TW201307276A - 製備４，４－二烷氧基－１－丁烯－１－基芳烴 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露一種自巴豆醛及芳基重氮鹽製備4,4-二烷氧基-1-丁烯-1-基芳烴的方法、衍生自其的正丁烯-1-醛及正丁烷-1-醛、其作為香味的用途、該方法用於製備抗葉酸類抗癌藥(antineoplastic antifolates)或葉酸抗代謝藥(folate anitmetabolites)或愛寧達(Pemetrexed)的用途及用於製備抗葉酸類抗癌藥(antineoplastic antifolates)或葉酸抗代謝藥(folate anitmetabolites)或愛寧達(Pemetrexed)的中間物。

Description

製備4,4-二烷氧基-1-丁烯-1-基芳烴
本發明揭露一種自巴豆醛及芳基重氮鹽製備4,4-二烷氧基-1-丁烯-1-基芳烴的方法、衍生自其的正丁烯-1-醛及正丁烷-1-醛、其作為香味的用途、該方法用於製備抗葉酸類抗癌藥(antineoplastic antifolates)或葉酸抗代謝藥(folate anitmetabolites)或愛寧達(Pemetrexed)的用途及用於製備抗葉酸類抗癌藥(antineoplastic antifolates)或葉酸抗代謝藥(folate anitmetabolites)或愛寧達(Pemetrexed)的中間物。
芳族醛係在化妝品、香水及許多家用產品中廣泛地用作香料及香味。α，β-不飽和芳族醛，例如經取代的肉桂醛，係已知具有獨特的香味，且因此使用於香水工業中。
通式(000)的醛類通常由芳基碘或芳基溴與巴豆醛藉海克反應(Heck reaction)使用Pd催化劑製備。
Stadler等人在Synlett 2008,4,597-599中揭露在一莫耳當量的氯化四丁銨、2 mol%的Pd(OAc)2及一莫耳過量的NaOAc存在下，芳基溴與巴豆醛在NMP作為溶劑中的反應。2-溴甲苯作為芳基溴提供46%的產率。
但已知的海克反應係連接巴豆醛的C3原子與芳族環， 得到衍生自丙-2-烯-1-醛之α，β-不飽和芳族醛，其中該芳族環係連接至該丙烯醛的C3原子。
Parrain等人在Tetrahedron Letters 1990,31,13,1857-1860中揭露製備基於丁-3-烯-1-醛的不飽和醛之二乙氧基縮醛的方法，其中該芳族環係連接至該丁烯醛的C4原子，從1-三丁基錫-4,4-二乙氧基-丁-1-烯開始。該方法使用乙烯基錫前驅物，其需從個別的炔類合成。僅揭露對位經取代的苯基殘基。
香水和家用產品產業對於具有有趣、新穎且尚未可取得的香味有持續性的需求，其係為了增加香味的可選擇性以及使香味與單獨組分的個別混合物適應變換的需求。此外，該等個別的物質必須經濟地、且具有一致品質地被合成。高純度及強烈的香味係所欲的。
本發明提供基於丁-3-烯-1-醛的β，γ-不飽和芳族醛，其中該芳族環係連接至該丁烯醛的C4原子，及其基於丁-2-烯-1-醛的α，β-不飽和芳族醛前驅物，其中該芳族環係連接至該丁烯醛的C4原子，及其基於丁烷-1-醛的飽和芳族醛前驅物，其中該芳族環係連接至該丁烷醛的C4原子，及其前驅物，及製造其的改良方法，該方法不需乙烯基錫前驅物及該等乙烯基錫前驅物的製備。
式(100)4-(4-側氧基丁基)苯甲酸甲基酯，其具有CAS號碼106200-41-3，
係用於製備抗葉酸類抗癌藥或葉酸抗代謝藥之重要中間物，例如，舉例來說，愛寧達，其具有CAS號碼137281-23-3且為式(200)化合物。
WO 99/16742 A揭露式(100)化合物的製備及其用於製備抗葉酸藥的用途。該等式(100)化合物最佳係從4-碘基苯甲酸甲基酯及3-丁烯-1-醇製備。所欲的產物可藉重亞硫酸(bisulfit)加成物自副產物分開。
Kjell等人在J.Org.Chem.1999,64,5722-5724中揭露製備式(100)化合物的方法，其係從4-碘基苯甲酸甲基酯及3-丁烯-1-醇開始。所欲的產物可藉重亞硫酸(bisulfit)加成物自異構副產物分開。
G.Schiemann等人在Organic Syntheses,Coll.Vol.2,p.299(1943)；Vol.13,p.52(1933)中揭露重氮化反應。
Ohno等人在J.Org.Chem.2003,68,7722-7732中揭露使用昂貴的起始材料，且自經取代的苯甲醛經由冗長的多步驟合成藉威悌烯烴化(Wittig olefination)使用大量三苯膦 製備某些4,4-烷氧基-1-丁烯-1-基芳烴，進一步揭露該不飽和縮醛的氫化作用形成相應的飽和縮醛，然後在酸的存在下以水水解，提供各自的醛類。
所需的溴化芳烴或碘化芳烴的花費係高的。其係自相應的苯胺經由重氮化及與個別的銅的鹵化衍生物反應而製備。該等銅化合物通常以化學計量使用。3-丁烯-1-醇的花費亦相對的高。
應避免大量生產有機錫化合物，因為其高的毒性與對環境的危害。
威悌烯烴化產生大量源自三苯膦的廢料。
需要製備所提及的源自正丁烯-1-醛之不飽和芳族醛的方法，其中該芳族環係連接至該正丁烯-1-醛的C4原子、製備基於正丁烷-1-醛的飽和芳族醛的方法，其中該芳族環係連接至該個別的正丁烷-1-醛的C4原子(其在香料及香味產業中係所尋求的)、製備式(100)化合物的方法、製備式(100)化合物的α，β-及β，γ-不飽和前驅物的方法，其中該方法具有較低的花費及較少的方法步驟、避免有毒的物質且減少廢料。
出乎意料地，發現巴豆醛的甲基可以芳基重氮鹽直接芳基化。
若無特別說明，係使用下列縮寫：鹵素意指F、Cl、Br或I，較佳為F、Cl或Br；烷基意指直鏈及分支鏈烷基及環烷基；Ac意指乙醯基。
本發明之標的係一種用於製備式(I)化合物的方法(A)，
其中R1、R2及R3係相同或不同，且彼此獨立地選自由下列所組成之群組：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、CF3、NO2、SO2Me、OCF3、OCHF2、C(O)OR5、CN、C(O)N(R7)R8、C(O)R10及苯基，該苯基係未經取代或經1、2或3個相同或不同之選自由C1-4烷基、鹵素、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CN及C(O)R11所組成之群組的取代基取代；R5係C1-8烷基、CH2CF3或CH(CF3)2；R7和R8係相同或不同且彼此獨立地為C1-10烷基；R10係選自由下列所組成之群組：C1-10烷基、CF3及苯基，該苯基係未經取代或經1、2或3個相同或不同之選自由C1-4烷基、鹵素、NO2、CF3、OCF3、OCHF2及CN所組成之群組的取代基取代；R11係選自由C1-10烷基和CF3所組成之群組；R4係選自由C1-4烷基和(CH2)2-OMe所組成之群組；方法(A)包括在鈀源(Aa)及式(IV)化合物的存在下，式(II)化合物與式(III)化合物的反應(A)；
其中在式(II)中，R1、R2及R3係如上述所定義，亦即，其與式(I)中的R1、R2及R3係相同的；X係選自由BF4 -、PF6 -、Cl-、Br-、H2PO4 -及HSO4 -所組成之群組；鈀源(Aa)係選自由在撐體上之Pd(0)、Pd(0)錯合物、Pd(II)錯合物及其混合物所組成之群組。
R4較佳係選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基和(CH2)2-OMe所組成之群組；R4更佳係選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和(CH2)2-OMe所組成之群組；R4甚至更佳係選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基和(CH2)2-OMe所組成之群組；R4特別地係選自由甲基、乙基和(CH2)2-OMe所組成之群組； R4更特別地係甲基或(CH2)2-OMe；R4甚至更特別地係甲基。
R5較佳係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基；R5更佳係甲基或乙基；R5甚至更佳係甲基。
R4及R5特別地係甲基。
R7和R8較佳係相同或不同且彼此獨立地為C1-6烷基；R7和R8更佳係相同或不同且彼此獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或環己基。
R10較佳係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基、CF3及苯基，該苯基係未經取代或經1、2或3個相同或不同之選自由C1-4烷基、鹵素、NO2、CF3、OCF3、OCHF2及CN所組成之群組的取代基取代；及R11係選自由C1-6烷基和CF3所組成之群組；R10更佳係選自由下列所組成之群組：甲基、乙基、CF3、丙基、環丙基、環戊基、環己基及苯基，該苯基係未經取代或經1、2或3個相同或不同之選自由C1-4烷基、鹵素、NO2、CF3或CN所組成之群組的取代基取代；R11係選自由甲基、乙基、CF3、丙基、環丙基、環戊基及環己基所組成之群組。
R1、R2及R3較佳係相同或不同，且彼此獨立地選自由下列所組成之群組：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、NO2、CF3、SO2Me、OCF3、OCHF2、C(O)OR5、CN、 C(O)R10、C(O)N(R7)R8及苯基，該苯基係未經取代或經1個選自由C1-4烷基、鹵素、NO2、CF3、OCF3、OCHF2及CN所組成之群組的取代基取代；R1、R2及R3更佳係相同或不同，且彼此獨立地選自由下列所組成之群組：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、NO2、C(O)OR5、CN、C(O)R10、C(O)N(R7)R8及苯基；R1、R2及R3甚至更佳係相同或不同，且彼此獨立地選自由下列所組成之群組：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、NO2、C(O)OMe、C(O)OEt、C(O)CH3、C(O)Ph及CN；R1、R2及R3特別地係相同或不同，且彼此獨立地選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、NO2、C(O)OMe、C(O)CH3及C(O)Ph；R4、R5、R7、R8及R10係如上述所定義，亦包括其較佳具體實例；R4較佳係選自由甲基、乙基和(CH2)2-OMe所組成之群組。
在R1不為氫，且R2和R3為氫的例子中，R1較佳係選自由甲基、乙基、F、Cl、Br、NO2及C(O)OMe所組成之群組；R4係如上述所定義，亦包括其較佳具體實例；R4較佳係選自由甲基、乙基和(CH2)2-OMe所組成之群組。
在R1及R2不為氫，且R3為氫的例子中，R1及R2較佳係相同且選自由甲基、F、Cl、Br及 C(O)OMe所組成之群組；R4係如上述所定義，亦包括其較佳具體實例；R4較佳係選自由甲基、乙基和(CH2)2-OMe所組成之群組。
在R1、R2及R3不為氫的例子中，R1、R2及R3較佳係相同且選自由F和Cl所組成之群組；R4係如上述所定義，亦包括其較佳具體實例；R4較佳係選自由甲基、乙基和(CH2)2-OMe所組成之群組。
另一較佳具體實例，式(I)化合物係式(I-p-ester)化合物，
式(II)化合物係式(II-p-ester)化合物，
X、R4及R5係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例。
式(I-p-ester)及式(II-p-ester)中的R5更佳係甲基，且式(I-p-ester)中的R4係甲基或乙基，較佳係甲基； 式(I-p-ester)及式(II-p-ester)中的R5甚至更佳係甲基，式(I-p-ester)中的R4係甲基或乙基，較佳係甲基，且X係BF4 -。
X較佳係BF4 -。
R4及R5特別地係甲基且X係BF4 -。
假如在撐體上之Pd(0)作為鈀源(Aa)，該撐體較佳為BaSO4、Al2O3或炭，更佳為BaSO4或炭。
鈀源(Aa)較佳係選自由下列所組成之群組：PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(MeCN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(P(tBu)3)2、Pd2(P(tBu)3)3、Pd(P(1-金剛烷基)3)2、Pd2(P(1-金剛烷基)3)3、Pd(PPh3)4、在炭上或在BaSO4上之Pd及其混合物；更佳係選自由下列所組成之群組：PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(MeCN)2、Pd在炭上或在BaSO4上及其混合物；甚至更佳係選自由下列所組成之群組：PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2(MeCN)2及其混合物；鈀源(Aa)特別地係為PdCl2、Pd(OAc)2或Pd2(dba)3；鈀源(Aa)更特別地係為PdCl2或Pd(OAc)2。
在一個具體實例中，反應(A)係在沒有溶劑的存在下完成或實行。
在另一具體實例中，反應(A)係在溶劑(Ad)中完成或實行； 溶劑(Ad)係選自由下列所組成之群組：丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、CCl4、氯仿、苯、氟苯、苯甲腈、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、THF、甲基-THF、二烷、甲苯、二甲苯及其混合物。
溶劑(Ad)較佳係選自由下列所組成之群組：苯甲腈、乙腈、二氯甲烷、氯仿及丙腈；更佳係選自由下列所組成之群組：苯甲腈、乙腈及丙腈；溶劑(Ad)特別地為乙腈或丙腈。
式(IV)化合物較佳亦作為溶劑。
式(IV)化合物較佳亦作為溶劑且不使用其他溶劑(Ad)。
在一具體實例中，反應(A)係在不添加鹽或酸下完成或實行。
在另一具體實例中，反應(A)係在化合物(Ae)的存在下完成或實行；化合物(Ae)係選自由下列所組成之群組：MgSO4、CaCl2、Al2O3、Na2SO4及源自鋁矽酸鹽(alumosilicates)或沸石的分子篩。
化合物(Ae)係添加至反應混合物，使得反應混合物包含鈀源(Aa)、式(IV)化合物及化合物(Ae)。可以任何順序添加化合物(Ae)、式(IV)化合物及鈀源(Aa)。
在另一具體實例中，反應(A)係在酸(Ab)的存在下完成或實行；酸(Ab)係選自由下列所組成之群組：HBF4、HPF6、HCl、 HBr、H3PO4、CF3SO3H、MeSO3H、4-甲苯磺酸及硫酸。
酸(Ab)較佳係選自由下列所組成之群組：HBF4、CF3SO3H、MeSO3H、4-甲苯磺酸及硫酸。
酸(Ab)係添加至反應混合物，使得反應混合物包含鈀源(Aa)、式(IV)化合物及酸(Ab)。可以任何順序添加酸(Ab)、式(IV)化合物及鈀源(Aa)。
在另一具體實例中，反應(A)係在化合物(Ae)及酸(Ab)的存在下完成或實行。在此例子中，化合物(Ae)及酸(Ab)係添加至反應混合物，使得反應混合物包含鈀源(Aa)、式(IV)化合物、化合物(Ae)及酸(Ab)。可以任何順序添加化合物(Ae)、酸(Ab)、式(IV)化合物及鈀源(Aa)。
反應(A)的反應溫度較佳係從-25至150℃，更佳從-10至100℃，甚至更佳從-5至75℃。
較佳地，在混合該等組分後，立刻提升溫度以起始反應；更佳地，在反應開始後，將溫度維持在40℃以下，較佳30℃以下。
反應(A)較佳係在從大氣壓至10 bar，更佳從大氣壓力至5 bar，甚至更佳從大氣壓力至4 bar的壓力下完成。
反應的進展較佳係經由測量釋出的氮氣的量監測，或經由標準技術如核磁共振光譜學(NMR)、紅外光譜學(IR)、高效液相層析法(HPLC)、液相層析質譜測定法(LCMS)或薄層層析法(TLC)，且當起使材料的轉換超過95%、或當偵測不到任何起始材料時，即可開始檢查反應混合物。其開始所需要的時間將視精確的反應溫度及所有試劑和催化劑精 確的濃度而定，且會依不同批次而改變。
反應(A)的反應時間較佳係從15分鐘至48小時，更佳為從30分鐘至36小時，甚至更佳為從1小時至24小時。
鈀源(Aa)的量較佳為從0.01至25 mol%，更佳從0.1至15 mol%，甚至更佳從1至10 mol%，特別地從2至10 mol%，該mol%係基於式(II)化合物的莫耳量。
式(III)化合物的莫耳量較佳為式(II)化合物的莫耳量的從1至10倍，更佳從1至5倍，且甚至更佳從1至3倍。
式(IV)化合物的莫耳量較佳為式(II)化合物的莫耳量的從2至200倍，更佳從2至150倍，且甚至更佳從2至120倍。
假如式(IV)化合物亦作為溶劑，式(IV)化合物的莫耳量較佳為式(II)化合物的莫耳量的從2至200倍，更佳從10至150倍，且甚至更佳從20至120倍，特別地從50至120倍。
假如酸(Ab)存在於反應(A)中，則鈀源(Aa)的量較佳從0.01至25 mol%，更佳從0.1至15 mol%，甚至更佳從1至10 mol%，特別地從2至10 mol%，該mol%係基於式(II)化合物的莫耳量。
溶劑(Ad)的量較佳為式(II)化合物的重量的從0.5至50倍，更佳從2至40倍，且甚至更佳從5至35倍，特別地從10至25倍。
溶劑(Ad)的莫耳量較佳為式(II)化合物的莫耳量的從1至400倍，更佳從2至200倍，且甚至更佳從5至150倍。
假如化合物(Ae)存在於反應(A)中，化合物(Ae)的量較佳為式(II)化合物的重量的從0.5至5倍，更佳從0.75至2.5倍，甚至更佳從0.75至2倍。
在另一具體實例中，重氮鹽(II)係在反應過程中以類似其消耗的速率給予劑量，較佳地以一速率給予劑量，使得重氮鹽(II)在反應過程中的穩定量(stationary amount)至少為5 mol%，但不超過25 mol%，該mol%係基於式(III)化合物的起始莫耳量。
反應混合物中重氮鹽(II)的穩定量可在反應過程中藉由標準技術監測，其較佳係藉由在線上或利用紅外光譜學(IR)、紫外光譜學(UV-VIS)或核磁共振光譜學(NMR)取得樣品來監測。
反應(A)較佳係在惰性氣體氛圍下於密封的容器中完成，且定性地或定量地監測氮氣的釋出。
在反應(A)後，式(I)化合物可藉由熟悉此項技術領域者已知的標準方法(例如使反應混合物的易揮發組分蒸發、以水稀釋反應混合物、添加鹼、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶化、蒸餾及其任意組合)自得自於反應(A)的反應混合物中分離。
添加鹼較佳係藉由添加一種鹼(A-basify)，較佳一種鹼(A-basify)的水溶液而完成。
鹼(A-basify)係一種通常用於分離來自反應混合物的有機反應產物的鹼。
鹼(A-basify)較佳係選自NaOH、NaHCO3、KOH、 KHCO3、Na2CO3及K2CO3所組成之群組。
鹼(A-basify)較佳係以某種量添加，使得所得的混合物之pH係從14至7，更佳從12至8，甚至更佳從11至9。
鈀源(Aa)可視需要藉由在反應(A)後將一種不溶物質添加至反應混合物，該不溶物質(例如熟悉此項技術者所知的炭或BaSO4、或商業貴金屬清除劑)係結合鈀，且將該裝載有鈀源(Aa)的不溶物質過濾而回收。
該反應混合物的揮發性組分較佳係藉由在減壓下蒸發而移除。
任何含有式(I)化合物之水性混合物的萃取較佳係以溶劑(A-extr)完成，該溶劑(A-extr)係選自由甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸C1-8烷基酯及其混合物所組成之群組。該乙酸C1-8烷基酯較佳係為乙酸C1-4烷基酯，更佳為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
溶劑(A-extract)較佳為甲苯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
式(I)化合物可藉由以水性鹼稀釋反應混合物，然後以溶劑(A-extr)萃取且接著濃縮及視需要蒸餾該萃取液而分離。
在分離過程中，該視需要任何有機相在反應後的洗滌較佳係以水或鹽水完成。
該反應混合物甚至更佳地係先倒入水性NaHCO3，然後以乙酸乙酯萃取。
任何有機相視需要可較佳以硫酸鎂或硫酸鈉乾燥。
任何濃縮較佳係藉由蒸餾，較佳在減壓下蒸餾完成。
式(I)化合物可被純化，較佳藉由層析法、結晶化或在減壓下蒸餾純化。
分開式(I)化合物及式(I-iso)化合物亦可在矽膠上管柱層析完成，
其中在式(I-iso)中，R1、R2、R3及R4係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例，其可呈副產物形成。合適的沖提劑係例如為戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷或二氯甲烷與更極性的溶劑例如乙酸乙酯、乙醇或甲醇的混合物。可加入少量的四級胺至矽膠或沖提劑以防止縮醛的水解。在矽膠上利用管柱層析純化有機化合物係廣為人知的技術且為熟悉此項技術領域者已知。
本發明之另一標的係製備式(I)化合物的方法(A)；該方法(A)係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例，其中，式(II)化合物已藉由反應(B)製備，該反應(B)係在酸(Bb)的存在下，式(V)化合物與化合物(Ba)的反應，
其中在式(V)中，R1、R2及R3係如上述所定義，亦即，其與式(II)中的R1、R2及R3係相同的；化合物(Ba)係R12-ONO、KNO2或NaNO2；R12係C1-10烷基；酸(Bb)係選自由下列所組成之群組：HBF4、HPF6、HCl、HBr、H3PO4及H2SO4。
反應(B)係為常見的重氮化反應，其可藉由已知的參數、條件及試劑完成，例如G.Schiemann等人所揭露者，請見上述文獻。
另一較佳具體實例，式(I)化合物係式(I-p-ester)化合物，該式(I-p-ester)化合物係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例，式(II)化合物係式(II-p-ester)化合物，該式(II-p-ester)化合物係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例，式(V)化合物係式(V-p-ester)化合物，
R5係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；式(I-p-ester)、式(II-p-ester)及式(V-p-ester)中的R5更佳係甲基，且式(I-p-ester)中的R4係甲基或乙基，較佳為 甲基；式(I-p-ester)、式(II-p-ester)及式(V-p-ester)中的R5甚至更佳係甲基，式(I-p-ester)中的R4係甲基或乙基，較佳為甲基，且X係BF4 -。
酸(Bb)較佳係HBF4。
反應(B)可在不存在溶劑的情況下完成或實行。
反應(B)較佳係在溶劑(Bd)中完成或實行。
溶劑(Bd)係選自由水、式(B-IV)化合物、溶劑(B-Ad)及其混合物所組成之群組；
其中，R40係選自由C1-4烷基及(CH2)2-OMe所組成之群組；溶劑(B-Ad)係選自由丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、CCl4、氯仿、苯、氟苯、苯甲腈、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、THF、甲基-THF、二烷、甲苯、二甲苯及其混合物所組成之群組。
溶劑(B-Ad)較佳係選自由苯甲腈、乙腈、二氯甲烷、氯仿及丙腈所組成之群組；更佳係選自由苯甲腈、乙腈及丙腈所組成之群組；溶劑(B-Ad)特別地係乙腈或丙腈。
R40較佳係選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基及和(CH2)2-OMe所組成 之群組；R40更佳係選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和(CH2)2-OMe所組成之群組；R40甚至更佳係選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基和(CH2)2-OMe所組成之群組；R40特別地係選自由甲基、乙基和(CH2)2-OMe所組成之群組；R40更特別地係甲基或(CH2)2-OMe；R40甚至更特別地係甲基。
溶劑(Bd)較佳係水、甲醇、乙腈或其混合物。
式(II)化合物較佳係在溶劑(Bd)中呈溶液或懸浮液存在反應混合物中，其係得自反應(B)。
反應(B)的反應溫度較佳係從-20至50℃，更佳從-10至20℃，甚至更佳從0至10℃。
反應(B)較佳係在從大氣壓至10 bar，更佳從大氣壓力至5 bar，甚至更佳從大氣壓力至2 bar的壓力下完成。
反應(B)的反應時間較佳為從1分鐘至10小時，更佳為從5分鐘至5小時，甚至更佳為從10分鐘至1小時。
化合物(Ba)的莫耳量較佳為式(V)化合物的莫耳量的從1至5倍，更佳從1至3倍，且甚至更佳從1.05至1.5倍。
酸(Bb)的莫耳量較佳為(V)化合物的莫耳量的從1至10倍，更佳從1至5倍，且甚至更佳從1至3倍。
在化合物(Ba)不為R12-ONO的例子中，酸(Bb)的莫耳量較佳為(V)化合物的莫耳量的從2至10倍，更佳從2至5 倍，且甚至更佳從2至3倍。
溶劑(Bd)的量較佳為式(V)化合物的重量的從2至100倍，更佳從5至50倍，且甚至更佳從10至30倍。
反應(B)較佳係在惰性氣體氛圍下完成。
在反應(B)後，式(II)化合物可自得自反應(B)的反應混合物中分離，其係藉由熟悉此項技術領域者已知的標準方法例如沉澱，舉例來說，藉由添加乙醚或冷卻、過濾、以惰性溶劑洗滌且在減壓下乾燥。式(II)化合物較佳係先較佳地以冷、稀釋酸(Bb)洗滌，然後較佳地以冷水，然後較佳地以冷MeOH或EtOH，然後較佳地以冷二乙醚或較佳地以冷甲基(第三丁基)醚洗滌。"冷"在此段中係指0至10℃。
式(II)化合物可被純化，較佳係藉由結晶化。
在一具體實例中，式(II)化合物係在其用於反應(A)前被分離。
在另一具體實例中，式(II)化合物在反應(B)後係不分離直接用於反應(A)中。
在另一具體實例中，反應(B)係在式(III)化合物、鈀源(Aa)及式(IV)化合物的存在下完成。
假如溶劑(Bd)係用於反應(B)且溶劑(Ad)係用於反應(A)，則溶劑(Ad)較佳係與溶劑(Bd)相同。
溶劑(Ad)和溶劑(Bd)較佳為甲醇或乙腈或其混合物，式(II)化合物在反應(B)後係不經分離直接使用於反應(A)中，且化合物(Ba)係R12-ONO。
溶劑(Ad)和溶劑(Bd)更佳為甲醇或乙腈或其混合物，較 佳為甲醇，且式(II)化合物在反應(B)後係不經分離直接使用於反應(A)中，且化合物(Ba)係R12-ONO，且式(III)化合物及鈀源(Aa)係在反應(B)之後添加至反應混合物中。
本發明之另一標的係為式(I)化合物，該式(I)化合物係如上述所定義，且包括其所有較佳具體實例，且第一限制條件為取代基R1、R2及R3中至少一者不為H，第二限制條件為當取代基R1、R2及R3三者中的兩者為H時，該苯環在對位上係不被F、OMe或Ac取代；R4特別地係甲基、R4更特別地係甲基。
本發明之另一標的係式(I-p-ester)化合物，該式(I-p-ester)化合物係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；式(I-p-ester)中的R5較佳係甲基且式(I-p-ester)中的R4係甲基或乙基，較佳為甲基。
本發明之另一標的為式(I-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-3)化合物、式(I-4)化合物、式(I-5)化合物、式(I-6)化合物、式(I-7)化合物、式(I-8)化合物及式(I-9)化合物。
本發明之另一標的為方法(A)，該方法(A)係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；其中在反應(C)中(其係在反應(A)之後完成)，式(I)化合物係在水的存在下與酸(C)反應得到產物(NBEA)，其為正丁烯-1-醛，該正丁烯-1-醛係未經取代，除了在C4原子上的一個式(X-res)殘基；
其中，(＊res)表示式(X-res)殘基的鍵，其連接式(X-res)殘基至該正丁烯-1-醛的該C4原子上；R1、R2及R3係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例。
產物(NBEA)係式(X)化合物、式(X-iso)化合物或式(X)化合物及式(X-iso)化合物的混合物(M)。
混合物(M)的兩種化合物各自可為該混合物(M)的主要組分，而該各別的另一種化合物為混合物(M)的次要組分。 該混合物(M)的次要組分可以一少量存在混合物(M)中，使得其在混合物(M)中事實上僅代表雜質。
反應(C)的產物亦可僅為該兩種化合物的其中一種。本發明亦包括該具體實例。
混合物(M)中的該兩種化合物的比例，或如果為該具體實例(其中僅得到兩種化合物中的一種)，係取決於該芳族環的取代模式，亦即，取決於取代基R1、R2及R3的本質和數目。
酸(C)可為任何酸，其係慣用於在水中水解醛的縮醛；酸(C)較佳係選自由C1-4單羧酸、C2-6二羧酸、過氯化C2-4單羧酸、過氟化C2-4單羧酸、鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、常用於有機合成的酸性離子交換樹脂、及其混合物所組成之群組。
在一具體實例中，反應(C)係在水中，在沒有溶劑下完成或實行。
在另一具體實例中，反應(C)係在溶劑(C)中完成或實行；溶劑(C)較佳係選自由下列所組成之群組：丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、CCl4、氯仿、苯、氟苯、苯甲腈、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、THF、甲基-THF、二烷、甲苯、二甲苯及其混合物。
溶劑(C)的量較佳為式(I)化合物的重量的從0.5至50倍，更佳從2至40倍，且甚至更佳從5至35倍，特別地從10至25倍。
溶劑(C)的莫耳量較佳為式(I)化合物的莫耳量的從1至400倍，更佳從2至200倍，且甚至更佳從5至150倍。
該酸性離子交換樹脂較佳係選自由苯乙烯及二乙烯苯的共聚物及過氟化分支鏈或直鏈聚乙烯所組成之群組，該等聚合物係經SO3H基官能化。
該酸性離子交換樹脂更佳係選自由含超過5%二乙烯苯的苯乙烯及二乙烯苯的共聚物(較佳係大孔的)及過氟化聚乙烯所組成之群組，該等聚合物係經SO3H基官能化。
酸(C)較佳係選自由甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氯乙酸、三氟乙酸、鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、及酸性離子交換樹脂及其混合物。
酸(C)更佳係乙酸、三氟乙酸及鹽酸。
反應(C)的反應溫度較佳為從0至200℃，更佳從10至100℃，甚至更佳從15至95℃。
反應(C)較佳係在從大氣壓至10 bar，更佳從大氣壓力至5 bar，甚至更佳從大氣壓力至2 bar的壓力下完成。
反應(C)的反應時間較佳為從30分鐘至48小時，更佳為從1小時至24小時，甚至更佳為從3小時至12小時。
反應(C)中的水的莫耳量較佳為式(I)化合物的莫耳量的從1至100倍，更佳從1至50倍，且甚至更佳從1至10倍。
較佳使用從0.01至100莫耳當量，更佳從0.1至50莫耳當量，甚至更佳從1至10莫耳當量的酸(C)，該莫耳當量係基於式(I)化合物的莫耳數。
該反應(C)較佳係在惰性氣體氛圍下完成。
在反應(C)後，該反應(C)的反應產物視需要藉由如使易揮發組分蒸發、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶化及/或蒸餾的標準方法分離。
反應(C)的反應產物可被純化，較佳係藉由結晶化或在減壓下蒸餾純化。
在反應(C)的反應產物為混合物(M)的例子中，式(X)化合物及式(X-iso)化合物可藉由標準分開方法如結晶化、蒸餾，較佳在減壓下、或藉由習知層析法如在矽膠上或逆相矽膠上的管柱層析法、或藉由製備氣相層析法或藉由其他熟悉此項技術領域者熟知的層析方法分開。亦可能藉由先將其轉換為結晶衍生物如亞硫酸(bisulfit)加成物將其分離，類似於Kjell等人所述者，請見上述文獻，及藉由習知方法將該等結晶衍生物分開。
本發明之另一標的為產物(NBEA)，該產物(NBEA)係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；第一限制條件較佳為取代基R1、R2及R3中至少一者不為H，且第二限制條件為當取代基R1、R2及R3三者中的兩者為H時，該苯環在對位上係不被F、OMe或Ac取代。
本發明之另一標的為產物(NBEA)，該產物(NBEA)係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；其中該產物(NBEA)係式(X)化合物、式(X-iso)化合物或式(X)化合物及式(X-iso)化合物的混合物(M)。
本發明之另一標的為如上述所定義之產物(NBEA)，其 中該產物(NBEA)係式(X-5)化合物及式(X-iso-5)化合物的混合物；
該產物(NBEA)較佳係式(X-5)化合物或式(X-iso-5)化合物。
本發明之另一標的為方法(A)，該方法(A)係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；其中在反應(D)中(其係在反應(A)之後完成)，式(I)化合物係還原為式(I-red)化合物，
其中，R1、R2、R3及R4係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；式(I)化合物較佳係式(I-p-ester)化合物，且式(I-red)化合物係式(I-p-ester-red)化合物，
其中R4及R5係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；式(I-p-ester)及式(I-p-ester-red)中的R5特別地係甲基且式(I-p-ester)及式(I-p-ester-red)中的R4係甲基或乙基，較佳為甲基。
反應(D)較佳為式(I)化合物與試劑(D)在催化劑(D)的存在下的反應。
試劑(D)較佳為H2或慣用作為還原雙鍵的氫源的化合物。
試劑(D)更佳係選自H2、未經取代或經1、2或3個相同或不同的C1-4烷基取代的環己二烯、甲酸鹽、未經取代及經取代的二氫吡啶所組成之群組。
經取代的二氫吡啶較佳係經1或2個，較佳為2個相同或不同的選自由C1-4烷基及C1-4烷氧羰基所組成之群組取代；更佳係經2個相同或不同的C1-4烷基或兩個相同或不同的C1-4烷氧羰基取代。
甲酸鹽較佳係選自甲酸銨、甲酸鈉、甲酸鈣、甲酸鎂及甲酸鉀所組成之群組。
催化劑(D)較佳係選自由PtO2、RhCl(PPh3)3、雷氏鎳、及在撐體(D)上之Pd、Pt、Rh、Ru或Ir、及其混合物所組成之群組。
在催化劑(D)為在撐體(D)上之Pd、Pt、Rh、Ru或Ir的例子中，催化劑(D)較佳包含從0.01至20%、更佳從1至15%、甚至更佳從5至15%的貴金屬，該%係基於該撐體(D)的重量的重量%。
撐體(D)較佳係選自由炭、BaSO4、Al2O3及其混合物所組成之群組。
催化劑(D)較佳係在炭上的Pd。
較佳使用從0.01至10%，更佳從0.1至5%，甚至更佳從0.25至2%的催化劑(D)，該%係基於式(I)化合物的重量的重量%。
反應(D)視需要係在去活性劑(D)的存在下完成。去活性劑(D)較佳係選自由吡啶、喹啉、噻吩及其混合物所組成之群組。
較佳使用從0.01至10%，更佳從0.1至5%，甚至更佳從0.25至2%的去活性劑(D)，該%係基於催化劑(D)的重量的重量%。
反應(D)較佳係在溶劑(D)中完成，該溶劑(D)係選自由C1-6烷醇、二烷、乙酸C1-8烷基酯、水及其混合物所組成之群組。
C1-6烷醇較佳係選自由MeOH、EtOH、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第二丁醇或第三丁醇所組成之群組。
乙酸C1-8烷基酯較佳係乙酸C1-4烷基酯，更佳係乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
溶劑(D)更佳係MeOH、EtOH或乙酸乙酯。
溶劑(D)的量較佳為式(I)化合物的重量的從0.5至20倍，更佳從1至10倍，且甚至更佳從2至5倍。
反應(D)視需要係在鹼(D)的存在下完成，鹼(D)係選自由N(R50)(R51)(R52)、C2-4羧酸的鹼金屬鹽、過氯化C2-4羧酸的鹼金屬鹽、經殘基R53及R54取代的吡啶、三C1-4烷醇胺及重碳酸或碳酸的鹼金屬鹽所組成之群組。
任何在鹼(D)中的鹼金屬鹽較佳係源自鈉或鉀。
R50、R51及R52係相同或不同且彼此獨立為C1-4烷基，較佳C1-2烷基，R50、R51及R52更佳係相同且為甲基或乙基。
R53及R54係相同或不同且彼此獨立為H或C1-4烷基，較佳H、甲基或乙基。
C2-4羧酸較佳係選自由乙酸、丙酸及丁酸所組成之群組。
C2-4羧酸的鹼金屬鹽較佳係乙酸鈉。
過氯化C2-4羧酸較佳係三氯乙酸。
C1-4三烷基胺較佳係C1-2烷基胺。
鹼(D)更佳係選自由乙酸鈉、乙酸鉀、三乙胺、吡啶、三乙醇胺、2-甲基-5-乙基吡啶、NaHCO3及K2CO3；鹼(D)甚至更佳係三乙胺。
鹼(D)的量較佳係從0.1至10，更佳從0.5至5，甚至更佳從1至2的莫耳當量，該莫耳當量係基於式(I)化合物的莫耳數。
反應(D)的反應溫度較佳為從-20至200℃，更佳從0至 150℃，甚至更佳從20至120℃，特別地從20至100℃。
反應(D)較佳係在從大氣壓至200 bar，更佳從大氣壓力至20 bar，甚至更佳從大氣壓力至5 bar的壓力下完成。
反應(D)的反應時間較佳為從5分鐘至48小時，更佳為從10分鐘至24小時，甚至更佳為從30分鐘至12小時，特別地從1小時至8小時。
較佳使用從1至200莫耳當量，更佳從1至150莫耳當量，甚至更佳從2至100莫耳當量的試劑(D)，該莫耳當量係基於式(I)化合物的莫耳數。
當試劑(D)係氣體，試劑(D)的量可藉由反應(D)完成時的壓力調整，藉由調整所欲壓力施用該試劑(D)。
反應(D)較佳係在氫氣氛圍下完成。
在反應(D)後，式(I-red)化合物可藉由如過濾、使易揮發組分蒸發、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶化及/或蒸餾的標準方法分離。
式(I-red)化合物可被純化，較佳藉由結晶化或在減壓下蒸餾純化。
本發明之另一標的為式(I-red)化合物，該式(I-red)化合物係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；第一限制條件較佳為取代基R1、R2及R3中至少一者不為H，且第二限制條件為當取代基R1、R2及R3三者中的兩者為H時，該苯環在對位上係不被F、OMe或Ac取代。
本發明之另一標的為式(I-red)化合物，該式(I-red)化合物係如上述所定義，其中式(I-red)化合物係式(I-p-ester-red) 化合物，
其中，R4及R5係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；式(I-p-ester-red)中的R5特別地為甲基，且式(I-p-ester-red)中的R4為甲基或乙基，較佳為甲基。
本發明之另一標的為式(I-red)化合物，該式(I-red)化合物係如上述所定義，其中式(I-red)化合物係式(I-1b)化合物，
本發明之另一標的為方法(A)，該方法(A)係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；其中在反應(D)中(其係在反應(A)之後完成)，式(I)化合物係還原為式(I-red)化合物；該反應(D)、式(I)化合物及式(I-red)化合物係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；且其中在反應(E)中(其係在反應(D)之後完成)，式(I-red)化合物係在水的存在下與酸(E)反應得到式(I-red-ald)化合 物，
其中，R1、R2及R3係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例。
式(I-red)化合物較佳係式(I-p-ester-red)化合物，且式(I-red-ald)化合物係式(I-p-ester-red-ald)化合物，
其中式(I-p-ester-red)化合物及R5係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；式(I-p-ester-red)及式(I-p-ester-red-ald)中的R5特別地係甲基，且式(I-p-ester-red)及式(I-p-ester-red-ald)中的R4係甲基或乙基，較佳為甲基。
酸(E)可為任何酸，其係慣用於在水中水解醛的縮醛；酸(E)較佳係選自由C1-4單羧酸、C2-6二羧酸、過氯化C2-4單羧酸、過氟化C2-4單羧酸、鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、常用於有機合成的酸性離子交換樹脂、及其混合物所組成之群組。
在一具體實例中，反應(E)係在水中，在沒有溶劑下完成或實行。
在另一具體實例中，反應(E)係在溶劑(E)中完成或實行；溶劑(E)較佳係選自由下列所組成之群組：丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、CCl4、氯仿、苯、氟苯、苯甲腈、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、THF、甲基-THF、二烷、甲苯、二甲苯及其混合物。
溶劑(E)的量較佳為式(I-red)化合物的重量的從0.5至50倍，更佳從2至40倍，且甚至更佳從5至35倍，特別地從10至25倍。
溶劑(E)的莫耳量較佳為式(I-red)化合物的莫耳量的從1至400倍，更佳從2至200倍，且甚至更佳從5至150倍。
該酸性離子交換樹脂較佳係選自由苯乙烯及二乙烯苯的共聚物及過氟化分支鏈或直鏈聚乙烯所組成之群組，該等聚合物係經SO3H基官能化。
該酸性離子交換樹脂更佳係選自由含超過5%二乙烯苯的苯乙烯及二乙烯苯的共聚物(較佳係大孔的)及過氟化聚乙烯所組成之群組，該等聚合物係經SO3H基官能化。
酸(E)較佳係選自由甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氯乙酸、三氟乙酸、鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、及酸性離子交換樹脂及其混合物所組成之群組。
酸(E)更佳係乙酸、三氟乙酸及鹽酸。
反應(E)的反應溫度較佳為從0至200℃，更佳從10至 100℃，甚至更佳從15至95℃。
反應(E)較佳係在從大氣壓至10 bar，更佳從大氣壓力至5 bar，甚至更佳從大氣壓力至2 bar的壓力下完成。
反應(E)的反應時間較佳為從30分鐘至48小時，更佳為從1小時至24小時，甚至更佳為從3小時至12小時。
反應(E)中的水的莫耳量較佳為式(I-red)化合物的莫耳量的從1至100倍，更佳從1至50倍，且甚至更佳從1至10倍。
較佳使用從0.01至100莫耳當量，更佳從0.1至50莫耳當量，甚至更佳從1至10莫耳當量的酸(E)，該莫耳當量係基於式(I-red)化合物的莫耳數。
該反應(E)較佳係在惰性氣體氛圍下完成。
在反應(E)後，式(I-red-ald)化合物視需要藉由如使易揮發組分蒸發、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶化及/或蒸餾的標準方法分離。
式(I-red-ald)化合物可被純化，較佳係藉由結晶化或在減壓下蒸餾純化。
本發明之另一標的為式(I-red-ald)化合物，該式(I-red-ald)化合物係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例；第一限制條件較佳為取代基R1、R2及R3中至少一者不為H，且第二限制條件為當取代基R1、R2及R3三者中的兩者為H時，該苯環在對位上係不被F、OMe或Ac取代。
本發明之另一標的為式(I-red-ald)化合物，該式 (I-red-ald)化合物係如上述所定義，其中式(I-red-ald)化合物係式(I-p-ester-red-ald)化合物，其中，R4及R5係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例； 式(I-p-ester-red)中的R5特別地為甲基，且式(I-p-ester-red)中的R4為甲基或乙基，較佳為甲基。
本發明之另一標的為式(I-red-ald)化合物，該式(I-red-ald)化合物係如上述所定義，其中式(I-red-ald)化合物係式(I-1c)化合物，
本發明之另一標的為式(I-p-ester)化合物的用途，該式(I-p-ester)化合物係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例，其係作為用於製備抗葉酸類抗癌藥(antineoplastic antifolates)、葉酸抗代謝藥(folate anitmetabolites)或式(200)化合物之方法(A-folate)的中間物，其中方法(A-folate)包括方法(A)，方法(A)係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例。
本發明之另一標的為用於製備抗葉酸類抗癌藥、葉酸抗代謝藥或式(200)化合物之方法(A-folate)；其中方法(A-folate)包括方法(A)，方法(A)係如上述所 定義，亦包括其所有較佳具體實例。
基於該丁-3-烯-1-醛、丁-2-烯-1-醛及丁烷-1-醛的該芳族醛具有強烈及有趣的、醛類的香味於各種細微的差別，如香或甜。
產物(NBEA)，及個別式(X)化合物、式(X-iso)化合物及混合物(M)，及式(I-red-ald)化合物及其所有具體實例因此可較佳在香水或家用產品中作為香味(fragrance)、氣味劑(odorant)、芳香(aroma)或香料(flavor)。
本發明之方法使得使用苯胺作為起始材料為可能的，其係比個別的溴或碘化芳基較為便宜。個別的溴化芳基通常從芳基胺藉由重氮化及重氮鹽與CuBr的山德邁耳(Sandmeyer)反應來製備。在本發明的方法中，不再需要CuBr，且因此可避免使用。巴豆醛的甲基而非雙鍵結的CH-基中的一者會反應係令人驚訝且出乎意料的。亦出乎意料地，該巴豆醛的雙鍵係移位至與該芳基共軛。
亦出乎意料地，該芳基化係伴隨縮醛的形成。
亦出乎意料地，亦可藉由本發明方法得到式(I)化合物的鄰位及或/間位取代之衍生物。
本發明方法的副產物係式(I-iso)化合物，該式(I-iso)化合物係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例。
式(I)化合物與式(I-iso)化合物係不飽和縮醛且可藉由已知的方法分開。舉例來說，不飽和縮醛可在酸的存在下在水中水解，提供個別的基於丁烯醛的不飽和芳族醛，其中該芳族環係連接至該丁烯醛的C4位置，例如類似於Ohne 等人所述者，請見上述文獻。
或者舉例來說，該不飽和縮醛可藉由已知方法氫化產生相應的飽和縮醛，例如類似於Ohne等人所述者，請見上述文獻，其接著係在酸的存在下以水水解產生個別的醛類，例如類似於Ohne等人所述者，請見上述文獻。
舉例來說，該等醛類可藉重亞硫酸(bisulfit)加成物分離，類似於Kjell等人所述者，請見上述文獻。相反地，式(I)化合物與式(I-iso)化合物可在矽膠上或在逆向矽膠上藉由管柱層析、或藉由製備氣相層析法、或藉由熟悉此項技術領域者熟知的其他層析方法而分開。
實施例 方法、原料及重氮鹽
若無另外闡述，產率係藉由NMR使用內部參考化合物4-硝基-苯甲醛來決定。若無另外闡述，δ係表示ppm。
4-硝基苯四氟硼酸重氮鹽(式(II-3)化合物，見下列)及4-溴基苯四氟硼酸重氮鹽(式(II-4)化合物，見下列)係商業可得(Aldrich)，且係購買使用。
剩餘所有重氮鹽係根據下述製備，代表4-(甲氧基羰基)苯四氟硼酸重氮鹽(式(II-2)化合物，見下列)的程序：在4-胺苯甲酸甲酯(1.50 g,9.92 mmol)於水(24 ml)的懸浮液中，於0℃下添加HBF4(48%(w/w)在水中，3.89 ml,30 mmol)。然後，在攪拌時，逐滴添加亞硝酸鈉(5.8M於水中，1.88 ml，10.9 mmol)。添加完成後，在0℃下攪拌持續15 分鐘。過濾所得的懸浮液，以冷HBF4(24%(w/w)在水中，6 ml)、冷水(8 ml)、冷MeOH(6 ml)、且然後以冷tBuOMe(2次8 ml)洗滌該固體。"冷"在此段中係指較佳0至10℃。該固體係在減壓下乾燥以提供四氟硼酸重氮鹽(式(II-2)化合物，見下列)的無色固體(1.66 g,67% yield)，其係不經進一步純化使用。產率係重量測定(gravimetrically)決定。
根據此程序，藉由使用個別的苯胺的個別莫耳量製備下列重氮鹽：2-(甲氧基羰基)苯四氟硼酸重氮鹽(式(II-1)化合物，見下列)：產率：89%
2-氯苯四氟硼酸重氮鹽(式(II-5)化合物，見下列)：產率：71%
3-氟苯四氟硼酸重氮鹽(式(II-6)化合物，見下列)：產率：65%
2,3-二甲基苯四氟硼酸重氮鹽(式(II-7)化合物，見下列)：產率：未決定
2-氟苯四氟硼酸重氮鹽(式(II-8)化合物，見下列)：產率：71%
2-乙基苯四氟硼酸重氮鹽(式(II-9)化合物，見下列)：產率：64%
實施例1a
在Pd(OAc)2(18 mg,0.080 mmol)、MgSO4(0.46 g)及甲醇(8.0 ml)的混合物中，於室溫下添加巴豆醛(0.29 ml,3.53 mmol)。然後添加式(II-1)化合物(439 mg,1.76 mmol)(其係 根據上述"方法"中所描述之代表性程序製備)，
在50℃下攪拌該混合物1分鐘，然後在室溫下攪拌5.5小時。將所得混合物倒入NaHCO3(150 ml)水溶液中，以AcOEt(2 x 30 ml)萃取、以鹽水洗滌所收集的有機萃取液、以MgSO4乾燥，及在減壓下濃縮，以提供0.36 g的深色油。根據式(II-1)化合物，式(I-1)化合物的產率為80%。提供式(I-1)及式(I-1-iso)化合物(峰值區域比例97：3)。
0.328 g粗產物(200℃於4 mbar)的短程蒸餾(Bulb-to-bulb distillation)產出250 mg的油狀式(I-1)化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 2.59(t,J=6 Hz,2H),3.37(s,6H),3.89(s,3H),4.50(t,J=6 Hz,1H),6.09(dt,J=16,8 Hz,1H),7.25(m,2H),7.44(br t,J=8 Hz,1H),7.55 (br d,J=8 Hz,1H),7.84(br d,J=8 Hz)。
13C NMR(125 MHz,CDCl3)：δ 36.78,52.00,52.97,104.08,126.82,127.34,127.67,128.26,130.31,131.19,131.96,139.23,167.94。
MS(EI)m/z(%)250(M+,0.1),218(M+-MeOH,6),75(100)。
Anal.Calcd for C14H18O4：C,67.18%；H,7.25%.Found：C,67.00%；H,7.20%。
實施例1b
在室溫下及大氣壓力的氫氣下攪拌式(I-1)化合物(0.30 g,1.20 mmol)(其係根據實施例1a製備)、甲醇(100 ml)及10%(w/w)Pd在炭上(33 mg)的混合物達14小時。過濾催化劑且在減壓下蒸發溶劑以提供式(I-1b)化合物(0.30 g,99%產率)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 1.60-1.75(m,4H),2.98(m,2H),3.30(s,6H),3.89(s,3H),4.38(m,1H),7,20-7.30(m,2H),7.41(t,J=7 Hz,1H),7.86(d,J=7 Hz,1H)。
13C NMR(125 MHz,CDCl3)：δ 26.68,32.45,34.07,51.88,52.67,104.46,125.87,129.51,130.66,130.92,131.88, 144.10,168.09。
MS(EI)m/z(%)252(M+,0.1),220(M+-MeOH,10),75(100)。
實施例1c
在室溫下攪拌式(I-1b)化合物(140 mg,0.56 mmol)(其係根據實施例1b製備)、三氟乙酸(2.0 ml)及水(0.15 ml)的混合物達4.5小時。在減壓下將該混合物濃縮，將殘餘物與鹽水(4 ml)混合且以AcOEt(4 ml)萃取，以MgSO4將該萃取液乾燥且在減壓下濃縮以提供164 mg的油狀式(I-1c)化合物，其係些微被AcOEt汙染。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 1.97(quint,J=7 Hz,2H),2.57(t,J=7 Hz,2H),2.99(t,J=7 Hz,2H),3.91(s,3H),7.20-7.30(m,2H),7.45(m,1H),7.89(m,1H),9.76(s,1H)。
13C NMR(125 MHz,CDCl3)：δ 23.94,33.54,43.36,52.35,126.41,129.10,131.01,131.14,132.47,143.23,168.81,205.34。
MS(EI)m/z(%)206(M+,1),174(M+-MeOH,28),163(100)。
該等光譜數據係對應於Ohno等人所出版者。
實施例2
在Pd(OAc)2(30 mg,0.134 mmol)、MgSO4(0.68 g)及甲醇(7.0 ml)的混合物中，於室溫下添加巴豆醛(0.263 ml,3.20 mmol)。然後添加式(II-2)化合物(395 mg,1.58 mmol)(其係根據"方法"中所描述之代表性程序製備)，
將該混合物加熱至30℃且在30℃下攪拌該混合物1分鐘，然後在室溫下攪拌1小時。將所得混合物倒入NaHCO3(200 ml)水溶液中，以AcOEt(2 x 30 ml)萃取、以鹽水洗滌所收集的有機萃取液、以MgSO4乾燥，及在減壓下濃縮，以提供0.351 g的深色油。根據式(II-2)化合物，式(I-2)化合物的產率為59%，式(I-2-iso)化合物的產率為13%。
1H NMR(式(I-2)化合物；400 MHz,CDCl3)：δ 2.57(t,J=6 Hz,2H),3.38(s,6H),3.91(s,3H),4.48(t,J=6 Hz,1H), 6.31(dt,J=16,8 Hz,1H),6.51(d,J=16 Hz,1H),7.41(d,J=8 Hz,2H),7.96(d,J=8 Hz,2H)。
13C NMR((I-2),125 MHz,CDCl3)δ 36.81,52.00,53.13,103.94,126.00,127.77,129.69,129.88,131.78,141.92,166.93。
MS((I-2),EI)m/z(%)250(M+,0.03),218(M+-MeOH,4),75(100)。
1H NMR(式(I-2-iso)化合物，400 MHz,CDCl3)δ 2.83(d,J=6 Hz,2H),3.29(s,6H),3.91(s,3H),4.44(t,J=6 Hz,1H),5.28(s,1H),5.45(s,1H),7.48(d,J=8 Hz,2H),8.00(d,J=8 Hz,2H)。
實施例3
在Pd(OAc)2(16 mg,0.071 mmol)、MgSO4(0.8 g)及甲醇(8.5 ml)的混合物中，於室溫下添加巴豆醛(0.347 ml,4.22 mmol)。將該混合物冷卻至0℃，然後添加式(II-3)化合物(511 mg,2.16 mmol)。
將該混合物加熱至30℃且在30℃下攪拌該混合物1分鐘，然後在室溫下攪拌1.5小時。將該混合物倒入NaHCO3(50 ml)飽和水溶液中，以AcOEt(2 x 25 ml)萃取、以鹽水洗滌所收集的有機萃取液、以MgSO4乾燥，及在減壓下濃縮。根據式(II-3)化合物，式(I-3)化合物的產率為61%，式(I-3-iso)化合物的產率為15%。
1H NMR(式(I-3)化合物；400 MHz,CDCl3)：δ 2.60(t,J=6 Hz,2H),3.39(s,6H),4.50(t,J=6 Hz,1H),6.38(dt,J=16,8 Hz,1H),6.54(d,J=16 Hz,1H),7.48(d,J=8 Hz,2H),8.16(d,J=8 Hz,2H)。
13C NMR((I-3),125 MHz,CDCl3)δ 36.85,53.25,103.73,123.94,126.61,130.22,130.75,143.89,146.72。
MS((I-3),EI)m/z(%)206(M+-MeOH,1.2),75(100)。
1H NMR(式(I-3-iso)化合物，400 MHz,CDCl3)δ 2.85(d, J=6 Hz,2H),3.31(s,6H),4.44(t,J=6 Hz,1H),5.37(br s,1H),5.51(br s,1H),7.57(d,J=8 Hz,2H),8.19(d,J=8 Hz,1H)。
實施例4
在Pd(OAc)2(11 mg,0.049 mmol)、MgSO4(0.70 g)及甲醇(7.5 ml)的混合物中，於0℃下添加巴豆醛(0.303 ml,3.69 mmol)，然後式(II-4)化合物(520 mg,1.92 mmol)。
將該混合物回溫至室溫，然後藉由以水浴偶爾冷卻保持在15至25℃之間。
攪拌5小時後，將該混合物倒入NaHCO3(50 ml)飽和水溶液中，以AcOEt(2 x 25 ml)萃取、以鹽水洗滌所收集的有機萃取液、以MgSO4乾燥，及在減壓下濃縮，以提供465 mg的油狀物。根據式(II-4)化合物，式(I-4)化合物的產率為74%，式(I-4-iso)化合物的產率為10%。
1H NMR(式(I-4)化合物；400 MHz,CDCl3)：δ 2.52(t,J=6 Hz,2H),3.37(s,6H),4.46(t,J=6 Hz,1H),6.17(dt,J=16,8 Hz,1H),6.40(d,J=16 Hz,1H),7.21(d,J=8 Hz,2H),7.41(d,J=8 Hz,2H)。
13C NMR((I-4),125 MHz,CDCl3)δ 36.68,53.09,104.00,120.84,125.69,127.66,131.40,131.55,136.38。
MS((I-4),EI)m/z(%)241(M+-MeOH,0.5),75(100)。
1H NMR(式(I-4-iso)化合物，400 MHz,CDCl3)δ 2.78(d,J=6 Hz,2H),3.29(s,6H),4.43(t,J=6 Hz,1H),5.19(br s,1H),5.35(br s,1H),7.28(d,J=8 Hz,2H),7.44(d,J=8 Hz,1H)。
實施例5
在Pd(OAc)2(17 mg,0.076 mmol)、MgSO4(0.83 g)及甲醇(9.0 ml)的混合物中，於室溫下添加巴豆醛(0.408 ml,4.97 mmol)，然後式(II-5)化合物(461 mg,2.10 mmol)(其係根據"方法"中所描述之代表性程序製備)。
藉由以水浴偶爾冷卻使該混合物保持在20至30℃之 間。
攪拌1.5小時後，將該混合物倒入鹽水(50 ml)及NaHCO3(100 ml)飽和水溶液的混合物中，以AcOEt(2 x 25 ml)萃取、以鹽水洗滌所收集的有機萃取液、以MgSO4乾燥，及在減壓下濃縮，以提供423 mg的油狀物。根據式(II-5)化合物，式(I-5)化合物的產率為63%，式(I-5-iso)化合物的產率為9%。
1H NMR(式(I-5)化合物；400 MHz,CDCl3)：δ 2.59(t,J=6 Hz,2H),3.38(s,6H),4.50(t,J=6 Hz,1H),6.18(dt,J=16,8 Hz,1H),6.85(d,J=16 Hz,1H),7.10至7.25(m,2H),7.32(dd,J=8 Hz,1 Hz,1H),7.52(dd,J=8 Hz,1 Hz,1H)。
13C NMR((I-5),125 MHz,CDCl3)δ 36.82,53.06,104.04,126.75,127.75,128.19,128.76,129.59,130.64,132.68,135.51。
MS((I-5),EI)m/z(%)194(M+-MeOH,2),75(100)。
1H NMR(式(I-5-iso)化合物，400 MHz,CDCl3)δ 2.81(d,J=6 Hz,2H),3.26(s,6H),4.35(t,J=6 Hz,1H),5.09(br s, 1H),5.35(br s,1H),7.15至7.40(m,4H)。
實施例5b
將式(I-5)化合物(50 mg,0.22 mmol)的樣品與四氫呋喃(2.0 ml)、水(0.2 ml)、及濃鹽酸水溶液(0.2 ml,2.4 mmol)混合。在室溫下攪拌該混合物達3小時，以水(10 ml)稀釋，且以乙酸乙酯(2 ml)萃取。該萃取液係在減壓下濃縮，以提供近50 mg的油狀物，包含比例為85%比15%的式(X-5-iso)化合物及式(X-5)化合物，該%係在NMR光譜中根據該化合物各別峰所增加的峰值區域之峰值區域%。
1H NMR(式X-5-iso化合物，400 MHz,CDCl3)δ 3.78(dd,J=7 Hz,1 Hz,2H),6.07(ddt,J=16 Hz,8 Hz,1 Hz,1H),6.96(dt,J=16 Hz,7 Hz),7.20-7,55(m,4H),9.55(d,J=7 Hz,1H)。
1H NMR(式X-5化合物，400 MHz,CDCl3)δ 3.42(m,2H),6.17(d,8 Hz,1H),6.30(dt,J=16 Hz,8 Hz,1H),7.20-7.55(m,4H),9.79(t,J=1 Hz,1H)。
實施例6
在Pd(OAc)2(47 mg,0.21 mmol)、MgSO4(1.55 g)及甲醇(21.4 ml)的混合物中，於室溫下添加巴豆醛(0.783 ml,9.53 mmol)，然後式(II-6)化合物(1.07 g,5.10 mmol)(其係根據" 方法"中所描述之代表性程序製備)。
藉由以水浴偶爾冷卻使該混合物保持在21至25℃之間。
攪拌1.5小時後，將該混合物倒入NaHCO3(150 ml)飽和水溶液的混合物中，以AcOEt(2 x 50 ml)萃取、以鹽水洗滌所收集的有機萃取液、以MgSO4乾燥，及在減壓下濃縮，以產出848 mg的油狀物。根據式(II-6)化合物，式(I-6)化合物的產率為59%，式(I-6-iso)化合物的產率為11%。
1H NMR(式(I-6)化合物；400 MHz,CDCl3)：δ 2.54(t,J=6 Hz,2H),3.37(s,6H),4.47(t,J=6 Hz,1H),6.19(dt,J=16,8 Hz,1H),6.43(d,J=16 Hz,1H),6.88(m,1H),7.05(d,J=8 Hz,1H),7.09(d,J=4 Hz,1H),7.24(m,1H)。
13C NMR((I-6),125 MHz,CDCl3)：δ 36.61,53.04,103.99,112.53(d,J=21 Hz),113.88(d,J=21 Hz),121.99, 126.32,129.85(d,J=9 Hz),131.49,139.82(d,J=8 Hz),163.11(d,J=244 Hz)。
MS((I-6),EI)m/z(%)179(M+-MeOH,1),75(100)。
1H NMR(式(I-6-iso)化合物，400 MHz,CDCl3)δ 2.79(d,J=6 Hz,2H),3.30(s,6H),4.45(t,J=6 Hz,1H),5.22(br s,1H),5.38(br s,1H),6.90至7.40(m,4H)。
實施例7
在Pd(OAc)2(6 mg,0.027 mmol)及甲醇(3.0 ml)的混合物中，於室溫下添加巴豆醛(0.136 ml,1.65 mmol)，然後式(II-7)化合物(154 mg,0.70 mmol)(其係根據"方法"中所描述之代表性程序製備)。
在室溫下攪拌1.5小時後，以鹽水(5 ml)稀釋反應混合物的樣品(1 ml)，然後以AcOEt(2 ml)萃取。在減壓下濃縮該萃取液，然後以1H NMR分析該殘餘物。提供式(I-7)及式(I-7-iso)化合物(峰值區域比例8：2)。
1H NMR(式(I-7)化合物；400 MHz,CDCl3)：δ 2.23(s,3H),2.28(s,3H,2.56(t,J=6 Hz,2H),3.37(s,6H),4.47(t,J=6 Hz,1H),5.97(dt,J=16,8 Hz,1H),6.74(d,J=16 Hz,1H),7.00至7.30(m,3H)。
1H NMR(式(I-7-iso)化合物，400 MHz,CDCl3)δ 2.14(s,3H),2.20(s,3H),2.66(d,J=6 Hz,2H),3.27(s,6H),4.34(t,J=6 Hz,1H),4.95(br s,1H),5.28(br s,1H),6.90至7.30(m,3H)。
實施例8
在Pd(OAc)2(6 mg,0.027 mmol)及甲醇(3.0 ml)的混合物中，於0℃下添加巴豆醛(95.6 mg,1.36 mmol)，然後式(II-8)化合物(117 mg,0.56 mmol)(其係根據"方法"中所描述之代表性程序製備)。
將該混合物回溫至室溫。
在室溫下攪拌4小時後，以鹽水(5 ml)稀釋反應混合物的樣品(1 ml)，然後以AcOEt(2 ml)萃取。在減壓下濃縮該萃取液，然後以1H NMR分析該殘餘物。提供式(I-8)及式(I-8-iso)化合物(峰值區域比例77：23)。
1H NMR(式(I-8)化合物；400 MHz,CDCl3)：δ 2.57(t,J=6 Hz,2H),3.37(s,6H),4.48(t,J=6 Hz,1H),6.26(dt,J=16,8 Hz,1H),6.63(d,J=16 Hz,1H),6.95至7.30(m,3H),7.45(m,1H)。
1H NMR(式(I-8-iso)化合物，400 MHz,CDCl3)δ 2.81(d,J=6 Hz,2H),3.32(s,6H),4.48(t,J=6 Hz,1H),5.24(br s,1H),5.32(br s,1H),6.95至7.45(m,4H)。
實施例9
在Pd(OAc)2(76 mg,0.34 mmol)、MgSO4(1.61 g)及甲醇(20.4 ml)的混合物中，於室溫下添加巴豆醛(0.747 ml,9.09 mmol)，然後式(II-9)化合物(1.06 g,4.82 mmol)(其係根據"方法"中所描述之代表性程序製備)。
藉由以水浴偶爾冷卻使該混合物保持在21至25℃之間。
攪拌1小時後，將該混合物倒入NaHCO3(120 ml)飽和水溶液的混合物中，以AcOEt(2 x 30 ml)萃取、以鹽水洗滌所收集的有機萃取液、以MgSO4乾燥，及在減壓下濃縮，以提供767 mg的油狀物。根據式(II-9)化合物，式(I-9)化合物的產率為50%，式(I-9-iso)化合物的產率為10%。此外，16%的2-乙基苯甲醚係作為副產物形成。
1H NMR(式(I-9)化合物；400 MHz,CDCl3)：δ 1.20(t,J=7 Hz,3H),2.56(t,J=6 Hz,2H),2.69(quart,J=7 Hz,2H),3.37(s,6H),4.47(t,J=6 Hz,1H),6.05(dt,J=16,8 Hz,1H),6.72(d,J=16 Hz,1H),7.10至7.25(m,3H),7.42(d,J=7 Hz,1H).
13C NMR((I-)),125 MHz,CDCl3)：δ 15.25,26.38,36.97,52.99,104.26,125.95,126.26,127.33,128.57,130.21,136.01,141.15.
MS((I-9),EI)m/z(%)188(M+-MeOH,0.4),75(100).
1H NMR(式(I-9-iso)化合物，400 MHz,CDCl3)δ 1.21(t,J=7 Hz,3H),2.65(quart,J=7 Hz,2H),2.67(d,J=6 Hz,2H),3.27(s,6H),4.36(t,J=6 Hz,1H),4.97(br s,1H),5.29(br s,1H),7.05至7.30(m,4H).

Claims (31)

  1. 一種用於製備式(I)化合物之方法(A)， 其中R1、R2及R3係相同或不同，且彼此獨立地選自由下列所組成之群組：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、CF3、NO2、SO2Me、OCF3、OCHF2、C(O)OR5、CN、C(O)N(R7)R8、C(O)R10及苯基，該苯基係未經取代或經1、2或3個相同或不同之選自由C1-4烷基、鹵素、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CN及C(O)R11所組成之群組的取代基取代；R5係C1-8烷基、CH2CF3或CH(CF3)2；R7和R8係相同或不同且彼此獨立地為C1-10烷基；R10係選自由下列所組成之群組：C1-10烷基、CF3及苯基，該苯基係未經取代或經1、2或3個相同或不同之選自由C1-4烷基、鹵素、NO2、CF3、OCF3、OCHF2及CN所組成之群組的取代基取代；R11係選自由C1-10烷基和CF3所組成之群組；R4係選自由C1-4烷基和(CH2)2-OMe所組成之群組；方法(A)包括在鈀源(Aa)及式(IV)化合物的存在下，式(II)化合物與式(III)化合物的反應(A)； 其中X係選自由BF4 -、PF6 -、Cl-、Br-、H2PO4 -及HSO4 -所組成之群組；鈀源(Aa)係選自由在撐體上之Pd(0)、Pd(0)錯合物、Pd(II)錯合物及其混合物所組成之群組。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法(A)，其中鈀源(Aa)係選自由下列所組成之群組：PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(MeCN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(P(tBu)3)2、Pd2(P(tBu)3)3、Pd(P(1-金剛烷基)3)2、Pd2(P(1-金剛烷基)3)3、Pd(PPh3)4、在炭上或在BaSO4上之Pd及其混合物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法(A)，其中反應(A)係在溶劑(Ad)中完成；溶劑(Ad)係選自由下列所組成之群組：丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、CCl4、氯仿、苯、氟苯、苯甲腈、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、THF、甲基-THF、二烷、甲苯、二甲苯及其混合物。
  4. 如申請專利範圍第1至3項之一或多項之方法(A)，其中反應(A)係在化合物(Ae)的存在下完成；化合物(Ae)係選自由下列所組成之群組：MgSO4、CaCl2、Al2O3、Na2SO4及源自鋁矽酸鹽(alumosilicates)或沸石的分子篩。
  5. 如申請專利範圍第1至4項之一或多項之方法(A)，其中反應(A)係在酸(Ab)的存在下完成；酸(Ab)係選自由下列所組成之群組：HBF4、HPF6、HCl、HBr、H3PO4、CF3SO3H、MeSO3H、4-甲苯磺酸及硫酸。
  6. 如申請專利範圍第1至5項之一或多項之方法(A)，其中式(II)化合物已藉由反應(B)製備，該反應(B)係一式(V)化合物與化合物(Ba)在酸(Bb)的存在下的反應； 其中R1、R2及R3係如申請專利範圍第1項所定義；化合物(Ba)係R12-ONO、KNO2或NaNO2；R12係C1-10烷基；酸(Bb)係選自由下列所組成之群組：HBF4、HPF6、HCl、 HBr、H3PO4及H2SO4。
  7. 如申請專利範圍第1至6項之一或多項之方法(A)，其中式(I)化合物係式(I-p-ester)化合物， 式(II)化合物係式(II-p-ester)化合物， X、R4及R5係如申請專利範圍第1項所定義。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法(A)，其中式(V)化合物係式(V-p-ester)的化合物， R5係如申請專利範圍第1項所定義。
  9. 如申請專利範圍第1至8項之一或多項之方法(A)，其中 X係BF4 -。
  10. 如申請專利範圍第1至9項之一或多項之方法(A)，其中R4係甲基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項之一或多項之方法(A)，其中R5係甲基。
  12. 一種式(I)化合物，該式(I)化合物係如申請專利範圍第1項所定義，第一限制條件為取代基R1、R2及R3中至少一者不為H，且第二限制條件為當取代基R1、R2及R3三者中的兩者為H時，該苯環在對位上係不被F、OMe或Ac取代。
  13. 如申請專利範圍第12項之式(I)化合物，該式(I)化合物係式(I-p-ester)化合物，該式(I-p-ester)化合物係如申請專利範圍第7項所定義。
  14. 如申請專利範圍第12項之式(I)化合物，該式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：式(I-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-3)化合物、式(I-4)化合物、式(I-5)化合物、式(I-6)化合物、式(I-7)化合物、式(I-8)化合物及式(I-9)化合物
  15. 如申請專利範圍第1至11項之一或多項之方法(A)，其中在反應(C)中(其係在反應(A)之後完成)，式(I)化合物係在水的存在下與酸(C)反應得到產物(NBEA)，其為正丁烯-1-醛，該正丁烯-1-醛係未經取代，除了在C4原子上的一個式(X-res)殘基； 其中，(＊res)表示式(X-res)殘基的鍵，其連接式(X-res)殘基至該正丁烯-1-醛的該C4原子上；R1、R2及R3係於申請專利範圍第1項定義。
  16. 一種如申請專利範圍第15項所定義之產物(NBEA)。
  17. 如申請專利範圍第16項之產物(NBEA)，第一限制條件為取代基R1、R2及R3中至少一者不為H，且第二限制條件為當取代基R1、R2及R3三者中的兩者為H時，該苯環在對位上係不被F、OMe或Ac取代。
  18. 如申請專利範圍第16項之產物(NBEA)，該產物 (NBEA)係式(X-5)化合物或式(X-iso-5)化合物
  19. 如申請專利範圍第1至11項之一或多項之方法(A)，其中在反應(D)中(其係在反應(A)之後完成)，式(I)化合物係還原為式(I-red)化合物， 其中，R1、R2、R3及R4係如申請專利範圍第1項所定義。
  20. 一種如申請專利範圍第19項所定義之式(I-red)化合物。
  21. 如申請專利範圍第20項之式(I-red)化合物，第一限制條件為取代基R1、R2及R3中至少一者不為H，且第二限制條件為當取代基R1、R2及R3三者中的兩者為H時，該苯環在對位上係不被F、OMe或Ac取代。
  22. 如申請專利範圍第20項之式(I-red)化合物，其中式(I-red)化合物係式(I-p-ester-red)化合物， 其中，R4及R5係如申請專利範圍第1項所定義。
  23. 如申請專利範圍第20項之式(I-red)化合物，其中該式(I-red)化合物係式(I-1b)化合物，
  24. 如申請專利範圍第19項之方法(A)，其中在反應(E)中(其係在反應(D)之後完成)，式(I-red)化合物係在水的存在下與酸(E)反應得到式(I-red-ald)化合物， 其中，R1、R2及R3係如上述所定義，亦包括其所有較佳具體實例。
  25. 一種如申請專利範圍第24項所定義之式(I-red-ald)化合物。
  26. 如申請專利範圍第25項之式(I-red-ald)化合物，第一限制條件為取代基R1、R2及R3中至少一者不為H，且第二限制條件為當取代基R1、R2及R3三者中的兩者為H時，該苯環在對位上係不被F、OMe或Ac取代。
  27. 如申請專利範圍第25項之式(I-red-ald)化合物，其中式(I-red-ald)化合物係式(I-p-ester-red-ald)化合物， 其中R5係如申請專利範圍第1項所定義。
  28. 如申請專利範圍第25項之式(I-red-ald)化合物，其中式(I-red-ald)化合物係式(I-1c)化合物，
  29. 一種如申請專利範圍第16、17、18、25、26、27或28項中所定義之化合物之任一者的用途，其係作為香味(fragrance)、氣味劑(odorant)、芳香(aroma)或香料(flavor)。
  30. 一種式(I-p-ester)化合物與如申請專利範圍第7項所定義之式(I-p-ester)化合物的用途，其係作為用於製備抗 葉酸類抗癌藥(antineoplastic antifolates)、葉酸抗代謝藥(folate anitmetabolites)或式(200)化合物之方法(A-folate)的中間物， 其中方法(A-folate)包括方法(A)，方法(A)係如申請專利範圍第1至11項之一或多項所定義。
  31. 一種如申請專利範圍第30項所定義之方法(A-folate)。
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