CN102099361B - 普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供结构式为式(II)的普拉格雷硫酸氢盐及其药用组合物和应用。本发明提供的普拉格雷硫酸氢盐具有良好的稳定性、口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性低，因此是一种很有发展前途的用于预防或治疗血栓形成或栓塞引起的疾病的抗凝药。

Description

普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物和应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种氢化吡啶衍生物盐——普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在用于预防或治疗血栓形成或由栓塞所引起的疾病的应用。 
背景技术
普拉格雷(Prasugrel)是一种新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂，化学名2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶，结构式如下式(I)： 
由美国礼来公司和日本三共公司共同开发，是一种目前正处于研究阶段的血小板ADP受体阻断剂。研究表明普拉格雷预防血栓的作用比氯吡格雷还要强，起效更快，效果更好。普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡格雷组患者更少，普拉格雷组患者缺血事件的发生率比氯吡格雷组患者低，因此普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速。来自约翰斯霍普金斯大学的研究表明普拉格雷显然比氯吡格雷在抗血小板方面更有潜力，普拉格雷比目前批准剂量的氯吡格雷在抑制ADP诱导血小板凝聚上的效果更强，且在普拉格雷临床研究的代号为JUMBO-TIMI26第二阶段研究中，普拉格雷的确表现出比氯吡格雷更快和更统一的抑制血小板作用。 
通常，药用化合物的使用形式为其药学上可接受的盐。对于抗血小板聚积的药物例如式(I)化合物而言也是如此，这使得制备此类化合物药学上可接受的盐尤为重要。 
EP1298132(氢化吡啶衍生物酸加成盐)公开了2-乙酰氧基-5-(α-环丙基 羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的盐酸盐和马来酸盐、其制备方法及其抗血栓形成方面的用途。尽管在此申请的说明书中列出的可药用酸加成盐中提到了硫酸盐，但并未描述过普拉格雷硫酸氢盐。 
EP0542411公开了-种氢化吡啶衍生物及其互异变构体的制备方法，所述的氢化吡啶衍生物为普拉格雷的母核，但并不涉及普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法。 
US2004024013公开了含有2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药用组合物。 
另外，通过实验，发明人发现与普拉格雷硫酸氢盐的结构最为接近的普拉格雷硫酸盐极不稳定，很难制备得到。因此，如何提供一种更为稳定、不良反应几率更低的普拉格雷药用盐已成为本领域尚需解决的一个技术难题。 
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了普拉格雷硫酸氢盐。本发明所述的普拉格雷硫酸氢盐具有良好的稳定性、口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性低，因此是一种很有发展前途的用于预防或治疗血栓形成或栓塞引起的疾病的抗凝药。 
本发明提供的普拉格雷硫酸氢盐是具有如下式(II)表示结构的化合物： 
Figure DEST_PATH_GPA00001300016900011
普拉格雷硫酸氢盐具有不对称的手性碳原子，因而存在具有旋光性的立体异构体。在本发明的一个实施方案中，普拉格雷硫酸氢盐的各种旋光异构体能够以各自独立的形式或以任意比例混合的形式存在。其中，普拉格雷硫酸氢盐旋光异构体可通过用拆分后的原料化合物合成。 
普拉格雷硫酸氢盐在空气中放置或在制备过程中，可能会吸收水形成水合 物。在本发明的一个实施方案中，普拉格雷硫酸氢盐可为普拉格雷硫酸氢盐的水合物形式。 
在本发明的一个实施方案中，普拉格雷硫酸氢盐的结构参数确证如下： 
(1)表1-1普拉格雷硫酸氢盐的C、H、N、S、F元素百分含量 
Figure GPA00001109647000041
(2)表2-2普拉格雷硫酸氢盐的UV谱测定数据 
Figure GPA00001109647000042
(3)表3-1普拉格雷硫酸氢盐的IR谱各吸收峰归属 
Figure GPA00001109647000043
(4)表4-1普拉格雷硫酸氢盐在DMSO-d6+D2O中的1H-NMR数据 
(5)表4-2普拉格雷硫酸氢盐在DMSO-d6+D2O中的13C-NMR数据(ppm) 
Figure GPA00001109647000052
(6)表5-1普拉格雷硫酸氢盐分子离子峰及归属(质谱) 
Figure GPA00001109647000061
本发明还提供了一种普拉格雷硫酸氢盐的制备方法。本发明的普拉格雷硫酸氢盐可由2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶(普拉格雷)与硫酸反应制得： 
Figure DEST_PATH_GPA00001300016900022
本发明的普拉格雷硫酸氢盐的制备方法包括以下步骤： 
1)将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶溶解于溶剂中； 
2)降温至目标反应温度，搅拌下，缓慢滴加浓硫酸或浓硫酸与溶剂混合液；和 
3)继续保温并搅拌至反应完全。 
在本发明的一个实施方案中，步骤2)中反应温度为-50℃～30℃，反应时间为10分钟到24小时。 
优选地，步骤2)中反应温度为-35℃～0℃，反应时间为10分钟到8小时。 
更优选地，步骤2)中反应温度为-30℃～-15℃，反应时间为10分钟到5小时。 
在本发明的一个实施方案中，普拉格雷与浓硫酸的摩尔比为1∶1～1.8。 
在本发明的一个实施方案中，步骤2)中浓硫酸或浓硫酸与溶剂混合液可被一次性或多次滴加。 
在本发明制备普拉格雷硫酸氢盐方法的步骤1)中的溶剂可为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯、醚、酮、醇和腈中的一种或多种，但不限于这些种溶剂。所有可使反应物溶解但不妨碍本发明制备普拉格雷硫酸氢盐的反应的溶剂均可被使 用。 
在本发明的一个实施方式中，步骤1)中的溶剂可以为苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙腈和DMF中的一种或多种。 
优选地，步骤1)中的溶剂可以为四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醚和丁酮中的一种或多种。 
更优选地，步骤1)中的溶剂可以为丙酮、乙醚和甲醇中的一种或多种。 
反应完成后，可采用常规的方法得到目标产物。在本发明的一个实施方案中反应结束后有晶体析出，通过过滤得到产物。 
在本发明的另一个实施方案中，反应结束后采用减压蒸馏溶剂，降温析晶得到目标产物。 
为了进一步纯化产物，可采用重结晶或柱层析等方法进行纯化。 
在一个实施方式中，得到的目标产物为各种晶型混合的产物。如制备单一晶型的目标产物，可在反应完成后，加入目标单一晶型产物的晶种，放置析晶。 
本发明进一步提供了一种药用组合物，其可含有普拉格雷硫酸氢盐或普拉格雷硫酸氢盐和药用辅料。其中药用辅料包括赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂和表面活性剂等，但不限于此。所有不影响普拉格雷硫酸氢盐活性的药用辅料均可使用。 
在本发明的一个实施方式中，本发明的药用组合物可采用常规方法制备。 
在本发明的一个实施方案中，本发明药用组合物的形式可为颗粒剂、胶囊、片剂、注射液、输液剂或栓剂等，但不限于这几种形式。使用时可经口或不经口给药，给药量因药物不同而不同，对成人来说，每天1-1000mg比较合适。经口服给药时，首先使该化合物与常规的药用辅料混合，将其制成颗粒剂，胶囊，片剂等形式给药。非经口给药时可以注射液，输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规方法制备。 
本发明提供了普拉格雷硫酸氢盐或其药用组合物在制备预防或治疗血栓形成或栓塞所引起疾病的药物中的应用。 
本发明提供了普拉格雷硫酸氢盐或其药用组合物对预防或治疗血栓形成或栓塞所引起疾病的方法，其包括给所需患者施用有效量的普拉格雷硫酸氢盐或其 药用组合物。 
有效量是指，普拉格雷硫酸氢盐或其药用组合物的施用量能够使普拉格雷硫酸氢盐或其药用组合物在患者体内产生所需疗效的剂量。 
普拉格雷硫酸氢盐或其药用组合物具有良好的稳定性、口服吸收性、生物利用度、代谢活性和血小板凝集抑制作用，且毒性低，作为药物具有预防和治疗血栓形成或栓塞引起的疾病的作用，优选用于血栓形成或栓塞的预防或治疗作用。上述药物可广泛用于温血动物，优选用于人。 
通过实验证明，灌胃给药后，灌服普拉格雷硫酸氢盐的大鼠出血率显著低于灌服马来酸普拉格雷的大鼠，这说明服用普拉格雷硫酸氢盐后出血率低，不良反应小。通过实验证明，普拉格雷硫酸氢盐对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集有非常显著的抑制作用，和马来酸普拉格雷比较无显著性差异，表明普拉格雷硫酸氢盐的药效完全达到了现有技术的效果，甚至在一定程度上优于马来酸普拉格雷。另外，通过实验还可证明，普拉格雷硫酸氢盐在beagle犬体内的生物利用度优于盐酸普拉格雷。 
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。对于本发明记载的参考文献，在此以引用方式将所述所有文献的全文并入本说明书中。 
实施例1化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶硫酸氢盐的制备 
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在50ml丙酮中，降温至-32～-28℃，控制反应温度，1.5小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸2.5ml，滴加完毕继续保温搅拌反应4小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥，得到白色晶体8.2g，收率为78％。 
晶体的熔点为：mp：145-148℃ 
晶体的结构确证： 
(1)表1-1普拉格雷硫酸氢盐样品的C、H、N、S、F元素百分含量 
(2)表2-2普拉格雷硫酸氢盐样品的UV谱测定数据 
Figure GPA00001109647000092
(3)表3-1普拉格雷硫酸氢盐样品的IR谱各吸收峰归属 
Figure GPA00001109647000093
(4)表4-1普拉格雷硫酸氢盐样品在DMSO-d6+D2O中的1H-NMR数据 
(5)表4-2普拉格雷硫酸氢盐样品在DMSO-d6+D2O中的13C-NMR数据(ppm) 
Figure GPA00001109647000102
(6)表5-1普拉格雷硫酸氢盐样品离子峰及归属(质谱) 
Figure GPA00001109647000111
实施例2化合物(1)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶硫酸氢盐的制备 
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在50ml丙酮中，降温至-14～-16℃，控制反应温度，搅拌下将2.5ml浓硫酸和30ml丙酮的混合液分两次滴加，10分钟内滴加18ml，保温搅拌1.5小时，再在1小时内滴加剩余的硫酸液，保温搅拌3小时，过滤得到析出的晶体，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥，得到白色晶体7.6g，收率为72.3％。 
晶体的熔点为：mp：148-155℃ 
晶体的结构确证： 
(1)表1-1硫酸氢普拉格雷样品的C、H、N、S、F元素百分含量 
Figure GPA00001109647000112
(2)表2-2硫酸氢普拉格雷样品的UV谱测定数据 
Figure GPA00001109647000113
Figure GPA00001109647000121
(3)表3-1硫酸氢普拉格雷样品的IR谱各吸收峰归属 
Figure GPA00001109647000122
(4)表4-1硫酸氢普拉格雷样品在DMSO-d6+D2O中的1H-NMR数据 
Figure GPA00001109647000123
(5)表4-2硫酸氢普拉格雷样品在DMSO-d6+D2O中的13C-NMR数据(ppm) 
Figure GPA00001109647000124
Figure GPA00001109647000131
(6)表5-1硫酸氢普拉格雷样品的分子离子峰及归属(质谱) 
Figure GPA00001109647000132
实施例3化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶硫酸氢盐的制备 
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在100ml乙醚中，降温至-48～-30℃，控制反应温度，2小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸2.6ml，滴加完毕继续保温搅拌反应1.5小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，过滤，用冰冻的乙醚洗涤滤饼，将滤饼20℃真空干燥，得到白色晶体7.4g，收率为70.4％。 
实施例4化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶硫酸氢盐的制备 
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在100ml乙醚中，降温至-35～-5℃，控制反应温度，1.5小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸2.6ml，滴加完毕继续保温搅拌反应2小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，过滤，用冰冻的乙醚洗涤滤饼，将滤饼20℃真空干燥，得到白色晶体6.9g，收率为65.6X％。 
实施例5化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶硫酸氢盐的制备 
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在100ml乙醚中，降温至-15～0℃，控制反应温度，1小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸2.6ml，滴加完毕继续保温搅拌反应0.5小时，此时有晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，过滤，用冰冻的乙醚洗涤滤饼，将滤饼20℃真空干燥，得到白色晶体5.6g，收率为53.3％。 
实施例6化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶硫酸氢盐的制备 
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在50ml丙酮中，降温至-45～-40℃，控制反应温度，1小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸2.6ml和30ml丙酮的混合液，滴加完毕继续保温搅拌反应2小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥，得到白色晶体8.1g，收率为76.1％。 
实施例7化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶硫酸氢盐的制备 
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在50ml丙酮中，降温至-35～-10℃，控制反应温度，1.5小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸2.6ml和30ml丙酮的混合液，滴加完毕继续保温搅拌反应2小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥，得到白色晶体7.7g，收率为73.3％。 
实施例8化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶硫酸氢盐的制备 
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶8g溶解在50ml丙酮中，降温至0～15℃，控制反应温度，1小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸2.6ml和30ml丙酮的混合液，滴加完毕继续保温搅拌反应2小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥，得到白色晶体6.8g，收率为64.9％。 
实施例9普拉格雷硫酸氢盐生物利用度的测定 
健康雄性比格犬6只，年龄7个月左右，体重无统计学差异，实验前正常饲养2周且未服任何药物。将6只比格犬随机分成普拉格雷硫酸氢盐组、盐酸普拉格雷组，每组3只。按照专利CN1214031试验例1公开的测定方法，测定给药后各组犬的血浆中S-甲基体的药动学参数(两组的给药剂量均为10mg/kg)。 
试验结果显示，普拉格雷硫酸氢盐组与盐酸普拉格雷组相比，具有显著性差异，说明普拉格雷硫酸氢盐在beagle犬体内的生物利用度优于盐酸普拉格雷。 
表1beagle犬给药后的血浆中S-甲基体的药动学参数 
Figure GPA00001109647000151
与盐酸普拉格雷组相比，*P＜0.05 
实施例10普拉格雷硫酸氢盐对大鼠血小板聚集的抑制作用 
1.分组与给药 
取SD大鼠30只，雄性，重量200-300g，鲁南制药实验动物中心提供，随机分5组，每组10只，预养一周。赋形剂组(相同体积的生理盐水)、马来酸普拉格雷组(10mg/kg)、普拉格雷硫酸氢盐组(10mg/kg)，灌胃给药，每日一次，共7天。 
2.指标测定 
2.1抗血小板聚集作用的测定 
动物经上述给药2天后，隔夜禁食，于次日给药1小时候后，用乌拉坦腹腔注射麻醉后剖腹分离腹主动脉，插入聚乙烯管取血5ml于试管内(管内按抗凝剂和血1∶9预置3.8％枸橼酸钠溶液0.5ml)，将全血按1000转/分离心4min，取富血小板血浆(PRP)1ml。再将余液按3000转/分离心8min，取贫血小板血浆(PPP)1ml，分置两塑料试管内。调剂后恒温(37±0.1)℃。用ADP(30ul/管)和胶原(30ul/管)做聚集诱导剂，测定最大聚集强度，并计算其抑制率。 
聚集抑制率＝(赋形剂组聚集强度-试验组聚集强度)/赋形剂组聚集强度×100％ 
2.2出血率的测定 
测定完聚集抑制率后处死大鼠，解剖，借助放大镜观察胃粘膜充血、水肿、出血情况，有胃粘膜充血、水肿、出血现象的大鼠，记入相应的实验组胃粘膜出血例。 
3.试验结果 
由表2可以看出，普拉格雷硫酸氢盐对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集非常显著的抑制作用，和马来酸普拉格雷比较无显著性差异，表明普拉格雷硫酸氢盐的药效完全达到了现有技术的效果，甚至优于马来酸普拉格雷。 
由表3可以看出，灌胃给药后，普拉格雷硫酸氢盐组的出血率显著低于马来酸普拉格雷组，这说明口服普拉格雷硫酸氢盐后出血率低，不良反应小。 
表2硫酸普拉格雷对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集的抑制作用 
Figure GPA00001109647000161
**与对照组比较，p＜0.01； 
表3普拉格雷硫酸氢盐对大鼠出血率的影响 
实施例11普拉格雷硫酸氢盐片剂的制备 
Figure GPA00001109647000171
制备工艺：上述原料过100目筛，处方量称取原辅料，混合均匀，直接压片，即得。 
实施例12普拉格雷硫酸氢盐片剂的制备 
Figure GPA00001109647000172
制备工艺：上述原料过100目筛，处方量称取原辅料，混合均匀，直接压片，即得。 
实施例13普拉格雷硫酸氢盐胶囊的制备 
制备工艺：先将普拉格雷硫酸氢盐和β-环糊精放入研钵中研磨混合均匀，依次加入微晶纤维素、微分硅胶混合均匀，装填胶囊壳，即得。 

Claims (13)

1.普拉格雷硫酸氢盐，其由下式(II)表示：
Figure FSB00000740817100011
所述普拉格雷硫酸氢盐为单一旋光异构体或以任意比例混合的各旋光异构体的混合物。
2.一种普拉格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将普拉格雷溶解于溶剂中；
2)搅拌降温至目标反应温度，在搅拌条件下，缓慢滴加浓硫酸或浓硫酸与溶剂的混合液；和
3)继续保温并搅拌至反应完全。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，2)步骤中反应温度为-50℃～30℃，反应时间需要10分钟～24小时。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，2)步骤中反应温度为-35℃～0℃，反应时间需要10分钟～8小时。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，2)步骤中反应温度为-30℃～-15℃，反应时间需要10分钟～5小时。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于普拉格雷与浓硫酸的摩尔比为1∶1～1.8。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，1)步骤中所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙腈和DMF中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，1)步骤中所述溶剂选自四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醚和丁酮中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，1)步骤中所述溶剂选自丙酮、乙醚和甲醇中的一种或多种。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在2)步骤中，一次或分次滴加所述浓硫酸或浓硫酸与溶剂的混合液。
11.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1所述的普拉格雷硫酸氢盐。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的形式为颗粒剂、胶囊、片剂、注射剂或栓剂。
13.权利要求1所述的普拉格雷硫酸氢盐在制备用于预防或治疗血栓形成或栓塞引起的疾病的药物中的应用。
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