±2，1498±2，1587±2，1614±2，1706±2，1764±cm-1处有特征峰。其差示扫描量热曲线在194℃有一个吸热峰。
本发明公开和提出的一种普拉格雷硫酸氢盐的晶型及其制备方法和应用，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明已经通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动和适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为在本发明精神、范围和内容中。

Claims (11)

1.一种普拉格雷硫酸氢盐晶体，其特征是普拉格雷硫酸氢盐的粉末X-射线衍射角度(2θ°)分别为7.6±0.1，8.8±0.1，12.1±0.1，13.9±0.1，15.5±0.1，16.5±0.1，17.7±0.1，18.4±0.1，19.4±0.1，21.7±0.1，22.7±0.1，24.3±0.1，26.0±0.1，26.9±0.1，27.7±0.1，28.6±0.1，29.3±0.1和33.1±0.1度处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的普拉格雷硫酸氢盐晶体，其特征是普拉格雷硫酸氢盐的红外光谱在428±2，468±2，507±2，588±2，619±2，651±2，732±2，763±2，852±2，879±2，947±2，977±2，1006±2，1064±2，1195±2，1390±2，1442±2，1498±2，1587±2，1614±2，1706±2，1764±cm-1处有特征峰。
3.如权利要求1所述的普拉格雷硫酸氢盐晶体，其特征是差示扫描量热曲线在193±2℃有一个吸热峰。
4.如权利要求1、2或3任意一项所述的托普拉格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征步骤为将普拉格雷溶解于溶剂中，缓慢滴加浓硫酸，滴加完毕之后进行冷却结晶至有晶体析出，经晶浆过滤、干燥后得到产品。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述的步骤中普拉格雷和浓硫酸的摩尔比为1∶1-1.1。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述的步骤中溶剂选自芳香烃、脂肪烃、卤代烃、醇类、酯类、酮类、腈类、醚类有机试剂的一种或一种以上。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、丙酮、丁酮、DMF的一种或一种以上。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述溶剂为环己烷、二氯甲烷、异丙醇、丙酮。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述的冷却结晶温度为60℃至-25℃。
10.如权利要求1所述的普拉格雷硫酸氢盐在制造用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞引起的疾病的药物中的用途。
11.如权利要求9所述的药物，其特征在于普拉格雷硫酸氢盐晶体占组合物总质量的0.001-99.9wt％，余量为药学上可以接受的载体以及其他添加剂的物质。
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