EA029210B1 - Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов btk - Google Patents

Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов btk Download PDF

Info

Publication number
EA029210B1
EA029210B1 EA201500207A EA201500207A EA029210B1 EA 029210 B1 EA029210 B1 EA 029210B1 EA 201500207 A EA201500207 A EA 201500207A EA 201500207 A EA201500207 A EA 201500207A EA 029210 B1 EA029210 B1 EA 029210B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
pharmaceutically acceptable
compound according
group
Prior art date
Application number
EA201500207A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500207A1 (ru
Inventor
Йёрг Мартин Бентцин
Анджела Кей Берри
Тодд Босанак
Майкл Джейсон БЕРК
Даррен Тодд Дисалво
Джошуа Кортни Хоран
Шуан Лян
Кан Мао
Ван Мао
Ю Шэнь
Фариба Солимензадех
Рени М. Зинделл
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49029216&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029210(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201500207A1 publication Critical patent/EA201500207A1/ru
Publication of EA029210B1 publication Critical patent/EA029210B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (I)в которой группы А, Cy, Xи Y определены в настоящем изобретении, которые применимы для лечения заболеваний, связанных с BTK, способ их получения, фармацевтические препараты, которые содержат эти соединения, и способы их применения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют ВТК, и их применению в качестве лекарственных средств.
2. Уровень техники
Представители семейства протеинкиназ ферментов человека играют важную регулирующую роль во множестве отдельных путей передачи сигналов вследствие их способности к посттрансляционной модификации конкретных белков путем присоединения фосфатной группы (Нип1ег, Се11, 1987 50, 823829).
Тирозинкиназа Брутона (ВТК) является представителем семейства Тес-тирозинкиназ и играет критически важную роль в развитии В-клеток, их активации и продуцировании антител.
Примером вклада ВТК в биологию В-клеток является ее вклад в иммунодефицит, агаммаглобулинемию, сцепленную с Х-хромосомой (ХБА) (обзор приведен в публикации ЫпбуаН, 1шшипо1 Кеу 2005, 203, 200-215), у людей, которые обладают сниженной передачей сигнала кальция после стимулирования ВСЕ, отсутствием зрелых В-клеток на периферии вследствие блокирования перехода между стадиями возникновения про- и пре-В-клеток, и обладают более низким уровнем циркулирующих антител, чем нормальные здоровые субъекты. Результат недавних клинических исследований антител к СТ)20, уменьшающих количество В-клеток, при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит (РА) и рассеянный склероз (РС), подтверждают предположение о том, что В-клетки представляют собой важный центр вмешательства при лечении аутоиммунных нарушения (То^пзепб е! а1., 2010). Само по себе ослабление активации В-клеток и их пролиферации путем ингибирования ВТК может обеспечить сходное благоприятное терапевтическое воздействие и подтверждается продемонстрированной устойчивостью лишенных ВТК мышей по отношению артриту, вызванному коллагеном Цапззоп, 1993, СНп Ехр 1ттипо1 94, 459XXX), и экспериментальному аутоиммунному энцефалиту (8уе裏оп е! а1., 2003 и Мапд1а е! а1., 2004). Аналогичным образом, клинически эффективный результат, обнаруженный при использовании нейтрализующих антител к стимулирующему фактору В-клеток В1уВ, подтверждает роль В-клеток в патофизиологии системной красной волчанки (СКВ) (Ба Сауа, 2010). Принимая во внимание необходимость ВТК для продуцирования аутоиммунных антител, включая антитела к ДНК, показанную в моделях СКВ на грызунах (8!етЪег§ е! а1., 1982; Со1бт§ е! а1., 1983; ЗепЪпег е! а1., 1987; 8е1Лп е! а1., 1987; ВаИегбтабе е! а1., 1998; Таке§Ы!а е! а1., 1998; А'НуЪнт е!. а1., 2003), ингибиторы ВТК могут обеспечить благоприятное терапевтическое воздействие при лечении пациентов, страдающих СКВ.
В миелоидных клетках передача сигнала ВТК необходима для стимулированного выделения воспалительных цитокинов, таких как Т\Е из стимулированных моноцитов (Нотооб, 1. Ехр. Меб., 2003, 1603-ХХХ) и для оптимальной организации актинового цитоскелета и лакунарной резорбции кости в изолированных остеокластах (Эапк§, 2011, 1. Вопе апб Мтега1 ЕезеагеН, 26, 182-192). У мастоцитов, образованных из лишенного ВТК костного мозга, проявляется нарушенные дегрануляция, индуцированная активацией, и выделение цитокина (указанная публикация). Принимая во внимание роль ВТК в путях передачи сигналов между многими типами клеток, вовлеченных в патогенез аутоиммунных и аллергических нарушений, ингибирование активности ВТК может обеспечить клинически благоприятный результат при лечении заболеваний, таких как РА, РС, СКВ, астма и аллергические нарушения.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новому классу гетероароматических соединений и к способам их получения и применения. Эти соединения применимы для лечения аутоиммунных и аллергических нарушений, поскольку они обладают достаточным ингибирующим воздействием на ВТК.
Подробное описание изобретения
В первом общем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
в которой кольцо А представляет собой
- 1 029210
Κι обозначает Ν(Κ3)2 или водород;
Су обозначает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью К2 и необязательно замещен с помощью Г, С1 или С^С^алкоксигруппы;
К2 выбран из группы, включающей Ь-Аг, СгС6-алкил и СгС3-алкоксигруппу, все Аг, С1-С6-алкилы и С1-С3-алкоксигруппы необязательно замещены с помощью Г, С1, галоген-СгС4-алкила, СгС4-алкила, Κ3-δ(Ο)2-, -СН ^(Ο)-ΝΗ(Κ3) или С1-С3-алкоксигруппы;
Ь обозначает мостик, выбранный из группы, включающей связь, О, >С(О), -СН2-, -О-СН2-, -ΝΗ-, -ΝΗ<Η2-, <Η2-ΝΗ-, -С(О)-НН-СН2-, -ΝΗ<(Ο)-ΝΗ- и -Ν(Κ3)-δ(Ο)Μ-;
Аг обозначает С3-С5-циклоалкил, тетрагидрофуранил, фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиазолил, пиперидинил, пиперазинил или пирролидинил;
Х1 обозначает мостик, выбранный из группы, включающей связь и -^Η2)η-;
Υ выбран из группы, включающей спироцикл, выбранный из группы, включающей
гетероцикл, выбранный из группы, включающей пиперидинил и пирролидинил; и фенил; каждый гетероцикл или фенил замещен одним Κ4; каждый η независимо равен 1-4;
каждый т независимо равен 0-2;
каждый К3 независимо выбран из группы, включающей водород или С1-С4-алкил;
К4 обозначает
где К5 не может обозначать водород, каждый К4 необязательно галогенирован;
каждый К5 независимо выбран из группы, включающей водород, С1-С3-алкил, галоген С1-С3-алкил, С1-С3-алкил-С1-С3-алкоксигруппу, -С^-гетероцикл и гетероцикл, каждый гетероцикл необязательно замещен с помощью Г, С1, ОН и ^3-δ(Ο)2-, и каждый гетероцикл выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и 1,4-оксазепан, или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой Су обозначает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью К2 и необязательно замещен с помощью Г, С1 или С1-С4-алкоксигруппы; К2 выбран из группы, включающей Ь-Аг и С1-С3-алкоксигруппу, все Аг и С1-С3-алкоксигруппы необязательно замещены с помощью Г, С1, С1-С4-алкила, Κ3-δ(Ο)2-, -СИ ^(Ο)-ΝΗ(Κ3) и С1-С3-алкоксигруппы;
- 2 029210
Р обозначает мостик, выбранный из группы, включающей связь, О, >С(О), -СН2-, -О-СН2-, -ΝΗ-, -ΝΗ-СНг-, -СН2-НН-, -С(О)^Н-СН2-,^Н-С(О)^Н- и -Н(К3)-8(О)т-;
Аг обозначает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиазолил, пиперидинил, пиперазинил или пирролидинил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой
Су обозначает фенил или пиридинил, каждый из которых замещен с помощью К2 и необязательно замещен с помощью Р, С1 или С^С^алкоксигруппы;
К2 выбран из группы, включающей Ь-Аг и Сз-С3-алкоксигруппу, все Аг и С^С^алкоксигруппы необязательно замещены с помощью Р, С1, Сз-С4-алкила, СН3-8(О)2-, -СН -С(О)-НН(К3) и Сз-С2алкоксигруппы;
Р обозначает мостик, выбранный из группы, включающей связь, О, >С(О), -СН2-, -О-СН2-, -НН-, -НН-СН2-, -СН2-НН-, -С(О)-НН-СН2-, -НН-С(О)-НН- и -НД3)-8(О)т-;
Аг обозначает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиазолил или пиперидинил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой
Су обозначает фенил или пиридинил, каждый из которых замещен с помощью К2 и необязательно замещен с помощью Р, С1 или Сз-С2-алкоксигруппы;
К2 выбран из группы, включающей Ь-Аг и Сз-С3-алкоксигруппу, все Аг и Сз-С3-алкоксигруппы необязательно замещены с помощью Р, С1, Сз-С4-алкила, СН3-8(О)2-, -СН, -С(О)-НН(СН3) и Сз-С2алкоксигруппы;
Р обозначает мостик, выбранный из группы, включающей связь, О, >С(О), -СН2-, -О-СН2-, -НН-, -НН-СН2-, -СН2-НН-, -С(О)-НН-СН2-,-НН-С(О)-НН- и -НН)-8(О)2-;
Аг обозначает фенил, пиридинил, бензоксазолил или пиперидинил; или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой Хз обозначает мостик, выбранный из группы, включающей связь и -(СН2)П-; Υ выбран из группы, включающей спироцикл, выбранный из группы, включающей
гетероцикл, выбранный из группы, включающей пиперидинил и пирролидинил; и фенил; каждый гетероцикл или фенил замещен одним К4;
каждый К5 независимо выбран из группы, включающей водород, Сз-С3-алкил, галоген Сз-С3-алкил, Сз-С3-алкил-Сз-С3-алкоксигруппу, -СН2-гетероцикл и гетероцикл;
каждый гетероцикл необязательно замещен с помощью Р, С1, ОН и СН3-8(О)2-, и каждый гетероцикл выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и 1,4-оксазепан, или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),
- 3 029210 соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой
XI обозначает мостик, выбранный из группы, включающей связь и -(СН2)П-;
Υ выбран из группы, включающей спироцикл, выбранный из группы, включающей
гетероцикл, выбранный из группы, включающей пиперидинил и пирролидинил; и фенил; каждый гетероцикл или фенил замещен одним К4;
К4 обозначает
Х3 - галоген или водород,
или каждый К5 независимо выбран из группы, включающей водород, С1-С3-алкил, -СР3, С1-С3-алкил-С1С3-алкоксигруппу, -СН2-гетероцикл и гетероцикл, каждый гетероцикл необязательно замещен с помощью Р, С1, ОН и СН3-3(О)2-, и каждый гетероцикл выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил и 1,4-оксазепан, или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой
Су обозначает
- 4 029210
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой ХГУ =
- 5 029210
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой кольцо А представляет собой
- 6 029210
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой кольцо А представляет собой
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой кольцо А представляет собой
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой кольцо А представляет собой
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой Аг обозначает С3-С5-циклоалкил или тетрагидрофуранил; п=1; или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой Ь-Аг обозначает
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), соответствующей любому из вариантов осуществления, описанных выше в настоящем изобретении, и в которой К2 обозначает
-ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН3, -ОСР3 или -ОСН2СР3; или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к полученным соединениям, приведенным в табл. I, которые можно получить с учетом общих схем, примеров и методик, известных в
- 7 029210 данной области техники.
Таблица, в которой приведены соединения и указана их биологическая активность
- 8 029210
- 9 029210
- 10 029210
26 Р Г г р Ή ΝΗ2 [1 Ν 8-с- о 22 Α 3,03 560,3
27 Оо Ν—\ ΝΗ νη2 ° [Γ^Ν ЪдГ о 300 Α 2,84 457,3
28 ΝΗ2 0 1П 3,5 Α 2,85 429,3
% оН
29 νη2 ο<τΓν 1 ζΝ ό-τΓ ο 3,2 Α 2,83 417,3
30 ο^Ο ΝΗ2 \^=/ ° Vм 8<> ο 57 Α 2,54 474,35
31 ΝΗ2 [1 Ν ь/ ο 80 Α 2,86 429,35
32 θ^Ο νη2 \-=7 сгт'хч 1 ζΝ 150 Α 2,81 429,35
ο
33 ΝΗ2 у=/ ο^γ® 1 ζΝ \ 9,7 Α 2,83 417,35
Ογ- ο
- 11 029210
- 12 029210
- 13 029210
- 14 029210
- 15 029210
- 16 029210
- 17 029210
- 18 029210
- 19 029210
- 20 029210
- 21 029210
- 22 029210
- 23 029210
- 24 029210
- 25 029210
- 26 029210
159 О- νη2 \=\ С1 О 20 Β 0,75 430,2
160 Л νη2 Π2Ν 1,4 Β 0,87 462,1
о
161 У ι,ι Β 0,87 454,462 ,8
о
162 °-е νη2 А 9,2 Β 0,91 450,2
ъ О
163 (X Η,Ν ь 4,8 Β 0,86 464,5
О
164 0-^ νη2 \=7 ° ]Г> ь 0,5 Β 0,90 476,2
О
165 У νη2 \=У Ал А 15 Β 0,89 440.2 [Μ-Η]+ 443.2
о
166 с|у7^ νη2 1 ΖΝ Η2Ν^Νν о 6,6 Β 1,06 420,3
о
167 оА νη2 \=^ 0 Л> π2Ν ν 0,9 Β 0,75 422,2
Εχ О
168 νη2 χ-, &^· Ο 1,2 Β 0,84 436,3
или их фармацевтически приемлемые соли.
- 27 029210
Настоящее изобретение также относится к метаболитам и пролекарствам соединений формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединения общей формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли в качестве лекарственных средств.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в способе лечения пациента.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения для лечения аутоиммунных заболеваний и аллергических нарушений.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения аутоиммунных заболеваний и аллергических нарушений.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения аутоиммунных заболеваний и аллергических нарушений, включающий введение пациенту соединения общей формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей в терапевтически эффективном количестве.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного вещества одно или большее количество соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей необязательно в комбинации с обычными инертными наполнителями и/или носителями.
Определения.
Термины, которые специально не определены в настоящем изобретении, обладают значениями, очевидными специалисту в данной области техники в соответствии с полным раскрытием и контекстом в целом.
В настоящем изобретении используются следующие определения, если не указано иное.
Приставка Сх-Су-, в которой х и у в каждом случае являются натуральными числами, указывает на то, что цепь или кольцевая структура или комбинация цепи и кольцевой структуры в целом, указанные и описанные, как непосредственно связанные, может содержать максимально у и минимально х атомов углерода.
Алкил означает одновалентные, насыщенные углеводородные цепи, которые могут обладать линейной (неразветвленной) и разветвленной формой. Если алкил является замещенным, то в каждом случае он может быть моно- или полизамещенным по всем атомам углерода, содержащим атомы водорода, независимо друг от друга.
Например, термин С1-С5-алкил включает, например, Н3С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, Н3ССН(СНз)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, НзС-СН2-СН(СНз)-, Н3С-СН(СН3)-СН2-, ЩС-С(СНзД-, Н3С-СН2-СН2-СН2СН2-, Н3С-СН2-СН2-СЩСН3)-, НзС-СН2-СН(СНз)-СН2-, НзС-СН(СНз)-СН2-СН2-, НзС-СН2-С(СНз)2-, Н3СС(СНз)2-СН2-, НзС-СН(СНз)-СН(СНз)- и ЩС-СЩ-СЩСЩСНз)-.
Другими примерами алкила являются метил (Ме; -СН3), этил (Εΐ; -СН2СН3), 1-пропил (н-пропил; пРг; -СН2СН2СН3), 2-пропил (ΐ-Рг; изопропил; -СН(СН3)2), 1-бутил (н-бутил; п-Ви; -СН2СН2СН2СН3), 2метил-1-пропил (изобутил; ί-Ви; -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (втор-бутил; втор-Ви; -СН(СН3)СН2СН3), 2метил-2-пропил (трет-бутил; ΐ-Ви; -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил; -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 3-метил-1-бутил (изопентил; -СН2СН2СН(СН3)2), 2метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 2,2-диметил-1-пропил (неопентил; -СН2С(СН3)3), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (н-гексил; -СН2СН2СН2СН2СН2СН3),
2- гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2 СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2),
3- метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СЩ)С(СН3Ъ), 2,3-диметил-1-бутил (-СЩСН(СЩ)СН (СН3)СН3), 2,2-диметил-1-бутил (-СН2С(СН3)2СН2СН3), 3,3-диметил-1-бутил (-СН2СН2С(СН3)3), 2-метил1- пентил (-СН2СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-метил-1-пентил (-СН2СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гептил (н-гептил),
2- метил-1-гексил, 3-метил-1-гексил, 2,2-диметил-1-пентил, 2,3-диметил-1-пентил, 2,4-диметил-1-пентил, 3,3-диметил-1-пентил, 2,2,3-триметил-1-бутил, 3-этил-1-пентил, 1-октил (н-октил), 1-нонил (н-нонил); 1децил (н-децил) и т.п.
Термины пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п., если не приведено иное определение, означают насыщенные углеводородные группы, содержащие соответствующее количество атомов углерода, включая все изомерные формы.
Приведенное выше определение алкила также применимо, если алкил является частью другой (сложной) группы, такой как, например, Сх-Су-алкиламиногруппа или Сх-Су-алкоксигруппа.
В отличие от алкила алкенил содержит по меньшей мере 2 атома углерода, где по меньшей мере 2 соседних атома углерода соединены друг с другом двойной связью С-С и атом углерода может являться частью только одной двойной связи С-С. Если в алкиле, определенном выше в настоящем изобретении, содержащем по меньшей мере 2 атома углерода, формально удалены 2 атома водорода у соседних ато- 28 029210 мов углерода и свободные валентности насыщаются с образованием второй связи, то образуется соответствующий алкенил.
Алкенил необязательно может находиться в цис- или транс-, или Е- или Ζ-конфигурации относительно двойной связи (связей).
В отличие от алкила алкинил содержит по меньшей мере 2 атома углерода, где по меньшей мере 2 соседних атома углерода соединены друг с другом тройной связью С-С. Если в алкиле, определенном выше в настоящем изобретении, содержащем по меньшей мере 2 атома углерода, формально удалены 2 атома водорода в каждом случае у соседних атомов углерода и свободные валентности насыщаются с образованием двух других связей, то образуется соответствующий алкинил.
Г алогеналкил (галогеналкенил, галогеналкинил) образован из определенного выше алкила (алкенила, алкинила) путем замещения в углеводородных цепях одного или большего количества атомов водорода независимо друг от друга атомами галогенов, которые могут быть одинаковыми или разными. Если галогеналкил (галогеналкенил, галогеналкинил) является дополнительно замещенным, то в каждом случае он может быть моно- или полизамещенным по всем содержащим атомы водорода атомам углерода независимо друг от друга.
Примерами галогеналкила (галогеналкенила, галогеналкинила) являются -СР3, -СНР2, -СН2Р, -СР2СР3, -СНРСР3, -СН2СР3, -СР2СН3, -СНРСНз, -СР2СР2СР3, -СР2СН2СН3, -СР=СР2, -СС1=СН2,
-СВг=СН2, -С=С-СР3, -СНРСН2СН3, -СНРСН2СР3 и т.п.
Галоген означает атомы фтора, хлора, брома и/или йода.
Циклоалкил образован из подгрупп моноциклических углеводородных колец, бициклических углеводородных колец и спироциклических углеводородных колец. Эти системы являются насыщенными. В бициклических углеводородных кольцах два кольца связаны так, что для них по меньшей мере два атома углерода являются общими.
Если циклоалкил является замещенным, то в каждом случае он может быть моно- или полизамещенным по всем содержащим атомы водорода атомам углерода независимо друг от друга. Сам циклоалкил, как заместитель, может быть присоединен к молекуле по любому подходящему положению кольцевой системы.
Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил.
Соответствующими группами являются, например,
В спироциклических углеводородных кольцах один атом углерода (спироатом) является общим для двух колец.
Арил означает моно-, би- или трициклические группы, содержащие по меньшей мере один ароматический карбоцикл. Он предпочтительно означает моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода (фенил) или бициклическую группу, содержащую 9 или 10 атомов углерода (два 6-членных кольца или одно 6-членное кольцо и 5-членное кольцо), где второе кольцо также может быть ароматическим или также может являться насыщенным или частично насыщенным.
Если арил является замещенным, то в каждом случае он может быть моно- или полизамещенным по всем содержащим атомы водорода атомам углерода независимо друг от друга. Сам арил как заместитель может быть присоединен к молекуле по любому подходящему положению кольцевой системы.
Примерами арила являются фенил и нафтил.
Приведенное выше определение арила также применимо, если арил является частью другой (сложной) группы, такой как, например, ариламиногруппа, арилоксигруппа или арилалкил.
Гетероциклил означает кольцевые системы, которые образованы из определенных выше циклоалкила или спироцикла, путем замены в углеводородных кольцах одной или большего количества групп СН2-независимо друг от друга группами -О-, -8- или -ΝΉ-, причем всего может содержаться не более 5 гетероатомов, и между двумя атомами кислорода и между двумя атомами серы, или между атомом кислорода и атомом серы должен находиться по меньшей мере один атом углерода, и кольцо в целом должно быть химически стабильным. Гетероатомы необязательно могут находиться во всех возможных состояниях окисления (сера сульфоксид -80-, сульфон -8О2-; азот Ν-оксид).
Если гетероциклил является замещенным, то в каждом случае он может быть моно- или полизамещенным по всем содержащим атомы водорода атомам углерода и/или азота независимо друг от друга. Сам гетероциклил, как заместитель, может быть присоединен к молекуле по любому подходящему положению кольцевой системы.
Примерами гетероциклила являются тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил или следующие гетероциклические спироциклы:
- 29 029210
Гетероарил означает моноциклические гетероароматические кольца или полициклические кольца, содержащие по меньшей мере одно гетероароматическое кольцо, которое в отличие от соответствующего арила или циклоалкила (циклоалкенила) вместо одного или большего количества атомов углерода содержит один или большее количество одинаковых или разных гетероатомов, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, причем полученная группа должна быть химически стабильна. Условием существования гетероарила является гетероатом и гетероароматическая система.
Если гетероарил является замещенным, то в каждом случае он может быть моно- или полизамещенным по всем содержащим атомы водорода атомам углерода и/или азота независимо друг от друга. Сам гетероарил как заместитель может быть присоединен к молекуле по любому подходящему положению кольцевой системы, по атомам и углерода, и азота.
Примерами гетероарила являются пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиазолил и т.п.
Гетероатомы необязательно могут находиться во всех возможных состояниях окисления (сера сульфоксид -80-, сульфон -8О2-; азот Ν-оксид).
Карбоциклы включают углеводородные кольца, содержащие от 3 до 12 атомов углерода. Эти карбоциклы могут представлять собой ароматические или неароматические кольцевые системы. Неароматические кольцевые системы могут быть моно- или полиненасыщенными. Предпочтительные карбоциклы включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептанил, циклогептенил, фенил, инданил, инденил, бензоциклобутанил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, нафтил, декагидронафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил.
Все циклические и ациклические системы, определенные выше в настоящем изобретении в этом разделе, следует понимать, как необязательно частично или полностью галогенированные, если это возможно и если не указано иное.
Стехиометрическая конфигурация/сольваты/гидраты. Если не указано иное, то указанная в описании или в формуле изобретения структурная формула или химическое название соединения включает его таутомеры и все стереоизомеры, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереоизомеры, Ε/Ζ-изомеры и т.п.) и рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в разных соотношениях, смеси диастереоизомеров, смеси любых описанных выше форм, в которых существуют такие изомеры и энантиомеры, а также его соли, включая его фармацевтически приемлемые соли. Соединения и соли, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в несольватированной форме, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как, вода, этанол и т.п. Обычно для задач настоящего изобретения сольватированные формы, такие как гидраты, следует рассматривать, как равноценные несольватированным формам.
Соли: выражение фармацевтически приемлемое используется в настоящем изобретении для указания таких соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в соответствии с основными положениями медицины являются подходящими для использования при соприкосновении с тканями человека и/или животного без проявления какой-либо чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции или других затруднений или осложнений, и соответствуют приемлемому соотношению польза/риск.
При использовании в настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли означают производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение изменено путем образования его солей с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли неорганических или органических кислот с основными функциональными группами, такими как аминогруппы; соли щелочных металлов или органических соединений с кислотными функциональными группами, такими как карбоксигруппы и т.п.
Например, такие соли включают ацетаты, аскорбаты, бензолсульфонаты, бензоаты, безилаты, бикарбонаты, битартраты, бромиды/гидробромиды, этилендиаминтетраацетаты Са/этилендиаминтетраацетаты, камзилаты, карбонаты, хлориды/гидрохлориды, цитраты, эдизилаты, этандисульфонаты, эстолаты, эзилаты, фумараты, глуцептаты, глюконаты, глутаматы, гликоляты, гликолиларснилаты, гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидроксималеаты, гидроксинафтоаты, йодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, малаты, малеаты, манделаты, метансульфонаты, мезилаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты, напзилаты, нитраты, оксалаты, памоаты, пантотенаты, фенилацетаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, пропионаты, салицилаты, стеараты, субацетаты, сукцинаты, сульфа- 30 029210 миды, сульфаты, таннаты, тартраты, теоклаты, толуолсульфонаты, триэтиодиды, соли аммония, бензатины, хлорпрокаины, холины, диэтаноламины, этилендиамины, меглумины и прокаины.
Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и т.п. (см. также публикацию РЬагшасеиНса1 83118, Вхгде, 8.М. е! а1., I РЬагш. 8с1., (1977), 66, 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно синтезировать по реакции этих соединений в форме свободной кислоты или основания с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, таком как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил или в их смеси.
Соли кислот, отличающиеся от указанных выше, которые, например, применимы для очистки или выделения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (например, трифторацетаты), также являются частью настоящего изобретения.
Ниже приведены некоторые сокращенные обозначения и соответствующие им структуры.
В формуле, такой как, например,
штриховая линия показывает, что кольцевая система может быть присоединена к молекуле через атом углерода 1, 2 или 3, и, таким образом, она эквивалентна следующим формулам:
Для задач настоящего изобретения терапевтически эффективное количество означает количество вещества, которое может обеспечить устранение симптомов заболевания или облегчение этих симптомов, или которое обеспечивает увеличение продолжительности жизни подвергающегося лечению пациента.
Список аббревиатур.
Ас ацетил
АЦН ацетонитрил
АТФ аденозинтрифосфат
Вп бензил
Ви бутил
Вос трет-бутилоксикарбонил
ТСХ тонкослойная хроматография
ДИЭА Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ДМАП 4-М,М-диметиламинопиридин
ДМЭ 1,2-диметоксиэтан
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
- 31 029210
άρρ£ 1,Г-бис(дифеНилфосфино)ферроцен
эдк 1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид
ИЭР ионизация электрораспылением
Εί этил
Εΐ2Ο диэтиловый эфир
ЕЮАс этилацетат
ЕЮН этанол
ч час(ы)
ГАТУ О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х,Н№,№- тетраметилуронийгексафторфосфат
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ΐ изо
ЖХ жидкостная хроматография
ΠΗΜΌδ бис(триметилсилил)амид лития
МХПБК 3-хлорпероксибензойная кислота
Ме метил
МеОН метанол
мин минута (минуты)
ЖХСД жидкостная хроматография среднего давления
МС масс-спектрометрия
ΝΒ8 Ν-бромсукцинимид
N18 Ν-йод сукцинимид
ΝΜΜ Ν-метилморфолин
ΝΜΡ Ν-метилпирролидон
НФ нормальная фаза
ДН данных нет
ЗФФ забуференный фосфатом физиологический раствор
РН фенил
Рг пропил
Руг пиридин
рац рацемический
КГ(К£) коэффициент удержания
ОФ обращенная фаза
ВУ время удерживания (ВЭЖХ)
кт температуре окружающей среды
ТБАФ тетрабутиламмонийфторид
ТБДМС трет-бутилдиметилсилил
ТБМЭ трет-бутилметиловый эфир
твти О-(бензотриазол-1-ил)-Х,Х,№,№- тетраметилуронийтетрафторборат
ΐΒιι трет-бутил
ТЭА триэтиламин
трет третичный
Т£ трифлат
ТФК трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТМС триметилсилил
ТПЗ трис(гидроксиметил)аминометан
Тз п-тозил
ТзОН п-толуолсульфоновая кислота
УФ ультрафиолетовое излучение
Особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из приведенных ниже подробно описанных примеров, которые иллюстрируют основные положения настоящего изобретения в качестве примеров, не ограничивая объем настоящего изобретения.
Получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении
Общие методики синтеза.
Оптимальные условия проведения реакций и длительность реакций могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов. Если не указано иное, то растворители, температуры, давления и другие условия проведения реакций могут быть легко выбраны специалистом с общей подготовкой в данной области техники. Конкретные методики приведены в разделе Примеры синтеза. Промежуточные продукты и продукты очищают с помощью хроматографии на силикагеле, перекристаллизации
- 32 029210 и/или ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФВЭЖХ). Отдельные энантиомеры можно получить путем разделения рацемических продуктов с помощью хиральной ВЭЖХ. Во всех методиках очистки с помощью ОФВЭЖХ используют от 0-100% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты или 0,1% ТФК и одной из следующих колонок:
a) колонка ^а!ег§ Зипйге ΟΒΏ С18, 5 мкм, 30x150 мм;
b) колонка ^а!егз ХВпёде ΟΒΏ С18, 5 мкм, 30x150 мм;
c) колонка ^а!егз ΟΏΒ С8, 5 мкм, 19x150 мм;
ά) колонка ^а!егз ΑΐΙπηίίδ ΟΏΒ С18, 5 мкм, 19x50 мм; е) колонка ^а!ег§ АИапйз Т3 ΟΒΏ, 5 мкм, 30x100 мм; ί) колонка Рйепотепех Оетш1 Ах1а С18, 5 мкм, 30x100 мм.
Методики ВЭЖХ.
Аналитическая ЖХ/МС, методика анализа А: колонка: Тйегто ЗФепййс, АциазП С18, 50x2,1 мм, 5 мкм.
Градиентный режим:_
Время (мин) 0,1% Муравьиной кислоты в воде 0,1% Муравьиной кислоты в АЦН Скорость потока (мл/мин)
0 90 10 0,5
0,5 90 10 0,5
1,5 1 99 0,5
2,5 1 99 0,5
з,з 90 10 0,5
4,0 90 10 0,5
Аналитическая ЖХ/МС, методика анализа В: колонка: ^а!ег§ ВЕН С18, 2,1x50 мм 1,7 мкм. Градиентный режим:
Время (мин) 95% Воды/5% АЦН (0,05% ТФК) АЦН (0,05% ТФК) Скорость потока (мл/мин)
0 90 10 0,8
1,19 0 100 0,8
1,7 0 100 0,8
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по методикам синтеза, описанным ниже в настоящем изобретении, в которых заместители в общих формулах обладают значениями, указанными выше в настоящем изобретении. Эти методики предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объекта и объема соединениями, заявленными в этих примерах. В случаях, когда получение исходных соединений не описано, они имеются в продаже или их можно получить аналогично известным соединениям или по методикам, описанным в настоящем изобретении. Соединения, описанные в литературе, получают по опубликованным методикам синтеза.
Соединения формулы I можно получить, как показано на приведенных ниже на схемах 1а и 1Ь.
В соответствии со схемой 1а гетероцикл А обрабатывают подходящим основанием и вводят в реакцию с соединением В, представляющим собой группу Χ1-Υ, содержащую отщепляющуюся группу (ЙО), и получают соединение общей формулы (I).
В соответствии со схемой 1Ь соединение С (в котором X = О, Ν, δ или ΝΗ2) конденсируют с соединением Г) и получают соединение общей формулы (I).
- 33 029210
Примеры синтеза
Методика 1. Синтез промежуточного продукта 1-1
Раствор соединения К-1 (5,0 г, 23 ммоль) в СН2С12 обрабатывают с помощью ТЭА (6,5 мл, 47 ммоль) и ДМАП (0,57 г, 4,7 ммоль). Смесь перемешивают в течение 24 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом. Органические вещества собирают и летучие вещества удаляют в вакууме. Неочищенный остаток растирают с Εί2Ο и твердое вещество отфильтровывают и собирают и получают соединение 1-1 (5,6 г, 65%); т/ζ 367,9 [М+].
Следующие промежуточные продукты получают аналогичным образом:
Структура Промежуточный продукт т/ζ
ОТ5 6 сЛо 1-2 396,3 [М+Н]
О'°Т5 N А 1-3 356,0 [М+Н]
Методика 2. Синтез промежуточного продукта 1-4 и разделение диастереоизомеров 1-5 и 1-6.
К раствору РРЕ3СН3Вг (578 г, 1,62 моль) в ТГФ (3,5 л) при -78°С в атмосфере Ν2 добавляют раствор п-ВиП (600 мл, 1,5 моль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем к реакционной смеси при 0°С добавляют соединение К-2 (200 г, 1,08 моль) в ТГФ (2,0 л). Смеси дают нагреться до температуры окружающей среды, ее перемешивают в течение 1 ч, затем выливают в Н2О и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические слои промывают рассолом, сушат над Να28Ο4, концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от гептана до 25% ЕЮАс в гептане) и получают соединение К-3 (70 г, 36%).
К раствору соединения К-3 (20 г, 109 ммоль) в Εί2Ο (150 мл) в атмосфере Ν2 при 10°С добавляют Ζη-Си (56,2 г, 436 ммоль). Добавляют трихлорацетилхлорид (39,7 г, 218 ммоль) в ДМЭ (150 мл). Смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивают в течение 2 дней. Смесь обрабатывают водным раствором \а11СО3 и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические слои промывают рассолом, сушат над Να28Ο4, концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от гептана до 25% ЕЮАс в гептане) и получают соединение К-4 (11 г, 34%).
- 34 029210
К раствору соединения К-4 (35,5 г, 121 ммоль) в насыщенном растворе ЫН4С1 (64,7 г, 1,21 моль) в МеОН (400 мл) добавляют Ζη (79,1 г, 1,21 моль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 8 ч. Смесь обрабатывают с помощью Н2О и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические слои промывают рассолом, сушат над №28Ο4, концентрируют и очищают с помощью флэшхроматографии (8Ю2, от гептана до 25% ЕЮАс в гептане) и получают соединение К-5 (19 г, 69%).
К смеси соединения К-5 (19 г, 84,3 ммоль) и ТГФ (200 мл) при 0°С добавляют №ВИ4 (12,8 г, 337,2 ммоль) и затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Смесь обрабатывают с помощью МеОН и Н2О, затем экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические слои промывают рассолом, сушат над Να28Ο4, концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (8ίΟ2, от гептана до 50% ЕЮАс в гептане) и получают соединение К-6 (12 г, 63%).
К смеси соединения К-6 (22 г, 96,8 ммоль) и пиридина (23,2 г, 290,4 ммоль) в СН2С12 (300 мл) при 0°С добавляют ТзС1 (27,7 г, 145,2 ммоль) и затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь обрабатывают с помощью Н2О и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические слои промывают рассолом, сушат над №28О4, концентрируют и очищают с помощью флэшхроматографии (8Ю2, от гептана до 40% ЕЮАс в гептане) и получают соединение 1-4 (26,6 г, 72%), т/ζ 382,2 [М+Н]. Соединение 1-4 разделяют с помощью флэш-хроматографии (8ίΟ2, от гептана до 40% ЕЮАс в гептане) и получают диастереоизомеры 1-5 (т/ζ 382,2 [М+Н]) и 1-6 (т/ζ 382,2 [М+Н]).
К раствору соединения К-7 (15,0 г, 97 ммоль) в СН212 (350 мл) добавляют изоамилнитрит (58,7 г, 580 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин, затем нагревают при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем подвергают распределению между ЕЮАс и водным раствором бисульфита натрия. Органические вещества собирают, сушат над Μ§8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от гептана до 50% ЕЮАс в гептане) и получают соединение 1-7 (13,1 г, 51%), т/ζ 266,8 [М+Н].
Раствор соединения 1-7 (2,0 г, 7,5 ммоль), 4-феноксифенилбороновой кислоты (2,0 г, 9,3 ммоль) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(11) (1,5 г, 2,1 ммоль) в ДМФ (20 мл) и 2М водном растворе С82СΟз (10 мл) нагревают при 120°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем подвергают распределению между ЕЮАс и водным раствором ΝΗ4α. Органические вещества собирают, сушат над Μ§8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, 10-30% ЕЮАс в гептане) и получают соединение 1-8 (1,6 г, 69%), т/ζ 309,1 [М+Н].
Методика 4. Синтез промежуточного продукта 1-9
К малононитрилу (7,55 г, 114 ммоль) в ТГФ (200 мл) в потоке азота при 0°С медленно добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 4,57 г, 114 ммоль). Через 10 мин добавляют соединение К-8 (27 г, 115 ммоль) и баню со льдом удаляют. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, затем добавляют диметилсульфат, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем добавляют триэтиламин и гидразин. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют с помощью 10% МеОН в ЕЮАс. Органические вещества собирают, сушат над Μ§8Ο4, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают с помощью флэшхроматографии (8ίΟ2, 0-100% ЕЮАс в гептане) и получают соединение 1-9 (5,7 г, 18%). т/ζ 277,5 [М+Н].
Методика 5. Синтез промежуточного продукта 1-10
- 35 029210
1-1
ΚΟΝ
ДМСО
Ν οΑ
Υ
1-10
К раствору соединения 1-1 (200 мг, 0,54 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) добавляют КСХ (71 мг, 1,1 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в течение 18 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Органические вещества собирают, сушат над Μ§8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме и получают соединение 1-10 (количественный выход, 120 мг), т/ζ 223,1 [М+Н].
Следующие промежуточные продукты получают аналогичным образом:
Методика 6. Синтез промежуточного продукта 1-14
1-10 1-14
К раствору соединения 1-10 (250 мг, 1,1 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют 20% (мас./мас.) водный раствор (ΝΗ4)28 (2 мл, 5,9 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 ч, затем разбавляют водой.
Полученное белое твердое вещество отфильтровывают и собирают, получают соединение 1-14 (160 мг, 55%), т/ζ 257,0 [М+Н].
Следующие промежуточные продукты получают аналогичным образом:
- 36 029210
Структура Промежуточный продукт т/ζ
Н21ЧуЗ
£ о N 1-15 271,1 [М+Н]
Н2ЫуЗ
1-16 189,0 [МДВи]
о. А
Η2Ν^8
1-17 245,0 [М+Н]
°Е
Η2Ν^.5
О'Со и- 1-18 285,1 [М+Н]
Методика 7. Синтез промежуточного продукта 1-19
Раствор соединения Σ-13 (422 мг, 1,69 ммоль) в ΕίΘΗ (8,4 мл) обрабатывают 50% (мас./мас.) водным раствором гидроксиламина (1,1 мл, 16,9 ммоль). Раствор нагревают при 70°С в течение 2 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме и получают соединение 1-19 (478 мг, количественный выход), т/ζ 284,1 [М+Н].
Следующий промежуточный продукт получают аналогичным образом:
Структура Промежуточный продукт ш/ζ
ОН Η2ΝγΝ
°Е 1-20 244,1 [М+Н]
Методика 8. Синтез промежуточного продукта 1-21
- 37 029210
К раствору соединения 1-8 (200 мг, 0,65 ммоль) и С82СО3 (423 мг, 1,30 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют соединение Σ-1 (262 мг, 0,71 ммоль). Смесь нагревают при 60°С в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (МО2, от гептана до 50% ЕЮЛс в гептане) и получают соединение 1-21 (217 мг, 66%), т/ζ 504,2 [М+Н].
Следующие промежуточные продукты получают аналогичным образом:
Структура Промежуточный продукт т/ζ
д+5 _о С А о_\ н Л 1-22 492,2 [М+Н]
_ч о с А ° \ О N N О 1-23 518,2 [М+Н]
% о ό 1-24 518,2 [М+Н]
5 ό 1-25 ДН
- 38 029210
Методика 9. Синтез промежуточного продукта 1-26
К раствору соединения 1-6 (800 мг, 2,6 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют соединение К-8 (650 мг, 3,0 ммоль), три-н-октилфосфин (3,0 г, 8,0 ммоль) и АДДП (1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин) (2,1 г, 8,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 48 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток подвергают распределению между насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο1 и ЕЮАс. Органические вещества промывают рассолом, сушат над Να2δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (δϊΟ2, от гептана до 30% ЕЮАс в гептане) и получают соединение 1-24 (1,1 г, 84%), т/ζ 506,1 [М+Н].
Следующие промежуточные продукты получают аналогичным образом:
Структура Промежуточный продукт ш/ζ
_ОСА V Υ 1-25 ДН
д ζ и ό 1-26 ДН
ΗΝ^Ο Υ
О \ у
гХ N 1-27 417,9 [М+Н]
N Аи 1-28 ДН
Υ
- 39 029210
Методика 10. Синтез промежуточного продукта 1-30
Раствор соединения 1-21 (260 мг, 0,52 ммоль) в смеси диоксан/вода состава 1:1 (8 мл) обрабатывают с помощью МОН (120 мг, 5,0 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток подкисляют 2М водным раствором НС1 до рН 4, экстрагируют с помощью ЕЮАс, промывают рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДМФ (4 мл) и обрабатывают пиридином (80 мкл, 1,0 ммоль) и Вос-ангидридом (80 мг, 1,0 ммоль). Раствор перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют бикарбонат аммония (95 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток подвергают распределению между ЕЮАс и насыщенным водным раствором ЫН4С1. Органические вещества промывают рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, 20-80% ЕЮАс в гептане, затем 20% МеОН в СН2С12) и получают соединение 1-29 (180 мг, 75%), т/ζ 475,0 [М+Н].
При перемешивании к раствору соединения 1-29 (180 мг, 0,38 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавляют ТФК (2 мл). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток подвергают распределению между насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и ЕЮАс. Органические вещества собирают, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают соединение 1-30 (130 мг, 92%), т/ζ 375,0 [М+Н].
Следующие промежуточные продукты получают аналогичным образом:
- 40 029210
- 41 029210
Методика 11. Синтез промежуточного продукта 1-41
К раствору соединения К-9 (5,00 г, 23,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (1,41 г, 35,1 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем добавляют диэтилкарбонат (5,7 мл, 47,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем подвергают распределению между насыщенным водным раствором ЫН4С1 и ЕЮАс. Органические вещества собирают и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от гептана до 70% ЕЮАс в гептане), получают соединение 1-40 (6,2 г, 93%), т/ζ 285,1 [М+Н].
К холодному (0°С) раствору соединения 1-40 (5,2 г, 18,3 ммоль) в СН2С12 (46 мл) добавляют 8О2С12 (1,5 мл, 18,3 ммоль). Смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивают в течение 30 мин, затем обрабатывают водой, экстрагируют с помощью СН2С12, сушат над Ν28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают соединение 1-41 (количественный выход), т/ζ 318,9 [М+Н].
Методика 12. Синтез промежуточного продукта 1-43
Раствор соединения 1-15 (400 мг, 1,48 ммоль) и соединения 1-41 (943 мг, 2,96 ммоль) в ί-РгОН (15 мл) обрабатывают пиридином (0,36 мл, 4,44 ммоль). Смесь нагревают при 60°С в течение 3 дней, затем летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от гептана до 40% ЕЮАс в гептане) и получают соединение 1-42 (240 мг, 30%), т/ζ 535,2 [М+Н].
Раствор соединения 1-42 (240 мг, 0,45 ммоль) в МеОН (3 мл), ТГФ (1 мл), и 5М водном растворе ΝαΟΗ (0,5 мл) нагревают при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды затем подкисляют 6М водным раствором НС1 до рН 1. Смесь экстрагируют с помощью СН2С12 затем фильтруют через устройство для разделения фаз РНазе 8ерага1ог®, затем летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ДМФ (2 мл) и обрабатывают пиридином (324 мг, 4,1 ммоль), Восангидридом (327 мг, 0,45 ммоль), затем бикарбонатом аммония (215 мг, 2,72 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от СН2С12 до 5% МеОН в СН2С12). Очищенное вещество растворяют в СН2С12 (5 мл) и обрабатывают 4,0М раствором НС1 в диоксане (1,1 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от СН2С12 до 20% МеОН в СН2С12 с добавлением 2,5% ТЭА), и получают соединение 1-43 (134 мг, 73%), т/ζ 405,9 [М+Н].
Следующие соединения получают аналогичным образом:
- 42 029210
Структура Промежуточный продукт ш/ζ
«но ΝΗ2 \ Э 2γΝ Он 1-44 380,8 [М+Н]
... у® о=\ 3γΝ V—ΝΗ 1-45 380,4 [М+Н]
νΌ ΝΗ2 \ ? О=\ 2^Ν νη2 1-46 ДН
Методика 13. Синтез промежуточного продукта 1-46
К раствору соединения 1-14 (160 мг, 0,62 ммоль) и соединения 1-41 (298 мг, 0,94 ммоль) в ϊ-ΡγΟΗ (6,2 мл) добавляют пиридин (0,15 мл, 1,9 ммоль). Раствор нагревают при 70°С в течение 24 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (δΐΟ2, от гептана до 40% ЕЮАс в гептане) и получают соединение 1-46 (144 мг, 44%), т/ζ 521,2 [М+Н].
Раствор соединения 1-46 (144 мг, 0,28 ммоль) в МеОН (2 мл) и 3М водном растворе ΝαΟΗ (2 мл) нагревают при 65°С в течение 3 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Твердое вещество отфильтровывают, собирают и сушат, затем растворяют в ДМФ (2 мл) и обрабатывают с помощью ТВТИ (71 мг, 0,22 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем обрабатывают 7М раствором аммиака в МеОН (7 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин, затем летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток подвергают распределению между водой и ЕЮАс и органические вещества собирают и концентрируют. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (от гептана до ЕЮАс). Полученное соединение растворяют в С^С12 (2 мл) и обрабатывают с помощью ТФК (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме. Неочищенное вещество подвергают распределению между СН2С12 и 10% (мас./мас.) водным раствором №2СО3 и СН2С12. Органические вещества собирают и фильтруют через устройство для разделения фаз Рказе 8ерага!ог® и после удаления летучих веществ получают соединение 1-47 (58 мг, 53%), т/ζ 392,1 [М+Н].
Методика 14. Синтез промежуточного продукта 1-51
- 43 029210
Раствор соединения 1-20 (500 мг, 2,1 ммоль) и метилпропиолата (0,35 мл, 4,1 ммоль) в МеОН (10 мл) нагревают при 65°С в течение 4 ч. Смесь концентрируют в вакууме, затем растворяют в дифениловом эфире (2 мл) и нагревают при 200°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем очищают с помощью флэш-хроматографии (δΐθ2, от гептана до Е!ОАс) и получают соединение 1-48 (317 мг, 50%), т/ζ 310,2 [М+Н].
К раствору соединения 1-48 (317 мг, 1,0 ммоль) и р-ТзОН-Руг (461 мг, 2,1 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют ΝΙδ (461 мг, 2,1 ммоль). Смесь перемешивают в темноте при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Смесь обрабатывают насыщенным водным раствором Νι2δ(Ο затем фильтруют через устройство для разделения фаз Рйазе Верага!ог®. Органические вещества собирают и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (δΐθ2, от гептана до 80% Е!ОАс в гептане), и получают соединение Ι-49 (339 мг, 76%), т/ζ 436,0 [М+Н].
Смесь соединения Ι-49 (339 мг, 0,78 ммоль), 4-феноксифенилбороновой кислоты (333 мг, 1,56 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (90 мг, 0,078 ммоль) и К3РО4 (827 мг, 3,89 ммоль) в диоксане (4 мл) нагревают в микроволновой печи при 100°С в течение 45 мин. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (ВЮ2, от гептана до 80% Е!ОАс в гептане), и получают соединение Ι-50 (302 мг, 81%), т/ζ 478,2 [М+Н].
Раствор соединения Ι-50 (372 мг, 0,78 ммоль) в МеОН (1,5 мл), ТГФ (1 мл) и 3М водном растворе №О11 (3 мл) нагревают при температуре окружающей среды в течение 20 ч, затем подкисляют до рН 5 концентрированным водным раствором НС1. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток растирают с смесью СН2С12 и МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир). Твердое вещество отфильтровывают, собирают и сушат. Твердое вещество растворяют в ДМФ (2 мл) и обрабатывают пиридином (0,1 мл, 1,2 ммоль), Восангидридом (69 мг, 0,87 ммоль), затем бикарбонатом аммония (96 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 ч, затем подвергают распределению между водой и СН2С12. Смесь фильтруют через устройство для разделения фаз Рйазе Верага!ог® и органические вещества концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (31О2, от СН2С12 до 5% МеОН в СН2С12). Очищенное вещество растворяют в СН2С12 (2 мл) и обрабатывают 4,0М раствором НС1 в диоксане (4 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме и получают остаток, который очищают путем растирания со смесью МТБЭ:Е!ОАс, и получают соединение Ι-51 (75 мг, 22%), т/ζ 393,1 [М+Н].
Следующий промежуточный продукт получают аналогичным образом:
Структура Промежуточный продукт т/ζ
У ΝΗ2 \ Э О=\ Ν.-Ν 1-52 403,2 [М+Н]
н
Методика 15. Синтез промежуточного продукта Ι-54
- 44 029210
К раствору соединения Е9 (1,50 г, 5,4 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,26 г, 6,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин, затем добавляют соединение Ы (2,39 г, 6,5 ммоль). Смесь нагревают при 70°С в течение 18 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь подвергают распределению между ЕЮАс и водой, затем органические вещества собирают, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от гептана до 70% ЕЮАс в гептане) и получают соединение ^53 (1,2 г, 47%), т/ζ 472,2 [М+Н].
Раствор соединения ^53 (1,00 г, 2,2 ммоль) в АсОН (5 мл) и концентрированным водном растворе НС1 (1 мл) нагревают при 90°С в течение 10 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем выливают на лед. Смесь подщелачивают до рН 9-10 путем добавления гидроксида аммония, затем экстрагируют с помощью ЕЮАс, промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ОФВЭЖХ и получают соединение ^54 (0,39 г, 48%), т/ζ 390,1 [М+Н].
Следующие промежуточные продукты получают аналогичным образом:
Структура Промежуточный продукт ш/ζ
ΝΗ2 \ Э 1_1 χΝ η2ν Он 1-54 378,1 [М+Н]
ΝΗ2 \ Э η2νΧ^ν $ н 1-55 418,2 [М+Н]
л® ΝΗ2 \ \ νη2 1-56
л® ΝΗ2 \ Э Ο=\ / нлО 1\| Н 1-57 404,1 [М+Н]
- 45 029210
Методика 16. Синтез соединения примера 9
К раствору соединения 1-7 (2,00 г, 7,5 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляют С82СО3 (4,9 г, 15 ммоль) и соединение 1-3 (4,0 г, 11 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 24 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Органические вещества собирают, промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от гептана до 30% ЕЮАс в гептане) и получают соединение 1-59 (2,10 г, 62%), т/ζ 445,0 [М+Н].
К раствору соединения 1-59 (7,00 г, 15,6 ммоль) в смеси диоксан:вода состава 1:1 (50 мл) добавляют МОИ (3,00 г, 125 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток подкисляют 2н. раствором НС1 до рН 4, затем разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают рассолом, сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДМФ (30 мл) и обрабатывают Вос-ангидридом (2,22 г, 28 ммоль), затем бикарбонатом аммония (2,21 г, 28 ммоль) и пиридином (2,2 мл, 28 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток подвергают распределению между ЕЮАс и насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο, затем органические вещества собирают, промывают рассолом, сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэшхроматографии (8Ю2, 20-80% ЕЮАс в гептане, затем 20% МеОН в СН2С12) и получают соединение 1-60 (3,8 г, 61%), т/ζ 421,0 [М+Н].
К раствору пинаколинового эфира 4-бензилфенилбороновой кислоты (47 мг, 0,16 ммоль) в ДМЭ (1 мл) добавляют раствор соединения 1-19 (45 мг, 0,11 ммоль) в ДМЭ (1 мл). К этому раствору добавляют 1М водный раствор К2СО3 (1 мл) и ЗШаСа! ΌΡΡ-Ρά (50 мг, 0,01 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в течение 16 ч, затем концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФВЭЖХ и получают остаток, который растворяют в ДХЭ (дихлорэтан) и обрабатывают 4,0М раствором НС1 в диоксане (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение 16 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме. К остатку добавляют раствор акриловой кислоты (7,7 мг, 0,11 ммоль), ЭДК (23 мг, 0,12 ммоль) и ДИЭА (35 мкл, 0,20 ммоль) в ДМА (Ν,Ν-диметилацетамид) (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью ОФВЭЖХ, и получают соединение примера 9 (12 мг, 26%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 1-8, 10-27, 94-96.
Методика 17. Синтез соединения примера 28
- 46 029210
К раствору соединения 1-30 (75 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют ДИЭА (0,3 мл), ТВТи (96 мг, 0,30 ммоль) и акриловую кислоту (22 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч, затем обрабатывают водой. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс, сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэшхроматографии (от 30 до 90% ЕЮАс в гептане) и получают соединение примера 28 (36 мг, 42%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 29, 33, 39, 42, 45, 47, 55, 88.
Методика 18. Синтез соединения примера 38
К раствору соединения 1-32 (70 мг, 0,18 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют ДИЭА (1 мл), ТВТИ (116 мг, 0,36 ммоль) и соединение К-10 (17 мг, 0,20 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч, затем обрабатывают водой. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс, сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФВЭЖХ и получают соединение примера 38 (38 мг, 46%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 31, 32, 43, 48, 49, 56.
Методика 19. Синтез соединения примера 37
К раствору соединения 1-32 (25 мг, 0,064 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют ДИЭА (0,4 мл), ТВТИ (32 мг, 0,080 ммоль) и соединение К-11 (10 мг, 0,080 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч, затем обрабатывают водой. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс, сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш- 47 029210 хроматографии (8ΐΟ2, от 30 до 70% ЕЮАс в гептане) и получают соединение примера 37 (5 мг, 16%). Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 30, 36.
Методика 20. Синтез соединения примера 40
К раствору соединения 1-32 (100 мг, 0,26 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют ЭДК (60 мг, 0,31 ммоль), затем акриловую кислоту (22 мг, 0,31 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем непосредственно очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от СН2С12 до 5% МеОН в СН2С12) и получают соединение примера 40 (15 мг, 13%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 86, 89 (вместо акриловой кислоты используют соединение К-10).
Методика 21. Синтез соединения примера 60
К раствору соединения 1-60 (43 мг, 0,10 ммоль) в ДМЭ (2 мл) добавляют соединение К-12 (65 мг, 0,18 ммоль), 8ШаСа1 ΏΡΡ-Ρά (50 мг, 0,01 ммоль) и карбонат калия (500 мг). Смесь нагревают в микроволновой печи при 140°С в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от 0 до 4% МеОН в СН2С12) и получают соединение 1-61 (38 мг, 72%), т/ζ 519,2 [М+Н].
Соединение 1-61 (38 мг, 0,073 ммоль) растворяют в СН2С12 (2 мл) и обрабатывают 4,0М раствором НС1 в диоксане (3 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12 (2 мл) и обрабатывают акриловой кислотой (5 мг, 0,073 ммоль) и с помощью ЭДК (14 мг, 0,073 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем подвергают распределению между водой и СН2С12. Смесь фильтруют через устройство для разделения фаз РЬазе 8ерага1ог® и органические вещества собирают и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от СН2С12 до 8% МеОН в СН2С12) и получают соединение примера 60 (13 мг, 57%).
Следующее соединение получают аналогичным образом.
- 48 029210
Соединение примера 61.
Методика 22. Синтез соединения примера 72
В колбу помещают соединение 1-60 (4,0 г, 9,5 ммоль), 4-гидроксифенилбороновую кислоту (1,9 г, 14 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(11) (0,67 г, 0,95 ммоль), карбонат калия (2,5 г, 18 ммоль) и обрабатывают с помощью ДМФ (40 мл) и водой (10 мл). Смесь нагревают в микроволновой печи при 140°С в течение 90 мин. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем обрабатывают насыщенным водным раствором \Н.|С1, экстрагируют с помощью ЕЮАс, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (81О2, от 20 до 50% ЕЮАс в гептане) и получают соединение 1-62 (2,0 г, 54%), т/ζ [М+Н].
К раствору соединения 1-62 (90 мг, 0,23 ммоль) в СН2С12 (7 мл) добавляют 3-толил бороновую кислоту (95 мг, 0,70 ммоль), Си(ОАс)2 (300 мг), пиридин (1 мл), ТЭА (1 мл) и молекулярные сита (4А). Смесь перемешивают на открытом воздухе при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь фильтруют через слой силикагеля и содержащиеся в фильтрате летучие вещества удаляют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФВЭЖХ и получают соединение 1-63 (61 мг, 55%), т/ζ 477,1 [М+Н].
К раствору соединения 1-63 (55 мг, 0,115 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавляют ТФК (1 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем обрабатывают насыщенным водным раствором \а2СО3. Слои разделяют и содержащиеся в органических веществах летучие вещества удаляют в вакууме и получают остаток. Остаток растворяют в ДМФ (4 мл) и обрабатывают акриловой кислотой (0,6 мл) и с помощью ЭДК (38 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды 12 ч, затем непосредственно очищают с помощью ОФВЭЖХ и получают соединение примера 72 (17 мг, 34%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 62-71, 73-76.
Методика 23. Синтез соединения примера 90
- 49 029210
К раствору соединения 1-31 (0,20 г, 0,55 ммоль) в ДМА (3 мл) добавляют ДИЭА (0,15 мл, 0,86 ммоль) и соединение К-13 (0,12 г, 0,71 ммоль). Смесь нагревают при 50°С в течение 18 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь подвергают распределению между водой и ЕЮАс. Органические вещества собирают, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФВЭЖХ и получают соединение 1-64 (0,15 г, 62%), т/ζ 447,1 [М+Н].
К раствору соединения 1-64 (70 мг, 0,16 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют ТВТи (60 мг, 0,19 ммоль) и ДИЭА (0,06 мл, 0,19 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин, затем обрабатывают 2,0М раствором метиламина в ТГФ (0,24 мл, 0,47 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФВЭЖХ и получают соединение примера 90 (7 мг, 10%).
Методика 24. Синтез соединения примера 93
К раствору соединения 1-31 (100 мг, 0,28 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют ТВТИ (91 мг, 0,28 ммоль) и соединение К-14 (получают в соответствии с публикацией I. Меб. Сйет. 2001, 44, 2719-2734, 70 мг, 0,41 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, затем фильтруют и очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от СН2С12 до 10% МеОН с добавлением 1% гидроксида аммония) и получают соединение примера 93 (58 мг, 41%).
Методика 25. Синтез соединения примера 58
- 50 029210
К раствору соединения 1-47 (29 мг, 0,074 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют ЭДК (92 мг, 0,38 ммоль) и соединение К-10 (20 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем подвергают распределению между водой и СН2С12. Смесь фильтруют через устройство для разделения фаз Рйазе 8ерага1ог® и органические вещества собирают и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (8ΐΟ2, от 20 до 100% ЕЮЛс в гептане) и получают соединение примера 58 (23 мг, 68%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 78, 85, 52, 53.
Методика 26. Синтез соединения примера 79
К раствору соединения 1-43 (65 мг, 0,16 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют ЭДК (37 мг, 0,19 ммоль), затем акриловую кислоту (14 мг, 0,19 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем непосредственно очищают с помощью флэш-хроматографии (8ΐΟ2, от СН2С12 до 5% МеОН в СН2С12) и получают соединение примера 79 (14 мг, 19%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 34, 50, 51, 57, 84.
Методика 27. Синтез соединения примера 77
Раствор морфолина (35 мг, 0,4 ммоль), (Е)-4-бромбут-2-енкарбоновой кислоты (79 мг, 0,48 ммоль) и основания Хюнига (0,21 мл, 1,2 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают в течение 18 ч. К этой смеси добавляют ЭДК (71 мг, 0,37 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин, затем обрабатывают соединением 1-54 (120 мг, 0,31 ммоль) и перемешивают в течение 18 ч. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (4 мл) и смесь экстрагируют с помощью ЕЮЛс, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и затем очищают с помощью препаративной ТСХ (8ΐΟ2, 30% МеОН в ЕЮЛс) и получают соедине- 51 029210 ние примера 77 (64 мг, 38%).
Следующие соединения получают аналогичным образом. Соединения примеров 98-100.
Методика 28. Синтез соединения примера 80
Раствор соединения 1-57 (200 мг, 0,51 ммоль) в ДМФ (2 мл) обрабатывают с помощью ДИЭА (150 мг, 1,1 ммоль), ЭДК (130 мг, 0,67 ммоль), затем акриловой кислотой (0,05 мл, 0,67 ммоль). Раствор перемешивают в течение 16 ч, затем обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс, сушат над Ха2804, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от ЕЮАс до 10% МеОН в ЕЮАс) и получают соединение примера 80 (52 мг, 23%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 35, 44, 54, 81, 82.
Методика 29. Синтез соединения примера 41
К раствору соединения 1-53 (100 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют ЭДК (54 мг, 0,28 ммоль) и соединение К-10 (23 мг, 0,28 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем подвергают распределению между насыщенным водным раствором хлорида аммония и ЕЮАс. Органические вещества собирают, сушат над Ха2804, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от ЕЮАс до 10% МеОН в ЕЮАс) и получают соединение примера 41 (24 мг, 21%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 83, 91, 92.
Методика 30. Синтез соединения примера 87
К раствору бис(НС1) соли соединения 1-51 (55 мг, 0,12 ммоль) в СН2С12 (1,7 мл) добавляют ТЭА (29 мг, 0,29 ммоль), ЭДК (34 мг, 0,17 ммоль) и соединение К-10 (15 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивают
- 52 029210 при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем подвергают распределению между водой и СН2С12, затем фильтруют через устройство для разделения фаз Рйазе 8ерага1ог®. Органические вещества собирают и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэшхроматографии (8ιΟ2, от СН2С12 до 45% МеОН в СН2С12), и получают соединение примера 87 (25 мг, 46%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 59, 46 (вместо соединение К-10 используют акриловую кислоту).
Методика 31. Синтез соединения примера 97
ОТ5
Соединение примера 97 1-69
К суспензии ΝαΗ (60% дисперсия в минеральном масле, 160 мг, 4,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют соединение 1-9 (0,93 г, 3,35 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют раствор соединения 1-67 (1,28 г, 3,35 ммоль) в ДМФ (5 мл). Смесь нагревают при 70°С в течение ночи затем охлаждают до температуры окружающей среды и подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Органические вещества собирают и промывают водой и рассолом, сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (8ιΟ2, 0-70% ЕЮАс в гептане) и получают соединение 1-68 (0,59 г, 37%), т/ζ 486,7 [М+Н].
Соединение 1-68 (0,59 г, 1,22 ммоль) разбавляют с помощью ЕЮН (1 мл) и водой (0,5 мл) и добавляют гидридо(диметилфосфинистую кислоту-кР)[гидро-бис(диметилфосфинито-кР)]платину(11) (0,07 г, 0,163 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12, затем фильтруют и концентрируют и получают соединение 1-69 (0,28 г, 45%), т/ζ 504,7 [М+Н].
Соединение 1-69 (50 мг, 0,1 ммоль) растворяют в СН2С12 (0,8 мл) и ТФК (0,08 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч, затем подвергают распределению между СН2С12 и насыщенным водным раствором NаНСΟ3. Органические вещества объединяют и концентрируют и получают остаток, который обрабатывают предварительно перемешанным (15 мин) раствором акриловой кислоты (10 мкл, 0,13 ммоль), ЭДК (3,5 мг, 0,18 ммоль) и основания Хюнига (70 мкл, 0,38 ммоль) в ДМФ (1,0 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические вещества объединяют, промывают рассолом, сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (8ιΟ2) и получают соединение примера 97 (5 мг, 88%).
- 53 029210
Методика 32. Синтез соединения примера 101
К раствору 3-амино-4-цианопиразола (100 г, 0,9 моль) в ДМФ (1 л) добавляют ΝΒ8 (197,5 г, 1,1 моль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, затем растворяют в ЕЮАс и промывают рассолом (8х). Органические вещества собирают и концентрируют в вакууме и получают соединение 1-70 (50 г, 29%), т/ζ 187,0 [М+].
В сосуд помещают соединение 1-70 (1,0 г, 5,35 ммоль), 2-фенокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (2,07 г, 6,95 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0,62 г, 0,535 ммоль) и растворяют в водном растворе карбоната калия (10 мл, 2,0М) и ДМЭ (6 мл). Смесь нагревают в микроволновой печи при 130°С в течение 3 ч. Смесь фильтруют, затем разбавляют водой, экстрагируют с помощью ЕЮАс, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, 0-100% ЕЮАс в гептанах) и получают соединение 1-71 (1,18 г, 80%), т/ζ 278,0 [М+Н].
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 100 мг, 2,5 ммоль) добавляют к раствору соединения 1-71 (530 мг, 1,9 ммоль) в ДМФ (7,5 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин, затем обрабатывают соединением 1-1 (840 мг, 2,3 ммоль) и нагревают при 70°С в течение 18 ч. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды, затем подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Органические вещества собирают, сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, 0-100% ЕЮАс в гептанах), и получают соединение 1-72 (310 мг, 35%), т/ζ 473,2 [М+Н].
Соединение 1-72 (0,31 г, 0,66 ммоль) разбавляют с помощью ЕЮН (5 мл) и водой (0,5 мл) и добавляют гидридо(диметилфосфинистую кислоту-кР)[гидро-бис(диметилфосфинито-кР)]платину(11) (28 мг, 0,066 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12, затем фильтруют и концентрируют и получают остаток, который растворяют в ТФК (5 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в МеОН и пропускают через картридж, содержащий РЬ-НСО3 МР 8РЕ, ЛдПеШ 81га1озрйегез, и концентрируют в вакууме и получают соединение 1-73 (0,25 г, 98%), т/ζ 391,2 [М+Н].
Соединение 1-73 (110 мг, 0,28 ммоль) обрабатывают предварительно перемешанным (15 мин) раствором акриловой кислоты (21 мкл, 0,13 ммоль) и ЭДК (65 мг, 0,34 ммоль) в ДМФ (2,0 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические вещества объединяют, промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэшхроматографии (8Ю2, 10% МеОН в ЕЮАс) и получают соединение примера 101 (32 мг, 26%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 102-103, 110.
Методика 33. Синтез соединения примера 122
- 54 029210
Соединение примера 122
К раствору соединения 1-71 (1,1 г, 3,97 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляют ΝαΙ I (60% дисперсия в минеральном масле, 190 мг, 4,76 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин, затем обрабатывают соединением 1-4 (1,82 г, 4,76 ммоль) и нагревают при 70°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают, затем подвергают распределению между ЕЮЛс и водой. Органические вещества собирают, сушат над Να2δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэшхроматографии (δίΟ2, 0-80% ЕЮЛс в гептанах), и получают соединение 1-74 (520 мг, 27%), т/ζ 487,3 [М+Н] и соединение 1-75 (500 мг, 26%), т/ζ 487,3 [М+Н].
Соединение 1-74 (250 мг, 0,514 ммоль) разбавляют с помощью ЕЮН (5 мл) и водой (0,5 мл) и добавляют гидридо(диметилфосфинистую кислоту-кР)[гидро-бис(диметилфосфинито-кР)]платину(11) (22 мг, 0,051 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12, затем фильтруют и концентрируют и получают остаток, который растворяют в ТФК (5 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в МеОН и пропускают через картридж, содержащий РЬ-НСО3 МР 8РЕ, Лдйеп! 81га1озрйегез, и концентрируют в вакууме и получают соединение 1-76 (0,206 г, 98%) т/ζ 405,3 [М+Н].
Соединение 1-76 (254 мг, 0,63 ммоль) обрабатывают предварительно перемешанным (15 мин) раствором соединения К-10 (69 мг, 0,82 ммоль) и ЭДК (144 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (2,0 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Органические вещества объединяют, промывают рассолом, сушат над Να2δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэшхроматографии (δίΟ2, 10% МеОН в ЕЮЛс) и получают соединение примера 122 (48 мг, 16%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 114, 117-120, 123, 150-152.
Методика 34. Синтез соединения примера 104
- 55 029210
Соединение примера 105
В сосуд помещают соединение 1-70 (0,50 г, 2,67 ммоль), 4-изопропоксибороновую кислоту (0,58 г, 3,21 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,43 г, 0,37 ммоль) и растворяют в водном растворе карбоната калия (4 мл, 2,0М) и ДМЭ (3 мл). Смесь нагревают в микроволновой печи при 130°С в течение 3 ч. Смесь фильтруют, затем разбавляют водой, экстрагируют с помощью ЕЮАс, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (ЗЮ2, 0-80% ЕЮАс в гептанах) и получают соединение 1-77 (0,473 г, 73%), т/ζ 243,5 [М+Н].
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 55 мг, 1,37 ммоль) добавляют к раствору соединения 1-77 (300 мг, 1,24 ммоль) в ДМФ (5 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин, затем обрабатывают соединением 1-1 (550 мг, 1,47 ммоль) и нагревают при 70°С в течение 18 ч. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды, затем подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Органические вещества собирают, сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (ЗЮ2, 0-100% ЕЮАс в гептанах), получают соединение 1-78 (200 мг, 37%), т/ζ 438,6 [М+Н].
Соединение 1-78 (190 мг, 0,43 ммоль) разбавляют с помощью ЕЮН (4 мл) и водой (2 мл) и добавляют гидридо(диметилфосфинистую кислоту-кР)[гидро-бис(диметилфосфинито-кР)]платину(11) (11 мг, 0,026 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12, затем фильтруют и концентрируют и получают остаток, который растворяют в СН2С12 (5 мл) и ТФК (1 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в МеОН и пропускают через картридж, содержащий РЬ-НСО3 МР 8РЕ, Адйеп! Зкакзрйегез, и концентрируют в вакууме и получают соединение 1-79(110 мг, 71%).
Соединение 1-79 (40 мг, 0,11 ммоль) и акриловую кислоту (10 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывают с помощью ГАТУ (88 мг, 0,17 ммоль) и основанием Хюнига (60 мкл, 0,34 ммоль) в ДМФ (2,0 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФВЭЖХ и получают соединение примера 105 (25 мг, 54%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 104, 106-109, 111-113, 115-116, 124, 133, 134-136, 138-139, 141-144, 147-149,
166.
- 56 029210
Методика 35
Соединение примера 125
В сосуд помещают соединение Е70 (0,45 г, 2,41 ммоль), 4-н-пропоксибороновую кислоту (0,48 г, 2,65 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,28 г, 0,24 ммоль) и растворяют в водном растворе карбоната калия (4,8 мл, 2,0М) и диоксане (2 мл). Смесь нагревают при 130°С в течение ночи. Смесь фильтруют, затем разбавляют водой, экстрагируют с помощью ЕЮАс, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (διΟ2, 0-6% МеОН в СН2С12) и получают соединение Н80 (0,400 г, 69%), т/ζ 242,4 [М+].
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 33 мг, 0,82 ммоль) добавляют к раствору соединения Н80 (200 мг, 0,74 ммоль) в ДМФ (5 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин, затем обрабатывают соединением Е6 (318 мг, 0,82 ммоль) и нагревают при 70°С в течение 18 ч. Смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью флэш-хроматографии (διΟ2, 35% ЕЮАс в гептанах) и получают соединение Н81 (130 мг, 39%), т/ζ 452,9 [М+Н].
Соединение Н81 (130 мг, 0,29 ммоль) разбавляют с помощью ЕЮН (1,5 мл) и водой (0,5 мл) и добавляют гидридо(диметилфосфинистую кислоту-кР)[гидро-бис(диметилфосфинито-кР)]платину(П) (13 мг, 0,029 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс, затем фильтруют и концентрируют и получают остаток, который растворяют в СН2С12 (1 мл) и ТФК (1 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в МеОН и пропускают через картридж, содержащий РЬНСС3 МР δРЕ, ЛцПеШ 51га1озрНегез, и концентрируют в вакууме и получают соединение Е82 (80 мг, 84%).
Соединение Е82 (130 мг, 0,35 ммоль) обрабатывают предварительно перемешанным (15 мин) раствором акриловой кислоты (30 мг, 0,42 ммоль) и ЭДК (81 мг, 0,42 ммоль) в ДМФ (2,0 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические вещества объединяют, сушат над Nа2δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФВЭЖХ и получают соединение примера 125 (30 мг, 20%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 130, 132, 145-146, 153, 155-156, 159, 162-163, 165.
Методика 36. Синтез соединения примера 126
- 57 029210
Соединение примера 126
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 80 мг, 2,02 ммоль) добавляют к раствору соединения 1-80 (445 мг, 1,84 ммоль) в ДМФ (5 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин, затем обрабатывают соединением 1-4 (770 мг, 2,02 ммоль) и нагревают при 70°С в течение 18 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагируют с помощью ЕЮАс, сушат над Nа28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, 0-6% МеОН в СН2С12) и получают соединение 1-81 (200 мг, 24%) и соединение 1-84 (300 мг, 36%), т/ζ 452,5 [М+Н].
Соединение 1-84 (300 мг, 0,66 ммоль) разбавляют с помощью ЕЮН (1,5 мл) и водой (0,5 мл) и добавляют гидридо(диметилфосфинистую кислоту-кР)[гидро-бис(диметилфосфинито-кР)]платину(11) (28 мг, 0,066 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение 72 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс, затем фильтруют и концентрируют и получают остаток, который растворяют в СН2С12 (1 мл) и ТФК (1 мл), и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в МеОН и пропускают через картридж, содержащий РЬНСΟ3 МР 8РЕ, Адйеп! 81га1озрйегез, и концентрируют в вакууме и получают соединение 1-85 (270 мг).
Соединение 1-85 (80 мг, 0,22 ммоль) обрабатывают предварительно перемешанным (15 мин) раствором акриловой кислоты (19 мг, 0,26 ммоль) и ЭДК (50 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ (2,0 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические вещества объединяют, сушат над Nа28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФВЭЖХ и получают соединение примера 126 (7 мг, 8%).
Следующее соединение получают аналогичным образом.
Соединение примера 131.
Методика 37. Синтез соединения примера 140
Соединение 1-82 (80 мг, 0,22 ммоль) обрабатывают предварительно перемешанным (15 мин) рас- 58 029210 твором соединения К-10 (24 мг, 0,28 ммоль) и ЭДК (50 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ (2,0 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические вещества объединяют, сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФВЭЖХ и получают соединение примера 140 (14 мг, 15%).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Соединения примеров 128, 137, 154, 157-158, 160-161, 164, 167-168.
Методика 38. Синтез соединения примера 127
Соединение примера 127
Соединение 1-85 (70 мг, 0,19 ммоль) обрабатывают предварительно перемешанным (15 мин) раствором соединения К-10 (21 мг, 0,25 ммоль) и ЭДК (44 мг, 0,23 ммоль) в ДМФ (2,0 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические вещества объединяют, сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФВЭЖХ и получают соединение примера 127 (13 мг, 16%).
Следующее соединение получают аналогичным образом.
Соединение примера 129. Описание биологических характеристик.
Исследование ВТК.
Для количественной оценки способности исследуемых соединений ингибировать опосредуемое с помощью ВТК фосфорилирование субстрата используют исследование с помощью НТКР (однородная флуоресценция с разрешением по времени) (СйЫо КшЕА8Е-ТК са1 # 62ТК0РЕС). Исследования проводят в 384-луночных планшетах, в которых 6 нМ полноразмерной содержащей метку Нй ВТК человека (ЫГс ТссНпо1о§1С5 са( # РУ3587) и исследуемое соединение при различных концентрациях предварительно инкубируют при 28°С в течение 15 мин. Затем добавляют 1 мкМ ТК-субстрат-биотин (ТК - тимидинкиназа) и 30 мкМ АТФ и инкубируют при 28°С в течение еще 30 мин. Фосфорилирование исследуют путем добавления 62,5 нМ стрептавидин-ХЬ665 и антител к ТК-криптату, разведенных в соотношении 1:100 в буфере для детектирования с помощью НТКР (СЩЪЮ са( # 628ΌΒΚΌΡ), и инкубируют при КТ в течение 60 мин. Планшет считывают с помощью устройства для считывания планшетов Епуыоп и интенсивность флуоресценции измеряют при 620 нм (криптат) и 665 нм (ХБ665). Рассчитывают отношение интенсивностей (665/620) и преобразуют в РОС, учитывая значения для лунок, содержащих контрольные и холостые образцы.
Буфер для анализа.
мМ НЕРЕ8 (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2-этансульфоновая кислота) (1пуЦгодеп #15630), 0,01% Вту-35 (8щта #В4184), 10 мМ МдС12 (8щта М1028), 1 мМ ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота) (АтЪюп АМ9262) и 100 мкМ ортованадата натрия ( 8щта 86508), 1 мМ ДТТ (дитиотреитол) (8щта Ό5545) и 10 нМ вспомогательного буфера для фермента (СЩШо са(# 618ЕВЛБВ).
Соединения, которые являются предпочтительными для лечения аутоиммунных нарушений, оказывают селективное ингибирующее воздействие на ВТК по сравнению с ингибированием других киназ, таких как ЕОРК. По данным исследований, проводимых с использованием клеток, соединения, описанные в настоящем изобретении, характеризуются диапазоном селективности по отношению к ЕОРК (активность по отношению к ВТК определяют путем исследования экспрессирования СЭ69 в первичных клетках СЭ19'; активность по отношению к ЕОРК определяют путем исследования фосфорилирования ЕОРК в клетках А431). См. табл. II.
- 59 029210
Таблица II
Пример В-клетки СО69, ГСЦо (нМ) А431 р-ЕОРК, 1С50 (нМ)
54 1,2 6,6
46 2,0 120
161 2,1 400
164 1,5 420
41 1 430
81 0,9 790
160 4,5 1200
78 2,5 1800
165 10 3700
107 8,2 4200
28 9 4700
163 15 5200
112 41 5800
113 24 6300
115 7,8 6400
40 20 >10000
106 30 >10000
158 58 >10000
Ингибирование активации В-клеток, определенное путем исследования экспрессии ΟΌ69.
Первичные клетки ΟΌ19+ выделяют в чистом виде из мононуклеаров замороженной периферической крови, взятой у здоровых людей (Л11Се11§, ЕтегууШе, СА), и подвергают негативной селекции путем разделения в магнитном поле, чистота >97% ( 81етсе11 ТесНпо1о§1е§, Уапсоцуег, СА). Клетки собирают и помещают в 96-луночный планшет с плоским дном при концентрации 2х105 клеток/лунка в среде КРМ1, содержащей 10% ФБС (фетальная бычья сыворотка), выдерживают при 37°С в течение 1 ч. Клетки обрабатывают ингибитором (по 2 раза) или растворителем, использующимся в качестве контроля, при конечной концентрации ДМСО, равной 1%, при 37°С и 5% СО2 в течение 1 ч. Затем клетки стимулируют с помощью 12,5 мкг/мл козьего Р(аЬ')2 к КГ) человека (8оиФегпВю1:есН, ВйттдНат, АЬ) при 37°С и 5% СО2 в течение 18-24 ч. Клетки собирают и окрашивают для АРС-СО19, клона Н1В19 и РЕ-СО69, клона ΓΝ50 (антитела приобретают у фирмы ВО Вюзщепсе, 8ап 1о§е, СА). В-Клетки анализируют с помощью проточной цитометрии с использованием проточного цитометра ВО Ь8КП или ВО РАСзСапГо. Жизнеспособные клетки стробируют и выраженное в процентах количество СО69 определяют с использованием программного обеспечения По\\;1о.
Ингибирование аутофосфорилирования ЕОРК в эпителиальных клетках человека А431, стимулируемое эпидермальным фактором роста.
Клетки А431 (АТСС # СКЬ-1555 РΖ) оттаивают и помещают в МДСИ (модифицированная по методике Дульбекко среда Игла), содержащую 10% ФБС, в обработанный тканевой культурой 384-луночный планшет при концентрации 15000 клеток/лунка. После инкубирования при 37°С и 5% СО2 в течение 24 ч клетки обрабатывают исследуемым соединением (конечная концентрация ДМСО 1%) и инкубируют при 37°С и 5% СО2 в течение 16 ч. Добавляют ЕОР (МИПроге, 01-107) при конечной концентрации, равной 60 нг/мл, и инкубируют в течение 10 мин. Среду удаляют клетки лизируют и определяют количество фосфорилированного ЕОРК (Ме§о 8са1е Охадпозйсз, №1СВ-1).
Применение для лечения.
Вследствие своих биологических характеристик соединения общей формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, или их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры, их смеси и соли всех указанных выше форм применимы для лечения аутоиммунных и аллергических нарушения, поскольку они обладают достаточным ингибирующим воздействием на ВТК.
Такие заболевания включают, например, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, астму, аллергический ринит, аллергическую экзему, В-клеточную лимфому, рассеянный склероз, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, воспалительную болезнь кишечника, реакцию трансплантант против хозяина, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит и увеит.
Соединения общей формулы (I) можно применять по отдельности или в комбинации с другими активными веществами, предлагаемыми в настоящем изобретении, также необязательно в комбинации с другими фармакологически активными веществами.
Подходящие препараты включают, например, таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, предпочтительно растворы для инъекции (подкожной, внутривенной, внутримышечной) и вливания, эликсиры, эмульсии или диспергирующиеся порошки. Содержание фармацевтически активного соединения (соединений) должно находиться в диапазоне от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 50 мас.% от массы композиции в целом, т.е. должно являться количеством, достаточным для обеспечения указанного ниже диапазона доз. Указанные дозы при необходимости можно вводить несколько раз в сутки.
Подходящие таблетки можно изготовить, например, путем смешивания активного вещества (веществ) с известными инертными наполнителями, например инертными разбавителями, такими как кар- 60 029210 бонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или агентами для замедления высвобождения, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут содержать несколько слоев.
Таблетки с покрытием можно изготовить путем нанесения на ядра, полученные аналогично таблеткам, покрытия из вещества, обычно использующегося для нанесения на таблетки, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения замедленного высвобождения и предупреждения несовместимости ядро также может состоять из нескольких слоев. Аналогичным образом, покрытие таблетки может состоять из ряда слоев, обеспечивающих замедленное высвобождение, возможно, с включением инертных наполнителей, указанных выше для таблеток.
Сиропы и эликсиры, содержащие активные вещества или их комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, могут дополнительно содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, и усилитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Они также могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачивающие агенты, такие как, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как п-гидроксибензоаты.
Растворы для инъекции и вливания готовят обычным образом, например путем добавления изотонических агентов, консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли щелочных металлов этилендиаминтетрауксусной кислоты, необязательно с использованием эмульгаторов и/или диспергирующих агентов, хотя если в качестве разбавителя используют воду, то в качестве сольватирующих или растворяющих средств необязательно можно использовать органические растворители и помещать во флаконы или ампулы для инъекции или бутыли для вливания.
Капсулы, содержащие одно или большее количество активных веществ или комбинации активных веществ, например, можно изготовить путем смешивания активных веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и их помещения в капсулы из желатина.
Подходящие суппозитории, например, можно изготовить путем смешивания с носителями, предназначенным для этой цели, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или его производные.
Инертные наполнители, которые можно использовать, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, фракции нефти), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), одно- или многоатомные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, порошкообразные природные минералы (например, каолины, глины, тальк, мел), порошкообразные синтетические минералы (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработанные сульфитные щелоки, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).
Препараты можно вводить обычным путем, предпочтительно пероральным или чрескожным путем, наиболее предпочтительно пероральным путем. Разумеется, в случае перорального введения наряду с указанными выше носителями таблетки могут содержать добавки, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат совместно с различными добавками, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Кроме того, при таблетировании одновременно можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий в дополнение к указанным выше инертным наполнителям активные вещества можно объединять с различными усилителями вкуса и красителями.
Для парентерального введения можно использовать растворы активных веществ в подходящих жидких носителях.
Доза для внутривенного введения составляет 1-1000 мг/ч, предпочтительно от 5 до 500 мг/ч.
Однако иногда в зависимости от массы тела, пути введения, индивидуальной реакции на лекарственное средство, характера композиции и времени введения или промежутка между введениями лекарственного средства может понадобиться отклонение от указанных количеств. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточным введение дозы, меньшей, чем указанная выше минимальная, тогда как в других случаях может потребоваться превышение верхнего предельного количества. При введении больших количеств можно рекомендовать их разделение на несколько меньших доз, вводимых в течение суток.
Все патенты и не являющиеся патентами документы или литература, цитированные в настоящей заявке, во всей своей полноте включены в нее качестве ссылки.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    - 61 029210 в которой кольцо А представляет собой
    К! обозначает Ν(Κ3)2 или водород;
    Су обозначает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью К2 и необязательно замещен с помощью Р, С1 или СгСд-алкоксигруппы;
    К2 выбран из группы, включающей Ь-Лг, С1-С6-алкил и СгС3-алкоксигруппу, все Аг, С1-С6-алкилы и С1-С3-алкоксигруппы необязательно замещены с помощью Р, С1, галоген-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила, К3-5(О)2-, -СН -С(О)-ЯН(К3) или С1-С3-алкоксигруппы;
    Ь обозначает мостик, выбранный из группы, включающей связь, О, >С(О), -СН2-, -О-СН2-, -ΝΗ-, -ΝΗ-СНг-, -СНг-ΝΗ-, -С(О)-НН-СН2-, -ΝΗ-Ο(Ο)-ΝΗ- и -Ν(Κ3)-δ(Ο)ω-;
    Аг обозначает С3-С5-циклоалкил, тетрагидрофуранил, фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиазолил, пиперидинил, пиперазинил или пирролидинил;
    Х1 обозначает мостик, выбранный из группы, включающей связь и -(СН2)П-;
    Υ выбран из группы, включающей спироцикл, выбранный из группы, включающей гетероцикл, выбранный из группы, включающей пиперидинил и пирролидинил; и фенил;
    каждый гетероцикл или фенил замещен одним К4;
    каждый η независимо равен 1-4;
    каждый т независимо равен 0-2;
    каждый К3 независимо выбран из группы, включающей водород или С1-С4-алкил; К4 обозначает где К5 не может обозначать водород, или каждый К4 необязательно галогенирован;
    каждый К5 независимо выбран из группы, включающей водород, С1-С3-алкил, галоген С1-С3-алкил, С1-С3-алкил-С1-С3-алкоксигруппу, -СН2-гетероцикл и гетероцикл, каждый гетероцикл необязательно замещен с помощью Р, С1, ОН и СН3-5(О)2-, и каждый гетероцикл выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и 1,4-оксазепан, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором
    - 62 029210
    Су обозначает фенил или пиридинил, каждый из которых замещен с помощью К2 и необязательно замещен с помощью Р, С1 или С1-С2-алкоксигруппы;
    К2 выбран из группы, включающей Ь-Лг и С1-С3-алкоксигруппу, все Аг и С1-С3-алкоксигруппы необязательно замещены с помощью Р, С1, СгС4-алкила, СН3-8(О)2-, -ϋΝ, -С(О)-ХН(СН3) или СГС2алкоксигруппы;
    Р обозначает мостик, выбранный из группы, включающей связь, О, >С(О), -СН2-, -О-СН2-, -ΝΙ I-, -ΝΠ-СНг-, -СНг-ΝΠ-, -С(О)^-СН2-, -КН-С(О)-КН- и -ХН)-8(О)2-;
    Аг обозначает фенил, пиридинил, бензоксазолил или пиперидинил; или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором Су обозначает или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором Χ1-Υ обозначает
    - 63 029210 или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором кольцо А представляет собой
    - 64 029210 или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором кольцо А представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором кольцо А представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором Аг обозначает С3-С5-циклоалкил или тетрагидрофуранил; η = 1.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором Ь-Аг обозначает
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К2 обозначает
    -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН3, -ОСР3 или -ОСИ2СР3.
  11. 11. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    - 65 029210
    - 66 029210
    - 67 029210
    - 68 029210
    - 69 029210
    - 70 029210
    - 71 029210
    - 72 029210
    - 73 029210
    - 74 029210 или их фармацевтически приемлемые соли.
  12. 12. Соединение по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемые соли.
  13. 13. Соединение по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемые соли.
  14. 14. Соединение по п.1 формулы
    - 75 029210 или его фармацевтически приемлемые соли.
  15. 15. Соединение по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемые соли.
  16. 16. Соединение по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемые соли.
  17. 17. Соединение по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемые соли.
  18. 18. Соединение по п.1 формулы
    - 76 029210 или его фармацевтически приемлемые соли.
  19. 19. Соединение по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемые соли.
  20. 20. Соединение по п.1 формулы
  21. 21. Соединение по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемые соли.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ВТК, содержащая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве.
  23. 23. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, астму, аллергический ринит, аллергическую экзему, Вклеточную лимфому, рассеянный склероз, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, воспалительную болезнь кишечника, реакцию трансплантант против хозяина, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит и увеит, включающий введение пациенту соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
EA201500207A 2012-08-10 2013-08-08 Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов btk EA029210B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261681684P 2012-08-10 2012-08-10
PCT/US2013/054096 WO2014025976A1 (en) 2012-08-10 2013-08-08 Heteroaromatic compounds as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500207A1 EA201500207A1 (ru) 2015-08-31
EA029210B1 true EA029210B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=49029216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500207A EA029210B1 (ru) 2012-08-10 2013-08-08 Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов btk

Country Status (25)

Country Link
US (5) US20140045813A1 (ru)
EP (1) EP2882741B1 (ru)
JP (1) JP6348492B2 (ru)
KR (1) KR20150040292A (ru)
CN (1) CN104603124B (ru)
AP (1) AP2015008203A0 (ru)
AU (1) AU2013299557B2 (ru)
BR (1) BR112015002590A2 (ru)
CA (1) CA2881519A1 (ru)
CL (1) CL2015000256A1 (ru)
EA (1) EA029210B1 (ru)
EC (1) ECSP15008851A (ru)
GE (1) GEP201706748B (ru)
HK (1) HK1210161A1 (ru)
IL (1) IL236495A0 (ru)
IN (1) IN2015DN00524A (ru)
MA (1) MA37830B1 (ru)
MX (1) MX2015001802A (ru)
NZ (1) NZ703607A (ru)
PE (1) PE20150756A1 (ru)
PH (1) PH12015500294A1 (ru)
SA (1) SA515360007B1 (ru)
SG (1) SG11201500499TA (ru)
TN (1) TN2015000029A1 (ru)
WO (1) WO2014025976A1 (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013299557B2 (en) 2012-08-10 2017-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors
AU2013340345B2 (en) * 2012-11-02 2016-10-27 Pfizer Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN103848810A (zh) * 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2014151620A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-thiazolecarboxamide dervatives and their use as btk inhibitors
KR102311329B1 (ko) * 2013-03-15 2021-10-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. 약제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
WO2014152114A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
MX2016004030A (es) 2013-09-30 2016-10-26 Beijing Synercare Pharma Tech Co Ltd Inhibidores sustituidos de nicotinamida de btk y su preparacion y uso en el tratamiento del cancer, inflamacion y enfermedad autoinmune.
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
JP6486954B2 (ja) * 2014-01-29 2019-03-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾール化合物
WO2015185998A2 (en) * 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
CN105085474B (zh) * 2014-05-07 2018-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105884747B (zh) * 2014-08-28 2021-01-05 首药控股(北京)有限公司 一种制备布鲁顿酪氨酸激酶(btk)激酶抑制剂的制备方法
RS62525B1 (sr) * 2015-12-16 2021-11-30 Boehringer Ingelheim Int Bipirazolil derivati korisni za lečenje autoimunih oboljenja
CA3008488C (en) * 2015-12-16 2023-10-10 Loxo Oncology, Inc. Compounds useful as kinase inhibitors
CN105646318A (zh) * 2015-12-30 2016-06-08 武汉药明康德新药开发有限公司 一种2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法
EP3402789B1 (en) 2016-01-13 2020-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isoquinolones as btk inhibitors
CN107226805A (zh) * 2016-03-24 2017-10-03 北京天诚医药科技有限公司 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20200136503A (ko) 2016-08-15 2020-12-07 노파르티스 아게 오파투무맙을 사용한 다발성 경화증의 치료 요법 및 방법
CN107759602B (zh) * 2016-08-17 2020-04-21 中国科学院上海药物研究所 含有共轭联烯结构的化合物、其药物组合物和用途
JOP20190113A1 (ar) * 2016-11-18 2019-05-15 Biocad Joint Stock Co مثبطات بروتون تيروزين كيناز
US20200369611A1 (en) * 2017-08-01 2020-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Intermediate compounds and methods
TWI767148B (zh) * 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
BR112021011084A2 (pt) * 2018-12-13 2021-08-31 Intervet International B.V. Processo para preparar 1-[(3r,4s)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida
KR102200032B1 (ko) * 2019-03-13 2021-01-08 전남대학교산학협력단 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
CA3139795A1 (en) * 2019-05-10 2020-11-19 Henan Normal University Substituted 1-amino-1h-imidazole-5-carboxamide as bruton's tyrosine kinase inhibitors
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN114573586B (zh) * 2020-11-28 2023-11-03 杭州和正医药有限公司 一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的多环化合物、药物组合物及其应用
CA3241069A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Adrianus Petrus Antonius De Man Macrocyclic btk inhibitors
WO2023110936A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Netherlands Translational Research Center Holding B.V Reversible macrocyclic kinase inhibitors
WO2024028458A2 (en) * 2022-08-04 2024-02-08 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic receptor agonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007117692A2 (en) * 2006-04-11 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles, imidazoles, and pyrazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2008121742A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2010055304A2 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Sareum Limited Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9608435D0 (en) 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IL160327A0 (en) * 2001-08-13 2004-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity
JP2006515828A (ja) * 2001-09-27 2006-06-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化学化合物
FR2881426B1 (fr) 2005-02-03 2007-03-30 Aventis Pharma Sa Pyrolles et imidazoles substitues, compositions les contenant, procede de frabrication et utilisation
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
PT2526933E (pt) 2006-09-22 2015-06-23 Pharmacyclics Inc Inibidores da tirosina-quinase de bruton
UA103327C2 (en) 2008-06-24 2013-10-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
ES2445099T3 (es) 2008-07-29 2014-02-28 Université de Liège Una prueba de marcador genético para braquispina y fertilidad en ganado vacuno
CN102395585A (zh) 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
KR20120096076A (ko) 2009-12-17 2012-08-29 메르크 파텐트 게엠베하 스핑고신 키나아제 저해제
PL2578585T3 (pl) 2010-05-31 2017-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodna purynonu jako inhibitor kinazy btk
EP2603216A4 (en) * 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
AU2012257802A1 (en) 2011-05-17 2013-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2744804B1 (en) 2011-08-17 2017-05-17 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2013113097A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Beta Pharma Canada Inc. Cyclic molecules as bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP2838898B1 (en) 2012-04-20 2017-01-18 Advinus Therapeutics Limited Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
AU2013299557B2 (en) 2012-08-10 2017-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors
EP2895473A1 (en) 2012-09-13 2015-07-22 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AU2013340345B2 (en) 2012-11-02 2016-10-27 Pfizer Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN103848810A (zh) 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2014152114A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
CN105745202A (zh) 2013-09-03 2016-07-06 卡尔那生物科学株式会社 新型2,6-二氨基嘧啶衍生物
JP6486954B2 (ja) 2014-01-29 2019-03-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾール化合物
RS62525B1 (sr) 2015-12-16 2021-11-30 Boehringer Ingelheim Int Bipirazolil derivati korisni za lečenje autoimunih oboljenja

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007117692A2 (en) * 2006-04-11 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles, imidazoles, and pyrazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2008121742A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2010055304A2 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Sareum Limited Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013299557B2 (en) 2017-06-22
TN2015000029A1 (en) 2016-06-29
CN104603124B (zh) 2018-04-17
US10875852B2 (en) 2020-12-29
WO2014025976A1 (en) 2014-02-13
US10138229B2 (en) 2018-11-27
NZ703607A (en) 2018-02-23
SG11201500499TA (en) 2015-03-30
CA2881519A1 (en) 2014-02-13
ECSP15008851A (es) 2015-12-31
US20190112302A1 (en) 2019-04-18
CL2015000256A1 (es) 2015-07-03
IN2015DN00524A (ru) 2015-06-26
JP2015524480A (ja) 2015-08-24
EP2882741A1 (en) 2015-06-17
EP2882741B1 (en) 2018-10-24
US20140045813A1 (en) 2014-02-13
IL236495A0 (en) 2015-02-26
US20160031872A1 (en) 2016-02-04
BR112015002590A2 (pt) 2019-08-06
PH12015500294B1 (en) 2015-04-20
US20170320867A1 (en) 2017-11-09
EA201500207A1 (ru) 2015-08-31
KR20150040292A (ko) 2015-04-14
AU2013299557A1 (en) 2015-01-29
MA37830B1 (fr) 2018-09-28
MX2015001802A (es) 2015-05-07
PH12015500294A1 (en) 2015-04-20
JP6348492B2 (ja) 2018-06-27
AP2015008203A0 (en) 2015-01-31
US20180086748A1 (en) 2018-03-29
MA20150290A1 (fr) 2015-08-31
SA515360007B1 (ar) 2016-09-04
HK1210161A1 (en) 2016-04-15
PE20150756A1 (es) 2015-06-03
CN104603124A (zh) 2015-05-06
GEP201706748B (en) 2017-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029210B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов btk
JP6976947B2 (ja) 自己免疫疾患の処置に有用なビピラゾリル誘導体
EP2970300B1 (en) Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
RU2441006C2 (ru) 4, 5-ДИГИДРО-[1, 2, 4]ТРИАЗОЛО[4, 3-F]ПТЕРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ Plk1 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
US11098057B2 (en) 9,10,11,12-tetrahydro-8H-[1,4]diazepino[5′,6′:4,5]thieno[3,2-F]quinolin-8-one compounds and uses thereof
WO2022012623A1 (en) Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
EP3402789B1 (en) Isoquinolones as btk inhibitors
EP2970163B1 (en) 5-thiazolecarboxamide dervatives and their use as btk inhibitors
CN111163775B (zh) 作为cdk8/cdk19抑制剂的新型[1,6]萘啶化合物和衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU