CN104628677A

CN104628677A - 一种沃替西汀有机酸盐晶型及其制备方法

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Publication number: CN104628677A
Application number: CN201510112884.4A
Authority: CN
Inventors: 胡秀荣; 周新波; 吴素香; 顾建明
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2015-03-16
Filing date: 2015-03-16
Publication date: 2015-05-20

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及沃替西汀对羟基苯甲酸盐，包括沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型和水合物晶型，及其制备方法和应用。其制备方法是将沃替西汀与对羟基苯甲酸在有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂体系中反应生成盐，保温或降温析晶得到。本发明制备的沃替西汀对羟基苯甲酸盐与沃替西汀相比在溶解度、稳定性、流动性和可压性等方面都有了很大的改善，有利于药物制剂的制备和提高质量。

Description

一种沃替西汀有机酸盐晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，是涉及沃替西汀的对羟基苯甲酸盐、制备方法及其用于制造治疗抑郁症的药物中的应用。

背景技术

药物成盐是目前修正药物分子物化属性的主要方法，可改善药物某些不理想的物理化学或生物学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性和可压性、便于制备纯化、提高渗透性等。药物的每一种盐型都具有独特的性质，盐型的最终确定其实就是在物理化学性质和生物学性质之间寻找平衡。一种盐型可能存在多晶型。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能团性能，分子间和分子内的相互作用等内在因素的控制，还受到药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法以及储存条件、包装材料等诸多方面的影响。不同晶型具有不同的熔点、溶解度、溶出度、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能和加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制药物研发过程中的重要研究内容。

沃替西汀(Vortioxetine)是由灵北制药(Lundbeck)和武田制药(Takeda)合作研发的抗抑郁药，该药可抑制5-羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用。室温下，沃替西汀在PH为5.5和7.4溶液中的溶解度分别只有1.3mg/mL和50μg/mL，因而受极低的生物利用度所困扰。为增加其溶解性能，通常使用药用化合物的药学上可接受的盐。对抗抑郁药物例如沃替西汀而言也是如此，这使得制备此类药物的药学上可接受的盐尤为重要。

对此，前人在这方面也做了一定工作，在专利CN101472906B中报道了沃替西汀的氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸氢盐、马来酸氢盐、酒石酸氢盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、硝酸盐等12种盐型及相应的结晶形式；特别是氢溴酸盐的制备及其应用，在WO2014044721A1和CN101472906B报道了氢溴酸盐的5种晶型——α晶型、β晶型、γ晶型、水合物晶型以及乙酸乙酯溶剂化合物及其制备方法，其中β晶型作为专利CN101472906B保护的药用晶型。这种盐的形式在溶解度、稳定性和药效方面均有不同程度的提高。2013年9月，美国FDA批准其氢溴酸盐用于治疗重度抑郁症成人患者。

优选在蒸馏水中形成具有接近血液的PH(7.4)的溶液的盐，因为他们易于生物相容，且易于缓冲至所需PH范围而不会改变其溶解度。由于氢溴酸盐饱和水溶液的PH低至1.6，所以对在蒸馏水中的PH接近7.4(血液的PH)的盐存在需求。

氢溴酸盐因在其生产过程中使用的氢溴酸而存在缺点，即氢溴酸强腐蚀性和毒性而难以在工业上处理。此外，由于氢溴酸的强还原性，对空气和光敏感，使其要求特定的运输、储存和使用步骤。为了避免这些问题，将对羟基苯甲酸作为另一种选择。对羟基苯甲酸(PHBA)及其酯类广泛用于食品、药品的防腐、杀菌方面，是一种安全、低毒、有效的防腐辅料。另外，PHBA也是活性药物的一种重要的目标超分子合成子，包括其水合物、共晶和有机盐，其作用是优化固体药物的理化性质，包括溶解度、溶解速率、稳定性和机械性能等。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有技术的不足，提供一种溶解度、吸湿性、稳定性以及剂型的加工性能等物化特性极佳的新盐型——沃替西汀对羟基苯甲酸盐及其制备方法，并对其结构和性质进行研究。此外，对羟基苯甲酸的毒性和腐蚀性远远低于氢溴酸，使得沃替西汀对羟基苯甲酸盐在工业和医药上很有用。

本发明的一个目的，公开了一种沃替西汀的新盐型。

本发明的另一个目的，公开了沃替西汀对羟基苯甲酸盐的二种新晶型，及其制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含沃替西汀对羟基苯甲酸盐新晶型的药物组合物。

本发明还公开了沃替西汀对羟基苯甲酸盐新晶型在制造治疗抑郁症药物中的应用。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

本发明公开了一种沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型，所述的结构式为C₁₈H₂₂N₂S·C₇H₆O₃·nH₂O，n＝0.5～1，所述的晶型属于单斜晶系，P2₁/c空间群，晶胞参数为：β＝95.3～95.4°，晶胞体积晶胞内分子数Z＝4。

作为进一步地改进，本发明所述的n优选为1。

作为进一步地改进，本发明所述的晶型具有如图5所示的用CuKα射线作为特征X射线进行衍射分析的衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：8.25，10.50，13.38，13.96，15.18，16.78，17.10，18.04，20.30等。

作为进一步地改进，本发明的热失重分析图包含2.0～4.0％的质量损失，图1为n＝1时的热失重分析。

本发明还公开了一种沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型的制备方法，通过将沃替西汀溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，加入等计量比的对羟基苯甲酸得到，具体步骤如下：

将沃替西汀加入到有机溶剂和水的混合溶剂中，加热回流溶解，加入等计量比的对羟基苯甲酸，反应中沃替西汀的重量g与溶剂的体积ml的比为1:5～40，所述回流溶解温度为30～80℃，搅拌溶解，0～30℃静置或搅拌析晶，1～72小时后有白色块状晶体析出，抽滤，在40～50℃的温度下真空干燥，得沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物。

作为进一步地改进，本发明所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃的一种或者它们的混合溶剂。

本发明公开了一种沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型，所述的结构式为C₁₈H₂₂N₂S·C₇H₆O₃，由1个沃替西汀分子和1个对羟基苯甲酸分子组成沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的基本结构单元，属于单斜晶系，P2₁/c空间群，晶胞参数为：β＝93.435(1)°，晶胞体积晶胞内分子数Z＝4。

作为进一步地改进，本发明所述的晶型具有如图10所示的用CuKα射线作为特征X射线进行衍射分析的衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：8.08，8.58，10.98，13.40，14.38，15.34，18.18，21.02，22.38、22.57、24.14，25.66等。

本发明还公开了一种沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的制备方法，通过将沃替西汀溶于有机溶剂中，加入等计量比的对羟基苯甲酸得到，具体步骤如下：

将沃替西汀加入到有机溶剂中，加热回流溶解，加入等计量比的对羟基苯甲酸，反应中沃替西汀的重量g与溶剂的体积ml的比为1:5～30，所述回流溶解温度为30～80℃，搅拌溶解，40～60℃静置或搅拌析晶，1～72小时后有白色块状晶体析出，抽滤，在40～50℃温度下真空干燥，得沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型。

作为进一步地改进，本发明所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃的一种或它们的混合溶剂。

本发明的沃替西汀对羟基苯甲酸盐和药物上可接受的稀释剂和载体，用于治疗重性抑郁症的药物组合物。

本发明相对于现有技术的有益效果如下：

本发明针对已知的沃替西汀氢溴酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐等做了改进和发明，本发明采用了沃替西汀与对羟基苯甲酸反应生成盐及其水合物的形式，生成新的沃替西汀对羟基苯甲酸盐，并对其结构进行分析和表征。本发明采用的酸为安全、低毒、有效的对羟基苯甲酸，相比于强腐蚀性和毒性、对光不稳定的氢溴酸，在工业生产中更有实用价值。沃替西汀对羟基苯甲酸盐的水溶液pH有了较大的提高(表1)。

本发明制备的沃替西汀对羟基苯甲酸盐的另一个有益效果是其水溶性得到了很大的提高，在水中的溶解度实验结果表明(表1)，沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型在水中的溶解度(37℃)是沃替西汀的18倍以上，其无水晶型是沃替西汀的13倍以上，暗示着在生物利用度方面将会有明显的改善。溶解后可以制成更多的剂型，如口服液、注射液、冲剂、糖浆剂等，丰富了沃替西汀的剂型，提高了该药物的应用范围。

表1是各固体型式的沃替西汀在水中(37℃)的溶解度及水溶液PH

	溶解度(mg/ml)	水溶液PH
			沃替西汀游离碱	0.1(专利报道)	-
沃替西汀氢溴酸盐β型	1.2(专利报道)	1.63
			沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物	1.8	5.72
沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型	1.3	5.60

本发明制备得到的两种沃替西汀对羟基苯甲酸盐不仅在流动性和可压性方面相比于沃替西汀有了很大的提高，而且在25℃、相对湿度为80％的环境中，表现为略有吸湿性(表2)，但是在晶型方面，显示优异的稳定性，如附图11、12，图11沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型吸湿前后的XRD对比图(a.吸湿前的XRD图，b.25℃、RH80％环境中放置24小时后的XRD图)；图12沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型吸湿前后的XRD对比图(a.吸湿前的XRD图，b.25℃、RH80％环境中放置24小时后的XRD图)。

表2各固体型式的沃替西汀在25℃、RH80％环境中的吸湿性

	增重百分率(％)
		沃替西汀游离碱	非吸湿(专利报道)
沃替西汀氢溴酸盐β型	0.15
		沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物	0.32
沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型	0.37

本发明提供制备沃替西汀对羟基苯甲酸盐的制备方法简便易行，便于实现工业化生产。

本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：

单晶衍射：Rigaku R-AXIS-RAPID单晶衍射仪，采用MoKα射线，用SHELXS97和SHELXL97进行结构解析和修正。使用Diamond和Mercury软件获得结构图。

粉末X射线衍射(XRD)表征：仪器：Rigaku D/Max-2550PC，CuK_α辐射，功率40kV×250mA，扫描范围2θ3～40°，步宽(step width)0.02°,扫描速度5°/min

热重分析(TG)表征:仪器：TA公司SDT Q600，吹扫气：氮气120ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～380℃。

差示扫描量热分析(DSC)表征：仪器：TA公司DSC Q100，吹扫气：氮气50ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～200℃。

附图说明

图1是沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型(n＝1)的热重分析(TG)图；

图2是沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型的差示扫描分析(DSC)图；

图3是沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型(n＝1)的晶体结构图；

图4是沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型(n＝1)的氢键连接图；

图5是沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型的X射线粉末衍射(XRD)图；

图6是沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的热重分析(TG)图；

图7是沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的差示扫描分析(DSC)图；

图8是沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的晶体结构图；

图9是沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的氢键连接图；

图10是沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的X射线粉末衍射(XRD)图；

图11是沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型吸湿前后的XRD对比图(a.吸湿前的XRD图，b.25℃、RH80％环境中放置24小时后的XRD图)；

图12是沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型吸湿前后的XRD对比图(a.吸湿前的XRD图，b.25℃、RH80％环境中放置24小时后的XRD图)。

具体实施方案

沃替西汀作为本发明的药物活性成分，化学名称为：1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪，分子式为C₁₈H₂₂N₂S，其结构式如a所示；本发明中所选择的酸为对羟基苯甲酸，分子式为C₇H₆O₃，其结构式如b所示。

申请人在研究过程中，

a b

本申请人在研究过程中发现沃替西汀对羟基苯甲酸盐存在多晶型现象，发现了二种不同的晶型，一种水合物晶型和一种无水晶型。两种晶型的溶解度都有很大程度的提高，这对药物发挥疗效极其重要，还具有流动性好、可压性强等特点，在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程。

本发明提供了一种沃替西汀的新的盐型，即选用沃替西汀与对羟基苯甲酸反应，制备得到沃替西汀对羟基苯甲酸盐，具体技术方案如下：

(1)将沃替西汀加入到有机溶剂和水的混合溶剂中，加热回流溶解，加入等计量比的对羟基苯甲酸，反应中沃替西汀的重量(g)：溶剂的体积(ml)的比为1:5～40，所述回流溶解温度为30～80℃，搅拌溶解，0～30℃静置或搅拌析晶，1～72小时后有白色块状晶体析出，抽滤，真空干燥(40～50℃)，得沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型。

(2)将沃替西汀加入到有机溶剂中，加热回流溶解，加入等计量比的对羟基苯甲酸，反应中沃替西汀的重量g：溶剂的体积ml的比为1:5～30，所述回流溶解温度为30～80℃，搅拌溶解，40～60℃静置或搅拌析晶，1～72小时后有白色块状晶体析出，抽滤，真空干燥(40～50℃)，得沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型。

本发明提供了一种沃替西汀对羟基苯甲酸水合物晶型，图1是沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型的热重分析(TG)图；其热重图谱图显示在室温至120℃范围内，其失重率为2.0～4.0％，说明结构中含有结晶水。在296K下用单晶X射线衍射分析并确定了当n＝1时的水合物晶型的晶体结构。晶胞参数见表3；原子坐标见表4。根据这些结晶学数据证明：沃替西汀对羟基苯甲酸水合物晶型的最小不对称单元中有1个沃替西汀分子、1个对羟基苯甲酸分子和1个水分子，对羟基苯甲酸羧基上的氢离子转移到了沃替西汀分子中哌嗪环上的胺基上，形成内盐并通过N₂-H_2A…O₁分子内氢键连接，沃替西汀分子同时还通过分子间氢键N₂-H_2B…O₂ ⁱ[Symmetric code：(i)-x+1,-y+1,-z+1]与另一个对羟基苯甲酸分子连接，分子内和分子间的这两种氢键将两个沃替西汀分子和两个对羟基苯甲酸分子连成了一个分子圈；结构中的水分子分别与对羟基苯甲酸上的羧基和羟基形成分子内和分子间氢键(表5)O₄-H₄₁…O₁、O₃-H_3A…O₄ ⁱⁱ和O₄-H₄₂…O₂ ⁱⁱⁱ[Symmetriccode：(ii)x,-y+3/2,z+1/2；(iii)-x+1,-y+2,-z+1]将沃替西汀分子、对羟基苯甲酸分子与水分子紧密地连接在一起，图3是沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型(n＝1时)的晶体结构图；图4是沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型(n＝1时)的氢键连接图，其晶体结构如图3所示，图4为氢键连接图，因此晶型中所包含的水分子具有较高的稳定性,也表明其为含水合物晶型。

表3沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型(n＝1时)的晶系、空间群和晶胞参数

表4沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型(n＝1时)各原子的原子坐标和温度因子

表5沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型(n＝1时)中的氢键

对称关系：(i)-x+1,-y+1,-z+1；(ii)x,-y+3/2,z+1/2；(iii)-x+1,-y+2,-z+1.

图5是沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型的X射线粉末衍射(XRD)图；沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物，具有如图5所示的X射线衍射谱图，以衍射峰的位置(衍射角2θ表示，单位以度(°)表示)、晶面间距d(单位表示)，峰的强度I/I₀(以百分比％表示)见表6。

表6沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型的X-粉末衍射的特征衍射谱线

本发明还提供了一种沃替西汀对羟基苯甲酸无水晶型，图6是沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的热重分析(TG)图；其热重图谱显示其结构中不含溶剂(包括水)。在296K下用单晶X射线衍射分析并确定了晶体结构。晶胞参数见表7；原子坐标见表8。根据这些结晶学数据证明：沃替西汀对羟基苯甲酸无水晶型的最小不对称单元中有1个沃替西汀分子和1个对羟基苯甲酸分子，对羟基苯甲酸羧基上的氢离子转移到了沃替西汀分子中哌嗪环上的胺基上，形成内盐并通过N₂-H_2B…O₁分子内氢键连接，对羟基苯甲酸羧基分别通过N₂-H_2A…O₂ ⁱ和O₃-H_3A…O₂ ⁱⁱ[Symmetric code:(i)-x+1,-y+1,-z；(ii)x,-y+1/2,z+1/2]分子间氢键与另一个沃替西汀和对羟基苯甲酸分子连接(表9)，将沃替西汀分子与对羟基苯甲酸分子紧密地连接在一起，图8是沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的晶体结构图，图9是沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的氢键连接图；其晶体结构如图8所示，图9为氢键连接图。

表7沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的晶系、空间群和晶胞参数

表8沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型各原子的原子坐标和温度因子

表9沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型中的氢键

对称关系：(i)-x+1,-y+1,-z；(ii)x,-y+1/2,z+1/2.

图10是沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的X射线粉末衍射(XRD)图；本发明所述的沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型，具有如图10所示的X射线衍射谱图，以衍射峰的位置(衍射角2θ表示，单位以度(°)表示)、晶面间距d(单位表示)，峰的强度I/I₀(以百分比％表示)见表10。

表10沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的X-粉末衍射的特征衍射谱线

本发明的另一目的是提供上述二种晶型的制备方法。

沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型的制备方法，具体制备步骤如下：

(1)将沃替西汀加入到醇、酮、酯、醚等有机溶剂与水的混合溶剂中，加热回流，加入等计量比的对羟基苯甲酸，加热，搅拌，反应中沃替西汀的重量(g)和溶剂的体积(ml)的比为1:5～40；

(2)溶解的温度在30～80℃，搅拌；

(3)0～30℃静置或搅拌析晶，1～72小时后有白色块状晶体析出，即沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物。

有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙腈的一种或者它们的混合溶剂。优选为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯的一种或几种的混合溶剂。溶解温度优选为40～70℃

沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的制备方法，具体制备步骤如下：

(1)将一定量的沃替西汀加入到醇、酮、酯或醚等有机溶剂中，加热回流溶解，在加入等计量比的对羟基苯甲酸，加热回流溶解，反应中沃替西汀的重量(g)和溶液的体积(ml)的比为1:1～30；

(2)溶解的温度在30～80℃，搅拌；

(3)降温至40～60℃，保温析晶1～72h即有晶体析出，析出物为所述的沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型。

有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃的一种或者至少两种以上的混合溶剂,溶剂优选为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈的一种或几种的混合溶剂。溶解温度优选为50～70℃

上述沃替西汀对羟基苯甲酸盐和药物上可接受的稀释剂和载体，用于治疗重性抑郁症的药物组合物。

下面通过具体实施例对本发明做进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以限定本发明的保护范围。

实施例1：沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物的制备

将2.9g沃替西汀加入到15ml丙酮:水(1:1)的混合溶剂中，并加热至60℃，加入对羟基苯甲酸1.4g，搅拌溶解后，继续搅拌2小时后，自然降温至30℃，有白色固体析出，抽滤，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物。

实施例2：沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物的制备

将15g沃替西汀加入到150ml乙酸乙酯中，加热至50℃溶解，将7.0g对羟基苯甲酸溶于10ml热水中并滴加入沃替西汀溶液中，搅拌1小时，自然降温至20℃，慢慢析出白色晶体，48小时后，抽滤得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物。

实施例3：沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物的制备

将2.9g沃替西汀溶解于120ml 10％乙醇水溶液中，加入对羟基苯甲酸1.4g，加热到70℃，继续搅拌2h，溶解后，拿至冰水浴0℃析晶，慢慢析出白色晶体，24小时后，抽滤得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物。

实施例4沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的制备

将2.9g沃替西汀溶解于90ml乙酸乙酯中，加入对羟基苯甲酸1.4g，加热到70℃，继续搅拌，溶解后，降温至40℃保温析晶，过夜，析出白色固体，抽滤，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型。

实施例5沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的制备

将15g沃替西汀溶解于75ml乙腈中，加入对羟基苯甲酸7.0g，加热至溶解，继续搅拌2小时，降温至50℃保温析晶，过夜，抽滤，得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型。

实施例4沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的制备

将6g沃替西汀溶解于60ml四氢呋喃中，加热至60℃，加入对羟基苯甲酸2.8g，溶解后搅拌2小时，降温至50℃保温析晶，过夜，抽滤，得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型。

实施例8：沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物的制备

将沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型5g加入到50ml丙酮-水(1:1)混合溶液中，加热至60℃，搅拌溶解，室温(约20℃)析晶，放置过夜，抽滤，得到白色固体，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得沃替西汀对羟基苯甲酸水合物。

实施例9：

测定沃替西汀对羟基苯甲酸盐及其水合物的在水中(37℃)的溶解度，并与氢溴酸盐和游离碱的溶解度比较。

精密移取25ml水于50ml茄形瓶中，分别加入过量的对羟基苯甲酸盐水合物和对羟基苯甲酸盐无水晶型，置于37℃恒温油浴中搅拌，平衡72小时后，经0.45μm微孔滤膜过滤取续滤液，用水稀释，在最大紫外吸收波长出测定所制备溶液的吸光度，用标准曲线法计算其平衡溶解度。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的几个具体实施例和对比例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims

1.一种沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型，其特征在于，所述的结构式为C₁₈H₂₂N₂S·C₇H₆O₃·nH₂O，n＝0.5～1，所述的晶型属于单斜晶系，P2₁/c空间群，晶胞参数为：β＝95.4(1)°，晶胞体积晶胞内分子数Z＝4。

2.根据权利要求1所述的沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型，其特征在于，所述的n优选为1。

3.根据权利要求1或2所述的沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型，其特征在于，所述的晶型具有如图5所示的用CuKα射线作为特征X射线进行衍射分析的衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：8.25，10.50，13.38，13.96，15.18，16.78，17.10，18.04，20.30等。

4.根据权利要求3所述的沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型，其特征在于热失重分析图包含2.0～4.0％的质量损失，图1为n＝1时的热失重分析。

5.一种如权利要求1或2或4所述的沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型的制备方法，其特征在于，通过将沃替西汀溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，加入等计量比的对羟基苯甲酸得到，具体步骤如下：

6.根据权利要求5所述的沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃的一种或者它们的混合溶剂。

7.一种沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型，其特征在于，所述的结构式为C₁₈H₂₂N₂S·C₇H₆O₃，由1个沃替西汀分子和1个对羟基苯甲酸分子组成沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的基本结构单元，属于单斜晶系，P2₁/c空间群，晶胞参数为： β＝93.435(1)°，晶胞体积晶胞内分子数Z＝4。

8.根据权利要求7所述的沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型，其特征在于，所述的晶型具有如图10所示的用CuKα射线作为特征X射线进行衍射分析的衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：8.08，8.58，10.98，13.40，14.38，15.34，18.18，21.02，22.38、22.57、24.14，25.66等。

9.一种如权利要求7或8所述的沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的制备方法，其特征在于，通过将沃替西汀溶于有机溶剂中，加入等计量比的对羟基苯甲酸得到，具体步骤如下：将沃替西汀加入到有机溶剂中，加热回流溶解，加入等计量比的对羟基苯甲酸，反应中沃替西汀的重量g与溶剂的体积ml的比为1:5～30，所述回流溶解温度为30～80℃，搅拌溶解，40～60℃静置或搅拌析晶，1～72小时后有白色块状晶体析出，抽滤，在40～50℃温度下真空干燥，得沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型。

10.根据权利要求9所述的沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃的一种或它们的混合溶剂。