CN104557748A - 硫代-1,2,4-三唑衍生物的新的固体形态 - Google Patents

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CN104557748A CN201410856221.9A CN201410856221A CN104557748A CN 104557748 A CN104557748 A CN 104557748A CN 201410856221 A CN201410856221 A CN 201410856221A CN 104557748 A CN104557748 A CN 104557748A
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罗剑
刘立学
朱文民
李蕾
樊玉平
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Guangdong HEC Pharmaceutical
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明一方面提供一种式(I)所示化合物的新的固体形态，所述新的固体形态是基本上纯净的，所述式(I)所示化合物的新的固体形态在本发明中称为晶型α，所述晶型α其粉末X-射线衍射图在大约6.85、11.38、18.57、24.54、26.63处有吸收峰。本发明还提供一种基本上纯净的式(I)所示化合物的晶型β，所述晶型β其粉末X-射线衍射图在大约11.90、17.78、20.83、23.74、31.66处有吸收峰，所述晶型β其粉末X-射线衍射图如图5所示。

Description

硫代-1,2,4-三唑衍生物的新的固体形态
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及降低尿酸水平的硫代-1,2,4-三唑衍生物的新的固体形态。
背景技术
尿酸是黄嘌呤氧化的产物，尿酸代谢病症包括(但不限于)红细胞增多症、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症(Lesch-Nyhan syndrome)、凯利-塞米勒综合症(Kelley-Seegmiller syndrome)、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病或结节病。
中国专利申请CN 200910205213报道了用于调节血液尿酸水平的化合物、含有其的调配物和其使用方法，其中抗痛风药物Lesinurad,化学名称2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸，其化学结构式如式(I)所示：
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供一种式(I)所示化合物的新的固体形态，
所述式(I)所示化合物的新的固体形态在本发明中称为晶型α，所述晶型α其粉末X-射线衍射图在大约6.85、11.38、18.57、24.54、26.63处有吸收峰。
本发明第二方面提供一种制备新的固体形态的式(I)所示化合物的晶型α的方法，其包括：将任意固体形态的式(I)所示化合物加入二氯甲烷中形成混合物，将所得的混合物冷却，过滤，获得晶型α。
本发明第三方面提供由式(I)所示化合物的晶型α制备式(I)所示化合物的晶型β的方法。
在一些实施例中，在所述的式(I)所示化合物的晶型α中加入酯类溶剂，于大约40℃以下搅拌、过滤，获得基本上纯净的式(I)所示化合物的晶型β。
在另一些实施例中，将式(I)所示化合物的晶型α加热至大约80℃以上，获得基本上纯净的式(I)所示化合物的晶型β。
本发明第四方面提供一种式(I)所示化合物的晶型β，所述晶型β其粉末X-射线衍射图在大约11.90、17.78、20.83、23.74、31.66处有吸收峰。
本发明第五方法提供一种药物组合物，其包含有效量的式(I)所示化合物的晶型β以及至少一种赋形剂或载剂。一方面这里提供一种治疗或预防高尿酸血症或由尿酸水平升高引起的疾病的方法，其包含有效量的式(I)所示化合物的晶型β以及至少一种赋形剂或载剂。另一方面这里提供一种治疗或预防痛风的方法，其包含有效量的式(I)所示化合物的晶型β以及至少一种赋形剂或载剂。
本发明第六方面提供一种制备式(I)所示化合物晶型2的方法，其包括：以任意固体形态的式(I)所示化合物为原料，加入酮类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、或其组合中形成混合物、在-20℃至回流温度下搅拌、过滤。
术语定义：
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",ThomasSorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“式(I)所示化合物”是指化学名称为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的化合物。
术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。
本发明所述“晶型”可以以0.0001％～100％存在于样品中，因此，只要样品中含有即使痕量例如大于0.0001％，大于0.001％，大于0.001％或者大于0.01％的本发明所述的“晶型”都应当理解为落入本发明的保护范围内。为把本发明所述的“晶型”的各种参数描述得更清楚，本发明通过对含基本上纯净的某种“晶型”时的样品进行测试各种参数并对所述晶型进行表征和鉴别。术语“基本上纯净的”是指样品中基本上均由一种主要晶型组成，基本上不含有另一种或另外多种其它晶型或无定形，其主要晶型纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％。术语“基本上不含有一种或多种其它晶型或无定形”是指其它晶型或无定形的含量在样品总重量中百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当指图谱和/或图中数据的术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的2theta(2θ)或衍射峰的量度有实验误差，而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.2个单位或大约+/-0.1个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的差示扫描量热图(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
术语“室温”是指温度在大约18℃至大约35℃，或大约20℃至30℃，或大约25℃。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、或5％等差异。
发明详述
本发明第一方面提供一种式(I)所示化合物的新的固体形态，
所述式(I)所示化合物的新的固体形态在本发明中称为晶型α，在一些实施例中，所述晶型α其粉末X-射线衍射图在大约6.85、11.38、18.57、24.54、26.63中的一处或多处有吸收峰，在另一些实施例中，其粉末X-射线衍射图在大约6.85、11.38、12.76、16.75、18.57、18.93、19.54、21.86、24.13、24.54、25.10、26.63、27.85中的一处或多处有吸收峰，在某些实施例中，其粉末X-射线衍射图在大约6.85、9.58、11.38、12.76、14.38、15.35、16.75、18.57、18.93、19.54、21.86、24.13、24.54、25.10、26.63、27.85的一处或多处有吸收峰；在另一些实施例中，其中衍射角2θ为24.52的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者为100％。在另一些实施例中，所述晶型α其粉末X-射线衍射图概述于表1A中；在另一些实施例中，其粉末X-射线衍射图基本上如图1、图3或图4所示。
在这里，我们将相对强度在40.00％-100％的峰称为强峰，相对强度在15.00％-40.00％的峰称为中强峰，相对强度在15.00％以下的峰称为弱峰。
表1A
在一些实施例中，式(I)所示化合物的晶型α的特征还在于：采用差示扫描量热法测定，其差示扫描量热曲线在大约103℃或大约150℃处有峰；在另一些实施例中，其差示扫描量热曲线基本上如图2所示。
本发明第二方面提供一种制备新的固体形态的式(I)所示化合物的晶型α的方法，其包括：将任意固体形态的式(I)所示化合物加入二氯甲烷中形成混合物，将所得的混合物冷却，过滤，获得晶型α。
在一些实施例中，所述任意固体形态的式(I)所示化合物为已知的固体形态如中国专利申请CN201180063328.2公开式(I)所示化合物的形式1、形式2或无定形，在某些实施例中，式(I)所示化合物为无定形。
所述的晶型α为二氯甲烷溶剂化物，其中二氯甲烷在分子的总重量中的含量采用气相色谱(GC)检测为大约10％至大约20％。
在一些实施例中，任意固体形态的式(I)所示化合物在二氯甲烷中是部分溶解，在某些实施例中，任意固体形态的式(I)所示化合物在二氯甲烷中是全部溶解。
在一些实施例中，用二氯甲烷溶解式(I)所示化合物时，可以采用本领域技术人员所熟知的促进固体溶解的方法，如搅拌、加热至回流、超声或震荡或其组合，在一些实施例中，通过将反应混合物加热至回流，搅拌促进溶解，在另一些实施例中，通过将反应混合物加热至大约25℃至大约45℃，搅拌促进溶解。
在一些实施例中，将所形成的混合物冷却至大约-10℃至大约40℃，在某些实施例中为大约0℃至大约30℃，在一些实施例为大约10℃，在另一些实施例为大约30℃，在一些实施例为室温。
本发明第三方面提供由式(I)所示化合物的晶型α制备式(I)所示化合物的晶型β的方法。
在一些实施例中，在所述的式(I)所示化合物的晶型α中加入酯类溶剂，于大约40℃以下搅拌、过滤，获得基本上纯净的式(I)所示化合物的晶型β。
在一些实施例中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸甲酯、或其组合，在某一实施例中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
在另一些实施例中，将式(I)所示化合物的晶型α加热至大约80℃以上，获得基本上纯净的式(I)所示化合物的晶型β。
本发明第四方面提供一种式(I)所示化合物的晶型β。
在一些实施例中，所述晶型β其粉末X-射线衍射图概述于表2A或表2B中。
在这里，我们将相对强度在20.00％-100％的峰称为强峰，相对强度在10.00％-20.00％的峰称为中强峰，相对强度在10.00％以下的峰称为弱峰。
表2A
表2B
在一些实施例中，其粉末X-射线衍射图在大约11.90、17.78、20.83、23.74、31.66处有吸收峰；在另一些实施例中，其粉末X-射线衍射图在大约7.91、9.60、10.06、11.90、12.38、12.95、13.53、14.51、15.36、15.93、17.38、17.56、17.78、18.28、18.81、19.55、20.83、23.74、27.31、31.66处有吸收峰，在某些实施例中，其粉末X-射线衍射图在大约7.91、9.60、10.06、11.90、12.38、12.95、13.53、14.51、15.36、15.93、17.38、17.56、17.78、18.28、18.81、19.55、20.83、23.74、27.31、31.66处有吸收峰；在另一些实施例中，其粉末X-射线衍射图基本上如图5或图6所示。
在一些实施例中，所述晶型β是基本上纯净的。
在一些实施例中，式(I)所示化合物的晶型β的特征还在于：采用差示扫描量热法测定(DSC)，其差示扫描量热曲线在大约157.8℃处有峰；在另一些实施例中，其差示扫描量热曲线基本上如图7所示。
稳定性实验表明：本发明所提供的式(I)所示化合物的晶型β在加速条件下(例如，40℃-75％RH)至少3个月内、在加速条件下(例如，40℃-75％RH)至少3个月内、在加速条件下(例如，40℃-75％RH)至少4个月内、在加速条件下(例如，40℃-75％RH)至少5个月内、在加速条件下(例如，40℃-75％RH)至少6个月内、在加速条件下(例如，40℃-75％RH)至少12个月内未显示降解(例如，小于0.01重量％、小于0.1重量％、小于0.5重量％)。另外，本发明所提供的式(I)所示化合物的晶型β的吸湿性低。
本发明第五方面提供一种药物组合物，其包含有效量的式(I)所示化合物的晶型β以及至少一种赋形剂或载剂。一方面这里提供一种治疗或预防高尿酸血症或由尿酸水平升高引起的疾病的方法，其包含有效量的式(I)所示化合物的晶型β以及至少一种赋形剂或载剂。另一方面这里提供一种治疗或预防痛风的方法，其包含有效量的式(I)所示化合物的晶型β以及至少一种赋形剂或载剂。
中国专利申请CN201180063328.2公开式(I)所示化合物的形式1和形式2及其制备方法。在制备式(I)所示化合物的形式2时，采用以下两种方法：
第一，以式(I)所示化合物的钠盐为原料，通过加入具有腐蚀性的溴化氢溶液进行酸化，严格控制溶剂量及体系温度，反应条件苛刻，制备周期长，操作复杂。
第二，通过式(I)所示化合物的形式1制备形式2，制备过程中需要控制加热速度，蒸除溶剂，或者长时间搅拌析晶。
有鉴于此，本发明第六方面提供一种制备式(I)所示化合物形式2的方法，其包括：以任意固体形态的式(I)所示化合物为原料，加入酮类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、或其组合中形成混合物、加热搅拌至溶清，缓慢降温至室温，析出固体。
在一些实施例中,所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合；在某些实施例中,所述的酯类溶剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸甲酯、或其组合；在某些实施例中,所述的酮类溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、苯乙酮、4-甲基-3-戊烯-2-酮、或其组合；在一实施方案中，所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚。
所述任意固体形态的式(I)所示化合物为本发明制备的式(I)所示化合物晶型α或晶型β。
在一些实施例中，析出固体后，在搅拌1-24小时后即可收集晶体，在另一些实施例中，静置或搅拌2小时至6小时后即可收集晶体；所述收集晶体过程可以采用减压过滤、重力过滤或离心过滤等方式。所得晶体会夹带母液，如果需要可以用适当的溶剂洗涤晶体，在一些实施例中，用结晶溶剂洗涤晶体。
在一些实施例中，本发明制备得到的式(I)所示化合物形式2，其X-射线粉末衍射图基本上如图8所示。
本发明所提供的制备式(I)所示化合物形式2的方法,操作简单，周期短，避免使用腐蚀性的溴化氢溶液，非常利于工业化生产。
附图说明
图1示实施例1式(I)所示化合物晶型α的X-射线粉末衍射图。
图2示式(I)所示化合物即2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型α的差示扫描量热曲线(DSC)图。
图3示实施例2式(I)所示化合物晶型α的X-射线粉末衍射图。
图4示实施例3式(I)所示化合物晶型α的X-射线粉末衍射图。
图5示式(I)所示化合物晶型β的X-射线粉末衍射图。
图6示实施例7式(I)所示化合物晶型βX-射线粉末衍射图。
图7示式(I)所示化合物即2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸晶型β的差示扫描量热曲线(DSC)图。
图8示由本发明制备得到的中国专利申请CN201180063328.2公开式(I)所示化合物的形式2的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中h表示小时，g表示克，ml表示毫升。
本发明所用的原料2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸的制备方法在美国专利申请US 20080172850或US 20100081827中公开。
实施例1式(I)所示化合物晶型α的制备
取5g无定形的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸，室温下加入100mL二氯甲烷，加入所得混合物至回流，搅拌溶清后降温至大约-10℃，在15℃下搅拌4h，过滤，所得固体经XRPD检测显示为晶型α，所得固体进一步在真空烘箱中干燥，设置烘箱的温度为30℃，干燥6h后，经XRPD检测，其X-射线粉末衍射图如图1所示，收率93％，纯度99.6％，二氯甲烷的含量为17.3％。
实施例2式(I)所示化合物晶型α的制备
取5g的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸，室温下加入25mL二氯甲烷，降温至15℃后，在15℃下搅拌4h，过滤，所得固体经XRPD检测显示为晶型α，所得固体进一步在真空烘箱中干燥，设置烘箱的温度为60℃，干燥6h后，经XRPD检测，其X-射线粉末衍射图如图3所示。收率为95％，高效液相(HPLC)纯度99.5％，二氯甲烷的含量为16.2％。
实施例3式(I)所示化合物晶型α的制备
取5g的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸，室温下加入100mL二氯甲烷，加入所得混合物至回流，搅拌溶清后降温至大约25℃，在25℃下搅拌4h，过滤，所得固体经XRPD检测显示为晶型α，所得固体进一步在真空烘箱中干燥，设置烘箱的温度为80℃，干燥6h后，经XRPD检测，其X-射线粉末衍射图基本上如图4所示，收率90％，高效液相(HPLC)纯度99.6％，二氯甲烷的含量为13.1％。
实施例4式(I)所示化合物晶型β的制备
取5g由实施例1、实施例2或实施例3制备的晶型α，于室温下，加入25mL乙酸乙酯中，15℃搅拌4h，过滤，所得固体在30℃下真空干燥6h后经XRPD检测，其X-射线粉末衍射图基本上如图5所示，收率90％，纯度99.5％。
实施例5式(I)所示化合物晶型β的制备
取5g由实施例1、实施例2或实施例3制备的晶型α，加入25mL乙酸乙酯，于40℃搅拌4h，过滤，所得固体在40℃下真空干燥6h后经XRPD检测，其X-射线粉末衍射图基本上如图5所示，收率95％，纯度99.1％。
实施例6式(I)所示化合物晶型β的制备
将5g由实施例1、实施例2或实施例3制备的晶型α置于真空干燥箱中，干燥箱的温度为100℃放置6h后经XRPD检测，其X-射线粉末衍射图基本上如图5所示。
实施例7式(I)所示化合物晶型β的制备
取1g的由实施例1、实施例2或实施例3制备的晶型α，加入10mL乙酸乙酯，搅拌3h，过滤，所得固体与30℃真空干燥14h后，送XRPD检测，其X-射线粉末衍射图基本上如图6所示。
实施例8制备式(I)所示化合物形式2
取2g的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸(晶型β)，加入20mL乙酸乙酯，加热，回流2h后，降温至15℃搅拌4小时后，过滤，所得固体与30℃真空干燥6h后，送XRPD检测，其X-射线粉末衍射图基本上如图8所示，收率92％，纯度99.6％。
实施例9制备式(I)所示化合物形式2
取2g的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸(晶型β)，室温下加入10mL乙酸乙酯，降温至15℃搅拌2小时后，过滤，所得固体与30℃真空干燥6h后，送XRPD检测，其X-射线粉末衍射图基本上如图8所示，收率94％，纯度99.6％。
实施例10制备式(I)所示化合物形式2
取1g的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸(晶型β)，加入30mL甲酸甲酯，加热搅拌至溶清，缓慢降温至室温，析出固体，搅拌3h，抽滤，所得固体为形式2。
实施例11实施例11制备式(I)所示化合物形式2
取1g的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸(晶型β)，加入30mL甲酸乙酯，加热搅拌至溶清，缓慢降温至室温，析出固体，搅拌3h，抽滤，所得固体为形式2。
实施例12制备式(I)所示化合物形式2
取1g的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸(晶型β)，加入3mL甲醇，加热搅拌至溶清，缓慢降温至室温，析出固体，搅拌3h，抽滤，所得固体为形式2。
实施例13实施例13制备式(I)所示化合物形式2
取1g的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸(晶型β)，加入3mL乙醇，加热搅拌至溶清，缓慢降温至室温，析出固体，搅拌3h，抽滤，所得固体为形式2。
实施例14制备式(I)所示化合物形式2
取1g的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸(晶型β)，加入3mL异丙醇，加热搅拌至溶清，缓慢降温至室温，析出固体，搅拌3h，抽滤，所得固体为形式2。
实施例15制备式(I)所示化合物形式2
取1g的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸(晶型β)，加入3mL丙酮，加热搅拌至溶清，缓慢降温至室温，析出固体，搅拌3h，抽滤，所得固体为形式2。
实施例16制备式(I)所示化合物形式2
取1g的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸(晶型β)，加入4mL丁酮，加热搅拌至溶清，缓慢降温至室温，析出固体，搅拌3h，抽滤，所得固体为形式2。
实施例17制备式(I)所示化合物形式2
取1g的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸(晶型α)，加入3mL丁酮，搅拌3h，抽滤，所得固体为形式2。
实施例18制备式(I)所示化合物形式2
取1g的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸(晶型α)，加入3mL甲基叔丁基醚，搅拌3h，抽滤，所得固体为形式2。
实施例19仪器及测试条件
X-射线粉末衍射仪器的设置条件及其检测方法：
使用PANalytical Empyrean衍射仪，在45kV/40mA的功率下使用Cu靶/Kα/辐射收集3°～40°的2θ范围内的数据。使用0.0168°的步长和扫描速度10s/步。连续旋转样品以降低优选取向的影响。
差示扫描量热法DSC：
仪器名称：TA Q2000；坩埚类型：铝坩埚(压盖)，气体氛围：N2(50mL/min)，在温度范围40-250℃以10℃/分钟扫描。
实施例20实施例1、实施例2和实施例3中二氯甲烷含量的检测方法
二氯甲烷含量的检测方法分为以下步骤：
1.1试剂试液：N,N-二甲基乙酰胺(HPLC)，二氯甲烷(HPLC)
1.2应用仪器：气相色谱仪，十万分之一天平，顶空进样器，
1.3气相色谱条件
1.4溶液配制
空白溶液：移取2mlN,N-二甲基乙酰胺至20ml顶空瓶，压盖。
对照储备母液：称取二氯甲烷75mg，加入50ml容量瓶，加N,N-二甲基乙酰胺至刻度线，摇匀。
对照储备液：精密量取对照储备母液1ml至50ml容量瓶，加N,N-二甲基乙酰胺至刻度线，摇匀。
对照溶液：精密量取对照储备液2ml至20ml顶空瓶中，压盖。
供试液：称取样品100mg至20ml顶空瓶，加入2mlN,N-二甲基乙酰胺，压盖，摇匀。
1.5操作方法
空白溶液：配制1份，进一针
对照溶液：配制2份，各进一针
供试液：配制2份，各进一针
1.6计算
根据测得的峰响应值，按照以下公式计算供试品中残留待测溶剂的含量：
其中：AT为供试品溶液中各个待测溶剂峰面积的平均值；
AR为对照溶液中各个待测溶剂峰面积的平均值；
WT为所称取供试品的重量，mg；
WR为配制对照溶液所称取各个待测溶剂的重量，mg；
VT为供试品的稀释倍数；
VR为对照溶剂中各个待测溶剂的稀释倍数。
1.7可接受标准
两份供试品中二氯甲烷不得大于对照溶液中对应的待测溶剂的峰面积(二氯甲烷：不得过600ppm)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种式(I)所示化合物晶型β，其粉末X-射线衍射图在大约11.90、17.78、20.83、23.74、31.66处有吸收峰；或者其粉末X-射线衍射图在大约7.91、9.60、10.06、11.90、12.38、12.95、13.53、14.51、15.36、15.93、17.38、17.56、17.78、18.28、18.81、19.55、20.83、23.74、27.31、31.66处有吸收峰，或者其粉末X-射线衍射图在大约7.91、9.60、10.06、11.90、12.38、12.95、13.53、14.51、15.36、15.93、17.38、17.56、17.78、18.28、18.81、19.55、20.83、23.74、27.31、31.66处有吸收峰。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物晶型β，其粉末X-射线衍射图基本上如图5所示。
3.一种制备权利要求1所述式(I)所示化合物晶型β的方法，其包括：在式(I)所示化合物的晶型α中加入酯类溶剂，于大约40℃以下搅拌、过滤，获得式(I)所示化合物的晶型β。
4.根据权利要求3所述的方法，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸甲酯、或其组合。
5.一种制备权利要求1或2所述式(I)所示化合物晶型β的方法，其包括：将式(I)所示化合物的晶型α加热至大约80℃以上，获得式(I)所示化合物的晶型β。
6.根据权利要求3-5任一所述的方法，所述式(I)所示化合物的晶型α，其粉末X-射线衍射图基本上如图1所示。
7.一种制备式(I)所示化合物形式2的方法，其包括：以任意固体形态的式(I)所示化合物为原料，加入酮类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、或其组合，形成混合物，加热搅拌至溶清，缓慢降温至室温，析出固体。
8.根据权利要求7所述的方法，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合；或者所述的酯类溶剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸甲酯、或其组合；或者所述的酮类溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、苯乙酮、4-甲基-3-戊烯-2-酮、或其组合；或者所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求7所述的方法，所述任意固体形态的式(I)所示化合物为式(I)所示化合物晶型β或晶型α。
10.根据权利要求7所述的方法，所述式(I)所示化合物形式2其X-射线粉末衍射图基本上如图8所示。
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