HU230262B1 - Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására - Google Patents
Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU230262B1 HU230262B1 HU0700756A HUP0700756A HU230262B1 HU 230262 B1 HU230262 B1 HU 230262B1 HU 0700756 A HU0700756 A HU 0700756A HU P0700756 A HUP0700756 A HU P0700756A HU 230262 B1 HU230262 B1 HU 230262B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ether
- mixture
- solution
- added
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 claims description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 claims 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 claims 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- -1 2-phenylethenyl Chemical group 0.000 description 6
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZJHESCHPMWEK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2-phenylethanone Chemical class C1CC1C(=O)CC1=CC=CC=C1 RXZJHESCHPMWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVQLGAFYVKJEDE-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclopropanecarboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CC1 DVQLGAFYVKJEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical group [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035217 Ring chromosome 1 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- GUDBSTJKAWCJQP-UHFFFAOYSA-N [Mg]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]CC1=CC=CC=C1 GUDBSTJKAWCJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- NSCKKHGFMYTPBG-UHFFFAOYSA-N hexadecyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1CC1 NSCKKHGFMYTPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- BVNIREPGHLFKNZ-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclopropanecarboxamide Chemical class CNC(=O)C1CC1 BVNIREPGHLFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000021013 raspberries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Description
(57) Kivonat
A találmány tárgya ipari méretben előnyösen kivitelezhető eljárás a (II) általános képletű ciklopropil-benzil-ketonok, amely képletben R1 jelentése fluoratom, klóratom vagy metoxicsoport, előállítására, az (V) általános képletű vegyületből, amely képletben X jelentése klóratom vagy brómatom, képzett Grignard-reagens és a (IV) általános képletű ciklopropán-karbonsav-dialkilamidok, amely képletben R2 jelentése 1-4 szénatom számú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, reagáltatásával.
εκ.
kivitelezhető eljárás a (Π) általános vegyöletekből
A tsKkoány tárgya ipari méretben
ketonok fontos kiindulási anyagai a
vegySfefcsöport legfontosabb képviselné az (1) képlsíö 5-(2-eikloprppiUl-(2-fíoo?ofenil)-2os.oeűlj^^.bj^-teísahidrorienoPíS-ejpiridin-SAI seeták nemzetkor szsbadoevén prasogrel elnevezést vegyüiet, mely alkalmas momhózb és embólia kezelésére, megelőzésére,
A trombőzisgátló hatásé pmsngrelt és származékait, valamint előállítási eljárás elsőként a HU 218 785 és a HU 211 876 lajstromszfená találmányunk tárgyát, képező eljárás ezen vegyületek egyik fontos képlett clklopropii-benzíl-keton származékoknak nagy tisztaságban történő előállítását teszi
A prasugrel és a vele rokon szerkezetű hatékony tromhozisgátló vegyületek előállításának kaícsíntermedietjei a (B) általános képleté ketonok, amelyek az aromás gyárán különböző szahszritaessekeí hordozhatnak, Bzek közül kiemelkedő jelestőségéek a halogénnel szuhsziítaált származékok, különösen a klórral vagy fluorral helyettesített vegyületek, ilyen típusú származékok előállítására az irodalom csak. néhány eljárást ismertet, amelyek Ipari méretű előállításra csak korlátozottan alkalmasak.
Á HU 218 785 és a HU 211 §7ő számú szábadslombarr a (II) képleté eiklopropilhenzihketonokat S-duouheuzil-magnéziaar-bromid, illetve l-klór-benziHmagnézbm-brondd és eíkh^ropán-karbonsavohril reakciójával állítják elő. A reakciót dietileúsr forráspontján hajtják végre, a képződött komplexet vizes ammóniunt-klorid oldattál megbontják, a termékei
A HU 211 876 sz, szabadalom ismertet olyan eljárást is, amelyben a 2-Suor-benziK magnézímn-halogemdet nem eiklppropán-kaí'boírsav-mtríllel, hanem valamely savkloriddal, Idául dklofehán”karbousav»kloriddal reagáltatják. A reakciót ilyenkor igen alacsony KC«öa hajtják végre, a nyers termékei extrakcidvaí nyerik ki, majd ngráriásatt tisztítják. Áz eljárás termelése alacsony, mindössze 39 %.
vegyületek eiöállkására fent ismertetett Urhiard-re^miókban fennáll a lehetősége, hogy az észterek, nitrílek és savkloridok egy örigaarri-reagens helyett két
>
-reagenst A
-reagenssel lépnek reaketőba. Ez a senneiésí jelentős mértékben rontja, valamint
A Híj 218 ~8S és a HU 2Π 876 számá szabadateakban ismertetett sí minden esetben bróm származékból képezik s GrigÍtetrt-reagenst A (ti) képlete ei benzsbketönok előállítási eljárásában 2-femteenzilbromid helyeit találmányunkban a megfelel» és olcsóbb Srtlnortbenzilklortdhól telítettek elé a hteogénazártnazékok közit a klór alkalmazása gazdaságosabb, mert a lényegesen olcsóbbak, továbbá kisebb mólsólynk miatt kevesebbet kell használni belőlük.
A HU 211 S76 sz. szabadalomban leírt eljá gazdaságosan nem alkalmasak, mert az oszlopkramatográSás tbzdíás nagy anyag előállítására nem alkalmas. A rendkívül sok oldószer felhasználását igényli, ami hághja a gyártást és környezetvédehm szempontból sem előnyös, ovábbi hátránya az. irodalomból ismert reakcióknak, hogy a karbonsav tel - a HÚ 211 876 sz, szabadalomban: leírtak szerint ~ a savkiortdok és a savanhidridek is alacsony hőmérsékleten, -7Ő - -50 X'~on lépnek reakcióba a megfelelő henzil-magnéziamferomiddal. Ezek az eljárások tehát az oszlopkromatográíiás ósztitáson túlmenően -- a rendkívül alacsony hőmérséklet miatt is nehezen kivitelezhetitek Ipart méretben, energia-· és ezáltal költségigényesek.
Az US 5874581 szántó szabadalomban á (111) képlete vegyidet előállttásáro leírt eljárásban két ekvivalens 2-propii-tnagnézínm-klortdot 2-Snor-fableeetsavval reagá tetsnhidroferánbsn, az oldószer forráspontján. Az így nyert komplexet 5 *C~on karhonsav-etilésztortel vagy ciklopropásnkartxmsaa^mefiiészterml reagáltaíják, Három óra kevertetés alán az «legyet sósavval bontják, semlegesítés otán extrahálják, bepárolják, végit!
Az US 5874581 számú szabadalomban ismertetett eljárás hátránya, hogy drága kiindulási anyagokat (2-loormfeteleeetsav) és több mini két ekvivalens Grtgnatd-reagenst basznál a szintézishez, A termelés SŐ %, de a termék tisztaságát nem adják meg.
Taltemányank eéíkhőzése az ismert eljárások hátrányainak kikászöhőlésével egy gazdaságos, jó termelést biztosltő, egyszerűen kivitelezhető, oszlopkromatográSás tisztítást nem igénylő, ipart méretekben is kedvezően elvégezhető szintézis kidolgozása volt.
A fenti eélkttezést a találmánynak szerinti eljárás segítségével oldj
Találmányank tárgyú eljárás a (Bj általános képletű vegyítetek előállítására, amely képletben R* jelentése tluoratom, klóratom vagy 1-4 széosiemos alkoasesoporí, oly módos, hogy az előállítást az (V) általános képlete vegyóletböl, amely képletben X lel épzett Grignatd-teagenst reagáltatok a (1Y) általános szénatom számú egyenes vagy elágazó láncé szerinti eháráslw a Grtgpard-reagens képzéshez előnyösen azt az (V) táljuk, ahol X jelentése klóratom, és az (V) képleté vegyöleíre számítva 1,0-1,5 mófekvivalens, előnyösen 1,0-1,3 ekvivalens
La Grlgnard-reagenst 0,7-1,1 Az 1-4 szénatomos aikoxi olyan funkciós csoport, melyben az 1-4 szénatom szám» egyenes vagy elágazó láncú aikilesoport egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik a vegyijeihez.
Az eljárásban a (l'V) képleté vegyöletek közül előnyösen a áiaaetilamid származékot használjuk, ahol R jelentése metilesoport.
A reakciót valamely éter típusú oldószerben, égytnint dleül-éterben, metíl-terobuíiléterbes, dözepropil-étefben, diboúMíerben, teúnhi&oferáoban, diöxánban, előnyösen dfehl-éterhen, dlizopropil-etcrbe» vagy metü-mro-baíiiéteFben végezzük, és a reakciót 20-100 *€ közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján hajtjuk végre.
A ketonok előállításának egyik régóta Ismert, és a gyako: módszere a Gngnard-vegyületek ^származékokkal történő reagáltatása. A Grignsí'd-reakelő gydkős mechanizmussal játszódik le, ezért a gyakorlatban a reakció során: számos melléktermék, például díbenzii származékok, redukció révén létrejövő termékek (tőinél és alkohol saárntazékok, stb) is képződnek. A technika állása szerinti reakciókban fennáll a lehetősége, hogy az észterek, oitrilek és savkloridok egy öngnard-reagens helyett két öngsard-reagenssel lépjenek reakcióba. Bz a termelést jelentős mértékben rontja, valamint meiléktertuékként hidroxil csoportot tartalmazó vegyületek képződnek a reakcióban.
Meglepetéssel tapasztaltok, hogy amennyiben a (IV) léptető ciklppropánkarbonsavöimetilemiddak ahol jelentése metilesoport, reagáltatjuk a 2-Boer-benzil~magnéziemklonáöt, a. második Grigoard-rcagenssel végbemenő reakcióból származó melléktermékek mennyisége számottevő mértékben csökken. A reakció szobahőmérsékleten megy végbe, é-s a reakdöefegyból; csaknem kvantitatív termeléssel a (III) képletű vegyület preparálható .
megfelelő és nnk szerinti eljárásban & Grigitard-reagenst brora származék helyett a
2-flt3or-henzilkl©ridból klőrazármazékhól képezzük, ez a reagens jó hogy egyéb ciktópropáskarbonsav származékokkal reagáliatva a célvegyölét jóval kisebb mértékben, mindössze 5-17 %~baa keletkezett, A. 10, példában a Hö 218 ?§5 és a ÍRJ 211 876 szarná szabadalmokban leid 2~,Su©r-benzil~magnézinm-bromidos reakciót l-Suor-henzilmagnézinm-kloriddsl reprodukálva azt találtuk, hogy a Grignard-teagessi éterben, -70 T hőmérsékleten eikiöpropánkarbonsav-kloriddnl magáltatva a makcióelegy GC/MS vizsgálata szerint mindössze S % termék képződött A 11. példában hasonló körülmények között, de hőmérsékleten rikiopiopánkarbonsav-niriillel lő,5 % tennék keletkezett, számos llé további előnye tehát, hogy a (1 egzett előállítása során a örign&rd-reagenst az olcsóbb benztlfctend származékokból állítjuk elő, A megfelelő (V) képletö benzsldctód származékból képezve a Grignard-reagenst, a ciklopropáttkathnnsav-diaikílarnidokkal végzett kapcsolás termelése kétszerese a brómos Grignard-vegyblettel elérhetőnek,
Us 2»flnor-benzilkloridbóí állítjuk elő a Orignard-reagenst, a (ÍV) képletu eiktepropánkarboosav-dialkiíamidok közöl a ciklmtropánkarbonsav-dimetilamiddali lejátszódó reakció eredményezi a legmagasabb termelést
Megvizsgáltuk, hogy a legelőnyösebb uiklöpröpánkafbonsav-dimetilamid hasonló mődon reagál-e az aromás gyűrűn más helyettesi tőket tartalmazó benzil-magnézmm1, Azt találtak,, hogy a reakció magsa termeléssel elvégezhető minden vizsgált [(V) képlet, XMX Cl vagy OMej, tiggeifemll attól, hogy a szufesztilusus orto, méta vagy para helyzetben van,,
EljárAsuok 8ö % körök termelést biztosit valamennyi (Π) általános képletö vegyület előállításánál
A reakciót valamely éter tiposú oldószerben hajtjuk végre, ilyen oldószer lehet a dietil-éterf metd-mredmdiéter, diizopropil-eter, dthuiil-ster, tetrafeidrolűrás valamint a dioxán. Azt találtak, hogy a legelőnyösebb a dietsleter oldószer alknhnazása, Emellett a kevésbé thzveszélyes metil-mrc-bntiléter, dilzopmpil-éter és dibufiléter oldószerekben Is ; végbemegy a reakció.
Eljárásunk az üzemi gyártás szempontjából egyszerűen kivitelezhet©, könnyen ttó és nem igényel speciális körülményeket, berendezéseket, A t&láhnánv társv· szerinti reakció tlaemi méretben is
sem;
reakeiókőrülmények, Találmányunk további előnye, hogy elkerhljbk a nagyon mérgező, környezetre veszélyes,: erősen korroziv anyagok használatát, továbbá a sok oldószert (pl, oszlopkromatográfia) és nagyos alacsony hőmérsékletet (-78 £.’) igénylő technológiák
Az eljárásunk végtermékeként előállított, a; vegyidet fontos kiindulási anyaga a gy származékoknak, Az (I) képletó prasutmílt = szerint szintetizált (I kapott vegyűletet a Bü 2Π 87ó szabadalmi bej
4,5,6, általános képlet alá eső alkalmazható tetrabidro-tieaopiridin llfthatjak elő, hogy a klórozzuk vagy brónv en ismerteteti módon n
2~es
Irodalomból ismert eljárások valamelyikével ozoesoportot alakftank ki, végül lúgos körülmények között U~scetliezéssel kapjak az (I) képiéin prasugrelt, melyet kívánt esetben lakitonk.
A. találmányunk további részleteit az alábbi példákban szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Oklópenpánkarhonsav-dimetílamlá előállítása |^V>
Egy 250 mbes gőmblorubikfea 110 ml (1,5 mól) tíoml-kloridot és 1,5 mi dimetlMortnamidor mérünk, kevenetés közben 1,5 óra alatt, 25-30 *C-on, 90 ml <1,14 mól) isavat csepegtetünk hozzá, Á reakcióelegyet két órán át, a gázífejlődés sk, A nyers sr odor pteps és tisztítás
M 1,5 óra alatt 2 it jég, 3Ö0 ml 40 %-os vizes námum-hidroxíd és ISó g (2,3 mel dimedbsrio-hidtokloríd lébe csepegtetjük, Az elegyet további egy órát 25 °C-on a szerves fázist magnéziumnyomoson váknnmbarr í
A terméket 2x ltjuk, beeároljük.
Nyeredék: Tartalom GC al Törésmutatói
104,9 g (81,4 %) színtelen olaj
1,4% ta
2ΰ 1 = £4708
r): 3529,3011,2935,1645,1501,1420,1337, 1265,1204,1140, 1060.
ο ’H-NMR (CöCte 5W MHz); 3,18 (s, 38), 2.9? (s, 38), 1.75 (m, 1HK 0.96 (rn, 213), 8.75 (m, 28).
dC-NMR (CDCk. 125 Mlfe); 1733,37,0,35.7,10.9,71.
2. példa előállítása
Az 1. példa szériát jánnsk. et azzal a küldnfeséggel, hogy a reakcióhoz ditoelilamlnhiároklorid helyett 252,1 g(2,3 utol) dietüamin-kidroklorídot használnak,
Pp,: 54“C/5 8gmm
Nyeredékt 54,5 g (33,9 %) színtelen ofej
Tartalom OC alapján; 97,4 %
Törésmutató; - 1,4593 előállítása «IV) képlete vegyötek
Az la példa szerint jaruuk et azzal a különbséggel, hogy a reakeíófeoz dinwíibnhot.v *réí..••ve·'·* -i
Nyerődét; Tartalom (IC
71,3 g (37,1 %) színtelen olaj 98,2%
18-20 37
-keton
Egy 1800 ml-es gómfelotoblkha bemérünk 10,7 g (0,44 mól) magnézium forgácsot, 0,2 g jódot szublimálunk te és 240 ml tetteiéiért, majd forralás közben 47,8 tol <0,4 mól) 2-fiuort benzllklerid és 80 ml rá «£ elegyéí adjuk hezzá, Az ©legyet lét órát forraljuk, majd mól) 1, példa szerint előállított ©iklopropáttkatbonsav-dlmetdamid 200 ml tóabidroforátfoan készült oldatát adjak hozzá, Fél éra forralás után a restóóelégyhaz hűtés közben 160 ml. í;I feigltásu vizes sósavat csepegtetünk, a szerves fázist szárítják, bepótoljuk, a maradétót vákuumban frakefonáljok.
Fp,; 61 C / 0,2 Hgtnsn
Nyuredék: 46,6 g (79,8 %) színtelen olaj
TaríAm(ÖC): 07,7%
Töfosmutató: [nr?]::: 1,5169
3010,1704, 1587, 1494,1457,1384,1234,1072,i«25,
UMl (COCh, 500 MHz): 7.25 « l.H), 730(0 IH), 7J0 (t, IH), 7.04 (t, 1H)5 3.87 (s,
2.H), 1,99 (m, IH), 1.04 (m, 211), 0.8? (m, 2H).
(CDCU 125MHz): 206.9 (6,/-13¾ 161,0(d,J-246.1 Ife), 131.6 (d,J-4.4 Hz), 128,8 .(< /- U Hz), 124.1 «./- 3,4 Hz), 120 « J - 16,4 Hz), 115.3 (d5 J- 21.5 Hz), 43,5 (d,/-2,4 Hz), 20,0 (d,/- Lö Hz), 11,2,
1(111
Egy 1000 ml-es gótubtenfoíkba bemérünk 10,7 g (0,44 mól) magnézium forgácsot, 0,2 g jódét szublimálunk rá és 240 ml medformz-budl-étert, majd forralás közben 47,8 ml (0,4 mól) 2:-Hunr-benzi&leHd és 80 ml meriktere-butil-éter ©legyét ártjuk hozzá. Az eiegyet két órát forzsljuk, majd forrásponton 36,2 g (0,32 mól) 1, példa szerint elóá Oltott mklopropánkarbottsav-dimetilamld 200 ml tetoalridrofumaban készült oldatát adjuk hozzá, Fél óra forralás más a reakefoelegybez hűtés közben 160 ml 1:1 felgitásd vizes sósavat csepegtetünk, a szenes fámát szárítjuk, bepótoljuk, a maradékot vákuumban fo
Nyemdek: 3 5,6 g (60,9 %) (ÖC): 97,7% m?3] -1,5167
Édbílós : vegyileg
Egy 250 mbes gömhlombiköa bemérünk 2,ó’7 g (0,11 mól) magnézium forgácsot, 0,1 g jódul szublimálunk rá és 0 ml dieliléíert, majd forralás közben 11,9 mi <0,1 mól) 2-fiüor~ henzílkkuid és 20 ml dietiléter begyét adjuk hozzá. Áz elegye! kél órái forraljuk, -majd
11,3 g 180 romol) 2. példa szerbi elbáüfott eiklopropánkarbenasv-dledlamid 50 készült oldatát adjuk hozzá. Két ára forralás után a reakdóeiegybez hűtés közben 4ö ml 1:1 bgitásu vizes sósavat esspegíetCmk, a szerves fázist száríijuk, bepároljuk, a maradékot mikrodesztilláló fékénél vákuumban feakeionáljnk,
Nyereáéb ós94 g (48s? %)
Fgz 60 *C / 0,2 Hgm
Tartalom <ÖC); 9Ó,9 %
Törésmutató: DWÖ;:” 1,5165
-2^®unrbetól-ket« fffif et azzal a küiőnbséssel.
szerbi
tó 50
Két óra forralás után a ς a szerves fázist szá feltéttel vákuumban feakeionáljuk.
Weredék: 3,2 g (22,5 %) színtelen ol
Tartalom (GO: 90,9¾
leirt módon készült 80 mmol (13,5 g) tetrabldroforánban készül! oldalával hűtés közben 40 ml 1:1 higkasű vizea mifeodeaztdlálo
Törésmutató:
[oo2öl = 1,516
ClklopropiM~ldórbeozlkketou «II)
Egy 500 ml-es gömbtomhskba bemérünk 5,8 g (0,24 utol) magnézium forgácsot, 0,1 gjódét szublimálunk rá és 120 ml diétáiéiért, majd fonalas közben 32,2 g (0,20 mól) 4bemdlkforid és 40 ml dietiléler elegyét adjuk hozzá, Az elegyet egy órát forraljuk, ·
18,1 g (0,16 mól) dkl^mpástóboímv-áiítóilamíd 80 mi tel készük oldatát adiuk házzá, Fél óra Br
AL a szerves fázist szántjuk,.
zveez hűtés közben 80 ml 1:1 8 32 s maradékot ’€/0,4Hgmm
25,2 g színtelen olaj (76,0 %),
Tartalom (G€j: 97,2 %, n-hexánfeól kristályosodik.
Öp.: 3 8~40 C, fehér kristály
Analízis a €55HnGö 0 94,7) képletre számítva:
Számított; €67,§7 375,70 €08,21
Méri; €67,41 H5,72 €137,95 ry 3442, 3033,3693,1492,1378,1073, 1015,
Ή-NMR (€D€.h, 500 MHz): 7.29 (d, 210- 8.2 Hz), 7.35 (4, 2H, J- 8.2. Hz), 3.80 (s, 2H), 1.95 (m, IH), 1.04 (m, 2H), 0.87 ím, 2H),
Claims (7)
- ÍVC NMR(CDCb, 125 MHz): 207.7,132.8, 132.8, 130.8, 128.7,49,7, 20.2, 1 1.4.tO’3~meWifeeszl»teött |(H) képtelű vegyüM$ Ss ~ 3~Meö) kgy 250 mf-es gömhbmhikha bemérünk 4,9 g (0,20 mól) magnézium forgácsot, 0,1 g jódét sznb&náfuuk rá és 100; ml dietlfétert, majd forralás közben 28,8 g (ö,18 mól) 3~metexi~ benzilkíorid és 40 ml dietíléter elegyét adjuk hozzá. Az elegyét egy órát forraljuk, majd forráspontán 16,6 g (0,15 mel) mbBpropánkarbon^av^ímefilamíd 70 ml fdmhkfefeánban készüli oldatát adjuk hozzá. Fél óra forralás után a reaketöefegybez hűtés közben 80 ml 1:3 lugíiásá vizes sósavat eset a szerves fázist ss a 32 g maradékot vákuumban:Nyeredék:Fez
- 2ö,6 g (72,2 %) színtelen olaj 103x€/0,
- 3Hgmm [mA-1,5369OÖ2 (190,2) képiéire számítva;C 75,76Analízis a C;H 7.42C 7533H 7.51 < 3539, 30Ö8, 294Ö, 20$, IBS, 1600, Η», H38, 1491, 1454, 1383, 1», 115í,107 i.3fi*W (CDCb, 200 MBz> 7,23 (t, ÍB), 6.82 (m, 1B), Oi (m, 20), 3.77 (m, 50), LM (ra, »), L02 (ra, 20), 0.85 (m,W· iL2-SuörfeenzáLketon |<IEgy 230 ad-us gőrabfemfcíkba bemértek 2,67 g (0,11 mól) magnézium forgácsot, 0,1 g jodot szublimálnaktá és SO ral dietil-éfert, majd forralás közben 11,9 tnl (0,1 mól) 241adrbeuzílkfend és 26 ml dietikéter Begyét adjuk hozzá, Az elegyet két étán keresztül forraljuk, majd - 70 °Ü-r& hűtve 8,36 g (Sö mmol) cíktepropánkarbonsav-klond 50 mi fetehidwferánban készBlt oldatát adjak hozzá, majd az elegyet szobahömfesékletre hagyjak felmelegedni A makeiéelegybdl mintát védünk, araélyet vizes anunéniana kieríd oldattal mostunk, majd GCdvlS vizsgálatnak vetettünk alá. A teakeibeiegy11,3 % eiklopmpámkarbonsavat10.8 % 2~Snoro-benzikikohnlk25,2 % 2-ötmro-toIuoH..
- 4.8 % (ffi) képietö terméket tartalmazott,11, példaEgy 250 ml-es gömblonibíkba bemérünk 2,67 g (0,11 mól) magnézium forgácsot, 0,1 g jódot szublimálunk rá es 60 ml diétáiéiért, majd forralás közben 1L9 ml (0,1 mól) 2-ílnor-50 heozíOdond és 20 ml dfedléter elegyét adjuk hozzá. Áz elegyet két órai cü-ra hűtve 5,4 g (80 mmol) cfolppropánkarboneav-nítril 50 nd teímbtázofuránban alőmát adjuk feezzá, majd: az elegyet egy óra alatt:teafecsőebgyóél mintái veszünk, amelyet vizes sósav oldattal vizsgálatnak vstjök A reakdődagy14,6 % 2-SnoFtnlnolt24,4 % 2-flaoKvfeenzilaIkoholt, es léi órát föízaijuL Á dd öGYMS %jetetése Uöof, kisí· vagy M szénaíotnös az (V) általános fcsBjétu' nyert Gngrwd' .ahol X.jdeötése Étéraim, a (IV) áltelfem ké sM X2 jelentése 1-4 széngtwös, egyenes vggy elágszé láncú aMesopsrt, reagáMjöL2. Az 1, Igénypont szerbé eljárás, m$i jeltemem, hogy a Grignsrd-resggos dőállltésáböz as (V) aWános képbtú vertes számolva 1,0-1,$ máiekviwlens magsésitnnpt hasstúbnk,X A 2, igénypont szennti djésss, ahol l,0-1,3 ekvivalens magnéslnmot használónk.£4. Az t igénypont szerinti eljárás,..ásd jsilomezve, kegy « általános képlett vegyülelben E$ jelentése metli^opori.
- 5. Az ί - Igénypont szerinti eljfeás, szol jellemezve, hegy a a Grígnard’toagensl 0,7-1,1 máfekrivafens4. Az .1, igénypont szerinti eljárás, szál jellemezve, hegy $ reahoiát éter típnsá oldószerben, dletilfehsn, tese.-hotihnjedhátetüee, dtizeprepil-^eriten, diherilteterisen, tetttetidrofuránban vagy diósáéban
- 7. A d. Igénypont szerinti eljárás,, azzsl jeilenseav®, hogy a tüskéiét éter típusé oldőszeriséaí dsetíiéísrtep tetc.'-bedl-tneoi-éterbee, diripprepil-dtertsen, álfeteíMtesben, tettshidriribtánhsn vagy dtexásfean §, Az-l. igénypontszerint eljárás, ami jellemezve, hegy s reakeiát áfeühgterfeen, ím.4»ustl4«eől9, Az 1, igénypont szerinti eljárás, ami jellemezve, hegy s reakciót 2Ö~10Ö *C közötti hótnétsékleten tö> A 9, igénypont szerinti eljárás, ezzel jalfenrazvo, hogy a roakriát az éter típusé oldószer forráspontján folytatjuk is.
- 11, Az 1. igénypont szerinti eririss a (11) általános képleté vegyöletek körébe tartozó (I) képletű vegyülteIlláién keresztülM szénatomos, egyenes vagy elágazó lángé alkítesoport, mgál
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700756A HU230262B1 (hu) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| PCT/HU2008/000138 WO2009068923A2 (en) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Process for the preparation of pharmaceutical intermediates |
| UAA201007992A UA98023C2 (ru) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Способ получения фармацевтических промежуточных соединений |
| EP08854421A EP2231575B1 (en) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Process for the preparation of pharmaceutical intermediates |
| PL08854421T PL2231575T3 (pl) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Sposób wytwarzania farmaceutycznych związków pośrednich |
| AT08854421T ATE513800T1 (de) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer zwischenprodukte |
| RS20110414A RS52105B (en) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | PROCESS FOR OBTAINING PHARMACEUTICAL INTERMEDIATES |
| US12/742,484 US8394993B2 (en) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Process for the preparation of pharmaceutical intermediates |
| PT08854421T PT2231575E (pt) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Processo para a preparação de intermediários farmacêuticos |
| EA201000819A EA017115B1 (ru) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Способ получения фармацевтических промежуточных соединений |
| CN2008801179350A CN101970391B (zh) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | 制备药物中间体的方法 |
| ES08854421T ES2368860T3 (es) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Procedimiento para la preparación de productos intermedios farmacéuticos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700756A HU230262B1 (hu) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0700756D0 HU0700756D0 (en) | 2008-02-28 |
| HUP0700756A2 HUP0700756A2 (en) | 2010-04-28 |
| HU230262B1 true HU230262B1 (hu) | 2015-11-30 |
Family
ID=89987891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0700756A HU230262B1 (hu) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8394993B2 (hu) |
| EP (1) | EP2231575B1 (hu) |
| CN (1) | CN101970391B (hu) |
| AT (1) | ATE513800T1 (hu) |
| EA (1) | EA017115B1 (hu) |
| ES (1) | ES2368860T3 (hu) |
| HU (1) | HU230262B1 (hu) |
| PL (1) | PL2231575T3 (hu) |
| PT (1) | PT2231575E (hu) |
| RS (1) | RS52105B (hu) |
| UA (1) | UA98023C2 (hu) |
| WO (1) | WO2009068923A2 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102241572B (zh) * | 2010-05-12 | 2014-07-16 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 芳香环丙基乙酮类化合物的制备方法及用途 |
| CN102311325B (zh) * | 2010-06-29 | 2014-12-31 | 山东新华制药股份有限公司 | 普拉格雷中间体环丙基-2-氟苄基酮的制备方法 |
| EP2746260A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds |
| EP2746259A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds |
| HU230649B1 (hu) | 2013-01-24 | 2017-05-29 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására |
| HU231079B1 (hu) | 2016-06-23 | 2020-06-29 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101150B (fi) | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| US20060217351A1 (en) * | 2003-05-05 | 2006-09-28 | Brandt John T | Method for treating cardiovascular diseases |
-
2007
- 2007-11-27 HU HU0700756A patent/HU230262B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-27 WO PCT/HU2008/000138 patent/WO2009068923A2/en active Application Filing
- 2008-11-27 EP EP08854421A patent/EP2231575B1/en active Active
- 2008-11-27 RS RS20110414A patent/RS52105B/en unknown
- 2008-11-27 AT AT08854421T patent/ATE513800T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-11-27 US US12/742,484 patent/US8394993B2/en active Active
- 2008-11-27 PL PL08854421T patent/PL2231575T3/pl unknown
- 2008-11-27 PT PT08854421T patent/PT2231575E/pt unknown
- 2008-11-27 ES ES08854421T patent/ES2368860T3/es active Active
- 2008-11-27 UA UAA201007992A patent/UA98023C2/ru unknown
- 2008-11-27 CN CN2008801179350A patent/CN101970391B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-27 EA EA201000819A patent/EA017115B1/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101970391A (zh) | 2011-02-09 |
| EA017115B1 (ru) | 2012-09-28 |
| EP2231575B1 (en) | 2011-06-22 |
| PT2231575E (pt) | 2011-09-13 |
| WO2009068923A2 (en) | 2009-06-04 |
| RS52105B (en) | 2012-08-31 |
| HU0700756D0 (en) | 2008-02-28 |
| US20100274020A1 (en) | 2010-10-28 |
| PL2231575T3 (pl) | 2011-12-30 |
| US8394993B2 (en) | 2013-03-12 |
| ES2368860T3 (es) | 2011-11-23 |
| HUP0700756A2 (en) | 2010-04-28 |
| WO2009068923A3 (en) | 2009-08-20 |
| UA98023C2 (ru) | 2012-04-10 |
| ATE513800T1 (de) | 2011-07-15 |
| EA201000819A1 (ru) | 2010-10-29 |
| CN101970391B (zh) | 2013-09-18 |
| EP2231575A2 (en) | 2010-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101343278B (zh) | 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法 | |
| HU230262B1 (hu) | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására | |
| CN103265420B (zh) | 一种芳香二酮化合物的制备方法 | |
| PL217375B1 (pl) | Oksym izoksantohumolu i sposób otrzymywania oksymu izoksantohumolu | |
| CN114621149A (zh) | Mof-h248催化合成吲唑类化合物的方法 | |
| US20070270607A1 (en) | Method of manufacturing 1-chloro-2-methyl-4-acyloxy-2-butene derivatives | |
| Hudecek et al. | Regioselective upper rim substitution of calix [4] arenes | |
| TWI687404B (zh) | 用於製備鹵代苯之方法 | |
| CN104557748A (zh) | 硫代-1,2,4-三唑衍生物的新的固体形态 | |
| KR101027945B1 (ko) | 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법 | |
| Starke et al. | A novel dibenzoazacyclooctyne precursor in regioselective copper-free click chemistry. An innovative 3-step synthesis | |
| EP1902010A2 (en) | Process for the preparation of adapalene and related compounds | |
| CN105294416B (zh) | 一种1,5‑二羰基衍生物及其制备方法 | |
| JP5275235B2 (ja) | α−メチル−β−ケトエステルの新規製造法 | |
| JP3646224B2 (ja) | ベンゾイルアセトニトリル誘導体の製造方法 | |
| CN103772308B (zh) | 5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法和异噁草胺的制备方法 | |
| EA043112B1 (ru) | Способ получения изоксазолинсодержащего урацилового соединения посредством метилирования | |
| TW201307276A (zh) | 製備４，４－二烷氧基－１－丁烯－１－基芳烴 | |
| CN110759923B (zh) | 嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物和用途 | |
| Becuwe et al. | Synthesis of new fluorescent β-cyclodextrin sensor | |
| PL240175B1 (pl) | Eterowa pochodna oksymu piperytonu i sposób wytwarzania eterowej pochodnej oksymu piperytonu | |
| JP2540390B2 (ja) | β−ケトエステルの製造方法 | |
| JP2540391B2 (ja) | β−ケトエステルの製法 | |
| PL240176B1 (pl) | Eterowa pochodna oksymu piperytonu i sposób wytwarzania eterowej pochodnej oksymu piperytonu | |
| JP4361876B2 (ja) | ２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノンの合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |