JP2024054201A - 1-[(3r,4s)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミドの調製方法 - Google Patents
1-[(3r,4s)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミドの調製方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】選択的ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害薬である1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミドの合成中間体であるハロゲン化ピリジン誘導体の効率的な合成法を提供する。【解決手段】式(XIIa)で表される化合物を製造する方法であって、ピリジン誘導体をヨウ素及びリチウムアミド塩基(好ましくは、リチウム/TMP)と反応させて、式(X)で表されるヨウ素化物を得ること、及び式(X)で表される化合物を、リチウムアミド塩基(好ましくは、リチウム/TMP)の存在下で反応させて、式(XIIa)で表される化合物を生成させることを含む、方法とする。TIFF2024054201000073.tif28136【選択図】なし
Description
WO2018/108969には、選択的ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害薬であり、従
って、アトピー性皮膚炎、関節炎及び癌のようなJAK介在性疾患の治療に有用な式Iで
表される化合物が開示されている。具体的には、1-[(3R,4S)-4-シアノテト
ラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)ア
ミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)が開示されている。
って、アトピー性皮膚炎、関節炎及び癌のようなJAK介在性疾患の治療に有用な式Iで
表される化合物が開示されている。具体的には、1-[(3R,4S)-4-シアノテト
ラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)ア
ミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)が開示されている。
1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フ
ルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)
の既知の合成は、重要な中間体3-アミノ-1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒ
ドロピラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミドに関して明確に示されている(
下記のスキーム4の化合物(XVI)を参照されたい)。この中間体は有機溶媒への溶解
度が低いので、親ラセミ化合物(XV)のキラル分離は、キラル超臨界流体クロマトグラ
フィー(SFC)で実施しなければならなかった。さらに、1-[(3R,4S)-4-
シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピ
リジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)へのさらなる変換には副生物の
形成が伴っており、そのことによって純粋な最終生成物の製造はより困難であった。
ルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)
の既知の合成は、重要な中間体3-アミノ-1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒ
ドロピラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミドに関して明確に示されている(
下記のスキーム4の化合物(XVI)を参照されたい)。この中間体は有機溶媒への溶解
度が低いので、親ラセミ化合物(XV)のキラル分離は、キラル超臨界流体クロマトグラ
フィー(SFC)で実施しなければならなかった。さらに、1-[(3R,4S)-4-
シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピ
リジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)へのさらなる変換には副生物の
形成が伴っており、そのことによって純粋な最終生成物の製造はより困難であった。
WO2013/041042には、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD
)及び癌の治療に有用なヤヌスキナーゼ阻害薬としてのピラゾールカルボキサミド類が開
示されている。この開示の化合物は、下記式
)及び癌の治療に有用なヤヌスキナーゼ阻害薬としてのピラゾールカルボキサミド類が開
示されている。この開示の化合物は、下記式
で表される化合物である。
で表される化合物を生成させること;及び、
b. 式(XIII)で表される化合物を式(I)で表される化合物に変換させること;
を含む、前記方法。
b. 式(XIII)で表される化合物を式(I)で表される化合物に変換させること;
を含む、前記方法。
その方法は、さらに、
a. 式(XIII)で表される化合物を、トリアルキルアミン(好ましくは、トリエチ
ルアミン)の存在下で、リチウム塩(好ましくは、臭化リチウム、塩化リチウム又は水酸
化リチウム)と反応させて、式(XIV)
a. 式(XIII)で表される化合物を、トリアルキルアミン(好ましくは、トリエチ
ルアミン)の存在下で、リチウム塩(好ましくは、臭化リチウム、塩化リチウム又は水酸
化リチウム)と反応させて、式(XIV)
で表される化合物を生成させること;及び、
b. 式(XIV)で表される化合物を式(I)で表される化合物に変換させること;
を含む。
b. 式(XIV)で表される化合物を式(I)で表される化合物に変換させること;
を含む。
その方法は、さらに、式(XIV)で表される化合物の活性中間体を形成させること、
及び、次いで、アンモニア又はその同等物(例えば、塩基を伴っている塩化アンモニウム
)と反応させて式(I)で表される化合物を生成させること、を含む。
及び、次いで、アンモニア又はその同等物(例えば、塩基を伴っている塩化アンモニウム
)と反応させて式(I)で表される化合物を生成させること、を含む。
1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フ
ルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)
への新規アクセスが発見された。主な新規性は、(i)WO2018/108969に開
示されているブロモ-ピリジン中間体(XIIb)の新規でより効率的な合成、(ii)
新規ヨード-ピリジンビルディングブロック(XIIa)の合成及び使用、(iii)キ
ラル分離によりエナンチオピュアな形態(VI)で得ることができるピラゾールエステル
中間体(V)の合成及び使用、及び、(iv)この高度な中間体(VI)を1-[(3R
,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メ
トキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)に変換させるた
めの新規合成段階、にある。1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3
-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-
4-カルボキサミド(I)の既知の合成とは異なり、新規の合成順序は、合理的なコスト
でスケールアップできる可能性を提供し、従って、大量の1-[(3R,4S)-4-シ
アノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリ
ジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)の製造に適合する。
ルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)
への新規アクセスが発見された。主な新規性は、(i)WO2018/108969に開
示されているブロモ-ピリジン中間体(XIIb)の新規でより効率的な合成、(ii)
新規ヨード-ピリジンビルディングブロック(XIIa)の合成及び使用、(iii)キ
ラル分離によりエナンチオピュアな形態(VI)で得ることができるピラゾールエステル
中間体(V)の合成及び使用、及び、(iv)この高度な中間体(VI)を1-[(3R
,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メ
トキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)に変換させるた
めの新規合成段階、にある。1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3
-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-
4-カルボキサミド(I)の既知の合成とは異なり、新規の合成順序は、合理的なコスト
でスケールアップできる可能性を提供し、従って、大量の1-[(3R,4S)-4-シ
アノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリ
ジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)の製造に適合する。
新規合成における重要な中間体の調製に関する説明を以下に記載する。
WO2018/108969に開示されている2-フルオロ-4-ブロモ-6-メトキ
シ-ピリジン(XIIb)の合成は、3,5-ジクロロ-2,4,6-トリフルオロピリ
ジンから出発する4段階のプロセスに基づいていた。このプロセスを構成するいくつかの
合成段階は、信頼性が低く、歩留まりが悪いことが判明した。実例となる欠点として、3
,5-ジクロロ-2,4,6-トリフルオロピリジンの2,4,6-トリフルオロピリジ
ンへの水素化脱塩素反応(M. Schlosser et al. Chem. Eu
r. J. 2005,11, 1903)は、疎水性アルコールの中でのみ達成するこ
とが可能であり、そして、生成物は部分的な加水分解を受ける。さらに、得られた2,4
,6-トリフルオロピリジンの2,6-ジフルオロ-4-ヒドラジニルピリジンへのさら
なる変換は、位置選択的ではなかった。このようにして、2,6-ジフルオロピリジンの
イリジウム(I)が触媒するホウ素化に基づく新規でより効率的な2段階合成が開発され
た(スキーム2)。
シ-ピリジン(XIIb)の合成は、3,5-ジクロロ-2,4,6-トリフルオロピリ
ジンから出発する4段階のプロセスに基づいていた。このプロセスを構成するいくつかの
合成段階は、信頼性が低く、歩留まりが悪いことが判明した。実例となる欠点として、3
,5-ジクロロ-2,4,6-トリフルオロピリジンの2,4,6-トリフルオロピリジ
ンへの水素化脱塩素反応(M. Schlosser et al. Chem. Eu
r. J. 2005,11, 1903)は、疎水性アルコールの中でのみ達成するこ
とが可能であり、そして、生成物は部分的な加水分解を受ける。さらに、得られた2,4
,6-トリフルオロピリジンの2,6-ジフルオロ-4-ヒドラジニルピリジンへのさら
なる変換は、位置選択的ではなかった。このようにして、2,6-ジフルオロピリジンの
イリジウム(I)が触媒するホウ素化に基づく新規でより効率的な2段階合成が開発され
た(スキーム2)。
このプロセスによって、2,6-ジフルオロピリジン(VII)の4位における選択的
ホウ素化が良好な収率(65%)で可能になる。本発明の一実施形態では、ホウ素化段階
は、リガンドとしての4,4’-ジ-tert-ブチルビピリジン又はN-ベンジル-1
-フェニル-N-(2-ピリジルメチレンアミノ)メタンアミンの存在下で実施される。
本発明の別の実施形態では、ホウ素化段階は、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン又は
ジオキサンのような有機溶媒中で実施される。次いで、得られたボロン酸エステル(VI
II)の対応する臭化物(XI)への変換は、臭素化剤の存在下で達成される。本発明の
一実施形態では、臭素化剤は、酸化剤を伴う臭化銅(I)又は臭化銅(II)から選択さ
れる。本発明の別の実施形態では、臭素化剤は、臭化銅(II)である。目標物の2-フ
ルオロ-4-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン(XIIb)を得るための6-メトキシ置
換基の導入は、カリウムメトキシド又はナトリウムメトキシドのようなアルカリメトキシ
ドの存在下で達成される。本発明の一実施形態では、アルカリメトキシドは、ナトリウム
メトキシドである。
ホウ素化が良好な収率(65%)で可能になる。本発明の一実施形態では、ホウ素化段階
は、リガンドとしての4,4’-ジ-tert-ブチルビピリジン又はN-ベンジル-1
-フェニル-N-(2-ピリジルメチレンアミノ)メタンアミンの存在下で実施される。
本発明の別の実施形態では、ホウ素化段階は、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン又は
ジオキサンのような有機溶媒中で実施される。次いで、得られたボロン酸エステル(VI
II)の対応する臭化物(XI)への変換は、臭素化剤の存在下で達成される。本発明の
一実施形態では、臭素化剤は、酸化剤を伴う臭化銅(I)又は臭化銅(II)から選択さ
れる。本発明の別の実施形態では、臭素化剤は、臭化銅(II)である。目標物の2-フ
ルオロ-4-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン(XIIb)を得るための6-メトキシ置
換基の導入は、カリウムメトキシド又はナトリウムメトキシドのようなアルカリメトキシ
ドの存在下で達成される。本発明の一実施形態では、アルカリメトキシドは、ナトリウム
メトキシドである。
2-フルオロ-4-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン(XIIb)の新たに開発された
合成の費用効果の高い代替手段は、2-フルオロ-4-ヨード-6-メトキシ-ピリジン
(XIIa)の合成及び使用である(スキーム3)。
合成の費用効果の高い代替手段は、2-フルオロ-4-ヨード-6-メトキシ-ピリジン
(XIIa)の合成及び使用である(スキーム3)。
かくして、2-フルオロ-4-ヨード-6-メトキシ-ピリジン(XIIa)は、新規
ハロゲン化/ハロゲンダンスプロトコルを介して、2-フルオロ-6-メトキシ-ピリジ
ン(IX)から単一の合成段階で高純度及び高収率で得られる。本発明の一実施形態では
、ハロゲン化/ハロゲンダンス段階(halogen dance step)は、リチウムアミド塩基の存
在下で実施される。本発明の副態様において、リチウムアミド塩基は、リチウム2,2,
6,6-テトラメチルピペリジド及びリチウムジイソプロピルアミドから選択される。本
発明のさらなる副態様において、リチウムアミド塩基は、リチウム2,2,6,6-テト
ラメチルピペリジドである。本発明の一部において、ハロゲン化/ハロゲンダンス段階は
、2~2.5当量のリチウムアミド塩基の存在下で実施される。本発明の副部分において
、反応は、2~2.1当量のリチウムアミド塩基の存在下で実施される。本発明の一実施
形態では、ハロゲン化/ハロゲンダンス反応は、-78~-65℃の温度で実施される。
本発明の副実施形態では、反応は、-75~-70℃で実施される。本発明のさらなる実
施形態では、反応は、15~20体積の溶媒を使用して実施される。
ハロゲン化/ハロゲンダンスプロトコルを介して、2-フルオロ-6-メトキシ-ピリジ
ン(IX)から単一の合成段階で高純度及び高収率で得られる。本発明の一実施形態では
、ハロゲン化/ハロゲンダンス段階(halogen dance step)は、リチウムアミド塩基の存
在下で実施される。本発明の副態様において、リチウムアミド塩基は、リチウム2,2,
6,6-テトラメチルピペリジド及びリチウムジイソプロピルアミドから選択される。本
発明のさらなる副態様において、リチウムアミド塩基は、リチウム2,2,6,6-テト
ラメチルピペリジドである。本発明の一部において、ハロゲン化/ハロゲンダンス段階は
、2~2.5当量のリチウムアミド塩基の存在下で実施される。本発明の副部分において
、反応は、2~2.1当量のリチウムアミド塩基の存在下で実施される。本発明の一実施
形態では、ハロゲン化/ハロゲンダンス反応は、-78~-65℃の温度で実施される。
本発明の副実施形態では、反応は、-75~-70℃で実施される。本発明のさらなる実
施形態では、反応は、15~20体積の溶媒を使用して実施される。
1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フ
ルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)
の既知合成は、重要な中間体3-アミノ-1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒド
ロピラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド(XVI)に関して明確に示され
ている(WO2018/108969)(スキーム4を参照されたい)。この中間体は有
機溶媒への溶解度が低いので、親ラセミ化合物(XV)のキラル分離は、キラル超臨界流
体クロマトグラフィー(SFC)で実施しなければならなかった。さらに、1-[(3R
,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メ
トキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)へのさらなる変
換には、反応性アミド基の存在に起因する副生物の形成が伴っていた。
ルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)
の既知合成は、重要な中間体3-アミノ-1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒド
ロピラン-3-イル]ピラゾール-4-カルボキサミド(XVI)に関して明確に示され
ている(WO2018/108969)(スキーム4を参照されたい)。この中間体は有
機溶媒への溶解度が低いので、親ラセミ化合物(XV)のキラル分離は、キラル超臨界流
体クロマトグラフィー(SFC)で実施しなければならなかった。さらに、1-[(3R
,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メ
トキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)へのさらなる変
換には、反応性アミド基の存在に起因する副生物の形成が伴っていた。
1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フ
ルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)
は、3-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルから新規合成を介して得るこ
とができる3-アミノ-1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イ
ル]ピラゾール-4-カルボン酸エチル(VI)からより便利に調製することができると
いうことが見いだされた(スキーム5)。
ルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサミド(I)
は、3-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルから新規合成を介して得るこ
とができる3-アミノ-1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イ
ル]ピラゾール-4-カルボン酸エチル(VI)からより便利に調製することができると
いうことが見いだされた(スキーム5)。
この新規中間体(V)は、親アミド(XV)と比較して、有機溶媒にはるかに溶解しや
すく、及び、1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-
[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサ
ミド(I)へのクリーンな変換を受けやすい、という利点を提供する。有機溶媒中での溶
解度がより高いので、ラセミ化合物(V)の拡張可能で極めて費用効率が高い新規キラル
分離が達成される。
すく、及び、1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-
[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボキサ
ミド(I)へのクリーンな変換を受けやすい、という利点を提供する。有機溶媒中での溶
解度がより高いので、ラセミ化合物(V)の拡張可能で極めて費用効率が高い新規キラル
分離が達成される。
3-アミノ-1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]ピラ
ゾール-4-カルボン酸エチル(VI)は、3-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボ
ン酸エチル(IV)を、有機溶媒中で、塩基の存在下、高温で、3,6-ジヒドロ-2H
-ピラン-4-カルボニトリル(III)と反応させ、その後、キラル分離に付すことに
よって調製される(スキーム6)。
ゾール-4-カルボン酸エチル(VI)は、3-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボ
ン酸エチル(IV)を、有機溶媒中で、塩基の存在下、高温で、3,6-ジヒドロ-2H
-ピラン-4-カルボニトリル(III)と反応させ、その後、キラル分離に付すことに
よって調製される(スキーム6)。
本発明の一実施形態では、塩基は、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-
7-エン、炭酸カリウム、リン酸三カリウムから選択される。本発明の別の実施形態では
、塩基は、炭酸カリウム又はリン酸三カリウムである。
7-エン、炭酸カリウム、リン酸三カリウムから選択される。本発明の別の実施形態では
、塩基は、炭酸カリウム又はリン酸三カリウムである。
本発明の一実施形態では、有機溶媒は、エタノール、1,4-ジオキサン、N,N-ジ
メチルホルムアミド、トルエン又はアセトニトリルである。本発明の副態様において、有
機溶媒は、トルエン又はアセトニトリルのいずれかである。本発明の一実施形態では、1
~2.5当量の3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(III)が反応
に関与している。本発明の別の実施形態では、1.1~1.5当量の3,6-ジヒドロ-
2H-ピラン-4-カルボニトリル(III)が反応に関与している。
メチルホルムアミド、トルエン又はアセトニトリルである。本発明の副態様において、有
機溶媒は、トルエン又はアセトニトリルのいずれかである。本発明の一実施形態では、1
~2.5当量の3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(III)が反応
に関与している。本発明の別の実施形態では、1.1~1.5当量の3,6-ジヒドロ-
2H-ピラン-4-カルボニトリル(III)が反応に関与している。
2-フルオロ-4-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン(XIIb)又は2-フルオロ-
4-ヨード-6-メトキシ-ピリジン(XIIa)と式(VI)で表される化合物との間
のカップリング段階は、パラジウム触媒とリガンドの存在下で達成される(スキーム7)
。
4-ヨード-6-メトキシ-ピリジン(XIIa)と式(VI)で表される化合物との間
のカップリング段階は、パラジウム触媒とリガンドの存在下で達成される(スキーム7)
。
本発明の一実施形態では、パラジウム触媒は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパ
ラジウム(0)、アリルパラジウム(II)クロリド二量体、[(2-ジ-tert-ブ
チルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’
-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メ
タンスルホネート及び酢酸パラジウム(II)から選択され、そして、リガンドは、2-
(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピル-3,6-
ジメトキシ-1,1’-ビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’
,6’-トリイソプロピルビフェニル及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,
9-ジメチルキサンテンから選択される。本発明の一部において、パラジウムが触媒する
カップリング段階は、酢酸カリウム又はリン酸三カリウムのような塩基の存在下で実施さ
れる。
ラジウム(0)、アリルパラジウム(II)クロリド二量体、[(2-ジ-tert-ブ
チルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’
-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メ
タンスルホネート及び酢酸パラジウム(II)から選択され、そして、リガンドは、2-
(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピル-3,6-
ジメトキシ-1,1’-ビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’
,6’-トリイソプロピルビフェニル及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,
9-ジメチルキサンテンから選択される。本発明の一部において、パラジウムが触媒する
カップリング段階は、酢酸カリウム又はリン酸三カリウムのような塩基の存在下で実施さ
れる。
得られた式(XIII)で表されるエステルの式(XIV)で表される対応する酸への
加水分解(スキーム8)は、リチウム塩、トリアルキルアミン及び触媒量の水の存在下で
実施される。
加水分解(スキーム8)は、リチウム塩、トリアルキルアミン及び触媒量の水の存在下で
実施される。
本発明の一実施形態では、リチウム塩は、臭化リチウム、塩化リチウム又は水酸化リチ
ウムである。本発明の別の実施形態では、リチウム塩は、臭化リチウム又は水酸化リチウ
ムのいずれかである。本発明のさらなる実施形態では、トリアルキルアミン塩基は、トリ
エチルアミンである。本発明の別の実施形態では、加水分解は、高温で実施される。本発
明の追加の実施形態では、加水分解は、60~100℃の温度で実施される。本発明のさ
らなる実施形態では、加水分解は、65~85℃の温度で実施される。
ウムである。本発明の別の実施形態では、リチウム塩は、臭化リチウム又は水酸化リチウ
ムのいずれかである。本発明のさらなる実施形態では、トリアルキルアミン塩基は、トリ
エチルアミンである。本発明の別の実施形態では、加水分解は、高温で実施される。本発
明の追加の実施形態では、加水分解は、60~100℃の温度で実施される。本発明のさ
らなる実施形態では、加水分解は、65~85℃の温度で実施される。
最後から2番目の酸(XIV)の1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラ
ン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾ
ール-4-カルボキサミド(I)への変換は、式(XIV)で表される酸を活性中間体に
変換し、そして、この中間体をアンモニア又はその合成同等物と反応させることによって
達成される(スキーム9)。
ン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾ
ール-4-カルボキサミド(I)への変換は、式(XIV)で表される酸を活性中間体に
変換し、そして、この中間体をアンモニア又はその合成同等物と反応させることによって
達成される(スキーム9)。
本発明の一実施形態では、活性中間体は、式(XIV)で表される酸から誘導される酸
塩化物であり、そして、酸(XIV)を塩化オキサリル又は塩化チオニルのような塩素化
剤と反応させることによって得られる。本発明の別の実施形態では、活性中間体は、式(
XIV)で表される酸を、場合により、ヒドロキシベンゾトリアゾール又はシアノ(ヒド
ロキシイミノ)酢酸エチルのような添加剤の存在下で、カルボジイミド(DCC、DIC
、EDC.HCl)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テト
ラメチルウロニウム塩(HBTU、TBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1
-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム塩(HATU、TATU)試薬
のようなカップリング試薬と反応させることによって生成される。
塩化物であり、そして、酸(XIV)を塩化オキサリル又は塩化チオニルのような塩素化
剤と反応させることによって得られる。本発明の別の実施形態では、活性中間体は、式(
XIV)で表される酸を、場合により、ヒドロキシベンゾトリアゾール又はシアノ(ヒド
ロキシイミノ)酢酸エチルのような添加剤の存在下で、カルボジイミド(DCC、DIC
、EDC.HCl)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テト
ラメチルウロニウム塩(HBTU、TBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1
-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム塩(HATU、TATU)試薬
のようなカップリング試薬と反応させることによって生成される。
定義
リチウムテトラメチルピペリジド(CAS番号38227-87-1)(多くの場合、
LiTMP、Li/TMP又はLTMPと略される)は、分子式C9H18LiNを有す
る化合物である。それは、非求核性塩基として使用される。
リチウムテトラメチルピペリジド(CAS番号38227-87-1)(多くの場合、
LiTMP、Li/TMP又はLTMPと略される)は、分子式C9H18LiNを有す
る化合物である。それは、非求核性塩基として使用される。
トリメチルシリルシアニド(CAS番号7677-24-9)(TMSCN)は、式(
CH3)3SiCNで表される化合物である。この揮発性液体は、トリメチルシリル基に
結合したシアン化物基(即ち、CN)からなる。この分子は、有機合成において、シアン
化水素の同等物として使用される。
CH3)3SiCNで表される化合物である。この揮発性液体は、トリメチルシリル基に
結合したシアン化物基(即ち、CN)からなる。この分子は、有機合成において、シアン
化水素の同等物として使用される。
1,5-シクロオクタジエン(CAS番号1552-12-1)(多くの場合、COD
と略される)は、多くの金属錯体においてリガンドとして使用される化合物である。
と略される)は、多くの金属錯体においてリガンドとして使用される化合物である。
ピナコール(CAS番号76-09-5)(通常、ピン(pin)と略される)は、多
くの場合、有機金属カップリングプロセスに関与するホウ素エステルの構造成分である。
くの場合、有機金属カップリングプロセスに関与するホウ素エステルの構造成分である。
MTBEは、メチルtert-ブチルエーテル(CAS番号1634-04-4)を表
し、有機溶媒として使用される。
し、有機溶媒として使用される。
ジベンジリデンアセトン(CAS番号35225-79-7)(多くの場合、dbaと
略される)は、多くの金属錯体においてリガンドとして使用される化合物である。
略される)は、多くの金属錯体においてリガンドとして使用される化合物である。
2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニ
ル(CAS番号564483-19-8)(多くの場合、t-Bu Xphos又はte
rt-Butyl Xphosと略される)は、多くの金属錯体においてリガンドとして
使用される化合物である。
ル(CAS番号564483-19-8)(多くの場合、t-Bu Xphos又はte
rt-Butyl Xphosと略される)は、多くの金属錯体においてリガンドとして
使用される化合物である。
4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(CAS番号1
61265-03-8)(通常、Xantphosと略される)は、多くの金属錯体にお
いてリガンドとして使用される化合物である。
61265-03-8)(通常、Xantphosと略される)は、多くの金属錯体にお
いてリガンドとして使用される化合物である。
1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(CAS番号538-75-0)(多くの場
合、DCCと略される)、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(CAS番号693-
13-0)(多くの場合、DICと略される)及び1-エチル-3-(3’-ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(CAS番号25952-53-8)(通常、ED
C.HClと略される)は、カルボン酸を対応するO-アシル尿素中間体に変換させるた
めに使用される試薬であり、さまざまな求核試薬との反応を促進する。
合、DCCと略される)、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(CAS番号693-
13-0)(多くの場合、DICと略される)及び1-エチル-3-(3’-ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(CAS番号25952-53-8)(通常、ED
C.HClと略される)は、カルボン酸を対応するO-アシル尿素中間体に変換させるた
めに使用される試薬であり、さまざまな求核試薬との反応を促進する。
O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスフェート(CAS番号94790-37-1)(多くの場合、HB
TUと略される)及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テ
トラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(CAS番号125700-67-6)(
多くの場合、TBTUと略される)は、カルボン酸を対応する1-ヒドロキシベンゾトリ
アゾールエステルに変換させるために使用される試薬であり、さまざまな求核試薬との反
応を促進する。
ムヘキサフルオロホスフェート(CAS番号94790-37-1)(多くの場合、HB
TUと略される)及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テ
トラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(CAS番号125700-67-6)(
多くの場合、TBTUと略される)は、カルボン酸を対応する1-ヒドロキシベンゾトリ
アゾールエステルに変換させるために使用される試薬であり、さまざまな求核試薬との反
応を促進する。
O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(CAS番号148893-10-1)(多くの
場合、HATUと略される)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,
N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(CAS番号8737
98-09-5)は、カルボン酸を対応する1-ヒドロキシアザベンゾトリアゾールエス
テルに変換させるために使用される試薬であり、さまざまな求核試薬との反応を促進する
。
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(CAS番号148893-10-1)(多くの
場合、HATUと略される)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,
N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(CAS番号8737
98-09-5)は、カルボン酸を対応する1-ヒドロキシアザベンゾトリアゾールエス
テルに変換させるために使用される試薬であり、さまざまな求核試薬との反応を促進する
。
アンモニア同等物は、アンモニアの合成同等物、例えば、塩化アンモニウムである。
臭素化剤は、反応物に臭素を導入するために使用される試薬であり、例えば、臭化銅(
II)又は酸化剤を伴う臭化銅(I)である。
II)又は酸化剤を伴う臭化銅(I)である。
で表される化合物を生成させることを含む。
で表される化合物を生成させることを含む。
代替的な実施形態では、段階(a)の生成物は、段階(b)に進む前に単離及び精製さ
れない。
れない。
で表される化合物を生成させることを含む。
で表される化合物を生成させることを含む。
で表される化合物を生成させることを含む。
で表される化合物を生成させることを含む。
〔式中、R1は、C1-C4アルキルであり、好ましくは、C1-C2アルキルであり、
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物を生成させることを含む。
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物を生成させることを含む。
一実施形態では、その方法は、さらに、式(V)で表される化合物のエナンチオマーを
分離させて、式(VI)で表される化合物を生成させることを含む。
分離させて、式(VI)で表される化合物を生成させることを含む。
一実施形態では、エナンチオマーの分離は、キラルクロマトグラフィーによって達成さ
れる。
れる。
〔式中、R1は、C1-C4アルキルであり、好ましくは、C1-C2アルキルであり、
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物である。
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物である。
〔式中、R1は、C1-C4アルキルであり、好ましくは、C1-C2アルキルであり、
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物である。
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物である。
〔式中、R1は、C1-C4アルキルであり、好ましくは、C1-C2アルキルであり、
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物である。
最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物である。
で表される化合物である。
で表される化合物と反応させて、式(I)で表される化合物を生成させることを含む。
HPLC法:
方法A
Agilent Technologies UHPLC/MSD 6130 B Se
ries 1290、これは、以下のもので構成されている:
バイナリポンプG7120A(脱ガス剤含有);
ウェルプレートサンプラーG4226A;
カラムオーブンG1316B;
ダイオードアレイ検出器G4212A;
質量検出器G6130B四重極LC/MS、ESIソース付き;
カラム: Waters XP、2.1×50mm Xbridge BEH C18
2.5μ、T=40℃;
溶離液: A:アセトニトリル(0.05%(vol./vol.)ギ酸含有);
B:水(0.05%(vol./vol.)ギ酸含有);
流量: 0.8mL/分;
勾配: 2→100%溶離液A 1.2分、0.5分100%溶離液A;
実行時間: 2.2分;
検出: ESI/MS、正及び負イオンスキャン: 100-1000m/z;
UV 254及び210nm。
方法A
Agilent Technologies UHPLC/MSD 6130 B Se
ries 1290、これは、以下のもので構成されている:
バイナリポンプG7120A(脱ガス剤含有);
ウェルプレートサンプラーG4226A;
カラムオーブンG1316B;
ダイオードアレイ検出器G4212A;
質量検出器G6130B四重極LC/MS、ESIソース付き;
カラム: Waters XP、2.1×50mm Xbridge BEH C18
2.5μ、T=40℃;
溶離液: A:アセトニトリル(0.05%(vol./vol.)ギ酸含有);
B:水(0.05%(vol./vol.)ギ酸含有);
流量: 0.8mL/分;
勾配: 2→100%溶離液A 1.2分、0.5分100%溶離液A;
実行時間: 2.2分;
検出: ESI/MS、正及び負イオンスキャン: 100-1000m/z;
UV 254及び210nm。
方法B
Agilent Technologies UHPLC/MS 1260 Serie
s、これは、以下のもので構成されている:
バイナリポンプG7120A(脱ガス剤含有);
ウェルプレートサンプラーG4226A;
カラムオーブンG7116B;
ダイオードアレイ検出器G7117B;
質量検出器G6150B四重極LC/MS、ESI-ジェットストリームソース付き;
カラム: Waters XP、2.1×50mm Xbridge BEH C18
2.5μ、T=40℃;
溶離液: A:アセトニトリル(0.05%(vol./vol.)ギ酸含有);
B:水(0.05%(vol./vol.)ギ酸含有);
流量: 0.8mL/分;
勾配: 2→100%溶離液A 1.2分、0.5分100%溶離液A;
実行時間: 2.2分;
検出: ESI/MS、正及び負イオンスキャン: 100-1000m/z;
UV 254及び210nm。
Agilent Technologies UHPLC/MS 1260 Serie
s、これは、以下のもので構成されている:
バイナリポンプG7120A(脱ガス剤含有);
ウェルプレートサンプラーG4226A;
カラムオーブンG7116B;
ダイオードアレイ検出器G7117B;
質量検出器G6150B四重極LC/MS、ESI-ジェットストリームソース付き;
カラム: Waters XP、2.1×50mm Xbridge BEH C18
2.5μ、T=40℃;
溶離液: A:アセトニトリル(0.05%(vol./vol.)ギ酸含有);
B:水(0.05%(vol./vol.)ギ酸含有);
流量: 0.8mL/分;
勾配: 2→100%溶離液A 1.2分、0.5分100%溶離液A;
実行時間: 2.2分;
検出: ESI/MS、正及び負イオンスキャン: 100-1000m/z;
UV 254及び210nm。
方法C
Agilent Technologies UHPLC/MS 1260 Serie
s、これは、以下のもので構成されている:
バイナリポンプG4220A(脱ガス剤含有);
ウェルプレートサンプラーG4226A;
カラムオーブンG7116B;
ダイオードアレイ検出器G4212A;
質量検出器G6130B四重極LC/MS、ESI/APCI-マルチモードソース付き
;
カラム: Waters XP、2.1×50mm Xbridge BEH C18
2.5μ、T=40℃;
溶離液: A:アセトニトリル(0.05%(vol./vol.)ギ酸含有);
B:水(0.05%(vol./vol.)ギ酸含有);
流量: 0.8mL/分;
勾配: 2→100%溶離液A 1.2分、0.5分100%溶離液A;
実行時間: 2.2分;
検出: ESI/MS、正及び負イオンスキャン: 100-1000m/z;
UV 254及び210nm。
Agilent Technologies UHPLC/MS 1260 Serie
s、これは、以下のもので構成されている:
バイナリポンプG4220A(脱ガス剤含有);
ウェルプレートサンプラーG4226A;
カラムオーブンG7116B;
ダイオードアレイ検出器G4212A;
質量検出器G6130B四重極LC/MS、ESI/APCI-マルチモードソース付き
;
カラム: Waters XP、2.1×50mm Xbridge BEH C18
2.5μ、T=40℃;
溶離液: A:アセトニトリル(0.05%(vol./vol.)ギ酸含有);
B:水(0.05%(vol./vol.)ギ酸含有);
流量: 0.8mL/分;
勾配: 2→100%溶離液A 1.2分、0.5分100%溶離液A;
実行時間: 2.2分;
検出: ESI/MS、正及び負イオンスキャン: 100-1000m/z;
UV 254及び210nm。
還流冷却器、機械的撹拌機、内部温度計、ガススクラバーを備え、窒素雰囲気下に置か
れたジャケット付きガラス製反応器(10L)に、乾燥アセトニトリル(2.55L)及
びジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(II)(365g、3.65mol)を
装入する。得られた混合物を撹拌し、その温度を-5~0℃に調節する。その溶液に、温
度を10℃未満に維持しながら、ヨウ化亜鉛(35g、0.11mol)を添加する。温
度を-5~0℃に調節した後、温度を0℃未満に維持しながら、トリメチルシランカルボ
ニトリル(433mL、3.46mol)を80分かけて滴下して加える。0℃で3時間
の反応時間の後、出発物質の完全な変換が観察され、そして、その反応混合物に、ピリジ
ン(1.76L、21.9mol)を添加し、続いて、塩化ホスホリル(510mL;5
.47mol)を添加する。温度を80℃に上げ、反応混合物をこの温度で16時間撹拌
する。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、水性50%水酸化ナトリウムの添加によ
りpH>10に調節された水(7.3L)中の硫酸鉄七水和物(304g、1.09mo
l)の溶液に添加する。その反応混合物を塩基性硫酸鉄溶液に添加している間、温度は2
0℃未満に維持し、pHは50%水酸化ナトリウム水溶液の添加により10以上に維持す
る。得られた混合物をメチル-tert-ブチルエーテル(3.5L)で抽出し、有機層
を収集し、水層を水(6L)で希釈する。その希釈された水層をメチル-tert-ブチ
ルエーテル(2×2.5L)で抽出する。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム
(1.83L)で洗浄し、40℃で減圧下で濃縮する。粗残渣を減圧下(0.5mbar
でbp約45℃)で蒸留することで、所望の生成物(III)が無色の油状物(289g
、2.6mol)として得られる。
れたジャケット付きガラス製反応器(10L)に、乾燥アセトニトリル(2.55L)及
びジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(II)(365g、3.65mol)を
装入する。得られた混合物を撹拌し、その温度を-5~0℃に調節する。その溶液に、温
度を10℃未満に維持しながら、ヨウ化亜鉛(35g、0.11mol)を添加する。温
度を-5~0℃に調節した後、温度を0℃未満に維持しながら、トリメチルシランカルボ
ニトリル(433mL、3.46mol)を80分かけて滴下して加える。0℃で3時間
の反応時間の後、出発物質の完全な変換が観察され、そして、その反応混合物に、ピリジ
ン(1.76L、21.9mol)を添加し、続いて、塩化ホスホリル(510mL;5
.47mol)を添加する。温度を80℃に上げ、反応混合物をこの温度で16時間撹拌
する。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、水性50%水酸化ナトリウムの添加によ
りpH>10に調節された水(7.3L)中の硫酸鉄七水和物(304g、1.09mo
l)の溶液に添加する。その反応混合物を塩基性硫酸鉄溶液に添加している間、温度は2
0℃未満に維持し、pHは50%水酸化ナトリウム水溶液の添加により10以上に維持す
る。得られた混合物をメチル-tert-ブチルエーテル(3.5L)で抽出し、有機層
を収集し、水層を水(6L)で希釈する。その希釈された水層をメチル-tert-ブチ
ルエーテル(2×2.5L)で抽出する。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム
(1.83L)で洗浄し、40℃で減圧下で濃縮する。粗残渣を減圧下(0.5mbar
でbp約45℃)で蒸留することで、所望の生成物(III)が無色の油状物(289g
、2.6mol)として得られる。
HPLC方法A: 保持時間:0.58分; m/z 110。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.60 - 6.57 (1H, m); 4.21 - 4.18 (2H, m); 3.7
5 (2H, J = 5.52 Hz, t); 2.31 - 2.25 (2H, m)。
5 (2H, J = 5.52 Hz, t); 2.31 - 2.25 (2H, m)。
ビス(ピナコラート)ジボロン(68.8g、0.27mol);4,4’-ジ-te
rt-ブチルビピリジン(2.10g、7.82mmol)及び(1,5-シクロオクタ
ジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体(2.59g、3.91mmol)を、不
活性雰囲気下、メチル-tert-ブチルエーテル(10mL)に懸濁させ、2,6-ジ
フルオロピリジン(VII)(23.8mL、0.26mol)を添加した。温度をゆっ
くりと45℃に上げ、反応混合物をこの温度で5時間撹拌した。次いで、その反応混合物
を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。単離された残渣を、溶離液としてペンタンを使用
する短いシリカゲルカラムで濾過することによって精製して、所望の生成物(VIII)
が無色の固体(32.7g、0.14mol)として得られた。
rt-ブチルビピリジン(2.10g、7.82mmol)及び(1,5-シクロオクタ
ジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体(2.59g、3.91mmol)を、不
活性雰囲気下、メチル-tert-ブチルエーテル(10mL)に懸濁させ、2,6-ジ
フルオロピリジン(VII)(23.8mL、0.26mol)を添加した。温度をゆっ
くりと45℃に上げ、反応混合物をこの温度で5時間撹拌した。次いで、その反応混合物
を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。単離された残渣を、溶離液としてペンタンを使用
する短いシリカゲルカラムで濾過することによって精製して、所望の生成物(VIII)
が無色の固体(32.7g、0.14mol)として得られた。
HPLC方法A: 保持時間:0.68分; m/z 581
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.08 (2H, m); 1.28 (12H, s)。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.08 (2H, m); 1.28 (12H, s)。
2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)ピリジン(VIII)(32g、133mmol)をメタノール(3
80mL)に溶解させ、臭化銅(II)の1.1M水溶液(104g、465mmol)
を添加した。得られた混合物を加熱還流し、この温度で90分間撹拌した。加熱を停止し
、反応混合物を氷浴で0℃に冷却した後、撹拌しながら10%水酸化アンモニウム水溶液
(300mL)を滴下して加えた。得られた混合物をペンタン(3×200mL)で抽出
し、ペンタン中の所望の生成物(XI)の溶液を直接次の段階に使用した。ペンタン中の
4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ-ピリジン(XI)の溶液に乾燥メタノール(
160mL)を添加し、約20℃で撹拌しながら、乾燥メタノール(88.4mL)中の
ナトリウムメトキシド(100mmol)の溶液を添加した。2.5時間の反応時間の後
、混合物を氷浴を適用することにより0℃に冷却し、混合物を2N水性塩酸(224mL
)と氷(224g)の撹拌混合物に注いだ。有機層が分離した後、水層をペンタン(10
0mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、減圧下(700
~750mbar)、約38℃で濃縮した。所望の生成物(XIIb)が、残留ペンタン
(11重量%)の存在下で、淡黄色の固体(21.5g、92mmol)として得られた
。
ロラン-2-イル)ピリジン(VIII)(32g、133mmol)をメタノール(3
80mL)に溶解させ、臭化銅(II)の1.1M水溶液(104g、465mmol)
を添加した。得られた混合物を加熱還流し、この温度で90分間撹拌した。加熱を停止し
、反応混合物を氷浴で0℃に冷却した後、撹拌しながら10%水酸化アンモニウム水溶液
(300mL)を滴下して加えた。得られた混合物をペンタン(3×200mL)で抽出
し、ペンタン中の所望の生成物(XI)の溶液を直接次の段階に使用した。ペンタン中の
4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ-ピリジン(XI)の溶液に乾燥メタノール(
160mL)を添加し、約20℃で撹拌しながら、乾燥メタノール(88.4mL)中の
ナトリウムメトキシド(100mmol)の溶液を添加した。2.5時間の反応時間の後
、混合物を氷浴を適用することにより0℃に冷却し、混合物を2N水性塩酸(224mL
)と氷(224g)の撹拌混合物に注いだ。有機層が分離した後、水層をペンタン(10
0mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、減圧下(700
~750mbar)、約38℃で濃縮した。所望の生成物(XIIb)が、残留ペンタン
(11重量%)の存在下で、淡黄色の固体(21.5g、92mmol)として得られた
。
HPLC方法A: 保持時間:1.11分
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.82 (1H, m); 6.68 - 6.67 (1H, m); 3.93 (3H, s
)。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.82 (1H, m); 6.68 - 6.67 (1H, m); 3.93 (3H, s
)。
不活性雰囲気下、乾燥したフラスコ(20L)に、15℃で乾燥テトラヒドロフラン(
5.99L)を装入した。2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(1161g、8.
22mol)を加え、得られた溶液を-30℃に冷却した。ヘキサン中のn-BuLiの
溶液(2292mL、7.47mol)を、温度を約-30℃に維持しながら30分で滴
下して加えた。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで、その混合物を-7
5~-70℃に下げ、乾燥テトラヒドロフラン(1496mL)中の2-フルオロ-6-
メトキシ-ピリジン(IX)(500g、3.93mol)の溶液を、温度を-75~-
70℃に維持しながら30分で添加した。反応混合物をこの温度で90分間撹拌した後、
乾燥テトラヒドロフラン(2494mL)中のヨウ素(998.4g、3.93mol)
の溶液を、-75~-70℃で1時間以内で添加した。その混合物を-75~-70℃で
14時間撹拌した。水(3.5L)を-75~-70℃で30分以内で添加し、その反応
混合物を室温に到達させた。有機層を分離し、水層をメチル-tert-ブチルエーテル
(2×2.5L)で抽出した。合わせた有機層を85重量%水性リン酸(2×4L)で洗
浄し、30℃を超えない温度で4時間濃縮して総重量を1250gとした。102℃で水
蒸気蒸留し、水層を分離した後、無色の油状物が得られた。その単離された油状物にヘプ
タン(390mL)を加え、得られた混合物を-10~-5℃で30分間撹拌した。形成
された固体を濾過により収集し、少量の予冷したヘプタン(約55mL)で洗浄して、所
望の生成物(XIIa)(530g、2.09mol)が得られた。
5.99L)を装入した。2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(1161g、8.
22mol)を加え、得られた溶液を-30℃に冷却した。ヘキサン中のn-BuLiの
溶液(2292mL、7.47mol)を、温度を約-30℃に維持しながら30分で滴
下して加えた。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで、その混合物を-7
5~-70℃に下げ、乾燥テトラヒドロフラン(1496mL)中の2-フルオロ-6-
メトキシ-ピリジン(IX)(500g、3.93mol)の溶液を、温度を-75~-
70℃に維持しながら30分で添加した。反応混合物をこの温度で90分間撹拌した後、
乾燥テトラヒドロフラン(2494mL)中のヨウ素(998.4g、3.93mol)
の溶液を、-75~-70℃で1時間以内で添加した。その混合物を-75~-70℃で
14時間撹拌した。水(3.5L)を-75~-70℃で30分以内で添加し、その反応
混合物を室温に到達させた。有機層を分離し、水層をメチル-tert-ブチルエーテル
(2×2.5L)で抽出した。合わせた有機層を85重量%水性リン酸(2×4L)で洗
浄し、30℃を超えない温度で4時間濃縮して総重量を1250gとした。102℃で水
蒸気蒸留し、水層を分離した後、無色の油状物が得られた。その単離された油状物にヘプ
タン(390mL)を加え、得られた混合物を-10~-5℃で30分間撹拌した。形成
された固体を濾過により収集し、少量の予冷したヘプタン(約55mL)で洗浄して、所
望の生成物(XIIa)(530g、2.09mol)が得られた。
HPLC方法A: 保持時間:1.14分
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.03 (1H, m); 6.88 - 6.86 (1H, m); 3.93 (3H, s
)。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.03 (1H, m); 6.88 - 6.86 (1H, m); 3.93 (3H, s
)。
還流冷却器、機械的撹拌機、内部温度計を備え、窒素雰囲気下に置かれたジャケット付
きガラス製反応器(5L)に、乾燥アセトニトリル(750mL)、リン酸三カリウム一
水和物(38.3g、0.16mol)及び3-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボ
ン酸エチル(IV)(500g、3.19mol)を装入した。得られた混合物を80℃
に加熱し、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(III)(462g
、4.15mol)を添加漏斗を介して迅速に添加した。添加漏斗をアセトニトリル(2
50mL)で濯ぎ、これも反応混合物に加えた。反応混合物を激しく撹拌しながら80℃
で6.5時間反応させた後、加熱を停止し、その反応混合物をさらに一晩撹拌した。反応
混合物を減圧下で濃縮した後、黄色のスラリーが得られた。得られた物質を酢酸エチル(
5L)で希釈し、得られた溶液を1M水性塩酸(3×1.5L)で抽出し、ブライン(1
L)で1回洗浄し、硫酸マグネシウムのパッドで満たされたフィルターで濾過し、減圧下
で濃縮して黄色の油状物が得られた。その黄色の油状物をメタノール(1.36L)に溶
解し、得られた混合物を撹拌しながら40℃まで昇温させて、確実に均質化させた。次い
で、その溶液を25℃に冷却し、この温度で2.0gの純粋な種晶を播種した後、-20
℃で一晩穏やかに撹拌した。形成された沈澱物を濾去し、予冷したメタノール(1L)で
洗浄し、減圧下、40℃で乾燥させて、オフホワイトの固体が得られた。単離された白色
の固体を2-プロパノール(1L)中で1時間加熱還流し、混合物を一晩穏やかに撹拌し
ながらゆっくりと室温に到達させた。形成された沈澱物を濾去し、2-プロパノール(3
00mL)で洗浄し、減圧下、40℃で乾燥させて、所望の生成物(V)がオフホワイト
の固体(347.2g、1.20mol)として得られた。
きガラス製反応器(5L)に、乾燥アセトニトリル(750mL)、リン酸三カリウム一
水和物(38.3g、0.16mol)及び3-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボ
ン酸エチル(IV)(500g、3.19mol)を装入した。得られた混合物を80℃
に加熱し、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(III)(462g
、4.15mol)を添加漏斗を介して迅速に添加した。添加漏斗をアセトニトリル(2
50mL)で濯ぎ、これも反応混合物に加えた。反応混合物を激しく撹拌しながら80℃
で6.5時間反応させた後、加熱を停止し、その反応混合物をさらに一晩撹拌した。反応
混合物を減圧下で濃縮した後、黄色のスラリーが得られた。得られた物質を酢酸エチル(
5L)で希釈し、得られた溶液を1M水性塩酸(3×1.5L)で抽出し、ブライン(1
L)で1回洗浄し、硫酸マグネシウムのパッドで満たされたフィルターで濾過し、減圧下
で濃縮して黄色の油状物が得られた。その黄色の油状物をメタノール(1.36L)に溶
解し、得られた混合物を撹拌しながら40℃まで昇温させて、確実に均質化させた。次い
で、その溶液を25℃に冷却し、この温度で2.0gの純粋な種晶を播種した後、-20
℃で一晩穏やかに撹拌した。形成された沈澱物を濾去し、予冷したメタノール(1L)で
洗浄し、減圧下、40℃で乾燥させて、オフホワイトの固体が得られた。単離された白色
の固体を2-プロパノール(1L)中で1時間加熱還流し、混合物を一晩穏やかに撹拌し
ながらゆっくりと室温に到達させた。形成された沈澱物を濾去し、2-プロパノール(3
00mL)で洗浄し、減圧下、40℃で乾燥させて、所望の生成物(V)がオフホワイト
の固体(347.2g、1.20mol)として得られた。
HPLC方法A: 保持時間:0.75分; m/z 265
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (s, 1H); 4.28 (2H, J = 7.1 Hz, q); 4.14 (1
H, J = 4.3, 9.0 Hz, dt); 4.08 (1H, J = 4.2, 12.0 Hz, dd); 4.00 (1H, J = 4.0, 12.
1 Hz, td); 3.90 (1H, J = 8.7, 12.0 Hz, dd); 3.55 - 3.50 (1H, m); 3.62 - 3.44 (2H
, m); 2.20 - 2.10 (1H, m); 2.06 - 1.94 (1H, m); 1.34 (3H, J = 7.1 Hz, t)。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (s, 1H); 4.28 (2H, J = 7.1 Hz, q); 4.14 (1
H, J = 4.3, 9.0 Hz, dt); 4.08 (1H, J = 4.2, 12.0 Hz, dd); 4.00 (1H, J = 4.0, 12.
1 Hz, td); 3.90 (1H, J = 8.7, 12.0 Hz, dd); 3.55 - 3.50 (1H, m); 3.62 - 3.44 (2H
, m); 2.20 - 2.10 (1H, m); 2.06 - 1.94 (1H, m); 1.34 (3H, J = 7.1 Hz, t)。
3-アミノ-1-[(トランス)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]ピラゾ
ール-4-カルボン酸エチル(V)の3-アミノ-1-[(3S,4R)-4-シアノテ
トラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(V
I)へのキラル分離
ール-4-カルボン酸エチル(V)の3-アミノ-1-[(3S,4R)-4-シアノテ
トラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(V
I)へのキラル分離
エナンチオマー(V)の混合物の単一のエナンチオマー(VI)への分離は、キラルク
ロマトグラフィーによって達成された。
ロマトグラフィーによって達成された。
3-アミノ-1-[(3S,4R)-4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イ
ル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(VI)(50g、189mmol)、
4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ-ピリジン(XIIb)(39g、189mm
ol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.57g、3.8m
mol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル
ビフェニル(3.21g、7.6mmol)及び酢酸カリウム(37.1g、378mm
ol)を不活性雰囲気下に置き、2-プロパノール(600mL)を添加した。得られた
混合物を65℃に加熱し、この温度で90分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を
、減圧下、40℃で濃縮した。得られた粗残渣をアセトニトリル(650mL)と一緒に
50℃で30分間撹拌した。温溶液をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
た。得られた残渣を2-プロパノール(750mL)に溶解し、得られた混合物を100
℃に昇温させ、次いで、穏やかに撹拌しながらゆっくりと室温に到達させた。形成された
沈澱物を濾去し、湿ったケーキを2-プロパノール(50mL)で濯ぎ、次いで、減圧下
、40℃で乾燥させて、所望の生成物(XIII)(61.2g、149mmol)が得
られた。濾液を2-プロパノール濯ぎと合して減圧下で濃縮して、固体が得られた。新た
に形成された固体を2-プロパノール(2×50mL)で洗浄し、減圧下、40℃で乾燥
させて、所望の生成物(XIII)の第2の収穫物(8.2g、19.5mmol)が得
られた。
ル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(VI)(50g、189mmol)、
4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ-ピリジン(XIIb)(39g、189mm
ol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.57g、3.8m
mol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル
ビフェニル(3.21g、7.6mmol)及び酢酸カリウム(37.1g、378mm
ol)を不活性雰囲気下に置き、2-プロパノール(600mL)を添加した。得られた
混合物を65℃に加熱し、この温度で90分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を
、減圧下、40℃で濃縮した。得られた粗残渣をアセトニトリル(650mL)と一緒に
50℃で30分間撹拌した。温溶液をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
た。得られた残渣を2-プロパノール(750mL)に溶解し、得られた混合物を100
℃に昇温させ、次いで、穏やかに撹拌しながらゆっくりと室温に到達させた。形成された
沈澱物を濾去し、湿ったケーキを2-プロパノール(50mL)で濯ぎ、次いで、減圧下
、40℃で乾燥させて、所望の生成物(XIII)(61.2g、149mmol)が得
られた。濾液を2-プロパノール濯ぎと合して減圧下で濃縮して、固体が得られた。新た
に形成された固体を2-プロパノール(2×50mL)で洗浄し、減圧下、40℃で乾燥
させて、所望の生成物(XIII)の第2の収穫物(8.2g、19.5mmol)が得
られた。
HPLC方法B: 保持時間:1.10分; m/z 390
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.61 (1H, s); 7.95 (1H, s); 6.73 (1H, s); 6.68
(1H, J = 1.5 Hz, d); 4.33 (2H, J = 7.1 Hz, q); 4.25 (1H, J = 4.2, 9.0 Hz, dt); 4
.16 (1H, J = 4.2, 12.0 Hz, dd); 4.06 (1H, J = 4.0, 12.1 Hz, td); 3.98 (1H, J = 8
.8, 12.1 Hz, dd); 3.92 (3H,s); 3.70 - 3.62 (1H, m); 3.61 - 3.52 (1H, m); 2.25 -
2.15 (1H, m); 2.06 (1H, J = 4.2, 10.3, 14.2 Hz, dtd); 1.38 (3H, J = 7.1 Hz, t)。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.61 (1H, s); 7.95 (1H, s); 6.73 (1H, s); 6.68
(1H, J = 1.5 Hz, d); 4.33 (2H, J = 7.1 Hz, q); 4.25 (1H, J = 4.2, 9.0 Hz, dt); 4
.16 (1H, J = 4.2, 12.0 Hz, dd); 4.06 (1H, J = 4.0, 12.1 Hz, td); 3.98 (1H, J = 8
.8, 12.1 Hz, dd); 3.92 (3H,s); 3.70 - 3.62 (1H, m); 3.61 - 3.52 (1H, m); 2.25 -
2.15 (1H, m); 2.06 (1H, J = 4.2, 10.3, 14.2 Hz, dtd); 1.38 (3H, J = 7.1 Hz, t)。
3-アミノ-1-[(3S,4R)-4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イ
ル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(VI)(1g、3.78mmol)、
2-フルオロ-4-ヨード-6-メトキシピリジン(XIIa)(1.15g、4.54
mmol)、二酢酸パラジウム(21mg、0.095mmol)、4,5-ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(109mg、0.19mmol)及
びリン酸三カリウム(2.41g、11.35mmol)を窒素雰囲気下に置き、1,4
-ジオキサン(10mL)を添加した。得られた混合物を60℃に加熱し、この温度で1
8時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を2-
プロパノール(20mL)で希釈し、得られた混合物を、溶液が得られるまで温めた。加
熱を停止し、その溶液をゆっくりと室温に到達させた。懸濁液を濾過して、形成された沈
澱物を収集した。湿ったケーキを2-プロパノール(25mL)で濯ぎ、減圧下、40℃
で乾燥させて、所望の生成物(XIII)がオフホワイトの固体(1.07g、2.75
mmol)として得られた。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を還流下で2-プロパ
ノール(5mL)で希釈して、得られた沈澱物を濾過及び乾燥させた後、所望の生成物(
XIII)の第2の収穫物(180mg、0.5mmol)が得られた。
ル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(VI)(1g、3.78mmol)、
2-フルオロ-4-ヨード-6-メトキシピリジン(XIIa)(1.15g、4.54
mmol)、二酢酸パラジウム(21mg、0.095mmol)、4,5-ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(109mg、0.19mmol)及
びリン酸三カリウム(2.41g、11.35mmol)を窒素雰囲気下に置き、1,4
-ジオキサン(10mL)を添加した。得られた混合物を60℃に加熱し、この温度で1
8時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を2-
プロパノール(20mL)で希釈し、得られた混合物を、溶液が得られるまで温めた。加
熱を停止し、その溶液をゆっくりと室温に到達させた。懸濁液を濾過して、形成された沈
澱物を収集した。湿ったケーキを2-プロパノール(25mL)で濯ぎ、減圧下、40℃
で乾燥させて、所望の生成物(XIII)がオフホワイトの固体(1.07g、2.75
mmol)として得られた。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を還流下で2-プロパ
ノール(5mL)で希釈して、得られた沈澱物を濾過及び乾燥させた後、所望の生成物(
XIII)の第2の収穫物(180mg、0.5mmol)が得られた。
臭化リチウム(769mg、8.86mmol)及びトリエチルアミン(380μL、
2.66mmol)を、アセトニトリル(4.34mL)と水(87μL)中の1-[(
3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6
-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボン酸エチル(XIII)(
345mg、0.89mmol)の溶液に加え、得られた混合物を80℃で20時間撹拌
した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、飽和水性炭酸水素
ナトリウム(3×10mL)で抽出した。合わせた水層を、1M水性塩酸を添加すること
によって酸性化してpH3とした。形成された沈澱物を濾過により単離し、減圧下、40
℃で乾燥させて、所望の生成物(XIV)が無色の固体(308mg、0.85mmol
)として得られた。
2.66mmol)を、アセトニトリル(4.34mL)と水(87μL)中の1-[(
3R,4S)-4-シアノテトラヒドロピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6
-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピラゾール-4-カルボン酸エチル(XIII)(
345mg、0.89mmol)の溶液に加え、得られた混合物を80℃で20時間撹拌
した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、飽和水性炭酸水素
ナトリウム(3×10mL)で抽出した。合わせた水層を、1M水性塩酸を添加すること
によって酸性化してpH3とした。形成された沈澱物を濾過により単離し、減圧下、40
℃で乾燥させて、所望の生成物(XIV)が無色の固体(308mg、0.85mmol
)として得られた。
HPLC方法C: 保持時間:0.88分; m/z 362。
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(245m
g、1.28mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(131mg、0.
85mmol)、塩化アンモニウム(91mg、1.71mmol)、トリエチルアミン
(238μL、1.71mmol)及び1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロ
ピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピ
ラゾール-4-カルボン酸(XIV)(308mg、0.85mmol)を、テトラヒド
ロフラン(3mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物中で、室温で9
0分間撹拌した。反応混合物に飽和水性炭酸水素ナトリウム(5mL)を添加し、水層を
酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物(I)(
276mg、0.77mmol)が得られた。
g、1.28mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(131mg、0.
85mmol)、塩化アンモニウム(91mg、1.71mmol)、トリエチルアミン
(238μL、1.71mmol)及び1-[(3R,4S)-4-シアノテトラヒドロ
ピラン-3-イル]-3-[(2-フルオロ-6-メトキシ-4-ピリジル)アミノ]ピ
ラゾール-4-カルボン酸(XIV)(308mg、0.85mmol)を、テトラヒド
ロフラン(3mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物中で、室温で9
0分間撹拌した。反応混合物に飽和水性炭酸水素ナトリウム(5mL)を添加し、水層を
酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物(I)(
276mg、0.77mmol)が得られた。
HPLC方法A: 保持時間:0.86分; m/z 361
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.70 (1H, s); 8.35 (1H, s); 7.83 (1H, br s); 7.
32 (1H, br s); 7.03 - 6.68 (2H, m); 4.64 (1H, J = 4.4, 10.2 Hz, dt); 4.04 (1H, J
= 4.4, 11.3 Hz, dd); 3.94 - 3.86 (1H, m); 3.79 (3H, s); 3.71 - 3.59 (2H, m); 3.
49 (1H, J = 2.2, 11.7 Hz, dt); 2.20 - 2.12 (1H, m); 2.04 - 1.93 (1H, m)。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.70 (1H, s); 8.35 (1H, s); 7.83 (1H, br s); 7.
32 (1H, br s); 7.03 - 6.68 (2H, m); 4.64 (1H, J = 4.4, 10.2 Hz, dt); 4.04 (1H, J
= 4.4, 11.3 Hz, dd); 3.94 - 3.86 (1H, m); 3.79 (3H, s); 3.71 - 3.59 (2H, m); 3.
49 (1H, J = 2.2, 11.7 Hz, dt); 2.20 - 2.12 (1H, m); 2.04 - 1.93 (1H, m)。
ガラスで裏打ちされた160L容の容器に、粗製(I)(3.72kg、10.32m
ol)及びメタノール(80.8L)を装入した。内容物を加熱還流(65℃)し、化合
物(I)の真性の種晶(109g、302.5mmol)をメタノール(1.9L)中の
スラリーとして装入した。混合物を275rpmで撹拌し、14.5時間熟成させた。ス
ラリーを60℃に冷却し、分析目的でサンプリングした。純粋な化合物(I)が得られた
。そのスラリーを65℃から20℃に12時間かけて冷却し、次いで、20℃で6時間熟
成させた。バッチを濾過し、ケーキをメタノール(5.4l)で洗浄した。固体を、窒素
ブリードを備えた真空オーブン内で40℃で23時間乾燥させた。次いで、その物質をC
o-Millに通して塊を粉砕し、化合物(I)(2.21kg、6.14mol)が白
色粉末として得られた。
ol)及びメタノール(80.8L)を装入した。内容物を加熱還流(65℃)し、化合
物(I)の真性の種晶(109g、302.5mmol)をメタノール(1.9L)中の
スラリーとして装入した。混合物を275rpmで撹拌し、14.5時間熟成させた。ス
ラリーを60℃に冷却し、分析目的でサンプリングした。純粋な化合物(I)が得られた
。そのスラリーを65℃から20℃に12時間かけて冷却し、次いで、20℃で6時間熟
成させた。バッチを濾過し、ケーキをメタノール(5.4l)で洗浄した。固体を、窒素
ブリードを備えた真空オーブン内で40℃で23時間乾燥させた。次いで、その物質をC
o-Millに通して塊を粉砕し、化合物(I)(2.21kg、6.14mol)が白
色粉末として得られた。
第1の容器内で、N,N-ジメチルアセトアミド(7.55L)を表面下窒素を使用し
て30分間脱ガスした。tBuBrettPhos(96.0g、0.198mol)及
びアリルパラジウム(II)クロリド二量体(36.2g、0.099mol)を添加し
、得られた混合物を、表面下窒素パージしながら20℃で100分間撹拌した。別の容器
に、化合物(XVI)(2.32kg、9.88mol)を、化合物(XIIa)(2.
50kg、9.88mol)、リン酸三カリウム(4.19kg、19.76mol)及
びN,N-ジメチルアセトアミド(17.55L)と一緒に装入した。得られた混合物を
撹拌及び脱ガスし、そして、第1の容器内で調製した触媒の溶液を添加した。第1の容器
をN,N-ジメチルアセトアミド(0.5L)で濯ぎ、これも反応混合物に加えた。次い
で、その反応混合物を室温で撹拌し、完全な変換が観察されるまでUV-HPLCでモニ
ターした。その反応混合物を濾過し、湿ったケーキをN,N-ジメチルアセトアミド(5
L)で洗浄した。濾液を0~5℃に冷却し、温度を0~5℃に維持しながら水(90L)
を105分かけて加えた。得られたスラリーをこの温度で1時間熟成させた。次いで、そ
のスラリーを濾過し、ケーキを水(10L及び20L)で2回洗浄し、そして、メタノー
ル(15L及び3×19L)で4回洗浄した。湿ったケーキを窒素流下で乾燥させて、所
望の化合物(I)(3.14kg、0.154mol)が得られた。
て30分間脱ガスした。tBuBrettPhos(96.0g、0.198mol)及
びアリルパラジウム(II)クロリド二量体(36.2g、0.099mol)を添加し
、得られた混合物を、表面下窒素パージしながら20℃で100分間撹拌した。別の容器
に、化合物(XVI)(2.32kg、9.88mol)を、化合物(XIIa)(2.
50kg、9.88mol)、リン酸三カリウム(4.19kg、19.76mol)及
びN,N-ジメチルアセトアミド(17.55L)と一緒に装入した。得られた混合物を
撹拌及び脱ガスし、そして、第1の容器内で調製した触媒の溶液を添加した。第1の容器
をN,N-ジメチルアセトアミド(0.5L)で濯ぎ、これも反応混合物に加えた。次い
で、その反応混合物を室温で撹拌し、完全な変換が観察されるまでUV-HPLCでモニ
ターした。その反応混合物を濾過し、湿ったケーキをN,N-ジメチルアセトアミド(5
L)で洗浄した。濾液を0~5℃に冷却し、温度を0~5℃に維持しながら水(90L)
を105分かけて加えた。得られたスラリーをこの温度で1時間熟成させた。次いで、そ
のスラリーを濾過し、ケーキを水(10L及び20L)で2回洗浄し、そして、メタノー
ル(15L及び3×19L)で4回洗浄した。湿ったケーキを窒素流下で乾燥させて、所
望の化合物(I)(3.14kg、0.154mol)が得られた。
Claims (17)
- さらに、式(XIV)で表される化合物の活性中間体を形成させること、及び、次いで
、アンモニア又はアンモニア同等物(好ましくは、塩基の存在下における塩化アンモニウ
ム)と反応させて式(I)で表される化合物を生成させること、を含む、請求項2に記載
の方法。 - 式(X)で表される化合物が、式(XIIa)で表される化合物へと進む前に単離及び
精製されない、請求項5に記載の方法。 - さらに、式(V)で表される化合物のエナンチオマーを分離させて、式(VI)で表さ
れる化合物を生成させることを含む、請求項11に記載の方法。 - 前記エナンチオマーの分離が、キラルクロマトグラフィーによって達成される、請求項
12に記載の方法。
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