CN103298796A - 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的多晶型形式及其用途 - Google Patents

2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的多晶型形式及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明阐述2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑3-基硫基)乙酸的结晶多晶型形式。本发明也提供医药组合物及该等化合物、化合物形式及组合物用于治疗多种疾病及病状的用途。

Description

2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1 -基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的多晶型形式及其用途
[0001] 交叉引用
[0002] 本申请案主张2010年12月30日提交的美国临时申请案第61/428,660号的优先权,其全文以引用方式并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明阐述已知降低尿酸水平之2- (5-溴-4- (4-环丙基萘1-基)_4H_1,2,4_三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式。
[0004] 发明背景
[0005] 痛风与在关节、腱及外围组织中结晶及沈积之尿酸的含量升高有关。痛风之特点在于关节发红、压痛、发热及/或肿胀之复发性发作。
发明内容
[0006] 本发明阐述2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H_l,2,4-三唑-3-基硫基)乙
酸之结晶多晶型:
[0007]
Figure CN103298796AD00051
[0008] 在一个方面,本发明阐述2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之结晶多晶型,其特征在于在10.32、18.84及20.75° 2 Θ ±0.1° 2 Θ处存在峰。在其他实施方案中,该结晶多晶型之特征另外在于在6.80,21.54,24.97,25.53、27.28及27.60° 2 Θ ±0.1° 2 Θ处存在至少两个另外的峰。在再一些其他实施方案中,该结晶多晶型展现与图1中所示之X-射线粉末衍射图案实质上相同之X-射线粉末衍射图案。在再一些其他实施方案中,该结晶多晶型展现与图2中所示之X-射线粉末衍射图案实质上相同之X-射线粉末衍射图案。在相关方面,本发明阐述2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之结晶多晶型,其特征在于吸热点开始于约151°C,如藉由差示扫描量热法所测定。在另一实施方案中,该结晶多晶型之特征在于与图3中所示之差示扫描量热法图案实质上相同之差示扫描量热法图案。在另一相关方面,本发明阐述2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之结晶多晶型形式I。本发明亦阐述2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之结晶多晶型形式,其藉由包含使非晶形无定形2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑3-基硫基)乙酸自水与乙酸之混合物结晶之步骤的方法制得。在本文所述之一相关方面系固体医药组合物,其包含有效量的特征在于上述衍射图案之结晶多晶型、有效量的特征在于上述差示扫描量热法图案之结晶多晶型或有效量的结晶多晶型形式I作为活性成份;及至少一种赋形剂或载剂。本发明亦阐述治疗或预防高尿酸血症或由尿酸水平升高引起的疾病的方法,其包含投与有效量的特征在于上述衍射图案之结晶多晶型、有效量的特征在于上述差示扫描量热法图案之结晶多晶型或有效量的结晶多晶型形式I。本发明亦阐述治疗或预防痛风之方法,其包含投与有效量的特征在于上述衍射图案之结晶多晶型、有效量的特征在于上述差示扫描量热法图案之结晶多晶型或有效量的结晶多晶型形式
1
[0009] 在另一方面,本发明阐述2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H_l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之结晶多晶型,其特征在于在10.46、18.76及19.83° 2 Θ ±0.1° 2 Θ处存在峰。在其他实施方案中,该结晶多晶型之特征另外在于在18.21或23.08° 2Θ±0.1° 2 Θ处存在至少一个另外的峰。在再一些其他实施方案中,该结晶多晶型展现与图5中所示之X-射线粉末衍射图案实质上相同之X-射线粉末衍射图案。在再一些其他实施方案中,该结晶多晶型展现与图6中所示之X-射线粉末衍射图案实质上相同之X-射线粉末衍射图案。在相关方面,本发明阐述2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4_三唑-3-基硫基)乙酸之结晶多晶型,其特征在于吸热点开始于约175°C,如藉由差示扫描量热法所测定。在另一实施方案中,该结晶多晶型之特征在于与图8中所示之差示扫描量热法图案实质上相同之差示扫描量热法图案。在另一相关方面,本发明阐述2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之结晶多晶型形式2。本发明亦阐述2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4_三唑-3-基硫基)乙酸之结晶多晶型形式,其藉由包含使非晶形无定形2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸自水与乙酸乙酯之混合物结晶之步骤的方法制得。在本文所述之一相关方面系固体医药组合物,其包含有效量的特征在于上述衍射图案之结晶多晶型、有效量的特征在于上述差示扫描量热法图案之结晶多晶型或有效量的结晶晶型形式2作为活性成份;及至少一种赋形剂或载剂。本发明亦阐述治 疗或预防高尿酸血症或由尿酸水平升高引起的疾病的方法,其包含投与有效量的特征在于上述衍射图案之结晶多晶型、有效量的特征在于上述差示扫描量热法图案之结晶多晶型或有效量的结晶多晶型形式2。本发明亦阐述治疗或预防痛风之方法,其包含投与有效量的特征在于上述衍射图案之结晶多晶型、有效量的特征在于上述差示扫描量热法图案之结晶多晶型或有效量的结晶多晶型形式2。
[0010] 在另一方面系固体医药组合物,其包含有效量的2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之上述结晶多晶型形式中的至少两者;及至少一种赋形剂或载剂。
[0011] 在又一方面系治疗或预防高尿酸血症或由尿酸水平升高引起的疾病之方法,其包含投与有效量的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之上述结晶多晶型中的至少两者;及至少一种赋形剂或载剂。
[0012] 在再一方面系治疗或预防痛风之方法,其包含投与有效量的2- (5-溴-4- (4-环丙基萘_1_基)2,4-二唑-3-基硫基)乙酸之上述结晶多晶型形式中的至少两者;及至少一种赋形剂或载剂。
[0013] 以引用方式并入[0014] 本说明书中提及之所有出版物及专利申请案均以引用方式并入本文中,其并入程度如同明确地且个别地指出将每一个别出版物或专利申请案以引用方式并入一般。
[0015] 附图简述
[0016] 本发明之新颖特征详细阐释于随附权利要求书中。参考阐述利用本发明原理之例示性实施方案之下文详细说明及附图将会更好地了解本发明之特征及优点。
[0017] 图1系多晶型形式I之例示性X-射线粉末衍射图案(原始数据)。
[0018] 图2系多晶型形式I之例示性X-射线粉末衍射图案(扣除背景且剥离K α 2)。
[0019] 图3系多晶型形式I之例示性差示扫描量热法图案。
[0020] 图4系多晶型形式I之例示性热重分析(a) Repl及(b) R印2。
[0021] 图5系多晶型形式2之例示性X-射线粉末衍射图案(原始数据)。
[0022] 图6系多晶型形式2之例示性X-射线粉末衍射图案(扣除背景且剥离K α 2)。
[0023] 图7系多晶型形式I (下面)与多晶型形式2(上面)之X-射线粉末衍射图案之例示性叠加。
[0024] 图8系多晶型形式2之例示性差示扫描量热法图案。
[0025] 图9系多晶型形式2之例示性1H NMR(DMS0-d6)谱。
[0026] 图10系多晶型形式2之例示性HPLC轨迹。
[0027] 图11系多晶型形式2之例示性热重分析轨迹。
[0028] 图12系多晶型形式I及2之例示性重量分析蒸汽吸附研究。
[0029] 发明详述
[0030] 尽管已在本文中显示及阐述本发明之某些实施方案,但熟习此项技术者应明了该等实施方案仅作为实例提供。熟习此项技术者将构想出许多变更、改变及替代,此并不背离本发明。应了解,在一些情况下,在本发明实践中使用本文所述实施方案之各种替代形式。本发明之范围意欲由随附权利要求来界定,且因此在该等权利要求及其等效内容之范围内的方法及结构均涵盖在本发明内。
[0031] 本文所用各部分标题仅出于组织目的,而不应理解为限制所述主题。本申请案中所提及之所有文件或文件部分,包括(而不限于)专利、专利申请案、文章、书籍、手册及论文之全部内容出于任何目的以引用方式明确地并入本文中。
[0032] 本发明关于已知降低尿酸水平之2- (5-溴-4- (4-环丙基萘1_基)_4Η_1,2,4_三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式。
[0033] 术语“多晶型形式I”系指展现与图1及/或图2中所示实质上相同之X-射线粉末衍射图案及/或与图3中所示实质上相同之差示扫描量热法曲线之2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之结晶型。
[0034] 术语“多晶型形式2”系指展现与图5及/或图6中所示实质上相同之X-射线粉末衍射图案及/或与图8中所示实质上相同之差示扫描量热法曲线之2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之结晶型。
[0035] 本发明亦关于固体医药组合物,其包含作为活性成份的有效量的呈结晶多晶型形式1、结晶多晶型形式2或其组合形式之2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1, 2,4- 二唑-3-基硫基)乙酸。
[0036] 本发明亦关于治疗或预防疾病之方法,其包含投与有效量的呈结晶多晶型形式1、结晶多晶型形式2或其组合形式之2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。
[0037] 本发明亦阐述制备结晶多晶型形式I及2之方法。
[0038] 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)_4!1-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸
[0039] 本发明阐述已知降低尿酸水平之2- (5-溴-4- (4-环丙基萘1_基)-4H-1,2,4_三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式。
[0040] 2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4_三唑_3_基硫基)乙酸及相关化合物在美国专利申请公开案 2008-0176850、US2009-0197825、US2010-0056464、US2010-0056465、US2010-0069645 及 US2010-0081827 中有阐述。
[0041] 多晶型形式I
[0042] 在一个实施方案中,2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η_1,2,4_三唑_3_基硫基)乙酸盐多晶型形式I展现特征在于概述于表IA或表IB中之衍射图案的X-射线粉末衍射图案。在一些实施方案中,本发明提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐之多晶型,其包含表IA或IB之至少3个峰(±0.1° 2Θ)。在某些实施方案中,本发明提供2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1 -基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐之多晶型,其包含表IA或IB之至少4个峰(±0.1° 2 Θ)、表IA或IB之至少5个峰(±0.1° 2 Θ) 、表IA或IB之至少6个峰(±0.1° 2 Θ )、表IA或IB之至少8个峰(±0.1° 2 Θ )、表 IA 之至少 10个峰(±0.1° 2 Θ )、表 IA 之至少 15个峰(±0.1° 2Θ)、表IA之至少20个峰(±0.1° 2 Θ)、表IA之至少25个峰(±0.1° 2 Θ )或表IA之至少30 个峰(±0.1。2 Θ )。
[0043]表 IA 表 IB
Figure CN103298796AD00091
[0045] 在本文提供之一个实施方案中,2- (5-溴-4- (4-环丙基萘_1_基)-4H-1,2,4_三唑-3-基硫基)乙酸盐之多晶型形式I之特征在于X-射线粉末衍射图案在10.32、18.84及20.75° 2Θ±0.1° 2 Θ处存在峰。在其他实施方案中,该多晶型形式I之特征另外在于在 6.80、21.54、24.97、25.53、27.28 及 27.60° 2 Θ ±0.1° 2 Θ 处出现至少一个峰。在其他实施方案中,该多晶型形式I之特征另外在于在6.80,21.54,24.97,25.53,27.28及27.60° 2 Θ ±0.1° 2 Θ处出现至少两个峰。在又一些其他实施方案中,该多晶型展现与图1中所示之X-射线粉末衍射图案实质上相同之X-射线粉末衍射图案。
[0046] 多晶型形式2
[0047] 在一个实施方案中,2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η_1,2,4_三唑_3_基硫基)乙酸盐多晶型形式2展现特征在于概述于表2Α或表2Β中之衍射图案的X-射线粉末衍射图案。在一些实施方案中,本发明提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐之多晶型,其包含表2Α或2Β之至少3个峰(±0.1° 2Θ)。在某些实施方案中,本发明提供2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1 -基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐之多晶型,其包含表2Α或2Β之至少4个峰(±0.1° 2 0)、表2八或28之至少5个峰(±0.1° 2Θ)、表2Α或2Β之至少6个峰(±0.1° 2 Θ )、表2Α或2Β之至少8个峰(±0.1° 2Θ)、表 2A 之至少 10个峰(±0.1° 2Θ)、表 2A 之至少 15个峰(±0.1° 2Θ)、表2A之至少20个峰(±0.1° 2Θ)、表2A之至少25个峰(±0.1° 2 Θ )或表2A之至少30 个峰(±0.1。2 Θ )。
[0048]表 2A 表 2B
Figure CN103298796AD00101
Figure CN103298796AD00111
[0051 ] 在本文提供之一个实施方案中,2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)_4H_1,2,4_三唑-3-基硫基)乙酸盐之多晶型形式2之特征在于X-射线粉末衍射图案在10.46、18.76及19.83° 2Θ±0.1° 2 Θ处存在峰。在其他实施方案中,该多晶型形式2之特征另外在于在18.21或23.08° 2Θ±0.1° 2 Θ处出现至少一个峰。在其他实施方案中,该多晶型形式2之特征另外在于在18.21或23.08° 2 Θ ±0.1° 2 Θ处出现至少两个峰。在又一些其他实施方案中,该多晶型形式2展现与图5中所示之X-射线粉末衍射图案实质上相同之X-射线粉末衍射图案。[0052] 已发现,在某些情形下,2- (5-溴-4- (4-环丙基萘_1_基)4H_1,2,4-三唑_3_基硫基)乙酸盐之结晶多晶型与该羧酸之无定形固态形式相比展现增加之稳定性。在一些情形下,2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐之结晶多晶型之改良之稳定性使得能够制备呈现以下性质之医药剂型:与用该羧酸之无定形固态形式制备之医药剂型相比,存在于给定剂型中之剂量之可变性降低、最终医药产品中存在之杂质减少及所调配剂型之存架寿命改良。在一些实施方案中,本文所述多晶型(例如,形式I或形式2)在加速条件下(例如,40°C -75% RH)至少3个月内、在加速条件下(例如,400C -75% RH)至少4个月内、在加速条件下(例如,40°C-75% RH)至少5个月内、在加速条件下(例如,40°C -75% RH)至少6个月内、在加速条件下(例如,40°C -75% RH)至少9个月内、在加速条件下(例如,40°C -75% RH)至少12个月内及/或(ii)在长期条件下(例如,25°C -60% RH)至少12个月内、在长期条件下(例如,25°C -60% RH)至少18个月内、在长期条件下(例如,25°C-60% RH)至少24个月内未展示降解(例如,小于0.01重量%、小于0.1重量%、小于0.5重量% )。
[0053] 另外,已发现,在某些情形下,2-(5-溴-4-(4-环丙基萘1-基)-4H-1,2,4_三唑-3-基硫基)乙酸盐之结晶多晶型与其他固态形式相比展现降低之吸湿性,如藉由重量分析蒸汽吸附(GVS)研究所测定。图12绘示形式I及形式2之GVS研究。已发现形式I在高湿度下吸附< 0.2% w/w,且已发现形式2在高湿度下吸附< 0.1% w/w。此吸湿性降低之特性极大地有助于固体医药剂型之制备。
[0054] 与无定形固态形式之混合物
[0055] 在某些实施方案中,本文所述多晶型中之任一者(例如,形式I)任选地包含(或混杂有或合并有)一定量之无定形2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐。在一些实施方案中,多晶型(例如,形式I)或多晶型组合之无定形组份占多晶型或多晶型组合之小于50重量%、多晶型或多晶型组合之小于25重量%、多晶型或多晶型组合之小于15重量%、多晶型或多晶型组合之小于10重量%、或多晶型或多晶型组合之小于5重量%。
[0056] 粒径
[0057] 在某些实施方案中,本发明提供2- (5-溴-4- (4-环丙基萘_1_基)_4H_1,2,4_三唑-3-基硫基)乙酸盐多晶型颗粒(例如,结晶或包含结晶组份)。在一些实施方案中,本发明提供具有约5-50微米之粒径的2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐多晶型(例如,结晶或包含结晶组份)。在一些实施方案中,平均粒径系至少10微米、15-50微米、15-35微米、35-45微米、35-40微米、约40微米或诸如此类。在一些实施方案中,具有大于5或10微米之平均直径之2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4_三唑-3-基硫基)乙酸盐的颗粒(例如,结晶或包含结晶组份,例如形式I之多晶型)与较小直径相比具有改良之稳定性参数。
[0058] 尿酸系黄嘌呤氧化之产物。尿酸代谢病症包括(但不限于)红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩症候群(Lesch-Nyhan syndrome)、凯利-塞米勒症候群(Kelley-Seegmillersyndrome)、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节发炎、关节炎、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能允进症、牛皮癣或结节病。[0059] 定义
[0060] 本文所用之术语“受试者”涉及患有病症及诸如此类之个体时涵盖哺乳动物及非哺乳动物。在本发明所提供方法及组合物之一个实施方案中,哺乳动物系人类。
[0061] 本文所用之术语“有效量”、“治疗有效量”或“医药有效量”系指所投与之至少一种药剂或化合物足以治疗或预防特定疾病或病状的量。结果系疾病体征、症状或病因之减少及/或缓和、或生物系统之任何其他期望改变。例如,对于治疗用途而言,“有效量”系使疾病在临床上显著减轻所需要之包含本文所揭示化合物之组合物的量。任一个别情形下之合适“有效”量系利用诸如剂量递增研究等技术来确定。
[0062] 本文所用之术语“实质上相同”系指当由本领域普通技术人员考虑时粉末X-射线衍射图案或差示扫描量热法图案与本文所绘示者不完全相同,但在实验误差之限值内。
[0063] 调节URAT-1活性
[0064] 本发明亦阐述调节URAT-1活性之方法,其藉由使URAT-1与足以调节URAT-1活性之量的如本文所述之2 (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式接触来实施。术语“调节”系指抑制或活化URAT-1活性。在一些实施方案中,提供抑制URAT-1活性之方法,其藉由使URAT-1与足以抑制URAT-1活性之量的如本文所述之2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式接触来实施。在一些实施方案中,提供抑制溶液中URAT-1活性之方法,其藉由使该溶液与足以抑制该溶液中URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)_4H_1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式接触来实施。在一些实施方案中,提供抑制细胞中URAT-1活性之方法,其藉由使该细胞与足以抑制该细胞中URAT-1活性之量的如本文所述之2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式接触来实施。在一些实施方案中,提供抑制组织中URAT-1活性之方法,其藉由使该组织与足以抑制该组织中URAT-1活性之量的如本文所述之2- (5-溴-4- (4-环丙基萘_1_基)-4H-1,2,4_三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式接触来实施。在一些实施方案中,提供抑制血液中URAT-1活性之方法,其藉由使血液与足以抑制血液中URAT-1活性之量的如本文所述之2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式接触来实施。在一些实施方案中,提供抑制血浆中URAT-1活性之方法,其藉由使血浆与足以抑制血浆中URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-环丙基萘1-基)_4H_1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式接触来实施。在一些实施方案中,提供抑制动物中URAT-1活性之方法,其藉由使该动物与足以抑制该动物中URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式接触来实施。在一些实施方案中,提供抑制哺乳动物中URAT-1活性之方法,其藉由使该哺乳动物与足以抑制该哺乳动物中URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑3-基硫基)乙酸之多晶型形式接触来实施。在一些实施方案中,提供抑制人类中URAT-1活性之方法,其藉由使该人类与足以抑制该人类中URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式接触来实施。
[0065] 医药组合物
[0066] 本发明阐述包含有效量的如本文所述之2- (5-溴-4- (4-环丙基萘_1_基)_4H_1,2,4_三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式的医药组合物。在一些实施方案中,医药组合物包含有效量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式及至少一种医药上可接受之载剂。在一些实施方案中,医药组合物包含有效量的如本文所述之多晶型形式I及至少一种医药上可接受之载剂。在一些实施方案中,医药组合物包含有效量的如本文所述之多晶型形式2及至少一种医药上可接受之载齐U。在一些实施方案中,医药组合物包含有效量的如本文所述之多晶型形式I与多晶型形式2之组合及至少一种医药上可接受之载剂。在一些实施方案中,医药组合物系用于治疗病症。在一些实施方案中,医药组合物系用于治疗哺乳动物病症。在一些实施方案中,医药组合物系用于治疗人类病症。在一些实施方案中,医药组合物系用于治疗或预防尿酸代谢病症。在一些实施方案中,医药组合物系用于治疗或预防高尿酸血症。在一些实施方案中,医药组合物系用于治疗或预防痛风。
[0067] 投与模式、调配物及剂型
[0068] 本发明阐述包含如本文所述之2- (5-溴-4- (4-环丙基萘_1_基)_4H_1,2,4_三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式的医药组合物 。本文所述之化合物、化合物形式及组合物系单独或与医药上可接受之载剂、赋形剂或稀释剂组合以医药组合物形式按照标准医药规范来投与。投与系藉由能够将化合物递送至作用位点之任一方法来实现。该等方法包括(但不限于)经由以下途径实施递送:肠内途径(包括经口、胃或十二指肠饲喂管、直肠栓剂及直肠灌肠剂)、非经肠途径(注射或输注,包括动脉内、心脏内、真皮内、十二指肠内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外及皮下)、吸入、经真皮、经黏膜、舌下、经颊及局部(包括表皮(epicutaneous)、真皮、灌肠剂、滴眼液、滴耳液、鼻内、阴道)投与,但最适宜之途径取决于例如接受者之病状及病症。本领域技术人员熟悉可与本文所述化合物、化合物形式、组合物及方法一起使用之投与技术。仅作为实例,在一些实施方案中,本文所述化合物、化合物形式及组合物系藉由(例如)手术期间局部输注、局部施用(例如乳霜或软膏)、注射、导管或植入体局部投与至需要治疗之区域,该植入体由(例如)包括膜(例如娃橡胶膜(sialastic membrane))或纤维在内之多孔、无孔或凝胶状材料制成。在一些实施方案中,该投与系藉由在患病组织或器官位点直接注射来实施。
[0069] 本文所述之医药组合物系(例如)呈适用于经口投与之片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释调配物、溶液、悬浮液形式,呈适用于非经肠注射之无菌溶液、悬浮液或乳液形式,呈适用于局部投与之软膏或乳霜形式或呈适用于直肠投与之栓剂形式。在一些实施方案中,医药组合物系呈适用于单次投与准确剂量之单位剂型。医药组合物包括如本文所述之化合物或化合物形式作为活性成份及常规医药载剂或赋形剂。在一些实施方案中,该等组合物包括其他或额外医学或医药药剂、载剂、佐剂等。
[0070] 医药组合物方便地以单位剂型提供。
[0071] 在一些实施方案中,其系用特定量之活性化合物藉由本领域技术人员熟知或明了之任一方法来制备。
[0072] 剂量
[0073] 所投与医药组合物的量首要取决于所治疗之哺乳动物。在医药组合物投与给人类受试者之情形下,日剂量通常由处方医师来确定,且剂量通常根据以下因素而变化:个体患者之年龄、性别、饮食、重量、总体健康状况及反应、患者症状之严重程度、所治疗之确切适应症或病状、所治疗适应症或病状之严重程度、投与时间、投与途径、组合物之性质(disposition)、排泄速率、药物组合及处方医师之判断。而且,投与途径视病状及其严重程度而有所变化。在一些实施方案中,医药组合物系呈单位剂型。采用该形式时,将制剂细分成含有适量(例如,达到期望目的之有效量)活性组份之单位剂量。用于特定情况之合适剂量的确定已为本领域技术人员所了解。为方便起见,在一些实施方案中,将总日剂量拆分且视需要在一天期间分部分投与。投与量及频率应根据主治临床医师考虑诸如上述因素作出的判断进行调整。因此,拟投与医药组合物的量可根据情况而变化。投与以介于约0.0Olmg/kg体重至约100mg/kg体重/天之间(以单次剂量或分次剂量投与)或至少约
0.lmg/kg体重/天的量实施。在一些实施方案中,特定治疗剂量包括约0.0lmg至约7000mg或约0.05mg至约2500mg化合物。根据特定应用,在一些实施方案中,单位剂量制剂中活性化合物的量在约0.1mg至lOOOmg、约Img至300mg或IOmg至200mg之间变化或调整。在一些情形下,特定治疗剂量系约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或约SOOmgo在一些情形下,低于上述范围下限之剂量水平更合适,而在其他情形下使用更大剂量亦不会造成任何有害副作用,例如,藉由将该等较大剂量分成若干小剂量来全天投与。在该化合物并非唯一疗法之组合应用中,可投与较少量的化合物且仍具有治疗或预防效果。
[0074] 组合疗法
[0075] 本文所述化合物及化合物形式系作为唯一疗法或与另一或多种疗法之组合来投与。
[0076] 仅作为实例,若患者在接受如本文所述之化合物或化合物形式后所经历副作用中之一者系高血压,则投与抗高血压药与该化合物之组合可能较为适合。或者,仅作为实例,可藉由投与佐剂来增强如本文所述之化合物或化合物形式之治疗效力(即,该佐剂本身可能仅具有极小治疗益处,但与另一治疗剂组合则会增强对患者之总体治疗益处)。或者,仅作为实例,可藉由投与如本文所述之化合物或化合物形式与同样具有治疗益处之另一治疗剂(亦包括治疗方案)来增加患者所经 历之益处。与所治疗之疾病、病症或病状无关,患者所经历之总体益处可能仅系两种治疗剂之加和,或者患者可能经历协同益处。
[0077] 在如本文所述之化合物或化合物形式与其他治疗剂一起投与之情形下,其无需与其他治疗剂于同一医药组合物中进行投与,而且由于物理及化学特征不同,其可藉由不同途径进行投与。例如,如本文所述之化合物或化合物形式可经口投与以产生并维持其良好的血液水平,而另一治疗剂可经静脉内投与。在可行情况下,相同医药组合物中投与模式及投与可取性的确定在熟练临床医师之知识范围内。可根据业内习知之确定方案首先实施投与,且随后由熟练临床医师基于所观察到之效果来改变剂量、投与模式及投与时间。
[0078] 本文所述之化合物、化合物形式及组合物(且若合适其他化疗剂)可视疾病性质、患者病状及拟投与之其他化疗剂之实际选择而并行(例如,同时、基本上同时或在同一治疗方案内)、依序或单独投与。对于组合应用及使用而言,本文所述之化合物、化合物形式及组合物与化疗剂无需同时或基本上同时投与。因此,可首先投与如本文所述之化合物、化合物形式及组合物,随后投与化疗剂;或可首先投与化疗剂,随后投与如本文所述之化合物、化合物形式及组合物。可在单一治疗方案期间重复此交替投与。治疗方案期间之投与顺序及每一治疗剂之投与重复次数的确定在评价所治疗疾病及患者病状后在熟练医师之知识范围内。例如,可首先投与化疗剂,尤其若其为细胞毒性剂,且随后投与如本文所述之化合物、化合物形式及组合物而继续治疗,随后若确定为有益,则投与化疗剂等等,直至治疗方案完成。因此,根据经验及知识,当进行治疗时,执业医师可根据个体患者之需求改变用于治疗之每一投与方案。在判断于所投与剂量下治疗是否有效时,主治临床医师将考虑患者之总体健康状况以及更明确之体征,例如与疾病有关症状之减轻。与疾病有关症状(例如疼痛)之减轻及综合状况之改良亦可用于帮助判断治疗之效力。
[0079] 可行组合疗法之具体非限制性实例包括使用本文所述之化合物、化合物形式及组合物与非布索坦(Febuxostat)、别嘌呤醇(Allopurinol)、丙磺舒(Probenecid)、石黄批酮(Sulfinpyrazone)、氯沙坦(Losartan)、非诺贝特(Fenofibrate)、苯溴马隆(Benzbromarone)或PNP-抑制剂(例如但不限于呋洛地辛(Forodesine)、BCX-1777或BCX-4208)。此清单不应理解为封闭性的,而应当作目前相关治疗领域常见之例示性实例。此外,组合方案可包括多种投与途径,包括但不限于经口、静脉内、眼内、皮下、真皮及吸入局部。
[0080] 疾病
[0081] 本发明阐述治疗患有疾病或病症之个体之该疾病或病症之方法,其包含向该个体投与有效量的如本文所述之2 (5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式。
[0082] 本发明亦阐述预防个体疾病或病症之方法,其包含向该个体投与有效量的如本文所述之2-(5-溴-4 -(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型形式。
[0083] 本发明扩展至本文所述之化合物、化合物形式及组合物于制造用于治疗或预防疾病或病症之药剂的用途。
[0084] 在一些实施方案中,疾病或病症系高尿酸血症。在某些情形下,高尿酸血症之特征在于在较长时间内持续高于正常血液尿酸水平。在某些情形下,血液尿酸盐水平升高可能缘于尿酸产生增加(约10-20% )及/或尿酸之肾排泄减少(约80-90% )。在某些情形下,高尿酸血症之病因可包括肥胖/体重增加;酒精使用过量;饮食中过量摄入嘌呤(食物,例如贝类、鱼卵、扇贝、豌豆、小扁豆、蚕豆及红肉,尤其内脏-脑、肾脏、肚、肝);某些药物,包括低剂量阿司匹林(aspirin)、利尿药、烟酸(niacin)、环孢菌素(cyclosporine)、批嗪酰胺(pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、一些高血压药物及一些癌症化疗剂、免疫抑制剂及细胞毒性剂;特定疾病状态,尤其与高细胞更新速率有关之疾病状态(例如恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤或牛皮癣),且亦包括高血压、血红蛋白疾病、溶血性贫血、镰状细胞性贫血、各种肾病变、骨髓组织增生性及淋巴组织增生性疾病、甲状旁腺功能亢进症、肾病、与胰岛素抵抗及糖尿病有关之病状、及在移植物接受者中、以及可能的心脏疾病;遗传性酶缺陷;肾脏功能异常(例如ATP转化增力卩、肾小球尿酸盐过滤降低);及暴露于铅(铅毒症或“铅中毒性痛风”)。
[0085] 在某些情形下,高尿酸血症可能无症状,但可能伴随以下病状:痛风;痛风性关节炎;泌尿道中有尿酸结石(尿路结石症);软组织中沈积尿酸(痛风石);肾脏中沈积尿酸(尿酸肾病变);及肾脏功能受损,可能导致慢性及急性肾衰竭。
[0086] 在其他或另外实施方案中,该疾病或病症系痛风,其系由体内组织中沈积尿酸晶体引起之病状。其通常与身体处理尿酸之能力遗传性异常有关,但亦可因富含嘌呤之饮食而恶化。有缺陷之尿酸处理可导致血液中之尿酸水平升高,使得反复发作关节发炎(关节炎)、尿酸沈积于关节中及关节周围、痛风石性痛风、形成痛风石、肾脏功能减弱及肾结石。在美国,约300-500万人经受痛风发作,且在男性中比在女性中发作更为普遍。在某些情形下,痛风系关节炎之最常见形式之一,占所有关节炎病例之约5 %。在某些情形下,在10-18%之痛风个体中发生肾衰竭及尿路结石症,且其系该疾病发病及死亡之常见原因。
[0087] 痛风与高尿酸血症有关。在某些情形下,对于任一给定血浆尿酸盐浓度,患有痛风之个体比非痛风个体少排泄约40%的尿酸。在某些情形下,尿酸盐水平增加直至达到饱和点。在某些情形下,当达到饱和点时尿酸盐晶体发生沉淀。在某些情形下,在关节及皮肤中形成该等硬化的结晶沈积物(痛风石),导致关节发炎(关节炎)。在某些情形下,在关节液(滑液)及/或关节衬里(滑膜衬里)中生成沈积物。该等沈积物之常见部位系大脚趾、脚、踝及手(较不常见之部位包括耳朵及眼睛)。在某些情形下,受侵袭关节周围之皮肤变红且发亮,其中受侵袭部 位压痛且触摸有疼痛感。在某些情形下,痛风发作之频率增加。在某些情形下,未经治疗之急性痛风发作导致永久关节损伤及残疾。在某些情形下,尿酸盐组织沈积导致:急性发炎性关节炎、慢性关节炎、肾实质中沈积尿酸盐晶体及尿路结石症。在某些情形下,在血清尿酸盐水平为7至8.9mg/dL之个体中痛风性关节炎之发生率增加至5倍,而在水平> 9mg/dL(530 μ mol/L)之个体中高达50倍。在某些情形下,患有痛风之个体发生肾功能不全及晚期肾病(即,“痛风性肾病变”)。在某些情形下,痛风性肾病变之特征在于慢性间质性肾病变,其由髓质沈积尿酸单钠盐而引起。
[0088] 在某些情形下,痛风包括急性单关节发炎性关节炎之疼痛发作、关节中沈积尿酸盐晶体、肾实质中沈积尿酸盐晶体、尿路结石症(在泌尿道中形成结石)及肾石病(形成肾结石)。在某些情形下,在患有癌症、尤其白血病之个体中及患有其他血液疾病(例如红细胞增多症、髓样化生等)之个体中发生继发性痛风。
[0089] 在某些情形下,痛风发作发生得非常迅速,通常第一次发作在夜间发生。在某些情形下,症状包括突然严重关节疼痛及关节部位之极度压痛、关节肿胀及关节周围之皮肤呈现亮红色或紫色。在某些情形下,发作不经常,持续5-10天,每次发作事件之间没有症状。在某些情形下,发作变得较频繁且持续较长时间,尤其在不控制疾病时。在某些情形下,发作事件损伤受侵袭关节,导致变硬、肿胀、运动受限及/或永久性轻度至中度疼痛。
[0090] 铅毒症或“铅中毒性痛风”系由于铅抑制肾小管尿酸盐转运导致尿酸之肾排泄降低而造成之铅引发之高尿酸血症。在某些情形下,多于50%之患有铅性肾病变之个体患有痛风。在某些情形下,相比于大脚趾,铅中毒性痛风之急性发作更频繁地发生在膝部。在某些情形下,相比于原发性痛风,在铅中毒性痛风中肾病更频繁且更严重。在某些情形下,治疗由以下组成:使个体不再暴露于铅、使用螯合剂移除铅、及控制急性痛风性关节炎及高尿酸血症。在某些情形下,铅中毒性痛风之特征在于与原发性痛风相比发作较不频繁。在某些情形下,与铅有关之痛风发生在绝经前之女性中,与铅无关之痛风在此类女性中罕有发生。
[0091] 在某些情形下,100,000名活产儿中约I名活产儿患有莱施-奈恩综合征(LNS或奈恩综合征(Nyhan' s syndrome))。在某些情形下,LNS系由次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)之遗传缺陷而引起。在某些情形下,LNS系X连锁隐性疾病。在某些情形下,在男婴出生时存在LNS。在某些情形下,该疾病导致严重痛风、肌肉控制不良及中度精神发育迟滞,其出现在生命的第一年中。在某些情形下,该疾病亦导致自残行为(例如,咬伤嘴唇及手指、重击头部),此开始于生命的第二年。在某些情形下,该疾病亦导致关节中痛风样肿胀及严重之肾脏问题。在某些情形下,该疾病导致神经学症状,包括做鬼脸、无意识扭动及反复运动臂及腿,与亨庭顿氏症(Huntington' s disease)所见类似。LNS个体之预后较差。在某些情形下,未经治疗之LNS个体之预期寿命不超过约5岁。在某些情形下,经治疗之LNS个体之预期寿命超过约40岁。
[0092] 在某些情形下,在患有心血管疾病(CVD)及/或肾病之个体中发现高尿酸血症。在某些情形下,在患有以下疾病之个体中发现高尿酸血症:前期高血压、高血压、近端钠再吸收增力口、微量白蛋白尿、蛋白尿、肾脏疾病、肥胖、高甘油三酯血症、低含量高密度脂蛋白胆固醇、超高胰岛素血症、高瘦素血症(hyperleptinemia)、低脂联素血症、外周动脉、颈动脉及冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、中风、肿瘤溶解综合征、内皮功能障碍、氧化性应激、肾素含量升高、内皮缩血管肽含量升高、及/或C反应蛋白含量升高。在某些情形下,在患有肥胖(例如,向心性肥胖)、高血压、高脂血症及/或空腹葡萄糖异常之个体中发现高尿酸血症。在某些情形下,在患有代谢综合征之个体中发现高尿酸血症。在某些情形下,痛风性关节炎系急性心肌梗塞风险升高之指示。在一些实施方案中,向个体投与本发明所述化合物可用于降低与高尿酸血症相关之疾病或病状之伴随临床事件之可能性,该疾病或病状包括(但不限于)前期高血压、高血压、近端钠再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、肾脏疾病、肥胖、闻甘油二酷血症、低含量闻密度脂蛋白胆固醇、超闻膜岛素血症、闻瘦素血症、低脂联素血症、外周动脉、颈动脉及冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、中风、肿瘤溶解综合征、内皮功能障碍、氧化性应激、肾素水平升高、内皮缩血管肽水平升闻、及/或C反应蛋白水平升闻。
[0093] 在一些实施方案中,将如本文所述之化合物或化合物形式投与给患有需要用利尿药进行治疗之疾病或病状之个体。在一些实施方案中,将如本文所述之化合物或化合物形式投与给患有需要用利尿药进行治疗之疾病或病状之个体,其中利尿药导致尿酸盐肾潴留。在一些实施方案中,该疾病或病状系充血性心力衰竭或原发性高血压。
[0094] 在一些实施方案中,向个体投与如本文所述之化合物或化合物形式可用于改善活动性或提高生活质量。
[0095] 在一些实施方案 中,向个体投与如本文所述之化合物或化合物形式可用于治疗或减轻癌症治疗之副作用。
[0096] 在一些实施方案中,向个体投与如本文所述之化合物或化合物形式可用于降低顺钼之肾脏毒性。
[0097] 在某些情形下,藉由减少尿酸产生来治疗痛风。在某些情形下,藉由增加尿酸排泄来治疗痛风。在某些情形下,用以下药剂来治疗痛风=URATl抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶抑制剂、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂、尿酸转运蛋白(URAT)抑制剂、葡萄糖转运蛋白(GLUT)抑制剂、GLUT-9抑制剂、溶质载体家族2(易化葡萄糖转运蛋白(facilitated glucose transporter))成员9 (SLC2A9)抑制剂、有机阴离子转运蛋白(OAT)抑制剂、0AT-4抑制剂或其组合。通常,痛风治疗之目标系:i)减轻急性发作之疼痛、肿胀并缩短持续时间,及ii)防止以后发作及关节损伤。在某些情形下,使用治疗组合来成功地治疗痛风发作。在某些情形下,痛风系最可治疗之关节炎形式之一。
[0098] i)治疗痛风发作。在某些情形下,急性痛风发作伴随之疼痛及肿胀可使用诸如对乙酰氨基酚、类固醇、非类固醇类消炎药(NSAID)、促肾上腺皮质激素(ACTH)或秋水仙素等药物予以解决。在某些情形下,适当之药物治疗将痛风控制在12至24小时内,且治疗在数天后停止。在某些情形下,药物治疗与休息、增加流体摄入、冰裹法、抬高及/或保护受侵袭部位结合使用。在某些情形下,上述治疗不能防止复发性发作且其不影响异常尿酸代谢之潜在疾病。
[0099] ii)预防以后发作。在某些情形下,使血清尿酸水平降低至饱和水平以下系预防进一步痛风发作之目标。在一些情形下,此系藉由减少尿酸产生(例如别嘌呤醇)或使用排尿酸剂(例如丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆)增加尿酸排泄来达成。
[0100] 在某些情形下,别嘌呤醇抑制尿酸形成,使得血清及尿中之尿酸水平降低并在2至3个月后发挥全部效用(become fully effective)。
[0101]
Figure CN103298796AD00191
[0102] 在某些情形下,别嘌呤醇系次黄嘌呤之结构类似物(不同之处仅在于7位及8位上之碳及氮原子之换位),其抑制黄嘌呤氧化酶作用,该酶负责使次黄嘌呤转化成黄嘌呤,并使黄嘌呤转化成尿酸。在某些情形下,其代谢成对应之黄嘌呤类似物别黄嘌呤(al1xanthine)(轻嘌呤醇(oxypurinol)),后者同样系黄嘌呤氧化酶之抑制剂。在某些情形下,尽管别黄嘌呤在抑制黄嘌呤氧化酶方面更强效,但由于其具有较低之口服生物利用度,所以其在医药上较不可接受。在某些情形下,已报导使用别嘌呤醇会由于超敏反应、骨髓抑制、肝炎及血管炎而引起致命反应。在某些情形下,副作用之发生率可能总计为使用该药物进行治疗之所有个体之20%。自引入别嘌呤醇以后之二十年中,尿酸代谢疾病之治疗未有显著进展。
[0103] 在某些情形下,排尿酸剂(例如,丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)增加尿酸排泄。在某些情形下,丙磺舒使得肾小管之尿酸分泌增加,且在长期使用时使体内之尿酸盐结石移动。在某些情形下,25-50%之使用丙磺舒治疗之个体不能达到血清尿酸水平降低至<6mg/dL。在某些情形下,由于药物耐受不良、伴随之水杨酸盐摄入及肾受损造成对丙磺舒不敏感。在某些情形下,三分之一的个体发生对丙磺舒耐受不良。在某些情形下,投与排尿酸剂亦导致尿路结石、胃肠阻塞、黄疸及贫血。
[0104] 成功治疗之目的在于减少与急性痛风发作有关之疼痛及受侵袭关节之长期损伤。治疗目标包括提供快速且安全之疼痛减轻、预防进一步发作、预防形成痛风石及随后发生关节炎、及避免使其他医学病状恶化。治疗之开始视高尿酸血症之根本原因而定,例如肾功能、饮食及药物。尽管痛风系可治疗之病状,但可用于管控急性及慢性痛风之治疗方案有限且当前疗法伴随许多不利效应。痛风之药物治疗包括疼痛管控、预防或减轻急性痛风发作期间之关节发炎、及慢性长期疗法以保持降低之血清尿酸水平。
[0105] 非类固醇类消炎药(NSAID)系用于急性痛风之有效消炎药物,但通常伴随胃肠(GD系统刺激、胃及肠溃疡及偶尔肠出血。用于急性痛风之秋水仙素最经常以片剂形式经口(每1-2小时一次,直至疼痛显著改善或患者发生GI副作用,例如严重腹泻、恶心及呕吐)或经静脉内投与。在短期内给予之皮质类固醇可经口投与或直接注射至发炎关节中。
[0106] 药物可藉由抑制再摄入增加尿酸之肾排泄或藉由阻断黄嘌呤氧化酶减少尿酸产生来降低血液尿酸水平。该等医药通常直至源于急性痛风性关节炎之发炎减退后才开始服用,因其可能增强发作。若其在发作之前已经服用,则继续服用且仅在发作消退后予以调整。由于血液尿酸水平升高之许多受试者可能不发生痛风发作或肾结石,故用降低尿酸药物实施长期治疗之决定应因情况而异。
[0107] 试剂盒
[0108] 本文所述化合物、化合物形式、组合物及方法提供用于治疗疾病及病症(例如本文所述者)之试剂盒。该等试剂盒包含存于容器中之本文所述一或多种化合物、化合物形式、或组合物、及任选地教示按照本文所述各种方法及途径使用试剂盒之说明书。在一些实施方案中,该等试剂盒亦包括信息,例如科学参考文献、包装插页材料、临床试验结果及/或该等之概述及诸如此类,其指明或确定组合物之活性及/或优点,及/或阐述定量给药、投与、副作用、药物相互作用或对医护服务提供商有用之其他信息。该信息可基于各种研究之结果,例如,使用实验动物涉及活体内模型之研究及基于人类临床试验之研究。本文所述试剂盒系提供、出售及/或推销给医护服务提供商,包括医师、护士、药剂师、药典委员(formulary officials)及诸如此类。在一些实施方案中,亦将试剂盒直接出售给消费者。
[0109] 在某些实施方案中,提供组合物或试剂盒,其包含2-(5-溴4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐(例如,其多晶型,例如形式I)、双层低密度聚乙烯塑料袋及HDPE容器。在其他实施方案中,该组合物或试剂盒进一步包含箔袋(例如,无水箔袋,例如热封无水 箔袋)。在一些实施方案中,该组合物或试剂盒进一步包含干燥剂;在又一些其他实施方案中,不需要及/或不存在干燥剂。在一些情形下,该包装改良2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4!1-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐(例如,形式I)之稳定性。
[0110] 在一些实施方案中,本文所述化合物、化合物形式及医药组合物系用于诊断及用作研究试剂。例如,在一些实施方案中,该等化合物、化合物形式及医药组合物(单独或与其他化合物组合)系用作差示及/或组合分析之工具来阐明细胞及组织内所表达基因之表达模式。作为一个非限制性实例,将用一或多种化合物处理之细胞或组织内之表达模式与未经化合物处理之对照细胞或组织进行比较,且由于该表达模式系关于(例如)所检测基因之疾病相关性、信号传导路径、细胞定位、表达程度、大小、结构或功能,因此针对基因表达之差异程度来分析所产生之模式。于存在或不存在影响表达模式之其他化合物下对受刺激或未受刺激之细胞实施该等分析。
[0111] 除可用于人类治疗以外,本文所述化合物、化合物形式及医药组合物亦可用于动物兽医治疗。
[0112] 下文提供之实例及制备进一步阐释及例示本发明化合物及制备该等化合物之方法。应了解,本发明之范围不以任何方式受限于以下实例及制备之范围。
实施例
[0113] 1.2-(5-溴-4-(4-环丙某萘-1-某)-4H-1,2,4-三啤~3~某硫某)乙酸之制各
[0114] 实施例1A:经由2- (5-氨基-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4_三唑_3_基硫基)乙酸甲酯中间体来制备2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸
[0115] 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4!1-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸系按照先前所述程序(参见美国专利申请公开案US2009/0197825)如下文反应图中所述来制备。
[0116]
Figure CN103298796AD00211
[0117] 实施例1B:经由2- (4- (4-环丙基萘-1-基)-5-羟基-4H-1,2,4_三唑_3_基硫基)乙酸中间体来制备2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸
[0118]
Figure CN103298796AD00212
[0119] 先前已阐述1-环丙基-4-异硫氰基萘之制备(参见美国专利申请公开案US2009/0197825)。简言之,使1_溴萘与环丙基溴化镁耦合以形成1_环丙基萘。与亚硝酸钠反应形成硝基衍生物,藉由在Pd/C上用氢处理将其还原,以形成1-氨基-4-环丙基萘。最后,与硫光气反应提供1-环丙基-4-异硫氰基萘。
[0120] 使1-环丙基-4-异硫氰基萘与肼反应且随后在碳酸二甲酯存在下环化,以形成4-(4-环丙基萘-1-基)-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-醇。
[0121] 4-(4-环丙基萘-1-基)-5_巯基-4H-1,2,4_三唑_3_醇与2_氯乙酸耦合提供2- (4- (4-环丙基萘-1-基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。
[0122] 视需要使用保护基团(例如将酸保护成异丙基酯)使2-(4-(4-环丙基萘-1-基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸溴化,提供2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。
[0123] 实施例1C:自2- (5-溴-4- (4~环丙基萘_1_基)~4Η~1,2,4-三唑_3_基硫基)乙酸甲酯制备2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠
[0124]
Figure CN103298796AD00213
[0125] 将氢氧化钠水溶液(1N,3.0L,3.0mol,1.25eq)以使内部温度保持< 25°C之速率添加至2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯-形式2 (1.0kg, 2.39mol,leq)与乙醇(9L)之经冷却(15-18。。)混合物中。随后在20-25°C下搅拌混合物(保持PH彡12),同时藉由HPLC进行监测且当甲基与乙基酯之总和<0.5%时视为完成(约3小时)。使混合物过滤通过中等玻璃料漏斗(medium frit funnel) (10-16微米),并将滤液在真空中(40°C )浓缩至5.2L之最终体积。添加水(0.6L)并在搅拌下将溶液冷却至0-5°C。使所得浆液经Ih升温(17-18°C ),随后经2_3h冷却(0_5°C ),且在0_5°C下再保持6-9h。随后使浆液过滤通过以滤纸(3微米)或滤布作衬里之夹套过滤漏斗(0-50C )。将所得滤饼用预冷却(3_5°C )水(3X1.25L)洗涤,在漏斗上去液体(de-liquor)(至少3h),且在真空烘箱(18-25°C,氮气吹扫)中进一步干燥,直至水含量< 13% w/w (约8天)。分离到浅黄色固体状2-(5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(696.4g ;KF = 13% )0
[0126] I1.2-(5-溴-4-(4~环丙某萘_1_某)~4Η~1,2,4-三啤~3~某硫某)乙酸之结晶多晶型之制备
[0127] 实施例2:2- (5-溴-4- (4-环丙某萘-1-某)~4Η~1, 2,4_三啤~3~某硫某)乙酸-形式I之制备
[0128] 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)_4!1-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-形式I系自粗2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠如下文所述来制备:
[0129]
Figure CN103298796AD00221
[0130] 步骤1:将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η_1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(60g)及水(300mL)搅拌并短暂加热(40-50°C ),直至所有固体均溶解。将溶液冷却并在冰浴中搅拌l_2hr,此后晶体开始形成(或若结晶尚未开始,则给溶液播种少量2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑3-基硫基)乙酸钠晶体)。继续在冰浴中搅拌,直至结晶完成,且随后藉由在真空中过滤通过烧结过滤漏斗(中等孔度)来分离固体。将滤饼用冰冷水(足以覆盖滤饼)洗涤并在真空中完全排尽液体以提供湿滤饼(126.5g)。
[0131] 步骤2:将滤饼溶解于60_70°C之水(存在于滤饼中之约70g加上130mL ;浓度为200-250mg/mL)中,且缓慢添加至乙酸(200mL)中。将乙酸/水(I: lv/v)溶液在持续搅拌下冷却至室温,且随后进一步冷却至0°C,导致形成晶体,藉由经中等孔度烧结过滤漏斗真空过滤进行分离。将固体用冰冷酸/水(I: lv/v)洗涤并在真空烘箱中干燥,以提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4!1-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(39.5g,78% )0
[0132] 实施例3:2- (5-溴-4- (4-环丙某萘-1-某)~4Η~1, 2,4_三啤~3~某硫某)乙酸-形式2之制备
[0133] 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)_4!1-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-形式2系自2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4!1-1,2,4-三唑3-基硫基)乙酸钠如下文所述来制备:
[0134]
Figure CN103298796AD00231
[0135] 将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4!1-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(50.0g粗试样,97.6% a/a ;KF = 12.6% ;经计算实际43.3g)与去离子水(217mL)之悬浮液在剧烈搅拌下加热(30-35°C )10-15min,期间浆液溶解,仅留下痕量固体。使混合物过滤通过中等玻璃料过滤漏斗并将澄清滤液冷却至10°C。将溴化氢水溶液(48wt%,18g,106.8mmOl,
1.05eq)与去离子水(约13mL)之混合物之约一半经IOmin在10_15°C下添加至滤液中,期间形成一些固体。在剧烈搅拌下添加乙酸乙酯(347mL),使得所有固体皆溶解。经IOmin在10°C下添加剩余溴化氢溶液并持续搅拌5-10min,期间形成不透明的悬浮液。停止搅拌,使各相分离并移除水性层。将有机层在剧烈搅拌下用去离子水(IlOmL)洗涤5-10min,且在相分离后移除水性层。将有机层加热至45-50°C并使用温和真空移除溶剂,导致形成浆液(最终体积约为200mL),使其在中度搅拌下经Ih升温(4550°C ),逐渐(3_4h)冷却至20-250C,并在20-25°C下再保持12h,且最后冷却至5_10°C并保持20_30min。随后使浆液在真空下过滤通过以3号Whatman滤纸作衬里之布氏漏斗(Buchner funnel)。存在快速过滤固体,且使母液循环通过容器以回收残留固体,将残留固体与初始批料收集在一起。将固体用冷(5°C )乙酸乙酯(26mL)洗涤并在漏斗上干燥至少lOmin,随后在正庚烷(30mL)中浸泡至少IOmin,且再次施加真空约6h。将固体转移至干燥皿中并在真空烘箱(25mmHg)中在35-40°C下于氮气吹扫下干燥至少16h。获得呈自由流动之灰白色固体的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-形式2 (28.39g,69% ),其含有痕量水(0.16wt% )及乙酸乙酯(700ppm)。
[0136]
Figure CN103298796AD00232
[0137] 实施例4:2- (5-溴-4- (4-环丙某萘-1-某)~4Η~1, 2,4_三啤~3~某硫某)乙
酸-多晶型形式I转化成多晶型形式2
[0138]
Figure CN103298796AD00241
[0139]方法 I
[0140] 在60°C下,将乙酸乙酯(200mL)添加至2_ (5_溴_4_ (4_环丙基萘_1_基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-多晶型形式I (30g)存于丙酮(200mL)中之溶液中。在低真空下移除一部分溶剂(约200mL)并添加新鲜乙酸乙酯(200mL),随后为另一蒸馏循环,期间开始结晶。使水浴温度缓慢升高至70°C,期间实施额外四个乙酸乙酯添加/蒸馏循环以使最终体积约为200mL。使混合物缓慢冷却至室温且随后置于冰箱中过夜。藉由过滤来分离固体,用冰冷乙酸乙酯洗涤并在真空烘箱中干燥,以提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-形式2。
[0141]方法 2
[0142] 将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)_4!1-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-形式I存于下文所列示溶剂中之一者中的溶液在室温下缓慢蒸发至结晶,冷却,分离固体晶体并用溶剂洗涤,以产生含有痕量溶剂及水之固体多晶型形式2,如下文所述。
Figure CN103298796AD00242
[0144]方法 3
[0145] 将固体多晶型形式I以其饱和乙腈、乙酸乙酯或甲苯溶液形式在60°C下保持平衡达6天产生固体多晶型形式2。
[0146] 将固体多晶型形式I以其饱和丙酮溶液形式在60°C下保持平衡达6天导致分解。
[0147]方法 4
[0148] 将固体多晶型形式I及溶剂(20 μ L)在60°C下加热13天以产生固体多晶型形式2。
[0149]
Figure CN103298796AD00243
Figure CN103298796AD00251
[0150] II1.2- (5-溴-4- (4~环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之结晶多晶型之分析
[0151] 实施例5A:结晶多晶型形式I之分析
[0152] X-射线粉末衍射
[0153] 多晶型形式I之X-射线粉末衍射图案显示于图1 (原始数据)及2 (扣除背景且剥离Ka 2)中;XRH)图案中所观察到的及代表性峰显示于下表(基于背景经校正且Ka 2经剥离之档案而产生)中。
Figure CN103298796AD00252
[0155] 差示扫描量热法(DSC)
[0156] 形式I之差示扫描量热法轨迹显示于图3中;记录转变温度为150.7V。
[0157] 扫描电子显微术(SEM)
[0158] SEM分析显示,形式I之初级晶体由片状晶体(大小为约5 μ m)之聚集体(典型大小为约25 μ m)构成。
[0159] 热重分析(TGA)
[0160] 形式I之两次相同TGA扫描显示于图4(a)及(b)中,表明该材料不含有高水平的挥发性物质。
[0161] 溶解度
[0162] 将形式I (约25mg)及乙酸盐缓冲液(25mM,pH5,4mL)(制备得含有及不含有氯化钠(离子强度调节至=0.1M))置于玻璃小瓶中,将其密封并置于实验室旋转器上于25°C培育箱中。1、5及7天后,过滤试样并藉由HPLC进行分析。各个时间点时含有及不含有氯化钠情况下形式I之溶解度(mg/mL)显示于下表中:
[0163]
Figure CN103298796AD00261
[0164] 实施例5B:结晶多晶型形式2之分析
[0165] X-射线粉末衍射
[0166] 多晶型形式2之X-射线粉末衍射图案显示于图5 (原始数据)及6(扣除背景且剥离Ka 2)中;XRH)图案中所观察到的及代表性峰显示于下表(基于背景经校正且Ka 2经剥离之档案而产生)中。
Figure CN103298796AD00262
Figure CN103298796AD00271
[0169] 图7显示形式1(下面)与形式2 (上面)之XRPD图案之叠加(overlay) (y轴偏移)。
[0170] 差示扫描量热法(DSC)
[0171] 形式2之差示扫描量热法轨迹显示于图8中,记录熔点为174.7°C。
[0172] 1H NMR 谱
[0173] 多晶型形式2之1H NMR谱(在DMS0_d6中获得)显示于图9中且主要峰列示于下表中:
[0174]
Figure CN103298796AD00272
Figure CN103298796AD00281
[0176] 多晶型形式2之HPLC轨迹显示于图10中。轨迹之峰清单在下表中给出:
Figure CN103298796AD00282
[0179] SEM分析显示,形式2之初级晶体由柱状晶体(大小为约10 μ m)之聚集体(典型大小为约25 μ m)构成。
[0180] 热重分析(TGA)
[0181] 形式2之TGA扫描之叠加显示于图11中,表明该材料不含有大量挥发性物质。
[0182] 溶解度
[0183] 将形式2(约25mg)及乙酸盐缓冲液(25mM,pH5,4mL)(制备得含有及不含有氯化钠(离子强度调节至=0.1M))置于玻璃小瓶中,将其密封并置于实验室旋转器上于25°C培育箱中。1、5及7天后,过滤试样并藉由HPLC进行分析。各个时间点时含有及不含有氯化钠情况下形式2之溶解度(mg/mL)显示于下表中:
[0184]
Figure CN103298796AD00283
[0185] 在各种条件下对2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η_1,2,4_三唑_3_基硫基)乙酸盐之形式2进行测试以测定药物物质之稳定性。在加速条件下(40°C-75%RH或250C -60% RH)经I个月未观察到包装的形式2降解。包装于HDPE容器内之双层低密度聚乙烯塑料袋中。
[0186] 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)_4!1-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐之结晶多晶型之稳定性
[0187] 已发现,2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H_l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐之结晶多晶型与羧酸之无定形固态形式相比展现增加之稳定性。2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐之结晶多晶型之改良之稳定性使得能够制备呈现以下性质之医药剂型:与用该羧酸之无定形固态形式制备之医药剂型相比,存在于给定剂型中之剂量之可变性降低、最终医药产品中存在之杂质减少及所调配剂型之存架寿命改良。
[0188] IV分析抟术
[0189] 实施例6A:X-射线粉末衍射(XRPD)
[0190] XRPD 图案系在 Bruker D8Advance 衍射仪上以 Bragg-Brentano Θ / Θ 组态收集。入射X-射线束系使用Cui U (>= 1.5418人)阳极(管电压=40kV,电流=40mA)产生,使该X-射线束与源侧之1.0mm 一级苏莱尔狭缝(Soller slit)及检测器侧之1.0mm 二级苏莱尔狭缝平行。用检测器侧之1.0mm石墨单色器狭缝移除CuK β辐射。以0.1mm狭缝使用闪烁检测器(NaI)。使用步长为0.02° 2 Θ及每步5s自2-50° 2 Θ之连续扫描。将约25mg材料小心地挤压至Si零背景晶圆上以确保制备得平坦。使用Bruker DiffracplusXRD Commander v2.3软件来收集数据。使用Bruker Diffracplus EVA v9.0软件在背景扣除及K α 2剥离下产生峰清单。仪器校准检查系使用NIST氧化铝标准SRM1976来实施。XRPD (Bruker D8Advance)仪器条件概述于下表中:·
Figure CN103298796AD00291
[0192] 实施例6B:差示扫描量热法(DSC)
[0193] 差示扫描量热法系使用TA Instruments Q2000差示扫描量热计来实施。温度校准系使用NIST可追踪铟金属来实施。藉由将约2-5mg (准确记录)材料密封至TA Tzero非密闭盘中来制备两份相同的试样。称重TzeiO非密闭盘/盖子并在单元之参照侧使用。使用50mL/min氮气吹扫气体流动速率以10°C /min之速率自25°C至200°C加热试样。使用TA Universal分析软件v4.4来量测熔化温度(Tm)及熔化热(AHm)。
[0194] 实施例6C:扫描电子显微术(SEM)
[0195] SEM图像系在JEOL SEM JSM-6100型号上收集。将试样撒至含有双侧碳带之SEM台座(stub)上,并使用Denton Desk II单元用金派射涂布60s。在15kV加速电压下操作SEM0使用DIPS v2.5软件(数字图像处理系统)收集图像,其中缓慢扫描设置为800 X 640像素且以50 μ s进行积分而未平均。以介于50Χ至5000Χ范围内之放大倍率收集图像。
[0196] 实施例6D:热重分析(TGA)[0197] 热重分析(TGA)系使用TA Instrument Q5000来实施。重量校准系使用经鉴定的50mg重量来检查。藉由称重约5-10mg材料至TA Pt盘中来制备两份相同的试样。使用25mL/min氮气吹扫气体流动速率以10°C/min之速率将试样加热至200°C。使用TA Universal分析软件v4.4 来量测重量损失。

Claims (19)

1.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的结晶多晶型,
Figure CN103298796AC00021
其特征在于在10.32、18.84及20.75° 2 Θ ±0.1° 2 Θ处存在峰。
2.如权利要求1的结晶多晶型,其特征还在于其在6.80,21.54,24.97,25.53,27.28及27.60° 2 Θ ±0.1° 2 Θ处存在至少两个另外的峰。
3.如请求项权利要求1的之结晶多晶型,其展现与图1中所示X-射线粉末衍射图案实质上相同的X-射线粉末衍射图案。
4.2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1 -基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的结晶多晶型形式I。
5.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之结晶多晶型,其藉由如下方法制得,所述方法包括使2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸自水与乙酸的混合物结晶的步骤。
6.一种固体医药组合物,其包含: 有效量的如权利要求1的结晶 多晶型作为活性成份;或 有效量的如权利要求4的结晶多晶型作为活性成份;或 有效量的如权利要求5的结晶多晶型作为活性成份 '及 至少一种赋形剂或载剂。
7.一种用于治疗或预防高尿酸血症或由尿酸含量升高引起的疾病的方法,包括投与有效量的如权利要求1、权利要求4或权利要求5的结晶多晶型。
8.一种用于治疗或预防痛风的方法,包括投与有效量的如权利要求1、权利要求4或权利要求5的结晶多晶型。
9.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的结晶多晶型,
Figure CN103298796AC00022
其特征在于在10.46、18.76及19.83° 2 Θ ±0.1° 2 Θ处存在峰。
10.如权利要求9的结晶多晶型,其特征还在于其在18.21或23.08° 2 Θ ±0.1° 2 Θ处存在至少一个另外的峰。
11.如权利要求9的结晶多晶型,其展现与图5中所示X-射线粉末衍射图案实质上相同的X-射线粉末衍射图案。
12.2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的结晶多晶型形式2。
13.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的结晶多晶型,其藉由如下方法制得,所述方包括使2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸自水与乙酸乙酯的混合物结晶的步骤。
14.一种固体医药组合物,其包含: 有效量的如权利要求9的结晶多晶型作为活性成份;或 有效量的如权利要求12的结晶多晶型作为活性成份;或 有效量的如权利要求13的结晶多晶型作为活性成份 '及 至少一种赋形剂或载剂。
15.一种用于治疗或预防高尿酸血症或由尿酸含量升高引起的疾病的方法,包括投与有效量的如权利要求9、权利要求12或权利要求13的结晶多晶型。
16.一种用于治疗或预防痛风的方法,包括投与有效量的如权利要求9、权利要求12或权利要求13的结晶多晶型。
17.—种固体医药组合物,其包含有效量的选自下组的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠形式中的至少两者: 如权利要求1的结晶多晶型作为活性成份; 如权利要求4的结晶多晶型作为活性成份; 如权利要求5的结晶多晶型作为活``性成份; 如权利要求9的结晶多晶型作为活性成份; 如权利要求12的结晶多晶型作为活性成份; 如权利要求13的结晶多晶型作为活性成份; 及至少一种赋形剂或载剂。
18.一种制备2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4,-三唑-3-基硫基)乙酸的结晶多晶型的方法,该方法包括: 将2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠溶解于水中产生溶液; 添加无机酸(例如,约I当量); 添加乙酸乙酯; 分离有机层; 使该结晶多晶型自该有机层沉淀(例如,藉由冷却及/或减小该有机层的体积); 其中该结晶多晶型的特征在于在10.46、18.76及19.83° 2 Θ ±0.1° 2 Θ处存在峰。
19.如权利要求18的方法,其中该方法的特征在于以下中之一或多者: 该无机酸包含氢溴酸; 该无机酸以约1.05当量添加; 减小该有机层的体积以使该结晶多晶型沉淀; 冷却该有机层以使该结晶多晶型沉淀; 过滤该结晶多晶型并洗涤 '及/或该结晶多晶型的特征还在于在18.21或23.08° 2 Θ ±0.1° 2 Θ处存在至少一个另外的峰。 ·
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