JP2024054201A - １－［（３ｒ，４ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製方法 - Google Patents

１－［（３ｒ，４ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製方法 Download PDF

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Pierre Alain Chassaing Christophe
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Licheng Song
シャオ，ウェンソン
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Cleator Edward
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Dahmen Thomas
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Abstract

【課題】選択的ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害薬である１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの合成中間体であるハロゲン化ピリジン誘導体の効率的な合成法を提供する。【解決手段】式（ＸＩＩａ）で表される化合物を製造する方法であって、ピリジン誘導体をヨウ素及びリチウムアミド塩基（好ましくは、リチウム／ＴＭＰ）と反応させて、式（Ｘ）で表されるヨウ素化物を得ること、及び式（Ｘ）で表される化合物を、リチウムアミド塩基（好ましくは、リチウム／ＴＭＰ）の存在下で反応させて、式（ＸＩＩａ）で表される化合物を生成させることを含む、方法とする。TIFF2024054201000073.tif28136【選択図】なし

Description

ＷＯ２０１８／１０８９６９には、選択的ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害薬であり、従
って、アトピー性皮膚炎、関節炎及び癌のようなＪＡＫ介在性疾患の治療に有用な式Ｉで
表される化合物が開示されている。具体的には、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテト
ラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）ア
ミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）が開示されている。
Figure 2024054201000001
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フ
ルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）
の既知の合成は、重要な中間体３－アミノ－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒ
ドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミドに関して明確に示されている（
下記のスキーム４の化合物（ＸＶＩ）を参照されたい）。この中間体は有機溶媒への溶解
度が低いので、親ラセミ化合物（ＸＶ）のキラル分離は、キラル超臨界流体クロマトグラ
フィー（ＳＦＣ）で実施しなければならなかった。さらに、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－
シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピ
リジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）へのさらなる変換には副生物の
形成が伴っており、そのことによって純粋な最終生成物の製造はより困難であった。
ＷＯ２０１３／０４１０４２には、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ
）及び癌の治療に有用なヤヌスキナーゼ阻害薬としてのピラゾールカルボキサミド類が開
示されている。この開示の化合物は、下記式
Figure 2024054201000002
で表される化合物である。
ＷＯ２０１８／１０８９６９ ＷＯ２０１３／０４１０４２
式（Ｉ）
Figure 2024054201000003
で表される化合物を製造する方法であって、
ａ． 式（ＶＩ）
Figure 2024054201000004
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物を、式（ＸＩＩ）
Figure 2024054201000005
で表される化合物と、触媒の存在下、及び、ＲがＩ又はＢｒである場合には塩基の存在下
で反応させて、式（ＸＩＩＩ）
Figure 2024054201000006
で表される化合物を生成させること；及び、
ｂ． 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される化合物に変換させること；
を含む、前記方法。
その方法は、さらに、
ａ． 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、トリアルキルアミン（好ましくは、トリエチ
ルアミン）の存在下で、リチウム塩（好ましくは、臭化リチウム、塩化リチウム又は水酸
化リチウム）と反応させて、式（ＸＩＶ）
Figure 2024054201000007
で表される化合物を生成させること；及び、
ｂ． 式（ＸＩＶ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される化合物に変換させること；
を含む。
その方法は、さらに、式（ＸＩＶ）で表される化合物の活性中間体を形成させること、
及び、次いで、アンモニア又はその同等物（例えば、塩基を伴っている塩化アンモニウム
）と反応させて式（Ｉ）で表される化合物を生成させること、を含む。
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フ
ルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）
への新規アクセスが発見された。主な新規性は、（ｉ）ＷＯ２０１８／１０８９６９に開
示されているブロモ－ピリジン中間体（ＸＩＩｂ）の新規でより効率的な合成、（ｉｉ）
新規ヨード－ピリジンビルディングブロック（ＸＩＩａ）の合成及び使用、（ｉｉｉ）キ
ラル分離によりエナンチオピュアな形態（ＶＩ）で得ることができるピラゾールエステル
中間体（Ｖ）の合成及び使用、及び、（ｉｖ）この高度な中間体（ＶＩ）を１－［（３Ｒ
，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メ
トキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）に変換させるた
めの新規合成段階、にある。１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３
－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－
４－カルボキサミド（Ｉ）の既知の合成とは異なり、新規の合成順序は、合理的なコスト
でスケールアップできる可能性を提供し、従って、大量の１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シ
アノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリ
ジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造に適合する。
スキーム１
Figure 2024054201000008
新規合成における重要な中間体の調製に関する説明を以下に記載する。
ＷＯ２０１８／１０８９６９に開示されている２－フルオロ－４－ブロモ－６－メトキ
シ－ピリジン（ＸＩＩｂ）の合成は、３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロピリ
ジンから出発する４段階のプロセスに基づいていた。このプロセスを構成するいくつかの
合成段階は、信頼性が低く、歩留まりが悪いことが判明した。実例となる欠点として、３
，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロピリジンの２，４，６－トリフルオロピリジ
ンへの水素化脱塩素反応（Ｍ． Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｅｕ
ｒ． Ｊ． ２００５，１１， １９０３）は、疎水性アルコールの中でのみ達成するこ
とが可能であり、そして、生成物は部分的な加水分解を受ける。さらに、得られた２，４
，６－トリフルオロピリジンの２，６－ジフルオロ－４－ヒドラジニルピリジンへのさら
なる変換は、位置選択的ではなかった。このようにして、２，６－ジフルオロピリジンの
イリジウム（Ｉ）が触媒するホウ素化に基づく新規でより効率的な２段階合成が開発され
た（スキーム２）。
スキーム２： 式（ＸＩＩｂ）で表される化合物への新規アクセス
Figure 2024054201000009
このプロセスによって、２，６－ジフルオロピリジン（ＶＩＩ）の４位における選択的
ホウ素化が良好な収率（６５％）で可能になる。本発明の一実施形態では、ホウ素化段階
は、リガンドとしての４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルビピリジン又はＮ－ベンジル－１
－フェニル－Ｎ－（２－ピリジルメチレンアミノ）メタンアミンの存在下で実施される。
本発明の別の実施形態では、ホウ素化段階は、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン又は
ジオキサンのような有機溶媒中で実施される。次いで、得られたボロン酸エステル（ＶＩ
ＩＩ）の対応する臭化物（ＸＩ）への変換は、臭素化剤の存在下で達成される。本発明の
一実施形態では、臭素化剤は、酸化剤を伴う臭化銅（Ｉ）又は臭化銅（ＩＩ）から選択さ
れる。本発明の別の実施形態では、臭素化剤は、臭化銅（ＩＩ）である。目標物の２－フ
ルオロ－４－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩｂ）を得るための６－メトキシ置
換基の導入は、カリウムメトキシド又はナトリウムメトキシドのようなアルカリメトキシ
ドの存在下で達成される。本発明の一実施形態では、アルカリメトキシドは、ナトリウム
メトキシドである。
２－フルオロ－４－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩｂ）の新たに開発された
合成の費用効果の高い代替手段は、２－フルオロ－４－ヨード－６－メトキシ－ピリジン
（ＸＩＩａ）の合成及び使用である（スキーム３）。
スキーム３： 式（ＸＩＩａ）で表される化合物への新規アクセス
Figure 2024054201000010
かくして、２－フルオロ－４－ヨード－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩａ）は、新規
ハロゲン化／ハロゲンダンスプロトコルを介して、２－フルオロ－６－メトキシ－ピリジ
ン（ＩＸ）から単一の合成段階で高純度及び高収率で得られる。本発明の一実施形態では
、ハロゲン化／ハロゲンダンス段階（halogen dance step）は、リチウムアミド塩基の存
在下で実施される。本発明の副態様において、リチウムアミド塩基は、リチウム２，２，
６，６－テトラメチルピペリジド及びリチウムジイソプロピルアミドから選択される。本
発明のさらなる副態様において、リチウムアミド塩基は、リチウム２，２，６，６－テト
ラメチルピペリジドである。本発明の一部において、ハロゲン化／ハロゲンダンス段階は
、２～２．５当量のリチウムアミド塩基の存在下で実施される。本発明の副部分において
、反応は、２～２．１当量のリチウムアミド塩基の存在下で実施される。本発明の一実施
形態では、ハロゲン化／ハロゲンダンス反応は、－７８～－６５℃の温度で実施される。
本発明の副実施形態では、反応は、－７５～－７０℃で実施される。本発明のさらなる実
施形態では、反応は、１５～２０体積の溶媒を使用して実施される。
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フ
ルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）
の既知合成は、重要な中間体３－アミノ－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒド
ロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＸＶＩ）に関して明確に示され
ている（ＷＯ２０１８／１０８９６９）（スキーム４を参照されたい）。この中間体は有
機溶媒への溶解度が低いので、親ラセミ化合物（ＸＶ）のキラル分離は、キラル超臨界流
体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で実施しなければならなかった。さらに、１－［（３Ｒ
，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メ
トキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）へのさらなる変
換には、反応性アミド基の存在に起因する副生物の形成が伴っていた。
スキーム４
Figure 2024054201000011
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フ
ルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）
は、３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルから新規合成を介して得るこ
とができる３－アミノ－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イ
ル］ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＶＩ）からより便利に調製することができると
いうことが見いだされた（スキーム５）。
スキーム５： 式（Ｉ）で表される化合物の新規合成
Figure 2024054201000012
この新規中間体（Ｖ）は、親アミド（ＸＶ）と比較して、有機溶媒にはるかに溶解しや
すく、及び、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－
［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサ
ミド（Ｉ）へのクリーンな変換を受けやすい、という利点を提供する。有機溶媒中での溶
解度がより高いので、ラセミ化合物（Ｖ）の拡張可能で極めて費用効率が高い新規キラル
分離が達成される。
３－アミノ－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラ
ゾール－４－カルボン酸エチル（ＶＩ）は、３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボ
ン酸エチル（ＩＶ）を、有機溶媒中で、塩基の存在下、高温で、３，６－ジヒドロ－２Ｈ
－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＩＩ）と反応させ、その後、キラル分離に付すことに
よって調製される（スキーム６）。
スキーム６： 式（ＶＩ）で表される新規合成中間体の調製
Figure 2024054201000013
本発明の一実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－
７－エン、炭酸カリウム、リン酸三カリウムから選択される。本発明の別の実施形態では
、塩基は、炭酸カリウム又はリン酸三カリウムである。
本発明の一実施形態では、有機溶媒は、エタノール、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジ
メチルホルムアミド、トルエン又はアセトニトリルである。本発明の副態様において、有
機溶媒は、トルエン又はアセトニトリルのいずれかである。本発明の一実施形態では、１
～２．５当量の３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＩＩ）が反応
に関与している。本発明の別の実施形態では、１．１～１．５当量の３，６－ジヒドロ－
２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＩＩ）が反応に関与している。
２－フルオロ－４－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩｂ）又は２－フルオロ－
４－ヨード－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩａ）と式（ＶＩ）で表される化合物との間
のカップリング段階は、パラジウム触媒とリガンドの存在下で達成される（スキーム７）
。
スキーム７： 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の調製
Figure 2024054201000014
本発明の一実施形態では、パラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパ
ラジウム（０）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブ
チルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’
－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メ
タンスルホネート及び酢酸パラジウム（ＩＩ）から選択され、そして、リガンドは、２－
（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－
ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’
，６’－トリイソプロピルビフェニル及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，
９－ジメチルキサンテンから選択される。本発明の一部において、パラジウムが触媒する
カップリング段階は、酢酸カリウム又はリン酸三カリウムのような塩基の存在下で実施さ
れる。
得られた式（ＸＩＩＩ）で表されるエステルの式（ＸＩＶ）で表される対応する酸への
加水分解（スキーム８）は、リチウム塩、トリアルキルアミン及び触媒量の水の存在下で
実施される。
スキーム８： 式（ＸＩＶ）で表される化合物の調製
Figure 2024054201000015
本発明の一実施形態では、リチウム塩は、臭化リチウム、塩化リチウム又は水酸化リチ
ウムである。本発明の別の実施形態では、リチウム塩は、臭化リチウム又は水酸化リチウ
ムのいずれかである。本発明のさらなる実施形態では、トリアルキルアミン塩基は、トリ
エチルアミンである。本発明の別の実施形態では、加水分解は、高温で実施される。本発
明の追加の実施形態では、加水分解は、６０～１００℃の温度で実施される。本発明のさ
らなる実施形態では、加水分解は、６５～８５℃の温度で実施される。
最後から２番目の酸（ＸＩＶ）の１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラ
ン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾ
ール－４－カルボキサミド（Ｉ）への変換は、式（ＸＩＶ）で表される酸を活性中間体に
変換し、そして、この中間体をアンモニア又はその合成同等物と反応させることによって
達成される（スキーム９）。
スキーム９： 式（ＸＩＶ）で表される中間体の化合物（Ｉ）への変換
Figure 2024054201000016
本発明の一実施形態では、活性中間体は、式（ＸＩＶ）で表される酸から誘導される酸
塩化物であり、そして、酸（ＸＩＶ）を塩化オキサリル又は塩化チオニルのような塩素化
剤と反応させることによって得られる。本発明の別の実施形態では、活性中間体は、式（
ＸＩＶ）で表される酸を、場合により、ヒドロキシベンゾトリアゾール又はシアノ（ヒド
ロキシイミノ）酢酸エチルのような添加剤の存在下で、カルボジイミド（ＤＣＣ、ＤＩＣ
、ＥＤＣ．ＨＣｌ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テト
ラメチルウロニウム塩（ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１
－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム塩（ＨＡＴＵ、ＴＡＴＵ）試薬
のようなカップリング試薬と反応させることによって生成される。
定義
リチウムテトラメチルピペリジド（ＣＡＳ番号３８２２７－８７－１）（多くの場合、
ＬｉＴＭＰ、Ｌｉ／ＴＭＰ又はＬＴＭＰと略される）は、分子式Ｃ９Ｈ１８ＬｉＮを有す
る化合物である。それは、非求核性塩基として使用される。
トリメチルシリルシアニド（ＣＡＳ番号７６７７－２４－９）（ＴＭＳＣＮ）は、式（
ＣＨ３）３ＳｉＣＮで表される化合物である。この揮発性液体は、トリメチルシリル基に
結合したシアン化物基（即ち、ＣＮ）からなる。この分子は、有機合成において、シアン
化水素の同等物として使用される。
１，５－シクロオクタジエン（ＣＡＳ番号１５５２－１２－１）（多くの場合、ＣＯＤ
と略される）は、多くの金属錯体においてリガンドとして使用される化合物である。
ピナコール（ＣＡＳ番号７６－０９－５）（通常、ピン（ｐｉｎ）と略される）は、多
くの場合、有機金属カップリングプロセスに関与するホウ素エステルの構造成分である。
ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＣＡＳ番号１６３４－０４－４）を表
し、有機溶媒として使用される。
ジベンジリデンアセトン（ＣＡＳ番号３５２２５－７９－７）（多くの場合、ｄｂａと
略される）は、多くの金属錯体においてリガンドとして使用される化合物である。
２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニ
ル（ＣＡＳ番号５６４４８３－１９－８）（多くの場合、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ又はｔｅ
ｒｔ－Ｂｕｔｙｌ Ｘｐｈｏｓと略される）は、多くの金属錯体においてリガンドとして
使用される化合物である。
４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（ＣＡＳ番号１
６１２６５－０３－８）（通常、Ｘａｎｔｐｈｏｓと略される）は、多くの金属錯体にお
いてリガンドとして使用される化合物である。
１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＣＡＳ番号５３８－７５－０）（多くの場
合、ＤＣＣと略される）、１，３－ジイソプロピルカルボジイミド（ＣＡＳ番号６９３－
１３－０）（多くの場合、ＤＩＣと略される）及び１－エチル－３－（３’－ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＣＡＳ番号２５９５２－５３－８）（通常、ＥＤ
Ｃ．ＨＣｌと略される）は、カルボン酸を対応するＯ－アシル尿素中間体に変換させるた
めに使用される試薬であり、さまざまな求核試薬との反応を促進する。
Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（ＣＡＳ番号９４７９０－３７－１）（多くの場合、ＨＢ
ＴＵと略される）及びＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テ
トラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＣＡＳ番号１２５７００－６７－６）（
多くの場合、ＴＢＴＵと略される）は、カルボン酸を対応する１－ヒドロキシベンゾトリ
アゾールエステルに変換させるために使用される試薬であり、さまざまな求核試薬との反
応を促進する。
Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＡＳ番号１４８８９３－１０－１）（多くの
場合、ＨＡＴＵと略される）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＣＡＳ番号８７３７
９８－０９－５）は、カルボン酸を対応する１－ヒドロキシアザベンゾトリアゾールエス
テルに変換させるために使用される試薬であり、さまざまな求核試薬との反応を促進する
。
アンモニア同等物は、アンモニアの合成同等物、例えば、塩化アンモニウムである。
臭素化剤は、反応物に臭素を導入するために使用される試薬であり、例えば、臭化銅（
ＩＩ）又は酸化剤を伴う臭化銅（Ｉ）である。
本発明の一実施形態は、式（ＸＩＩ）
Figure 2024054201000017
〔式中、ＲはＩである〕
で表される化合物を製造する方法であり、ここで、該方法は、
式（ＩＸ）
Figure 2024054201000018
で表される化合物を、ヨウ素及びリチウムアミド塩基（好ましくは、リチウム／ＴＭＰ）
と反応させて、式（Ｘ）
Figure 2024054201000019
で表される化合物を生成させることを含む。
一実施形態では、その方法は、さらに、式（Ｘ）で表される化合物をリチウムアミド塩
基（好ましくは、リチウム／ＴＭＰ）の存在下で反応させて、式（ＸＩＩａ）
Figure 2024054201000020
で表される化合物を生成させることを含む。
代替的な実施形態では、段階（ａ）の生成物は、段階（ｂ）に進む前に単離及び精製さ
れない。
本発明の一実施形態は、式（ＸＩＩ）
Figure 2024054201000021
〔式中、ＲはＢｒである〕
で表される化合物を製造する方法であり、ここで、該方法は、
式（ＶＩＩ）
Figure 2024054201000022
で表される化合物を、イリジウム触媒及びビス（ピナコラート）ジボロンと反応させて、
式（ＶＩＩＩ）
Figure 2024054201000023
で表される化合物を生成させることを含む。
一実施形態では、その方法は、さらに、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、臭素化剤
（好ましくは、臭化銅（ＩＩ）又は酸化剤を伴う臭化銅（Ｉ）、好ましくは、臭化銅（Ｉ
Ｉ））と反応させて、式（ＸＩ）
Figure 2024054201000024
で表される化合物を生成させることを含む。
一実施形態では、その方法は、さらに、式（ＸＩ）で表される化合物をアルカリメトキ
シド（好ましくは、ナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシド）と反応させて、式（
ＸＩＩｂ）
Figure 2024054201000025
で表される化合物を生成させることを含む。
本発明の一実施形態は、式（ＶＩ）
Figure 2024054201000026
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物を製造する方法であり、ここで、該方法は、
式（ＩＩ）
Figure 2024054201000027
で表される化合物を、
ｉ．シアン化水素又はその同等物（例えば、ＴＭＳＣＮ）；及び、
ｉｉ．ＰＯＣｌ３又はＳＯＣｌ２；
と反応させて、式（ＩＩＩ）
Figure 2024054201000028
で表される化合物を生成させることを含む。
一実施形態では、その方法は、さらに、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、塩基（例え
ば、リン酸三カリウム又は酢酸カリウム）の存在下で、式（ＩＶ）
Figure 2024054201000029
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｖ）
Figure 2024054201000030
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物を生成させることを含む。
一実施形態では、その方法は、さらに、式（Ｖ）で表される化合物のエナンチオマーを
分離させて、式（ＶＩ）で表される化合物を生成させることを含む。
一実施形態では、エナンチオマーの分離は、キラルクロマトグラフィーによって達成さ
れる。
本発明の一実施形態は、式（Ｖ）
Figure 2024054201000031
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物である。
本発明の一実施形態は、式（ＶＩ）
Figure 2024054201000032
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物である。
本発明の一実施形態は、式（ＸＩＩＩ）
Figure 2024054201000033
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物である。
本発明の一実施形態は、式（ＸＩＶ）
Figure 2024054201000034
で表される化合物である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）
Figure 2024054201000035
で表される化合物を製造する方法であり、ここで、該方法は、
式（ＸＶＩ）
Figure 2024054201000036
で表される化合物を、式（ＸＩＩａ）
Figure 2024054201000037
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させることを含む。
ＨＰＬＣ法：
方法Ａ
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳＤ ６１３０ Ｂ Ｓｅ
ｒｉｅｓ １２９０、これは、以下のもので構成されている：
バイナリポンプＧ７１２０Ａ（脱ガス剤含有）；
ウェルプレートサンプラーＧ４２２６Ａ；
カラムオーブンＧ１３１６Ｂ；
ダイオードアレイ検出器Ｇ４２１２Ａ；
質量検出器Ｇ６１３０Ｂ四重極ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩソース付き；
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８
２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液： Ａ：アセトニトリル（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
Ｂ：水（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
流量： ０．８ｍＬ／分；
勾配： ２→１００％溶離液Ａ １．２分、０．５分１００％溶離液Ａ；
実行時間： ２．２分；
検出： ＥＳＩ／ＭＳ、正及び負イオンスキャン： １００－１０００ｍ／ｚ；
ＵＶ ２５４及び２１０ｎｍ。
方法Ｂ
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳ １２６０ Ｓｅｒｉｅ
ｓ、これは、以下のもので構成されている：
バイナリポンプＧ７１２０Ａ（脱ガス剤含有）；
ウェルプレートサンプラーＧ４２２６Ａ；
カラムオーブンＧ７１１６Ｂ；
ダイオードアレイ検出器Ｇ７１１７Ｂ；
質量検出器Ｇ６１５０Ｂ四重極ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ－ジェットストリームソース付き；
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８
２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液： Ａ：アセトニトリル（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
Ｂ：水（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
流量： ０．８ｍＬ／分；
勾配： ２→１００％溶離液Ａ １．２分、０．５分１００％溶離液Ａ；
実行時間： ２．２分；
検出： ＥＳＩ／ＭＳ、正及び負イオンスキャン： １００－１０００ｍ／ｚ；
ＵＶ ２５４及び２１０ｎｍ。
方法Ｃ
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳ １２６０ Ｓｅｒｉｅ
ｓ、これは、以下のもので構成されている：
バイナリポンプＧ４２２０Ａ（脱ガス剤含有）；
ウェルプレートサンプラーＧ４２２６Ａ；
カラムオーブンＧ７１１６Ｂ；
ダイオードアレイ検出器Ｇ４２１２Ａ；
質量検出器Ｇ６１３０Ｂ四重極ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ／ＡＰＣＩ－マルチモードソース付き
；
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８
２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液： Ａ：アセトニトリル（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
Ｂ：水（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
流量： ０．８ｍＬ／分；
勾配： ２→１００％溶離液Ａ １．２分、０．５分１００％溶離液Ａ；
実行時間： ２．２分；
検出： ＥＳＩ／ＭＳ、正及び負イオンスキャン： １００－１０００ｍ／ｚ；
ＵＶ ２５４及び２１０ｎｍ。
３－アミノ－１－［（トランス）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾ
ール－４－カルボン酸エチル（ＩＩＩ）の合成
Figure 2024054201000038
還流冷却器、機械的撹拌機、内部温度計、ガススクラバーを備え、窒素雰囲気下に置か
れたジャケット付きガラス製反応器（１０Ｌ）に、乾燥アセトニトリル（２．５５Ｌ）及
びジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ）（３６５ｇ、３．６５ｍｏｌ）を
装入する。得られた混合物を撹拌し、その温度を－５～０℃に調節する。その溶液に、温
度を１０℃未満に維持しながら、ヨウ化亜鉛（３５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加する。温
度を－５～０℃に調節した後、温度を０℃未満に維持しながら、トリメチルシランカルボ
ニトリル（４３３ｍＬ、３．４６ｍｏｌ）を８０分かけて滴下して加える。０℃で３時間
の反応時間の後、出発物質の完全な変換が観察され、そして、その反応混合物に、ピリジ
ン（１．７６Ｌ、２１．９ｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化ホスホリル（５１０ｍＬ；５
．４７ｍｏｌ）を添加する。温度を８０℃に上げ、反応混合物をこの温度で１６時間撹拌
する。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、水性５０％水酸化ナトリウムの添加によ
りｐＨ＞１０に調節された水（７．３Ｌ）中の硫酸鉄七水和物（３０４ｇ、１．０９ｍｏ
ｌ）の溶液に添加する。その反応混合物を塩基性硫酸鉄溶液に添加している間、温度は２
０℃未満に維持し、ｐＨは５０％水酸化ナトリウム水溶液の添加により１０以上に維持す
る。得られた混合物をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３．５Ｌ）で抽出し、有機層
を収集し、水層を水（６Ｌ）で希釈する。その希釈された水層をメチル－ｔｅｒｔ－ブチ
ルエーテル（２×２．５Ｌ）で抽出する。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム
（１．８３Ｌ）で洗浄し、４０℃で減圧下で濃縮する。粗残渣を減圧下（０．５ｍｂａｒ
でｂｐ約４５℃）で蒸留することで、所望の生成物（ＩＩＩ）が無色の油状物（２８９ｇ
、２．６ｍｏｌ）として得られる。
ＨＰＬＣ方法Ａ： 保持時間：０．５８分； ｍ／ｚ １１０。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.60 － 6.57 (1H, m); 4.21 － 4.18 (2H, m); 3.7
5 (2H, J = 5.52 Hz, t); 2.31 － 2.25 (2H, m)。
２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）ピリジン（ＶＩＩＩ）の合成
Figure 2024054201000039
ビス（ピナコラート）ジボロン（６８．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）；４，４’－ジ－ｔｅ
ｒｔ－ブチルビピリジン（２．１０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）及び（１，５－シクロオクタ
ジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２．５９ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を、不
活性雰囲気下、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させ、２，６－ジ
フルオロピリジン（ＶＩＩ）（２３．８ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を添加した。温度をゆっ
くりと４５℃に上げ、反応混合物をこの温度で５時間撹拌した。次いで、その反応混合物
を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。単離された残渣を、溶離液としてペンタンを使用
する短いシリカゲルカラムで濾過することによって精製して、所望の生成物（ＶＩＩＩ）
が無色の固体（３２．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）として得られた。
ＨＰＬＣ方法Ａ： 保持時間：０．６８分； ｍ／ｚ ５８１
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.08 (2H, m); 1.28 (12H, s)。
４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩｂ）の合成
Figure 2024054201000040
２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）ピリジン（ＶＩＩＩ）（３２ｇ、１３３ｍｍｏｌ）をメタノール（３
８０ｍＬ）に溶解させ、臭化銅（ＩＩ）の１．１Ｍ水溶液（１０４ｇ、４６５ｍｍｏｌ）
を添加した。得られた混合物を加熱還流し、この温度で９０分間撹拌した。加熱を停止し
、反応混合物を氷浴で０℃に冷却した後、撹拌しながら１０％水酸化アンモニウム水溶液
（３００ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物をペンタン（３×２００ｍＬ）で抽出
し、ペンタン中の所望の生成物（ＸＩ）の溶液を直接次の段階に使用した。ペンタン中の
４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩ）の溶液に乾燥メタノール（
１６０ｍＬ）を添加し、約２０℃で撹拌しながら、乾燥メタノール（８８．４ｍＬ）中の
ナトリウムメトキシド（１００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２．５時間の反応時間の後
、混合物を氷浴を適用することにより０℃に冷却し、混合物を２Ｎ水性塩酸（２２４ｍＬ
）と氷（２２４ｇ）の撹拌混合物に注いだ。有機層が分離した後、水層をペンタン（１０
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下（７００
～７５０ｍｂａｒ）、約３８℃で濃縮した。所望の生成物（ＸＩＩｂ）が、残留ペンタン
（１１重量％）の存在下で、淡黄色の固体（２１．５ｇ、９２ｍｍｏｌ）として得られた
。
ＨＰＬＣ方法Ａ： 保持時間：１．１１分
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.82 (1H, m); 6.68 － 6.67 (1H, m); 3.93 (3H, s
)。
２－フルオロ－６－メトキシ－４－ヨード－ピリジン（ＸＩＩａ）の合成
Figure 2024054201000041
不活性雰囲気下、乾燥したフラスコ（２０Ｌ）に、１５℃で乾燥テトラヒドロフラン（
５．９９Ｌ）を装入した。２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１１６１ｇ、８．
２２ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を－３０℃に冷却した。ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの
溶液（２２９２ｍＬ、７．４７ｍｏｌ）を、温度を約－３０℃に維持しながら３０分で滴
下して加えた。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで、その混合物を－７
５～－７０℃に下げ、乾燥テトラヒドロフラン（１４９６ｍＬ）中の２－フルオロ－６－
メトキシ－ピリジン（ＩＸ）（５００ｇ、３．９３ｍｏｌ）の溶液を、温度を－７５～－
７０℃に維持しながら３０分で添加した。反応混合物をこの温度で９０分間撹拌した後、
乾燥テトラヒドロフラン（２４９４ｍＬ）中のヨウ素（９９８．４ｇ、３．９３ｍｏｌ）
の溶液を、－７５～－７０℃で１時間以内で添加した。その混合物を－７５～－７０℃で
１４時間撹拌した。水（３．５Ｌ）を－７５～－７０℃で３０分以内で添加し、その反応
混合物を室温に到達させた。有機層を分離し、水層をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル
（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を８５重量％水性リン酸（２×４Ｌ）で洗
浄し、３０℃を超えない温度で４時間濃縮して総重量を１２５０ｇとした。１０２℃で水
蒸気蒸留し、水層を分離した後、無色の油状物が得られた。その単離された油状物にヘプ
タン（３９０ｍＬ）を加え、得られた混合物を－１０～－５℃で３０分間撹拌した。形成
された固体を濾過により収集し、少量の予冷したヘプタン（約５５ｍＬ）で洗浄して、所
望の生成物（ＸＩＩａ）（５３０ｇ、２．０９ｍｏｌ）が得られた。
ＨＰＬＣ方法Ａ： 保持時間：１．１４分
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.03 (1H, m); 6.88 － 6.86 (1H, m); 3.93 (3H, s
)。
３－アミノ－１－［（トランス）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾ
ール－４－カルボン酸エチル（Ｖ）の合成
Figure 2024054201000042
還流冷却器、機械的撹拌機、内部温度計を備え、窒素雰囲気下に置かれたジャケット付
きガラス製反応器（５Ｌ）に、乾燥アセトニトリル（７５０ｍＬ）、リン酸三カリウム一
水和物（３８．３ｇ、０．１６ｍｏｌ）及び３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボ
ン酸エチル（ＩＶ）（５００ｇ、３．１９ｍｏｌ）を装入した。得られた混合物を８０℃
に加熱し、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＩＩ）（４６２ｇ
、４．１５ｍｏｌ）を添加漏斗を介して迅速に添加した。添加漏斗をアセトニトリル（２
５０ｍＬ）で濯ぎ、これも反応混合物に加えた。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃
で６．５時間反応させた後、加熱を停止し、その反応混合物をさらに一晩撹拌した。反応
混合物を減圧下で濃縮した後、黄色のスラリーが得られた。得られた物質を酢酸エチル（
５Ｌ）で希釈し、得られた溶液を１Ｍ水性塩酸（３×１．５Ｌ）で抽出し、ブライン（１
Ｌ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウムのパッドで満たされたフィルターで濾過し、減圧下
で濃縮して黄色の油状物が得られた。その黄色の油状物をメタノール（１．３６Ｌ）に溶
解し、得られた混合物を撹拌しながら４０℃まで昇温させて、確実に均質化させた。次い
で、その溶液を２５℃に冷却し、この温度で２．０ｇの純粋な種晶を播種した後、－２０
℃で一晩穏やかに撹拌した。形成された沈澱物を濾去し、予冷したメタノール（１Ｌ）で
洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥させて、オフホワイトの固体が得られた。単離された白色
の固体を２－プロパノール（１Ｌ）中で１時間加熱還流し、混合物を一晩穏やかに撹拌し
ながらゆっくりと室温に到達させた。形成された沈澱物を濾去し、２－プロパノール（３
００ｍＬ）で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥させて、所望の生成物（Ｖ）がオフホワイト
の固体（３４７．２ｇ、１．２０ｍｏｌ）として得られた。
ＨＰＬＣ方法Ａ： 保持時間：０．７５分； ｍ／ｚ ２６５
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (s, 1H); 4.28 (2H, J = 7.1 Hz, q); 4.14 (1
H, J = 4.3, 9.0 Hz, dt); 4.08 (1H, J = 4.2, 12.0 Hz, dd); 4.00 (1H, J = 4.0, 12.
1 Hz, td); 3.90 (1H, J = 8.7, 12.0 Hz, dd); 3.55 - 3.50 (1H, m); 3.62 - 3.44 (2H
, m); 2.20 - 2.10 (1H, m); 2.06 - 1.94 (1H, m); 1.34 (3H, J = 7.1 Hz, t)。
３－アミノ－１－［（トランス）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾ
ール－４－カルボン酸エチル（Ｖ）の３－アミノ－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－シアノテ
トラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（Ｖ
Ｉ）へのキラル分離
Figure 2024054201000043
エナンチオマー（Ｖ）の混合物の単一のエナンチオマー（ＶＩ）への分離は、キラルク
ロマトグラフィーによって達成された。
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フ
ルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボン酸エチル（Ｘ
ＩＩＩ）の合成
Figure 2024054201000044
３－アミノ－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イ
ル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＶＩ）（５０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、
４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩｂ）（３９ｇ、１８９ｍｍ
ｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５７ｇ、３．８ｍ
ｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル
ビフェニル（３．２１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３７．１ｇ、３７８ｍｍ
ｏｌ）を不活性雰囲気下に置き、２－プロパノール（６００ｍＬ）を添加した。得られた
混合物を６５℃に加熱し、この温度で９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を
、減圧下、４０℃で濃縮した。得られた粗残渣をアセトニトリル（６５０ｍＬ）と一緒に
５０℃で３０分間撹拌した。温溶液をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
た。得られた残渣を２－プロパノール（７５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１００
℃に昇温させ、次いで、穏やかに撹拌しながらゆっくりと室温に到達させた。形成された
沈澱物を濾去し、湿ったケーキを２－プロパノール（５０ｍＬ）で濯ぎ、次いで、減圧下
、４０℃で乾燥させて、所望の生成物（ＸＩＩＩ）（６１．２ｇ、１４９ｍｍｏｌ）が得
られた。濾液を２－プロパノール濯ぎと合して減圧下で濃縮して、固体が得られた。新た
に形成された固体を２－プロパノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥
させて、所望の生成物（ＸＩＩＩ）の第２の収穫物（８．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）が得
られた。
ＨＰＬＣ方法Ｂ： 保持時間：１．１０分； ｍ／ｚ ３９０
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.61 (1H, s); 7.95 (1H, s); 6.73 (1H, s); 6.68
(1H, J = 1.5 Hz, d); 4.33 (2H, J = 7.1 Hz, q); 4.25 (1H, J = 4.2, 9.0 Hz, dt); 4
.16 (1H, J = 4.2, 12.0 Hz, dd); 4.06 (1H, J = 4.0, 12.1 Hz, td); 3.98 (1H, J = 8
.8, 12.1 Hz, dd); 3.92 (3H,s); 3.70 - 3.62 (1H, m); 3.61 - 3.52 (1H, m); 2.25 -
2.15 (1H, m); 2.06 (1H, J = 4.2, 10.3, 14.2 Hz, dtd); 1.38 (3H, J = 7.1 Hz, t)。
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フ
ルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボン酸エチル（Ｘ
ＩＩＩ）の合成
Figure 2024054201000045
３－アミノ－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イ
ル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＶＩ）（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、
２－フルオロ－４－ヨード－６－メトキシピリジン（ＸＩＩａ）（１．１５ｇ、４．５４
ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及
びリン酸三カリウム（２．４１ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に置き、１，４
－ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、この温度で１
８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を２－
プロパノール（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、溶液が得られるまで温めた。加
熱を停止し、その溶液をゆっくりと室温に到達させた。懸濁液を濾過して、形成された沈
澱物を収集した。湿ったケーキを２－プロパノール（２５ｍＬ）で濯ぎ、減圧下、４０℃
で乾燥させて、所望の生成物（ＸＩＩＩ）がオフホワイトの固体（１．０７ｇ、２．７５
ｍｍｏｌ）として得られた。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を還流下で２－プロパ
ノール（５ｍＬ）で希釈して、得られた沈澱物を濾過及び乾燥させた後、所望の生成物（
ＸＩＩＩ）の第２の収穫物（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）が得られた。
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フ
ルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボン酸（ＸＩＶ）
の合成
Figure 2024054201000046
臭化リチウム（７６９ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８０μＬ、
２．６６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４．３４ｍＬ）と水（８７μＬ）中の１－［（
３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６
－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）（
３４５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌
した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素
ナトリウム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、１Ｍ水性塩酸を添加すること
によって酸性化してｐＨ３とした。形成された沈澱物を濾過により単離し、減圧下、４０
℃で乾燥させて、所望の生成物（ＸＩＶ）が無色の固体（３０８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ
）として得られた。
ＨＰＬＣ方法Ｃ： 保持時間：０．８８分； ｍ／ｚ ３６２。
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フ
ルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）
の合成
Figure 2024054201000047
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２４５ｍ
ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３１ｍｇ、０．
８５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（２３８μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）及び１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロ
ピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピ
ラゾール－４－カルボン酸（ＸＩＶ）（３０８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、テトラヒド
ロフラン（３ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物中で、室温で９
０分間撹拌した。反応混合物に飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、水層を
酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物（Ｉ）（
２７６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）が得られた。
ＨＰＬＣ方法Ａ： 保持時間：０．８６分； ｍ／ｚ ３６１
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.70 (1H, s); 8.35 (1H, s); 7.83 (1H, br s); 7.
32 (1H, br s); 7.03 - 6.68 (2H, m); 4.64 (1H, J = 4.4, 10.2 Hz, dt); 4.04 (1H, J
= 4.4, 11.3 Hz, dd); 3.94 - 3.86 (1H, m); 3.79 (3H, s); 3.71 - 3.59 (2H, m); 3.
49 (1H, J = 2.2, 11.7 Hz, dt); 2.20 - 2.12 (1H, m); 2.04 - 1.93 (1H, m)。
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フ
ルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）
への精製
Figure 2024054201000048
ガラスで裏打ちされた１６０Ｌ容の容器に、粗製（Ｉ）（３．７２ｋｇ、１０．３２ｍ
ｏｌ）及びメタノール（８０．８Ｌ）を装入した。内容物を加熱還流（６５℃）し、化合
物（Ｉ）の真性の種晶（１０９ｇ、３０２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１．９Ｌ）中の
スラリーとして装入した。混合物を２７５ｒｐｍで撹拌し、１４．５時間熟成させた。ス
ラリーを６０℃に冷却し、分析目的でサンプリングした。純粋な化合物（Ｉ）が得られた
。そのスラリーを６５℃から２０℃に１２時間かけて冷却し、次いで、２０℃で６時間熟
成させた。バッチを濾過し、ケーキをメタノール（５．４ｌ）で洗浄した。固体を、窒素
ブリードを備えた真空オーブン内で４０℃で２３時間乾燥させた。次いで、その物質をＣ
ｏ－Ｍｉｌｌに通して塊を粉砕し、化合物（Ｉ）（２．２１ｋｇ、６．１４ｍｏｌ）が白
色粉末として得られた。
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フ
ルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）
の代替合成
Figure 2024054201000049
第１の容器内で、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（７．５５Ｌ）を表面下窒素を使用し
て３０分間脱ガスした。ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（９６．０ｇ、０．１９８ｍｏｌ）及
びアリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（３６．２ｇ、０．０９９ｍｏｌ）を添加し
、得られた混合物を、表面下窒素パージしながら２０℃で１００分間撹拌した。別の容器
に、化合物（ＸＶＩ）（２．３２ｋｇ、９．８８ｍｏｌ）を、化合物（ＸＩＩａ）（２．
５０ｋｇ、９．８８ｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４．１９ｋｇ、１９．７６ｍｏｌ）及
びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１７．５５Ｌ）と一緒に装入した。得られた混合物を
撹拌及び脱ガスし、そして、第１の容器内で調製した触媒の溶液を添加した。第１の容器
をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５Ｌ）で濯ぎ、これも反応混合物に加えた。次い
で、その反応混合物を室温で撹拌し、完全な変換が観察されるまでＵＶ－ＨＰＬＣでモニ
ターした。その反応混合物を濾過し、湿ったケーキをＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５
Ｌ）で洗浄した。濾液を０～５℃に冷却し、温度を０～５℃に維持しながら水（９０Ｌ）
を１０５分かけて加えた。得られたスラリーをこの温度で１時間熟成させた。次いで、そ
のスラリーを濾過し、ケーキを水（１０Ｌ及び２０Ｌ）で２回洗浄し、そして、メタノー
ル（１５Ｌ及び３×１９Ｌ）で４回洗浄した。湿ったケーキを窒素流下で乾燥させて、所
望の化合物（Ｉ）（３．１４ｋｇ、０．１５４ｍｏｌ）が得られた。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2024054201000050
     で表される化合物を製造する方法であって、
    ａ． 式（ＶＩ）
    Figure 2024054201000051
     〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
    最も好ましくは、エチルである〕
    で表される化合物を、式（ＸＩＩ）
    Figure 2024054201000052
     で表される化合物と、触媒の存在下、及び、ＲがＩ又はＢｒである場合には塩基の存在下
    で、反応させて、式（ＸＩＩＩ）
    Figure 2024054201000053
     で表される化合物を生成させること；及び、
    ｂ． 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、式（Ｉ）で表される化合物に変換させること
    ；
    を含む、前記方法。
  2. さらに、
    ａ． 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、トリアルキルアミン（好ましくは、トリメチ
    ルアミン）の存在下で、リチウム塩（好ましくは、臭化リチウム、塩化リチウム又は水酸
    化リチウム）と反応させて、式（ＸＩＶ）
    Figure 2024054201000054
     で表される化合物を生成させること；及び、
    ｂ． 式（ＸＩＶ）で表される化合物を、式（Ｉ）で表される化合物に変換させること；
    を含む、請求項１に記載の方法。
  3. さらに、式（ＸＩＶ）で表される化合物の活性中間体を形成させること、及び、次いで
    、アンモニア又はアンモニア同等物（好ましくは、塩基の存在下における塩化アンモニウ
    ム）と反応させて式（Ｉ）で表される化合物を生成させること、を含む、請求項２に記載
    の方法。
  4. 式（ＸＩＩ）
    Figure 2024054201000055
     〔式中、ＲはＩである〕
    で表される化合物を製造する方法であって、
    ａ． 式（ＩＸ）
    Figure 2024054201000056
     で表される化合物を、ヨウ素及びリチウムアミド塩基（好ましくは、リチウム／ＴＭＰ）
    と反応させて、式（Ｘ）
    Figure 2024054201000057
     で表される化合物を生成させること；及び、
    ｂ． 式（Ｘ）で表される化合物を式（ＸＩＩ）で表される化合物に変換させること；
    を含む、前記方法。
  5. さらに、段階ｂにおいて、式（Ｘ）で表される化合物を、リチウムアミド塩基（好まし
    くは、リチウム／ＴＭＰ）の存在下で反応させて、式（ＸＩＩａ）
    Figure 2024054201000058
     で表される化合物を生成させることを含む、請求項４に記載の方法。
  6. 式（Ｘ）で表される化合物が、式（ＸＩＩａ）で表される化合物へと進む前に単離及び
    精製されない、請求項５に記載の方法。
  7. 式（ＸＩＩ）
    Figure 2024054201000059
     〔式中、ＲはＢｒである〕
    で表される化合物を製造する方法であって、
    ａ． 式（ＶＩＩ）
    Figure 2024054201000060
     で表される化合物を、イリジウム触媒及びビス（ピナコラート）ジボロンと反応させて、
    式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2024054201000061
     で表される化合物を生成させること；及び、
    ｂ． 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を式（ＸＩＩ）で表される化合物に変換させるこ
    と；
    を含む、前記方法。
  8. さらに、
    ａ． 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、臭素化剤（好ましくは、臭化銅（ＩＩ）又は
    酸化剤を伴う臭化銅（Ｉ）、好ましくは、臭化銅（ＩＩ））と反応させて、式（ＸＩ）
    Figure 2024054201000062
     で表される化合物を生成させること；及び、
    ｂ． 式（ＸＩ）で表される化合物を式（ＸＩＩ）で表される化合物に変換させること；
    を含む、請求項７に記載の方法。
  9. さらに、式（ＸＩ）で表される化合物を、アルカリメトキシド（好ましくは、ナトリウ
    ムメトキシド又はカリウムメトキシド）と反応させて、式（ＸＩＩｂ）
    Figure 2024054201000063
     で表される化合物を生成させることを含む、請求項８に記載の方法。
  10. 式（ＶＩ）
    Figure 2024054201000064
     〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
    最も好ましくは、エチルである〕
    で表される化合物を製造する方法であって、
    ａ． 式（ＩＩ）
    Figure 2024054201000065
     で表される化合物を、
    ｉ．シアン化水素又はその同等物（例えば、ＴＭＳＣＮ）；及び、
    ｉｉ．ＰＯＣｌ３又はＳＯＣｌ２；
    と反応させて、式（ＩＩＩ）
    Figure 2024054201000066
     で表される化合物を生成させること；及び、
    ｂ． 式（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物に変換させること；
    を含む、前記方法。
  11. さらに、
    ａ． 式（ＩＩＩ）で表される化合物を、塩基（例えば、リン酸三カリウム又は酢酸カリ
    ウム）の存在下で、式（ＩＶ）
    Figure 2024054201000067
     〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
    最も好ましくは、エチルである〕
    で表される化合物と反応させて、式（Ｖ）
    Figure 2024054201000068
     〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
    最も好ましくは、エチルである〕
    で表される化合物を生成させること；及び、
    ｂ． 式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物に変換させること；
    を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. さらに、式（Ｖ）で表される化合物のエナンチオマーを分離させて、式（ＶＩ）で表さ
    れる化合物を生成させることを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記エナンチオマーの分離が、キラルクロマトグラフィーによって達成される、請求項
    １２に記載の方法。
  14. 式（Ｖ）
    Figure 2024054201000069
     〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
    最も好ましくは、エチルである〕
    で表される化合物。
  15. 前記化合物が、式（ＶＩ）
    Figure 2024054201000070
     〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
    最も好ましくは、エチルである〕
    で表される化合物である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 式（ＸＩＩＩ）
    Figure 2024054201000071
     〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
    最も好ましくは、エチルである〕
    で表される化合物。
  17. 式（ＸＩＶ）
    Figure 2024054201000072
     で表される化合物。
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