CN102311325B - 普拉格雷中间体环丙基-2-氟苄基酮的制备方法 - Google Patents

普拉格雷中间体环丙基-2-氟苄基酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种普拉格雷中间体环丙基-2-氟苄基酮的合成方法：由邻氟苯乙酸盐与格氏试剂反应，然后和环丙基甲酸酯反应，水解酸化脱羧，得环丙基-2-氟苄基酮；本发明减少了一半格氏试剂的用量，降低了成本，邻氟苯乙酸盐和格氏试剂反应相对温和易于控制，纯度达到98％左右，可以直接用于下一步反应，减少了精馏过程，减少了能耗而且提高了效率。

Description

普拉格雷中间体环丙基-2-氟苄基酮的制备方法
技术领域
本发明属于化工和制药领域，涉及制备普拉格雷的重要中间体环丙基-2-氟苄基酮的制备。
背景技术
噻吩并吡啶类药物例如噻氯匹定，氯吡格雷已被用于治疗血栓的形成和相关的疾病。普拉格雷作为新一代的噻吩吡啶类口服抗血小板药物也已上市，其盐酸盐结构式如图II所示，上市商品名为Effient。
EP0542411首先报道了合成普拉格雷最为重要的的方法，主要以α-环丙羰基-2-氟苄基卤(III)和2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的盐酸盐(IV)缩合而得到。
作为关键中间体化合物III是通过环丙基-2-氟苄基酮(I)卤化得到，而卤化反应方法不多且较为简单，因此化合物I的制备显得更为重要。专利EP0542411、WO2009066326、WO2009062044、WO2009122440等专利都采用了如下的工艺路线制备化合物I：
此种方法存在几个方面的缺点：
1，做格氏反应溶剂为无水乙醚，乙醚沸点低、易挥发危险性大，特别是夏季生产时；
2，粗品产率在70％左右，而纯度只有85％并不能直接用于制备化合物III；
3，化合物1分离纯化有两种方法，a柱色谱分离，耗时效率低下，b蒸馏分离，耗能且蒸馏过程中化合物I难以避免发生变化造成损失。
此种制备工艺由于存在这些缺陷，因此这条工艺路线并太不适合工业化生产化合物I。
由于上述工艺存在缺陷，MEZEI Tibor等人在专利WO2009068923中优化了上述工艺路线，用下述工艺制备化合物I。
此种工艺路线比上一种工艺路线作了优化：
第一，用更为便宜的邻氟氯苄替代了邻氟溴苄；
第二，反应溶剂可用其它醚类替代乙醚；
第三，N，N-二烃基环丙基甲酰胺替代了环丙腈。
但仍存在一些缺点：
a从专利中制备环合物I实施例中并未发现产率的提高，以及纯度的提高，还是需要通过蒸馏来纯化化合物I；
b其次制备格氏试剂的醚类溶剂还是倾向于乙醚还是存在危险性较大的缺点，换用其它醚类溶剂如叔丁基甲基醚，价格也并不便宜；
c用N，N-二烃基环丙基甲酰胺替代了环丙腈，但是原料并不易的。
化合物I的合成工艺路线还有一条就是日本专利JP9031010和美国专利US5874581采用的下述方法：
此法与前两种方法相比具有一定优势：
第一，原料邻氟苯乙酸易得，且为固体相对安全，易于运输和储存；
第二，格氏试剂(异丙基卤代镁)的制备和前两种方法的原料格氏化反应相比更加容易控制，且采用了四氢呋喃溶剂，相对安全；
第三，化合物I的纯度相对较高。
虽然专利US5874581和JP9031010都采用了此种工艺路线，但报道的产率相差非常大，US5874581报道产率为56.3％，然而JP9031010报道产率为91％，两者都未报道其纯度，经过我们实验其此种方法的实际产率55％左右。但此种工艺路线也有一定缺点，就是格氏试剂异丙基卤代镁用量是邻氟苯乙酸的至少两倍，造成了成本增加，产率也不高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种普拉格雷中间体环丙基-2-氟苄基酮的制备方法，格氏试剂(异丙基氯化镁等)用量减少，提高产率。
本发明一种普拉格雷中间体环丙基-2-氟苄基酮(I)的合成方法，其特征是：由邻氟苯乙酸盐(a)与格氏试剂反应，然后和环丙基甲酸酯反应，水解酸化脱羧，得环丙基-2-氟苄基酮(I)，反应式为：
本发明所述的普拉格雷中间体环丙基-2-氟苄基酮(I)的合成方法，其特征是邻氟苯乙酸盐可以是邻氟苯乙酸锂、邻氟苯乙酸钠、邻氟苯乙酸钾、邻氟苯乙酸镁、邻氟苯乙酸钙，最佳为碱金属族的邻氟苯乙酸锂、邻氟苯乙酸钠、邻氟苯乙酸钾。
本发明所述的普拉格雷中间体环丙基-2-氟苄基酮(I)的合成方法，其特征在于：邻氟苯乙酸盐与格氏试剂的摩尔比为1∶1～2，最佳摩尔比为1∶1～1.5。
本发明所述的普拉格雷中间体环丙基-2-氟苄基酮(I)的合成方法，邻氟苯乙酸盐与格氏试剂反应温度为回流温度；反应时间为1～5小时。
本发明具有如下优点：
第一，改进后我们用邻氟苯乙酸盐为原料，减少了一半格氏试剂的用量，降低了成本，而邻氟苯乙酸盐可以直接通过商业渠道获得，也可以有邻氟苯乙酸和碱反应制备得到；
第二，邻氟苯乙酸盐和格氏试剂反应相对温和易于控制，降低了能耗；
第三，反应产率得到了提高，纯度达到98％左右，可以直接用于下一步反应，减少了精馏过程，减少了能耗而且提高了效率。
具体实施方式
为了详细的说明本发明，下面的反应流程总结了上述的反应步骤，优选的实施方式和操作参考下面的实施例，但本发明的范围不局限于此。
实施例1：
14.6g镁(0.61mol)和1粒碘加入150ml无水四氢呋喃中，1ml溴乙烷上述溶液中，在室温下，先滴加47.1g 2-氯丙烷(0.6mol)和120ml无水四氢呋喃溶液的1/10左右，引发后再滴加完剩余溶液，然后70℃回流1.5小时，冷却到室温。74g邻氟苯乙酸钠(0.42mol)缓慢加入到上述异丙基氯化镁的溶液中，回流3小时，得中间体b。42g环丙基甲酸甲酯(0.42mol)溶于100ml四氢呋喃，然后逐滴加入到中间体b的四氢呋喃溶液中，然后回流3小时，反应混合液冷到室温，缓慢倒入到冷的稀盐酸中(70ml溶于450ml水)，200ml*2乙酸乙酯提取(即用200ml的乙酸乙酯提取2次)，有机相用碳酸氢钠溶液150ml洗涤，干燥，减压蒸干得49.8g化合物I，收率66.7％，HPLC纯度98％。
实施例2：
5.1g镁(0.21mol)和1粒碘加入90ml无水四氢呋喃中，1ml溴乙烷上述溶液中，在室温下，先滴加24.6g 2-溴丙烷(0.2mol)和40ml无水四氢呋喃溶液的1/10左右，引发后再滴加完剩余溶液，然后75℃回流1.5小时，冷却到室温。33.5g邻氟苯乙酸钠(0.19mol)缓慢加入到上述异丙基溴化镁的溶液中，回流2小时，得中间体b。21.67g环丙基甲酸乙酯(0.19mol)溶于50ml四氢呋喃，然后逐滴加入到中间体b的溶液中，然后回流3小时，反应混合液冷到室温，缓慢倒入到冷的稀盐酸中(20ml溶于150ml水)，100ml*2乙酸乙酯提取，有机相用碳酸氢钠溶液80ml洗涤，干燥，减压蒸干得23.9g化合物I，收率70.6％，HPLC纯度97.8％。
实施例3：
14.6g镁(0.61mol)和1粒碘加入100ml无水四氢呋喃和50ml苯混合液中，1ml溴乙烷上述溶液中，在室温下，先滴加47.1g 2-氯丙烷(0.6mol)和80ml无水四氢呋喃与40ml苯混合液的1/10左右，引发后再滴加完剩余溶液，然后85℃回流2小时，冷却到室温。74g邻氟苯乙酸钠(0.42mol)缓慢加入到上述异丙基氯化镁的溶液中，85℃回流3小时，得中间体b。47.9g环丙基甲酸乙酯(0.42mol)溶于100ml四氢呋喃，然后逐滴加入到中间体b的四氢呋喃溶液中，然后回流3小时，反应混合液冷到室温，缓慢倒入到冷的稀盐酸中(70ml溶于450ml水)，200ml*2乙酸乙酯提取，有机相用碳酸氢钠溶液150ml洗涤，干燥，减压蒸干得41.2g化合物I，收率55.1％，HPLC纯度96.8％。
实施例4：
7.4g镁(0.31mol)加入100ml无水四氢呋喃中，在室温下，先滴加32.7g溴乙烷(0.3mol)和80ml无水四氢呋喃的1/10左右，引发后再滴加完剩余溶液，然后50℃反应2小时，冷却到室温。49.3g邻氟苯乙酸钠(0.28mol)缓慢加入到上述乙基溴化镁的溶液中，50℃反应3小时，得中间体b。28g环丙基甲酸甲酯(0.28mol)溶于70ml四氢呋喃，然后逐滴加入到中间体b的四氢呋喃溶液中，然后回流5小时，反应混合液冷到室温，缓慢倒入到冷的稀盐酸中(35ml溶于220ml水)，100ml*2乙酸乙酯提取，有机相用碳酸氢钠溶液80ml洗涤，干燥，减压蒸干得25.4g化合物I，收率50.9％，HPLC纯度95.7％。
实施例5：
6.3g镁(0.26mol)加入80ml无水四氢呋喃中，在室温下，先滴加30.8g 2-溴丙烷(0.25mol)和80ml无水四氢呋喃的1/10左右，引发后再滴加完剩余溶液，然后60℃反应2小时，冷却到室温。42.3g邻氟苯乙酸钠(0.24mol)缓慢加入到上述乙基溴化镁的溶液中，70℃回流3小时，得中间体b。16.1g环丙腈(0.24mol)溶于50ml四氢呋喃，然后逐滴加入到中间体b的四氢呋喃溶液中，然后回流5小时，反应混合液冷到室温，缓慢倒入到冷的稀盐酸中(30ml溶于180ml水)，80ml*2乙酸乙酯提取，有机相用碳酸氢钠溶液60ml洗涤，干燥，减压蒸干得19.3g化合物I，收率45.2％，HPLC纯度94.3％。

Claims (1)

1.一种普拉格雷中间体环丙基-2-氟苄基酮的合成方法，其特征是：
反应式为：
  
反应过程如下：
14.6g 镁和1 粒碘加入150ml 无水四氢呋喃中，1ml 溴乙烷上述溶液中，在室温下，先滴加47.1g 2- 氯丙烷和120ml 无水四氢呋喃溶液的1/10，引发后再滴加完剩余溶液，然后70℃回流1.5 小时，冷却到室温；74g 邻氟苯乙酸钠加入到上述异丙基氯化镁的溶液中，回流3 小时，得中间体b；42g 环丙基甲酸甲酯溶于100ml 四氢呋喃，然后逐滴加入到中间体b 的四氢呋喃溶液中，然后回流3小时，反应混合液冷到室温，倒入到冷的稀盐酸中，200ml×2 乙酸乙酯提取，有机相用碳酸氢钠溶液150ml 洗涤，干燥，减压蒸干得49.8g 化合物I，收率66.7％，HPLC 纯度98％。
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