KR20150040292A - 브루톤 티로신 키나제 (btk) 억제제로서의 헤테로방향족 화합물 - Google Patents
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
Description
출원 데이터
본 출원은 2012년 8월 10일에 출원된 미국 가특허 출원 일련번호 제61/681,684호에 대한 이익을 주장한다.
본 발명의 배경
1. 기술 분야
본 발명은, BTK를 억제하는 신규 화합물 및 이의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
2. 배경 정보
사람 효소의 단백질 키나제 계열의 구성원은, 포스페이트 그룹의 첨가를 통한 특정 단백질의 이들의 번역-후 변형으로 인한 다수의 별개의 신호 전달 프로세스에 있어 중요한 조절 역할을 한다(Hunter, Cell, 1987 50, 823-829). 브루톤 티로신 키나제(BTK: Bruton's tyrosine kinase)는 티로신 키나제의 Tec 계열의 구성원이고, B 세포 발달, 활성화 및 항체 생산에서 중요한 역할을 한다.
B 세포 생물학에 대한 BTK의 기여는, BCR 참여에 따라 약화된 칼슘 신호전달을 나타내고, 프로-B 세포 단계와 프레-B 세포 단계 사이의 차단으로 인하여 말초에 성숙한 B 세포가 결여되어 있고, 정상의 건강한 대상체보다 더 낮은 수준의 순환 항체를 갖는, 사람에서의 X-연결된 무감마글로불린혈증(XLA) 면역 결핍증(문헌[Lindvall, Immunol Rev 2005, 203, 200-215]에서 검토됨)으로 예시된다. 류마티스 관절염(RA) 및 다발성 경화증(MS)과 같은 질환에서의 B 세포 결실 항-CD20 분자를 이용한 최근 임상 시험의 결과는, B 세포가, 자가면역 장애를 제어하기 위한 중요한 개입절(intervention node)을 제공한다는 가설을 지지한다(Townsend et al. 2010). 이와 같이, BTK의 억제를 통한 B 세포 활성화 및 증식의 약화는, 유사한 치료학적 이점을 제공할 수 있고, 콜라겐 유도된 관절염(Jansson, 1993, Clin Exp Immunol 94, 459-xxx) 및 실험적 자가면역 뇌염(Svensson et al. 2002 및 Mangla et al 2004)에 대해 입증된 BTK-결핍 마우스의 내성과 일치한다. 유사하게, B 세포 자극 인자 BlyS에 대한 중화 항체로 관찰된 임상학적 효능은 전신성 홍반성 낭창(SLE)의 병리 생리학에서의 B 세포에 관한 역할을 지지한다(La Cava 2010). SLE의 뮤린 모델에서의 항-DNA 항체를 포함하는 자가 항체의 생산을 위한 BTK의 필요성(Steinberg et al., 1982; Golding et al., 1983; Scribner et al., 1987; Seldin et al., 1987; Satterthwaite et al., 1998; Takeshita et al., 1998; Whyburn et. al., 2003)을 고려하면, BTK 억제제는 SLE 환자에게 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
골수 세포 내에서, BTK 신호 전달은, 자극된 단핵구로부터의 염증성 사이토카인(예를 들면, TNF)의 자극된 방출(Horwood, J Exp Med, 2003, 1603-xxx)에, 그리고, 단리된 파골 세포에서의 최적 액틴 세포 골격 조직화 및 열공성 골 흡수(Danks, 2011, J Bone and Mineral Research, 26, 182-192)에 필요하다. BTK가 결여되어 있는 골수 유도된 비만 세포는, 손상된 활성화-유도된 탈과립화 및 사이토카인 방출(ref)을 나타낸다. 자가면역 및 알레르기성 장애의 발병에 연루된 다중 세포 유형에 걸친 신호 전달 프로세스에서의 BTK의 역할을 고려하면, BTK 활성의 억제는 RA, MS, SLE, 천식, 및 알레르기성 장애와 같은 질환에서 임상학적 이점을 제공할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은, 신규한 부류의 헤테로방향족 화합물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법을 포함한다. 이들 화합물은, 이들 화합물이 BTK에 대한 양호한 억제 효과를 나타내므로 자가면역 및 알레르기성 장애의 치료에 유용하다.
제1 일반 실시형태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
A 환은,
R1은 N(R3)2 또는 수소이고;
Cy는, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 R2로 치환되고, 또한 이들 각각은 할로겐, 할로 C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 임의로 치환되고;
R2는,
L-Ar, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택되고,
Ar, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시 각각은, 할로겐, 할로 C1 -4 알킬, C1 -4 알킬, R3-S(O)m-, -CN, -C(O)-N(R3)2 또는 C1 -4 알콕시로 임의로 치환되며;
L은, 결합, O, >C(O), -(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -N(R3)-, -N(R3)-(CH2)n-, -(CH2)n-N(R3)-, -C(O)-N(R3)-, -C(O)-N(R3)-(CH2)n-, -N(R3)-C(O)-N(R3)-, -N(R3)-C(O)-, -S(O)m-N(R3)- 및 -N(R3)-S(O)m-으로부터 선택되는 링커이고, 여기서, 각각의 L에서의 상기 -CH2-는, C1 -3 알킬로 대체될 1 내지 2개의 수소를 가질 수 있고, 상기 C1-3 알킬 그룹은 임의로 환화되어 C3 -6 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
Ar은 카보사이클, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
X1은, 결합, -(CH2)n-으로부터 선택되는 링커이고;
Y는, 0 내지 1개의 환 질소 원자를 임의로 함유하는 C7-C10 스피로사이클, 질소 함유 모노-사이클릭 또는 바이-사이클릭 헤테로사이클, 카보사이클, 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 1개의 R4로 치환되며;
R4는
각각의 n은 독립적으로 1 내지 4이고;
각각의 m은 독립적으로 0 내지 2이고;
각각의 R3은 수소 또는 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬 C1 -4 알콕시, -(CH2)n-헤테로사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 헤테로사이클은 할로겐, OH 및 R3-S(O)m-로 임의로 치환되며;
Cy, R1 내지 R5, X1 및 Y에 대해 상기 정의된 각각의 그룹은, 가능한 경우 부분적으로 또는 완전하게 할로겐화될 수 있다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태에 있어서,
A 환이,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
Cy가 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 이들 각각은 R2로 치환되고, 또한 이들 각각은 F, Cl 또는 C1 -4 알콕시로 임의로 치환되며;
R2가,
L-Ar 및 C1 -3 알콕시로부터 선택되고,
Ar 및 C1 -3 알콕시 각각은 F, Cl, C1 -4 알킬, R3-S(O)2-, -CN, -C(O)-NH(R3) 및 C1 -3 알콕시로 임의로 치환되며;
L이, 결합, O, >C(O), -CH2-, -O-CH2-, -NH-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-NH- 및 -N(R3)-S(O)m-으로부터 선택되는 링커이고;
Ar이 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
Cy가 페닐 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 R2로 치환되고, 또한 이들 각각은 F, Cl 또는 C1 -2 알콕시로 임의로 치환되며;
R2가,
L-Ar 및 C1 -3 알콕시로부터 선택되고,
Ar 및 C1 -3 알콕시 각각은 F, Cl, C1 -4 알킬, CH3-S(O)2-, -CN, -C(O)-NH(R3) 및 C1 -2 알콕시로 임의로 치환되며;
L이, 결합, O, >C(O), -CH2-, -O-CH2-, -NH-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-NH- 및 -N(R3)-S(O)m-으로부터 선택되는 링커이고;
Ar이 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 피페리디닐인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
Cy가 페닐 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 R2로 치환되고, 또한 이들 각각은 F, Cl 또는 C1 -2 알콕시로 임의로 치환되며;
R2가,
L-Ar 및 C1 -3 알콕시로부터 선택되고,
Ar 및 C1 -3 알콕시 각각은 F, Cl, C1 -4 알킬, CH3-S(O)2-, -CN, -C(O)-NH(CH3) 또는 C1 -2 알콕시로 임의로 치환되며;
L이, 결합, O, >C(O), -CH2-, -O-CH2-, -NH-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-NH- 및 -N(H)-S(O)2-로부터 선택되는 링커이고;
Ar이 페닐, 피리디닐, 벤즈옥사졸릴 또는 피페리디닐인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
X1이, 결합 및 -(CH2)n-으로부터 선택되는 링커이고;
Y가,
피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클; 및
페닐로부터 선택되고,
헤테로사이클 또는 페닐 각각은 1개의 R4로 치환되며;
R4는
각각의 R5가 수소, C1 -3 알킬, 할로 C1 -3 알킬, C1 -3 알킬C1 -3 알콕시, -CH2-헤테로사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 헤테로사이클은 F, Cl, OH 및 CH3-S(O)2-로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 1,4-옥사제판으로부터 선택되는,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
X1이, 결합 및 -(CH2)n-로부터 선택되는 링커이고;
Y가,
피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클; 및
페닐로부터 선택되고,
헤테로사이클 또는 페닐 각각은 1개의 R4로 치환되며;
R4는
각각의 R5는 수소, C1 -3 알킬, -CF3, C1 -3 알킬 C1 -3 알콕시, -CH2-헤테로사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 헤테로사이클은 F, Cl, OH 및 CH3-S(O)2-로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피페리디닐 및 1,4-옥사제판으로부터 선택되는,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
Cy가
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
X-Y =
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
A 환이,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
A 환이
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
A 환이
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
A 환이
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
R2가
L-Ar이고;
L이, 결합, O 및 -O-(CH2)n-로부터 선택되는 링커이고;
n이 1 내지 3이고;
Ar이 카보사이클 또는 헤테로사이클인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
Ar이 C3 -5 사이클로알킬 또는 테트라하이드로푸라닐이고;
n = 1인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 실시형태에서, 본원의 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서,
R2가,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은, 표 I에, 당해 분야에 공지되어 있는 일반적인 도식, 예, 및 방법의 관점에서 제조될 수 있는 제조된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은, 추가로, 화학식 I의 화합물의 대사물질, 및 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명은, 추가로, 무기산 또는 유기산 또는 염기와의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은, 의약으로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은, 환자의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은, 자가면역 질환 및 알레르기성 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은, 자가면역 질환 및 알레르기성 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은, 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염들 중 하나의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 자가면역 질환 및 알레르기성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은, 활성 물질로서 1개 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을, 임의로 종래 부형제 및/또는 담체와의 배합물로 함유하는, 약제학적 제제에 관한 것이다.
정의
본원에 구체적으로 정의되지 않는 용어들은, 본원의 전체 개시 및 전체 맥락의 관점에서 당업자에게 명백한 의미들을 갖는다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같은 하기 정의를 적용한다:
접두사 Cx -y(여기서, x 및 y는 각각 자연수를 나타낸다)의 사용은, 상기 쇄 또는 환 구조가 또는 직접적 회합으로 특정되고 언급된 전체로서의 쇄와 환 구조의 조합이, 최대 y의 그리고 최소 x의 탄소 원자들로 이루어질 수 있음을 나타낸다.
알킬은 1가의 포화된 탄화수소 쇄를 나타내고, 이는 직쇄(분지되지 않음) 형태 및 분지쇄 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 알킬이 치환되는 경우, 치환은, 수소를 지닌 탄소 원자 모두에 대해, 각각의 경우에서의 단일 치환(monosubstitution) 또는 다중 치환(polysubstitution)에 의해 서로 독립적으로 발생할 수 있다.
예를 들면, 용어 "C1 - 5알킬"로는, 예를 들면, H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-이 포함된다.
알킬의 추가의 예로는 메틸(Me; CH3), 에틸(Et; -CH2CH3), 1-프로필(n-프로필; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr; 이소-프로필; -CH(CH3)2), 1-부틸(n-부틸; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(이소-부틸; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(sec-부틸; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(tert-부틸; t-Bu; -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 3-메틸-1-부틸(이소-펜틸; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-디메틸-1-프로필(네오-펜틸; -CH2C(CH3)3), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(n-헥실; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-디메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-디메틸-1-부틸(-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-디메틸-1-부틸(-CH2CH2C(CH3)3), 2-메틸-1-펜틸(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-메틸-1-펜틸(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헵틸(n-헵틸), 2-메틸-1-헥실, 3-메틸-1-헥실, 2,2-디메틸-1-펜틸, 2,3-디메틸-1-펜틸, 2,4-디메틸-1-펜틸, 3,3-디메틸-1-펜틸, 2,2,3-트리메틸-1-부틸, 3-에틸-1-펜틸, 1-옥틸(n-옥틸), 1-노닐(n-노닐); 1-데실(n-데실) 등이 있다.
임의의 추가의 정의가 없는 용어들인 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등은, 상응하는 수의 탄소 원자들을 갖는 포화된 탄화수소 그룹을 의미하고, 여기서, 모든 이성체 형태들도 포함된다.
알킬에 대한 상기 정의는, 알킬이, 다른 (조합된) 그룹, 예를 들면, Cx -y알킬아미노 또는 Cx -y알콕시의 일부인 경우에도 적용한다.
알킬과 달리, 알케닐은 2개 이상의 탄소 원자들로 이루어지고, 여기서, 2개 이상의 인접한 탄소 원자들이 C-C 이중 결합에 의해 함께 연결되고, 탄소 원자는 1개의 C-C 이중 결합의 부분일 수만 있다. 2개 이상의 탄소 원자들을 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬에서, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 수소 원자들이 형식적으로 제거되고, 자유 원자가들이 포화되어 제2 결합을 형성하는 경우, 이에 상응하는 알케닐이 형성된다.
알케닐은 이중 결합(들)과 관련해서는 시스(cis) 또는 트랜스(trans), 또는 E 또는 Z 배향으로 임의로 존재할 수 있다.
알킬과 달리, 알키닐은 2개 이상의 탄소 원자들로 이루어지고, 여기서, 2개 이상의 인접한 탄소 원자들이 C-C 삼중 결합에 의해 함께 연결된다. 2개 이상의 탄소 원자들을 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬에서, 인접한 탄소 원자들에서 각각의 경우에 2개의 수소 원자들이 형식적으로 제거되고, 자유 원자가들이 포화되어 2개의 추가의 결합을 형성하는 경우, 이에 상응하는 알키닐이 형성된다.
할로알킬(할로알케닐, 할로알키닐)은, 탄화수소 쇄의 1개 이상의 수소 원자를 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자들로 서로 독립적으로 대체함으로써 상기에 정의된 알킬(알케닐, 알키닐)로부터 유도된다. 할로알킬(할로알케닐, 할로알키닐)이 추가로 치환되는 경우, 치환은, 수소를 지닌 탄소 원자 모두에 대해, 각각의 경우에서 단일 치환 또는 다중 치환의 형태로 서로 독립적으로 발생할 수 있다.
할로알킬(할로알케닐, 할로알키닐)의 예로는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -C≡C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 등이 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자에 관한 것이다.
사이클로알킬은 서브 그룹들인 모노사이클릭 탄화수소 환, 바이사이클릭 탄화수소 환 및 스피로-탄화수소 환들로 이루어진다. 이들 시스템은 포화된다. 바이사이클릭 탄화수소 환에 있어서, 2개의 환들은, 이들이 2개 이상의 탄소 원자들을 함께 갖도록 함께 연결된다.
사이클로알킬이 치환되는 경우, 치환은, 수소를 지닌 탄소 원자 모두에 대해, 각각의 경우에서 단일 치환 또는 다중 치환의 형태로 서로 독립적으로 발생할 수 있다. 사이클로알킬 자체는, 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통해 분자에 치환체로서 연결될 수 있다.
사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸이 있다.
상응하는 그룹들은 예를 들면 다음과 같다:
스피로사이클은, 1개의 탄소 원자(스피로 원자)가 2개의 환에 함께 속하는 스피로-탄화수소 환이다.
아릴은, 1개 이상의 방향족 카보사이클을 갖는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 카보사이클이다. 바람직하게는, 이는, 6개의 탄소 원자들을 갖는 모노사이클릭 그룹(페닐), 또는 9개 또는 10개의 탄소 원자들을 갖는 바이사이클릭 그룹(2개의 6원환, 또는 5원환을 갖는 1개의 6원환)을 나타내고, 여기서, 제2 환은, 방향족일 수도 있지만, 포화되거나 부분적으로 포화될 수도 있다.
아릴이 치환되는 경우, 치환은, 수소를 지닌 탄소 원자 모두에 대해, 각각의 경우에서 단일 치환 또는 다중 치환의 형태로 서로 독립적으로 발생할 수 있다. 아릴 자체는 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통해 분자에 치환체로서 연결될 수 있다.
아릴의 예로는 페닐 및 나프틸이 있다.
아릴의 상기 정의는, 또한, 아릴이 다른 (조합된) 그룹, 예를 들면, 아릴아미노, 아릴옥시 또는 아릴알킬의 일부인 경우에도 적용한다.
헤테로사이클릴은 환 시스템을 나타내고, 이는, 탄화수소 쇄의 1개 이상의 그룹 -CH2-를 -O-, -S- 또는 -NH-로 서로 독립적으로 대체함으로써 상기에 정의된 사이클로알킬 또는 스피로사이클로부터 유도되고, 여기서, 총 5개 이하의 헤테로 원자가 존재할 수 있으며, 1개 이상의 탄소 원자가, 2개의 산소 원자 사이에, 그리고, 2개의 황 원자 사이에, 또는 1개의 산소와 1개의 황 원자 사이에 존재할 수 있고, 전체로서의 환은 화학적 안정성을 가져야만 한다. 헤테로 원자는 모든 가능한 산화 단계에 임의로 존재할 수 있다(황 → 설폭사이드 -SO-, 설폰 -SO2-; 질소 → N-옥사이드).
헤테로사이클릴이 치환되는 경우, 치환은, 수소를 지닌 탄소 원자 및/또는 질소 원자 모두에 대해, 각각의 경우에서 단일 치환 또는 다중 치환의 형태로 서로 독립적으로 발생할 수 있다. 헤테로사이클릴 자체는 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통해 분자에 치환체로서 연결될 수 있다.
헤테로사이클릴의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 하기 헤테로사이클릭 스피로사이클이 있다:
헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로방향족 환 또는 1개 이상의 헤테로방향족 환을 갖는 폴리사이클릭 환을 나타내고, 상기 헤테로아릴은, 상응하는 아릴 또는 사이클로알킬과 비교하면, 1개 이상의 탄소 원자 대신에, 질소, 황 및 산소 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1개 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자들을 포함하며, 여기서, 생성된 그룹은 화학적으로 안정해야만 한다. 헤테로아릴의 존재에 대한 전제 조건은 헤테로 원자 및 헤테로방향족 시스템이다.
헤테로아릴이 치환되는 경우, 치환은, 수소를 지닌 탄소 원자 및/또는 질소 원자 모두에 대해, 각각의 경우에서 단일 치환 또는 다중 치환의 형태로 서로 독립적으로 발생할 수 있다. 헤테로아릴 자체는 환 시스템의 모든 적합한 위치, 탄소 및 질소 둘 다를 통해 분자에 치환체로서 연결될 수 있다.
헤테로아릴의 예로는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴 등이 있다.
헤테로 원자는 모든 가능한 산화 단계에 임의로 존재할 수 있다(황 → 설폭사이드 -SO-, 설폰 -SO2-; 질소 → N-옥사이드).
카보사이클은, 3개 내지 12개의 탄소 원자들을 함유하는 탄화수소 환을 포함한다. 이들 카보사이클은, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템 중 어느 하나일 수 있다. 비-방향족 환 시스템은 단일 치환되거나 다중 치환될 수 있다. 바람직한 카보사이클로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타닐, 사이클로헵테닐, 페닐, 인다닐, 인데닐, 벤조사이클로부타닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 나프틸, 데카하이드로나프틸, 벤조사이클로헵타닐 및 벤조사이클로헵테닐이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원의 상기 이러한 섹션에 정의된 모든 사이클릭 및 비사이클릭(acyclic) 시스템은, 가능한 경우, 그리고, 달리 나타내지 않는 경우, 임의로 부분적으로 또는 완전하게 할로겐화되는 것으로 이해될 것이다.
입체화학/용매화물/수화물: 구체적으로 나타내지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은, 호변 이성체 및 모든 입체 이성체, 광학 이성체, 및 기하 이성체(예를 들면, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, E/Z 이성체 등) 및 이들의 라세미체뿐만 아니라, 상이한 비율의 개별 거울상 이성체들의 혼합물, 부분 입체 이성체들의 혼합물, 또는 상기 형태들 중 어느 것의 혼합물을 포함할 것이고, 여기서, 이러한 이성체 및 거울상 이성체는, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염으로서도 존재한다. 본 발명의 화합물 및 염은, 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물 및 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태, 예를 들면, 수화물은, 본 발명의 목적을 위한 용매화되지 않은 형태와 등가인 것으로 간주된다.
염: 어구 "약제학적으로 허용되는"은, 본원에서, 타당한 의학적 판단의 범위 내이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량형을 나타내는 것으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용되는 염"은, 모 화합물이 이의 산성 또는 염기성 염을 제조함으로써 변형된 것인, 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 염기성 잔기, 예를 들면, 아민의 미네랄 또는 유기산염; 및 산성 잔기, 예를 들면, 카르복실산의 알칼리 유기산염 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
예를 들면, 이러한 염으로는 아세테이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, Ca-에데테이트/에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄 디설포네이트, 에스톨레이트 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르스닐레이트(glycollylarsnilate), 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시말레에이트, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐 아세테이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설파미드, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 톨루엔설포네이트, 트리에티오다이드, 암모늄, 벤즈아틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인이 포함된다.
추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등과 같은 금속 유래의 양이온에 의해 형성될 수 있다(또한, 문헌[Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19]을 참조한다).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 종래 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를, 물에서 또는 유기 희석제, 예를 들면, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물에서, 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제하거나 단리하는데 유용한, 상기 언급된 산과 다른 산에 의한 염(예를 들면, 트리플루오로아세테이트) 또한, 본 발명의 일부를 구성한다.
몇몇의 약어 표기법 및 이들의 구조 관련성(structure correspondence)은 하기에 열거된다:
실선은, 환 시스템이 탄소 원자 1, 2 또는 3을 통해 분자에 부착될 수 있음을 의미하고, 따라서, 하기 표시:
본 발명의 목적을 위한 치료학적 유효량은, 질병의 증상을 제거하거나 이들 증상을 완화시킬 수 있거나, 또는 치료된 환자의 생존을 연장시키는, 물질의 양을 의미한다.
약어의 목록
본 발명의 특징 및 이점은, 본 발명의 범위를 제한하지 않는 예로서 본 발명의 토대를 설명하는 하기 상세한 실시예들로부터 명백해질 것이다:
본 발명에 따른 화합물의 제조
일반적 합성 방법
최적 반응 조건 및 반응 시간은, 사용되는 특정 반응제에 따라 변할 수 있다. 달리 구체화하지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 특정 절차들이 합성 실시예 섹션에 제공된다. 중간체 및 생성물은 실리카 겔 상의 크로마토그래피, 재결정화 및/또는 역상 HPLC(RHPLC)에 의해 정제될 수 있다.
별도의 거울상 이성체는, 키랄 HPLC를 이용한 라세미 생성물의 분할(resolution)에 의해 수득될 수 있다. RHPLC 정제 방법은, 0.1% 포름산 또는 0.1% TFA를 함유하는 물 중의 0 내지 100%의 어느 농도의 아세토니트릴을 사용하였고, 하기 컬럼들 중 하나를 사용하였다:
a) Waters Sunfire OBD C18 5㎛ 30x150mm 컬럼
b) Waters XBridge OBD C18 5㎛ 30x150mm 컬럼
c) Waters ODB C8 5㎛ 19x150mm 컬럼
d) Waters Atlantis ODB C18 5㎛ 19x50mm 컬럼
e) Waters Atlantis T3 OBD 5㎛ 30x100mm 컬럼
f) Phenomenex Gemini Axia C18 5㎛ 30x100mm 컬럼.
HPLC 방법:
분석적 LC/MS 분석 방법 A:
컬럼: Thermo Scientific, Aquasil C18, 50 x 2.1 mm, 5㎛ 컬럼
구배:
분석용 LC/MS 분석 방법 B:
컬럼: Waters BEH 2.1x50mm C18 1.7㎛ 컬럼
구배:
본 발명에 따른 화합물은 본원에서 이후에 기술되는 합성 방법에 의해 제조되고, 여기서, 화학식들에서의 치환체들은, 본원에서 상기에 정의한 의미를 갖는다. 이들 방법은, 이들 예에 대해 주장되는 주제(subject matter) 및 화합물들에 대한 범위를 제한하지 않는 본 발명에 대한 설명으로서 의도된다. 출발 화합물의 제조가 기술되지 않는 경우, 이들은 상업적으로 입수가능하거나, 공지의 화합물과 유사하게 또는 본원에 기술되어 있는 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 문헌에 기술되어 있는 물질은, 공개되어 있는 합성 방법에 따라 제조한다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응 도식 Ia 및 Ib에 나타낸 바와 같이 하여 제조할 수 있다:
반응 도식 Ia:
반응 도식 Ia에서, 헤테로사이클 A를, 적합한 염기로 처리하고, 이탈 그룹(LG: leaving group) B를 함유하는 X1-Y 그룹과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 제공한다:
반응 도식 Ib:
반응 도식 Ib에서, C(여기서, X = O, N, S 또는 NH2)는 D와 함께 축합되어 화학식 I의 화합물을 제공한다.
합성
실시예
방법 1
중간체 I-1의 합성
CH2Cl2 중의 R-1(5.0g, 23mmol)의 용액을 TEA(6.5mL, 47mmol) 및 DMAP(0.57g, 4.7mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을, 24h 동안 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을, EtOAc에 용해시키고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척한다. 유기물을 수집하고, 휘발물은 진공에서 제거한다. 조(crude) 잔류물을 Et2O로 연마하고, 고체 여과하고, 수집하여, I-1(5.6g, 65%)을 제공한다. m/z 367.9 [M+].
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다.
방법 2
중간체
I-4의 합성 및 부분 입체 이성체 I-5 및 I-6의 분리
THF(3.5L) 중의 PPh3CH3Br(578g, 1.62mol)의 용액에, N2 하에 -78℃에서 n-BuLi(600mL, 1.5mol)의 용액을 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 1h 동안 교반하고, 이어서, THF(2.0L) 중의 R-2(200g, 1.08mol)을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물을 난온(warm temperature) 내지 주위 온도에 두고, 1h 동안 교반하고, 이어서, H2O에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기층을, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 25% EtOAc)에 의해 농축 및 정제하여 화합물 R-3(70g, 36%)을 제공한다.
Et2O(150mL) 중의 R-3(20g, 109mmol)의 용액에, N2 하에 10℃에서 Zn-Cu(56.2g, 436mmol)를 첨가한다. DME(150mL) 중의 트리클로로아세틸 클로라이드(39.7g, 218mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 난온 내지 주위 온도에 두고, 2일 동안 교반한다. 상기 혼합물을, 수성 NaHCO3로 처리하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 25% EtOAc)에 의해 농축 및 정제하여 화합물 R-4(11g, 34%)를 제공한다.
MeOH(400mL) 중의 포화된 NH4Cl(64.7g, 1.21mol) 중의 R-4(35.5g, 121mmol)의 용액에, Zn(79.1g, 1.21mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 8h 동안 교반한다. 상기 혼합물을, 수성 H2O로 처리하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 25% EtOAc)에 의해 농축 및 정제하여 화합물 R-5(19g, 69%)를 제공한다.
THF(200mL) 중의 R-5(19g, 84.3mmol)의 혼합물에, 0℃에서 NaBH4(12.8g, 337.2mmol)을 첨가하고, 이어서, 주위 온도에서 6h 동안 교반한다. 상기 혼합물을, MeOH 및 H2O로 처리하고, 이어서, EtOAc로 추출한다. 유기층을, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 50% EtOAc)에 의해 농축 및 정제하여 화합물 R-6(12g, 63%)을 얻는다.
CH2Cl2(300mL) 중의 R-6(22g, 96.8mmol) 및 피리딘(23.2g, 290.4mmol)의 혼합물에, 0℃에서 TsCl(27.7g, 145.2mmol)을 첨가하고, 이어서, 주위 온도에서 밤새 교반한다. 상기 혼합물을, H2O로 처리하고, 이어서, EtOAc로 추출한다. 유기층을, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 40% EtOAc)에 의해 농축 및 정제하여 화합물 I-4(26.6g, 72%)를 얻는다. m/z 382.2 [M+H]. I-4를 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 40% EtOAc)에 의해 분리시켜 부분 입체 이성체 I-5(m/z 382.2 [M+H]) 및 I-6(m/z 382.2 [M+H])을 제공한다.
방법 3
중간체
I-8의 합성
CH2I2(350mL) 중의 R-7(15.0g, 97mmol)의 용액에 이소아밀니트라이트(58.7g, 580mmol)를 첨가한다. 상기 용액을, 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 70℃로 2시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을, 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, EtOAc과 수성 중아황산 나트륨 사이에 분배한다. 유기물을, 수집하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 50% EtOAc)에 의해 정제하여 I-7(1.31g, 51%)을 제공한다. m/z 266.8 [M+H].
DMF(20mL) 중의 I-7(2.0g, 7.5mmol), 4-페녹시페닐보론산(2.0g, 9.3mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II)(1.5g, 2.1mmol)의 용액 및 2M 수성 Cs2CO3(10mL)를 120℃에서 2h 동안 가열한다. 상기 혼합물을, 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, EtOAc와 수성 NH4Cl 사이에 분배한다. 유기물을, 수집하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 중의 10 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 I-8(1.6g, 69%)을 제공한다. m/z 309.1 [M+H].
방법 4
중간체
I-9의 합성
0℃에서 THF(200mL) 중의 말로니트릴(7.55g, 114mmol)에, 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 4.57g, 114mmol)을 질소 기류 하에 서서히 첨가한다. 10분 후, R-8(27g, 115mmol)을 첨가하고, 빙욕을 제거한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 1.5h 동안 교반하고, 이어서, 디메틸설페이트를 첨가하고, 이어서, 2h 동안 환류 가열한다. 상기 혼합물을, 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 트리에틸아민 및 하이드라진을 첨가한다. 상기 혼합물을, 2h 동안 환류 가열하고, 이어서, 진공에서 농축시키고, 물로 희석시키고, 10% EtOAc 중의 10% MeOH로 추출한다. 유기물을, 수집하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 I-9(5.7g, 18%)를 제공한다. m/z 277.5 [M+H].
방법 5
중간체
I-10의 합성
DMSO(2.5mL) 중의 I-1(200mg, 0.54mmol)의 용액에, KCN(71mg, 1.1mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을, 100℃에서 18h 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기물을, 수집하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 I-10(quant, 120mg)을 제공하였다. m/z 223.1 [M+H].
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다.
방법 6
중간체
I-14의 합성
DMF(2mL) 중의 I-10(250mg, 1.1mmol)의 용액에, 20%(w/w) 수성 (NH4)2S(2mL, 5.9mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 17h 동안 교반하고, 이어서, 물로 희석한다. 얻어진 백색 고체를, 여과하고, 수집하여, I-14(160mg, 55%)를 제공한다. m/z 257.0 [M+H].
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다.
방법 7
중간체
I-19의 합성
EtOH(8.4mL) 중의 I-13(422mg, 1.69mmol)의 용액을 50%(w/w) 수성 하이드록실아민(1.1mL, 16.9mmol)으로 처리한다. 상기 용액을, 70℃에서 2h 동안 가열하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거하여, I-19(478mg, quant)를 제공한다. m/z 284.1 [M+H].
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다.
방법 8
중간체 I-21의 합성
DMF(3mL) 중의 I-8(200mg, 0.65mmol) 및 Cs2CO3(423mg, 1.30mmol)의 용액에, I-1(262mg, 0.71mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을, 60℃에서 18h 동안 가열하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 50% EtOAc)에 의해 정제하여 I-21(217mg, 66%)을 제공한다. m/z 504.2 [M+H].
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다.
방법 9
중간체
I-26의 합성
THF(40mL) 중의 I-6(800mg, 2.6mmol)의 용액에, R-8(650mg, 3.0mmol), 트리-n-옥틸 포스핀(3.0g, 8.0mmol) 및 ADDP(1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘)(2.1g, 8.2mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을, 48h 동안 교반하고, 이어서, 진공에서 농축한다. 잔류물을, 포화된 수성 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배한다. 유기물은 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축한다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 30% EtOAc)에 의해 정제하여, I-24(1.1g, 8.4%)를 제공한다. m/z 506.1 [M+H].
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조한다.
방법 10
중간체
I-30의 합성
1:1 디옥산/물(8mL) 중의 I-21(260mg, 0.52mmol)의 용액을 LiOH(120mg, 5.0mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을, 2h 동안 환류 가열하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거한다. 잔류물을, 2M 수성 HCl을 이용하여 pH = 4로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 DMF(4mL) 중에 용해시키고, 피리딘(80uL, 1.0mmol) 및 Boc 무수물(80mg, 1.0mmol)로 처리한다. 상기 용액을, 10분 동안 교반하고, 이어서, 중탄산 암모늄(95mg, 1.2mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을, 16h 동안 교반하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc와 포화된 수성 NH4Cl 사이에 분배한다. 유기물을, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 중의 20 내지 80% EtOAc, 이어서, CH2Cl2 중의 20% MeOH)에 의해 정제하여 I-29(180mg, 75%)를 제공한다. m/z 475.0 [M+H].
CH2Cl2(3mL) 중의 I-29(180mg, 0.38mmol)의 교반된 용액에, TFA(2mL)를 첨가한다. 상기 용액을, 주위 온도에서 3h 동안 교반하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거한다. 잔류물을 포화된 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배한다. 유기물을, 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 I-30(130mg, 92%)을 제공한다. m/z 375.0 [M+H].
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다.
방법 11
중간체
I-41의 합성
THF(50mL) 중의 R-9(5.00g, 23.6mmol)의 용액에, 미네랄 오일(1.41g, 35.1mmol) 중의 수산화 나트륨의 60% 분산액을 첨가한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 5분 동안 교반하고, 이어서, 디에틸 카보네이트(5.7mL, 47.4mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을, 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 2h 동안 환류 가열한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 냉각시키고, 이어서, 포화된 수성 NH4Cl와 EtOAc 사이에 분배한다. 유기물을, 수집하고, 진공에서 농축시켜, 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 70% EtOAc)에 의해 정제하여 I-40(6.2g, 93%)을 제공한다. m/z 285.1 [M+H].
CH2Cl2(46mL) 중의 I-40(5.2g, 18.3mmol)의 차가운(0℃) 용액에, SO2Cl2(1.5mL, 18.3mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을, 난온 내지 주위 온도에 두고, 30분 동안 교반하고, 이어서, 물로 처리하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, I-41(quant)을 제공한다. m/z 318.9 [M+H].
방법 12
중간체
I-43의 합성
i-PrOH(15mL) 중의 I-15(400mg, 1.48mmol) 및 I-41(943mg, 2.96mmol)을 피리딘(0.36mL, 4.44mmol)으로 처리한다. 상기 혼합물을, 60℃에서 3일 동안 가열하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 40% EtOAc)에 의해 정제하여 I-42(240mg, 30%)를 제공한다. m/z 535.2 [M+H].
MeOH(3mL), THF(1mL) 및 5M 수성 NaOH(0.5mL) 중의 I-42(240mg, 0.45mmol)의 용액을 60℃에서 3h 동안 가열한다. 상기 혼합물을, 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 6M 수성 HCl을 이용하여 pH = 1로 산성화한다. 상기 혼합물을, CH2Cl2로 추출하고, 이어서, 상 분리기를 통해 여과하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거한다. 잔류물을, DMF(2mL) 중에 용해시키고, 피리딘(324mg, 4.1mmol), Boc 무수물(327mg, 0.45mmol), 이어서, 중탄산 암모늄(215mg, 2.72mmol)으로 처리한다. 상기 혼합물을, 3h 동안 교반하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거하여, 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중의 5% MeOH)에 의해 정제한다. 정제된 물질을, CH2Cl2(5mL) 중에 용해시키고, 디옥산(1.1mL) 중의 4.0M HCl로 처리한다. 상기 혼합물을, 1h 동안 교반하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거하여, 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 내지 2.5% TEA를 함유하는 CH2Cl2 중의 20% MeOH)에 의해 정제하여 I-43(134mg, 73%)을 제공한다. m/z 405.9 [M+H].
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다.
방법 13
중간체
I-46의 합성
i-PrOH(6.2mL) 중의 I-14(160mg, 0.62mmol) 및 I-41(298mg, 0.94mmol)의 용액에, 피리딘(0.15mL, 1.9mmol)을 첨가한다. 상기 용액을, 70℃에서 24h 동안 가열하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거한다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 40% EtOAc)에 의해 정제하여, I-46(144mg, 44%)을 제공한다. m/z 521.2 [M+H].
MeOH(2mL) 및 3M 수성 NaOH(2mL) 중의 I-46(144mg, 0.28mmol)의 용액을, 65℃에서 3h 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시킨다. 고체를, 여과하고, 수집하고, 이어서, DMF(2mL) 중에 용해시키고, TBTU(71mg, 0.22mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을, 15분 동안 교반하고, 이어서, MeOH(7mL) 중의 7M 암모니아로 처리한다. 상기 혼합물을, 20분 동안 교반하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거한다. 잔류물을, 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기물을 수집하여 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Hep 내지 EtOAc)에 의해 정제한다. 얻어진 화합물을, CH2Cl2(2mL) 중에 용해시키고, TFA(1mL)로 처리한다. 반응 혼합물을 2h 동안 교반하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거한다. 조 잔류물을 CH2Cl2 및 10%(w/w) 수성 Na2CO3와 CH2Cl2 사이에 분배한다. 유기물을 수집하고, 상 분리기를 통해 여과하여 휘발물의 제거 후 I-47(58mg, 53%)을 제공한다. m/z 392.1 [M+H].
방법 14
중간체
I-51의 합성
MeOH(10mL) 중의 I-20(500mg, 2.1mmol) 및 메틸 프로피올레이트(0.35mL, 4.1mmol)의 용액을 65℃에서 4h 동안 가열한다. 상기 혼합물을, 진공에서 농축시키고, 이어서, 디페닐 에테르(2mL) 중에 용해시키고, 200℃에서 1h 동안 가열한다. 상기 혼합물을, 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 EtOAc)에 의해 정제하여, I-48(317mg, 50%)을 제공한다. m/z 310.2 [M+H].
CH2Cl2(5mL) 중의 I-48(317mg, 1.0mmol) 및 p-TsOH Pyr(461mg, 2.1mmol)의 용액에, NIS(461mg, 2.1mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 주위 온도의 암소에서 24h 동안 교반한다. 상기 혼합물을, 포화된 수성 Na2SO3로 처리하고, 이어서, 상 분리기를 통해 여과한다. 유기물을, 수집하고, 진공에서 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 80% EtOAc)에 의해 정제하여 I-49(339mg, 76%)를 제공한다. m/z 436.0 [M+H].
I-49(339mg, 0.78mmol), 4-페녹시페닐보론산(333mg, 1.56mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(90mg, 0.078mmol)의 혼합물, 및 디옥산(4mL) 중의 K3PO4(827mg, 3.89mmol)를 마이크로파로 100℃에서 45분 동안 가열한다. 상기 혼합물을, 냉각시키고, 진공에서 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 플래시크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 80% EtOAc)에 의해 정제하여 I-50(302 mg, 81%)을 제공한다. m/z 478.2 [M+H].
MeOH(1.5mL), THF(1mL) 및 3M 수성 NaOH(3mL) 중의 I-50(372mg, 0.78mmol)의 용액을, 주위 온도에서 20h 동안 가열하고, 이어서, 농축된 수성 HCl을 이용하여 pH = 5로 산성화한다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 MTBE의 혼합물로 연마한다. 고체를 여과하고, 수집하고, 건조시킨다. 고체를 DMF(2mL) 중에 용해시키고, 피리딘(0.1mL, 1.2mmol), Boc 무수물(69mg, 0.87mmol), 이어서, 중탄산 암모늄(96mg, 1.2mmol)으로 처리한다. 상기 혼합물을 16h 동안 교반하고, 이어서, 물과 CH2Cl2 사이에 분배한다. 상기 혼합물을 상 분리기를 통해 여과하고, 유기물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중의 5% MeOH)에 의해 정제한다. 정제된 물질을 CH2Cl2(2mL) 중에 용해시키고, 디옥산(4mL) 중의 4.0M HCl로 처리한다. 상기 혼합물을 2h 동안 교반하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 제공하고, 이를 MTBE:EtOAc로의 연마에 의해 정제하여 I-51(75mg, 22%)을 제공한다. m/z 393.1 [M+H].
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조한다:
방법 15
중간체
I-54의 합성
DMF(20mL) 중의 I-9(1.50g, 5.4mmol)의 용액에, 수산화 나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 0.26g, 6.5mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, I-1(2.39g, 6.5mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 70℃에서 18h 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 이어서, 유기물을, 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 70% EtOAc)에 의해 정제하여 I-53(1.2 g, 47%)을 제공한다. m/z 472.2 [M+H].
AcOH(5mL) 중의 I-53(1.00g, 2.2mmol)의 용액 및 농축된 수성 HCl(1mL)를 90℃에서 10h 동안 가열한다. 상기 혼합물을, 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 얼음에 붓는다. 상기 혼합물을, 수산화 암모늄의 첨가에 의해 pH 9 내지 10으로 염기성화하고, 이어서, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 RHPLC에 의해 정제하여 I-54(0.39g, 48%)를 제공한다. m/z 390.1 [M+H].
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조한다:
방법 16
실시예
9의 합성
DMF(20mL) 중의 I-7(2.00g, 7.5mmol)의 용액에, Cs2CO3(4.9g, 1.5mmol) 및 I-3(4.0g, 11mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 24h 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배한다. 유기물을, 수집하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 내지 Hep 중의 30% EtOAc)에 의해 정제하여 I-59(2.10g, 62%)를 제공한다. m/z 445.0 [M+H].
1:1 디옥산:물(50mL) 중의 I-59(7.00g, 15.6mmol)의 용액에, LiOH(3.00g, 125mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 2h 동안 환류 가열하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거한다. 잔류물을 수성 2N HCl를 이용하여 pH = 4로 산성화하고, 이어서, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 DMF(30mL) 중에 용해시키고, Boc 무수물(2.22g, 28mmol)로 처리하고, 이어서, 중탄산 암모늄(2.21g, 28mmol) 및 피리딘(2.2mL, 28mmol)으로 처리한다. 상기 혼합물을 16h 동안 교반하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc와 포화된 수성 NH4Cl 사이에 분배하고, 이어서, 유기물을, 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 중의 20 내지 80% EtOAc, 이어서, CH2Cl2 중의 20% MeOH)에 의해 정제하여 I-60(3.8g, 61%)을 제공한다. m/z 421.0 [M+H].
DME(1mL) 중의 4-벤질페닐보론산 피나콜 에스테르(47mg, 0.16mmol)의 용액에, DME(1mL) 중의 I-19(45mg, 0.11mmol)의 용액을 첨가한다. 이 용액에, 수성 1M K2CO3(1mL) 및 SiliaCat DPP-Pd(50mg, 0.01mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 RHPLC에 의해 정제하여 잔류물을 제공하고, 이를 DCE 중에 용해시키고, 디옥산(0.5mL) 중의 4.0M HCl로 처리한다. 상기 혼합물을 16h 동안 교반하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거한다. 상기 잔류물에, DMA(0.8mL) 중의 아크릴산(7.7mg, 0.11mmol), EDC(23mg, 0.12mmol) 및 DIEA(35uL, 0.20mmol)의 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 4h 동안 교반하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 제공하고, 이를 RHPLC에 의해 정제하여 실시예 9(12mg, 26%)를 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 1 내지 8, 10 내지 27, 94 내지 96
방법 17
실시예
28의 합성
DMF(2mL) 중의 I-30(75mg, 0.20mmol)의 용액에, DIEA(0.3mL), TBTU(96mg, 0.30mmol) 및 아크릴산(22mg, 0.30mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 12h 동안 교반하고, 이어서, 물로 처리한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Hep 중의 30 내지 90% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 28(36mg, 42%)을 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다.
실시예 29, 33, 39, 42, 45, 47, 55, 88
방법 18
실시예
38의 합성
DMF(3mL) 중의 I-32(70mg, 0.18mmol)의 용액에, DIEA(1mL), TBTU(116mg, 0.36mmol) 및 R-10(17mg, 0.20mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 12h 동안 교반하고, 이어서, 물로 처리한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 RHPLC에 의해 정제하여 실시예 38(38mg, 46%)을 제공한다.
하기 화합물은 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 31, 32, 43, 48, 49, 56
방법 19
실시예
37의 합성
DMF(2mL) 중의 I-32(25mg, 0.064mmol)의 용액에, DIEA(0.4mL), TBTU(32mg, 0.080mmol), R-11(10mg, 0.080mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 12h 동안 교반하고, 이어서, 물로 처리한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 중의 30 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 37(5mg, 16%)을 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 30, 36
방법 20
실시예
40의 합성
CH2Cl2(2mL) 중의 I-32(100mg, 0.26mmol)의 용액에, EDC(60mg, 0.31mmol), 이어서, 아크릴산(22mg, 0.31mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 1h 동안 교반하고, 이어서, 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중의 5% MeOH)에 의해 직접적으로 정제하여 실시예 40(15mg, 13%)을 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 86, 89 (아크릴산 대신에 R-10을 사용함)
방법 21
실시예
60의 합성
DME(2mL) 중의 I-60(43mg, 0.10mmol)의 용액에, R-12(65mg, 0.18mmol), SiliaCat DDP-Pd(50mg, 0.01mmol) 및 탄산 칼륨(500mg)을 첨가한다. 상기 혼합물을 마이크로파로 140℃에서 2h 동안 가열하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 중의 0 내지 4% MeOH)에 의해 정제하여 I-61(38mg, 72%)을 제공한다. m/z 519.2 [M+H].
I-61(38mg, 0.073mmol)을 CH2Cl2(2mL) 중에 용해시키고, 디옥산(3mL) 중의 4.0M HCl로 처리한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 2h 동안 교반하고, 이어서, 휘발물을 진공에서 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2(2mL) 중에 용해시키고, 아크릴산(5mg, 0.073mmol) 및 EDC(14mg, 0.073mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 1h 동안 교반하고, 이어서, 물과 CH2Cl2 사이에 분배한다. 상기 혼합물을 상 분리기를 통해 여과하고, 유기물을, 수집하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중의 8% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 60(13mg, 57%)을 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 61
방법 22
실시예
72의 합성
플라스크를 I-60(4.0g, 9.5mmol), 4-하이드록시페닐보론산(1.9g, 14mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(0.67g, 0.95mmol), 탄산 칼륨(2.5g, 18mmol)로 채우고, DMF(40mL) 및 물(10mL)로 처리한다. 상기 혼합물을 마이크로파로 140℃에서 90분 동안 가열한다. 상기 혼합물을, 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 포화된 수성 NH4Cl로 처리하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 중의 20 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 I-62(2.0g, 54%)를 제공한다. m/z [M+H].
CH2Cl2(7mL) 중의 I-62(90mg, 0.23mmol)의 용액에, 3-톨릴보론산(95mg, 0.70mmol), Cu(OAc)2(300mg), 피리딘(1mL), TEA(1mL) 및 분자체(molecular sieve)(4Å)를 첨가한다. 상기 혼합물을 공기에 개방하여 주위 온도에서 12h 동안 교반한다. 상기 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여과물로부터의 휘발물을 진공에서 제거한다. 조 잔류물을 RHPLC에 의해 정제하여 I-63(61mg, 55%)을 제공한다. m/z 477.1 [M+H].
CH2Cl2(3mL) 중의 I-63(55mg, 0.115mmol)의 용액에, TEA(1mL)를 첨가한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 2h 동안 교반하고, 이어서, 포화된 수성 Na2CO3로 처리한다. 층을 분리하고, 유기물로부터의 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 제공한다. 상기 잔류물을 DMF(4mL) 중에 용해시키고, 아크릴산(0.6mL) 및 EDC(38mg, 0.25mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 12h 동안 교반하고, 이어서, RHPLC에 의해 직접적으로 정제하여 실시예 72(17mg, 34%)를 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 62 내지 71, 73 내지 76
방법 23
실시예
90의 합성
DMA(3mL) 중의 I-31(0.20g, 0.55mmol)의 용액에, DIEA(0.15mL, 0.86mmol) 및 R-13(0.12g, 0.71mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 50℃에서 18h 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배한다. 유기물을, 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 RHPLC에 의해 정제하여 I-64(0.15g, 62%)를 제공한다. m/z 447.1 [M+H].
DMF(2mL) 중의 I-64(70mg, 0.16mmol)의 용액에, TBTU(60mg, 0.19mmol) 및 DIEA(0.06mL, 0.19mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, THF(0.24mL, 0.47mmol) 중의 메틸아민의 2.0M 용액으로 처리한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 16h 동안 교반하고, 이어서, 포화된 수성 염화 암모늄으로 처리한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 조 잔류물을 RHPLC에 의해 정제하여 실시예 90(7mg, 10%)을 제공한다.
방법 24
실시예
93의 합성
CH2Cl2(5mL) 중의 I-31(100mg, 0.28mmol)의 용액에, TBTU(91mg, 0.28mmol) 및 R-14(문헌[J. Med . Chem . 2001, 44, 2719-2734]에 따라 제조됨, 70mg, 0.41mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서, 여과하고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 내지 1% 수산화 암모늄을 갖는 10% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 93(58mg, 41%)을 제공한다.
방법 25
실시예
58의 합성
CH2Cl2(2mL) 중의 I-47(29mg, 0.074mmol)의 용액에, EDC(92mg, 0.38mmol) 및 R-10(20mg, 0.24mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 1h 동안 교반하고, 이어서, 물과 CH2Cl2 사이에 분배한다. 상기 혼합물을 상 분리기를 통해 여과하고, 유기물을, 수집하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hep 중의 20 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 58(23mg, 68%)을 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 78, 85, 52, 53
방법 26
실시예
79의 합성
CH2Cl2(2mL) 중의 I-43(65mg, 0.16mmol)의 용액에, EDC(37mg, 0.19mmol), 이어서, 아크릴산(14mg, 0.19mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 1h 동안 교반하고, 이어서, 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중의 5% MeOH)에 의해 직접적으로 정제하여 실시예 79(14mg, 19%)를 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 34, 50, 51, 57, 84
방법 27
실시예
77의 합성
DMF(2mL) 중의 모르폴린(35mg, 0.4mmol), (E)-4-브로모-부트-2-엔산(79mg, 0.48mol) 및 휘니그 염기(Hunig's base)(0.21mL, 1.2mmol)의 용액을 18h 동안 교반한다. 이 혼합물에, EDC(71mg, 0.37mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, I-54(120mg, 0.31mmol)로 처리하고, 18h 동안 교반한다. 포화된 수성 염화 암모늄을 첨가하고(4mL), 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 이어서, 분취용 TLC(SiO2, EtOAc 중의 30% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 77(64mg, 38%)을 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 98 내지 100
방법 28
실시예
80의 합성
DMF(2mL) 중의 I-57(200mg, 0.51mmol)의 용액에, DIEA(150mg, 1.1mmol), EDC(130mg, 0.67mmol), 이어서, 아크릴산(0.05mL, 0.67mmol)으로 처리한다. 상기 용액을 16h 동안 교반하고, 이어서, 포화된 수성 염화 암모늄으로 처리한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 내지 EtOAc 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 80(52mg, 23%)을 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 35, 44, 54, 81, 82
방법 29
실시예
41의 합성
DMF(2mL) 중의 I-53(100mg, 0.26mmol)의 용액에, EDC(54mg, 0.28mmol) 및 R-10(23mg, 0.28mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 16h 동안 교반하고, 이어서, 포화된 수성 염화 암모늄과 EtOAc 사이에 분배한다. 유기물을, 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 내지 EtOAc 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 41(24mg, 21%)을 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 83, 91, 92
방법 30
실시예
87의 합성
CH2Cl2(1.7mL) 중의 I-51(55mg, 0.12mmol)의 bis HCl 염의 용액에, TEA(29mg, 0.29mmol), EDC(34mg, 0.17mmol) 및 R-10(15mg, 0.17mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을, 주위 온도에서 2h 동안 교반하고, 이어서, 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 이어서, 상 분리기®를 통해 여과한다. 유기물을, 수집하고, 진공에서 농축시켜, 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중의 45% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 87(25mg, 46%)을 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 59, 46(R-10 대신에 아크릴산을 사용함)
방법 31
실시예
97의 합성
DMF(5mL) 중의 NaH(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 160mg, 4.0mmol)의 현탁액에, I-9(0.93g, 3.35mmol)를 첨가한다. 5분의 교반 후, DMF(5mL) 중의 I-67(1.28g, 3.35mmol)의 용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배한다. 유기물을, 수집하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중의 0 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 I-68(0.59g, 37%)을 제공한다. m/z 486.7 [M+H].
I-68(0.59g, 1.22mmol)을 EtOH(1mL) 및 물(0.5mL)로 희석하고, 하이드리도(디메틸포스핀산 kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP) 백금(II)(0.07g, 0.163mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 이어서, 여과하고, 농축시켜 I-69(0.28g, 45%)를 제공한다. m/z 504.7 [M+H].
I-69(50mg, 0.1mmol)를 CH2Cl2(0.8mL) 및 TFA(0.08mL) 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 3h 동안 교반하고, 이어서, CH2Cl2와 수성 포화된 NaHCO3 사이에 분배한다. 유기물을, 합하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를, DMF(1.0mL) 중의 아크릴산(10mL, 0.13mmol), EDC(3.5mg, 0.18mmol) 및 휘니그 염기(70mL, 0.38mmol)의 미리 교반된(15분) 용액으로 처리한다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 수성 포화된 염화 암모늄으로 희석시키고, EtOAc로 추출한다. 유기물을, 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제되어 실시예 97(5mg, 88%)을 제공한다.
방법 32
실시예
101의 합성
DMF(1L) 중의 3-아미노-4-시아노피라졸(100g, 0.9mol)의 용액에, NBS(197.5g, 1.1mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 10h 동안 교반한다. 상기 혼합물을, 진공에서 농축시키고, 이어서, EtOAc 중에 용해시키고, 염수(8x)로 세척한다. 유기물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 I-70(50g, 29%)을 제공한다. m/z 187.0 [M+].
바이알을 I-70(1.0g, 5.35mmol), 2-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘(2.07g, 6.95mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.62g, 0.535mmol)으로 채우고, 수성 탄산 칼륨(10mL, 2.0M) 및 DME(6mL) 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 마이크로파로 130℃에서 3h 동안 가열한다. 상기 혼합물을 여과하고, 이어서, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 I-71(1.18g, 80%)을 제공한다. m/z 278.0 [M+H].
DMF(7.5mL) 중의 I-71(530mg, 1.9mmol)의 용액에, 수산화 나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 100mg, 2.5mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, I-1(840mg, 2.3mmol)로 처리하고, 70℃에서 18h 동안 가열한다. 상기 용액을, 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, EtOAc와 물 사이에 분배한다. 유기물을, 수집하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 I-72(310mg, 35%)를 제공한다. m/z 473.2 [M+H].
I-72(0.31g, 0.66mmol)를 EtOH(5mL) 및 물(0.5mL)로 희석하고, 하이드리도(디메틸포스핀산 kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP) 백금(II)(28g, 0.066mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 이어서, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 TFA(5mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 3h 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, Agilent Stratospheres PL-HCO3 MP SPE 카트리지를 통과시키고, 진공에서 농축시켜, I-73(0.25g, 98%)을 제공한다. m/z 391.2 [M+H].
I-73(110mg, 0.28mmol)을 DMF(2.0mL) 중의 아크릴산(21mL, 0.13mmol) 및 EDC(65mg, 0.34mmol)의 미리 교반된(15분) 용액으로 처리한다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 수성 포화된 염화 암모늄으로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기물을, 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 101(32mg, 26%)을 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 102 내지 103, 110
방법 33
실시예
122의 합성
DMF(20mL) 중의 I-71(1.1g, 3.97mmol)의 용액에, NaH(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 190mg, 4.76mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, I-4(1.82g, 4.76mmol)로 처리하고, 70℃에서 18h 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 이어서, EtOAc와 물 사이에 분배한다. 유기물을, 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중의 0 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 I-74(520mg, 27%) m/z 487.3 [M+H] 및 I-75(500mg, 26%) m/z 487.3 [M+H]를 제공한다.
I-74(250mg, 0.514mmol)를 EtOH(5mL) 및 물(0.5mL)로 희석하고, 하이드리도(디메틸포스핀산 kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP) 백금(II)(22g, 0.051mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 이어서, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 TFA(5mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 3h 동안 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, Agilent Stratospheres PL-HCO3 MP SPE 카트리지를 통과시키고, 진공에서 농축시켜, I-76(0.206g, 98%)을 제공한다. m/z 405.3 [M+H].
I-76(254mg, 0.63mmol)을 DMF(2.0mL) 중의 R-10(69mg, 0.82mmol) 및 EDC(144mg, 0.75mmol)의 미리 교반된(15분) 용액으로 처리한다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 수성 포화된 염화 암모늄으로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기물을, 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 122(48mg, 16%)를 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 114, 117 내지 120, 123, 150 내지 152
방법 34
실시예
104의 합성
바이알을 I-70(0.50g, 2.67mmol), 4-이소프로폭시보론산(0.58g, 3.21mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.43g, 0.37mmol)으로 채우고, 수성 탄산 칼륨(4mL, 2.0M) 및 DME(3mL) 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 마이크로파로 130℃에서 3h 동안 가열한다. 상기 혼합물을 여과하고, 이어서, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중의 0 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 I-77(0.473g, 73%)을 제공한다. m/z 243.5 [M+H].
DMF(5mL) 중의 I-77(300mg, 1.24mmol)의 용액에, 수산화 나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 55mg, 1.37mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, I-1(550mg, 1.47mmol)로 처리하고, 70℃에서 18h 동안 가열한다. 상기 용액을, 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, EtOAc와 물 사이에 분배한다. 유기물을, 수집하고, 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 I-78(200mg, 37%)을 제공한다. m/z 438.6 [M+H].
I-78(190mg, 0.43mmol)을 EtOH(4mL) 및 물(2mL)로 희석하고, 하이드리도(디메틸포스핀산 kP) [수소 비스(디메틸포스피니토-kP)] 백금(II)(11mg, 0.026mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 이어서, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 CH2Cl2(5mL) 및 TFA(1mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, Agilent Stratospheres PL-HCO3 MP SPE 카트리지를 통과시키고, 진공에서 농축시켜, I-79(110g, 71%)를 제공한다.
DMF(5mL) 중의 I-79(40mg, 0.11mmol) 및 아크릴산(10mg, 0.14mmol)을 DMF(2.0mL) 중의 HATU(88mg, 0.17mmol) 및 휘니그 염기(60mL, 0.34mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 RHPLC에 의해 정제하여 실시예 105(25mg, 54%)를 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 104, 106 내지 109, 111 내지 113, 115 내지 116, 124, 133, 134 내지 136, 138 내지 139, 141 내지 144, 147 내지 149, 166
방법 35
바이알을 I-70(0.45g, 2.41mmol), 4-n-프로폭시보론산(0.48g, 2.65mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.28g, 0.24mmol)으로 채우고, 수성 탄산 칼륨(4.8mL, 2.0M) 및 디옥산(2mL) 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 130℃에서 밤새 가열한다. 상기 혼합물을 여과하고, 이어서, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 중의 0 내지 6% MeOH)에 의해 정제하여 I-80(0.400g, 69%)을 제공한다. m/z 242.4 [M+].
DMF(5mL) 중의 I-80(200mg, 0.74mmol)의 용액에, 수산화 나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 33mg, 0.82mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, I-6(318mg, 0.82mmol)으로 처리하고, 70℃에서 18h 동안 가열한다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중의 35% EtOAc)에 의해 정제하여 I-81(130mg, 39%)을 제공한다. m/z 452.9 [M+H].
I-81(130mg, 0.29mmol)을 EtOH(1.5mL) 및 물(0.5mL)로 희석하고, 하이드리도(디메틸포스핀산 kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP) 백금(II)(13g, 0.029mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 이어서, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 CH2Cl2(1mL) 및 TFA(1mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 1h 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, Agilent Stratospheres PL-HCO3 MP SPE 카트리지를 통과시키고, 진공에서 농축시켜, I-82(80g, 84%)를 제공한다.
I-82(130mg, 0.35mmol)를 DMF(2.0mL) 중의 아크릴산(30mg, 0.42mmol) 및 EDC(81mg, 0.42mmol)의 미리 교반된(15분) 용액으로 처리한다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 수성 포화된 염화 암모늄으로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기물을, 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 RHPLC에 의해 정제하여 실시예 125(30mg, 20%)를 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 130, 132, 145 내지 146, 153, 155 내지 156, 159, 162 내지 163, 165
방법 36
실시예
126의 합성
DMF(5mL) 중의 I-80(445mg, 1.84mmol)의 용액에, 수산화 나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 80mg, 2.02mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, I-4(770mg, 2.02mmol)로 처리하고, 70℃에서 18h 동안 가열한다. 상기 혼합물을, 포화된 수성 염화 암모늄으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 중의 0 내지 6% MeOH)에 의해 정제하여 I-81(200mg, 24%) 및 I-84(300mg, 36%)를 제공한다. m/z 452.5 [M+H].
I-84(300mg, 0.66mmol)를 EtOH(1.5mL) 및 물(0.5mL)로 희석하고, 하이드리도(디메틸포스핀산 kP) [수소 비스(디메틸포스피니토-kP)] 백금(II)(28mg, 0.066mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 72h 동안 가열하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 이어서, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 CH2Cl2(1mL) 및 TFA(1mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 1h 동안 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, Agilent Stratospheres PL-HCO3 MP SPE 카트리지를 통과시키고, 진공에서 농축시켜, I-85(270mg)를 제공한다.
I-85(80mg, 0.22mmol)를 DMF(2.0mL) 중의 아크릴산(19mg, 0.26mmol) 및 EDC(50mg, 0.26mmol)의 미리 교반된(15분) 용액으로 처리한다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 수성 포화된 염화 암모늄으로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기물을, 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 RHPLC에 의해 정제하여 실시예 126(7mg, 8%)을 제공한다.
하기 화합물은 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 131
방법 37
실시예
140의 합성
I-82(80mg, 0.22mmol)를 DMF(2.0mL) 중의 R-10(24mg, 0.28mmol) 및 EDC(50mg, 0.26mmol)의 미리 교반된(15분) 용액으로 처리한다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 수성 포화된 염화 암모늄으로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기물을, 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 RHPLC에 의해 정제하여 실시예 140(14mg, 15%)을 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 128, 137, 154, 157 내지 158, 160 내지 161, 164, 167 내지 168
방법 38
실시예
127의 합성
I-85(70mg, 0.19mmol)를 DMF(2.0mL) 중의 R-10(21mg, 0.25mmol) 및 EDC(44mg, 0.23mmol)의 미리 교반된(15분) 용액으로 처리한다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 수성 포화된 염화 암모늄으로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기물을, 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 RHPLC에 의해 정제하여 실시예 127(13mg, 16%)을 제공한다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 129
생물학적 특성에 대한 기재
BTK
검정
HTRF 검정(Cisbio KinEASE-TK cat # 62TKOPEC)을 수행하여, 기질의 BTK 매개된 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 정량한다. 6nM의 전장 사람 His-태그된 BTK(Life Technologies cat # PV3587) 및 다양한 농도로의 시험 화합물이 28℃에서 15분 동안 미리 항온배양된 384 웰 플레이트에 검정을 어셈블링하였다. 이어서, 1uM의 TK 기질-비오틴 및 30uM ATP를 첨가하였고, 28℃에서 추가의 30분 동안 항온배양하였다. HTRF 검출 완충액(Cisbio cat # 62SDBRDF) 중에 1:100 희석된 62.5nM의 스트렙트아비딘-XL665 및 TK-항체 크립테이트를 첨가함으로써 인산화를 검출하였고, RT에서 60분 동안 항온배양하였다. 플레이트를 Envision 플레이트 판독기에서 판독하였고, 620nm(크립테이트) 및 665nm(XL665)에서 형광성을 측정하였다. 비를 산출하고(665/620), 대조군 및 블랭크 웰에 대한 POC로 전환한다.
검정 완충액:
50mM HEPES(Invitrogen #15630), 0.01% Brij-35(sigma #B4184), 10mM MgCl2(Sigma M1028), 1mM EGTA(Ambion AM9262) 및 100uM 나트륨 오르토바네데이트(Sigma S6508), 1mM DTT(Sigma D5545) 및 10nM 보충 효소 완충액(Cisbio cat# 61SEBALB).
자가면역 장애의 치료에 바람직한 화합물은, 다른 키나제, 예를 들면, EGFR에 비하여 선택적인 BTK의 억제를 나타낸다. 본원에 기술되어 있는 화합물은, 세포 검정에서 측정되는 바와 같은 EGFR에 대항하는 선택성 범위를 나타낸다(1차 CD19+ 세포에서의 CD69 발현에 의해 측정되는 BTK 활성; A431 세포에서의 EGFR 인산화에 의해 측정되는 EGFR 활성). 표 II를 참조한다.
표 II
CD69
발현에 의해 측정되는 B-세포 활성화의 억제
건강한 동결 말초 혈액 단핵구 세포(AllCells, Emeryville, CA)로부터 1차 CD19+ 세포를 정제하였고, 마그네틱 분리, 97% 초과의 순도(Stemcell Technologies, Vancouver, CA)에 의해 음성적으로 선택하였다. 세포를 수집하였고, 96 평저 플레이트에, 10% FBS를 함유하는 RPMI 배지 중의 2x105/웰의 농도로 플레이팅하였고, 37℃에서 1시간 동안 방치하였다. 상기 세포를, 이중으로의 억제제 또는 비히클 대조군으로, 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 1%의 DMSO 최종 농도로 처리하였다. 이어서, 상기 세포를, 37℃, 5% CO2에서 18 내지 24시간 동안 12.5ug/ml 염소 F(ab')2 항-사람 IgD(SouthernBiotech, Birmingham, AL)로 자극하였다. 세포를 수집하고, APC-CD19, 클론 HIB19 및 PE-CD69, 클론 FN50(BD Bioscience, San Jose, CA로부터 구매한 항체)에 대해 염색하였다. BD LSRII 또는 BD FACsCanto 유세포 측정기를 이용한 유세포 측정에 의해 B 세포를 분석하였다. 생세포를 게이팅하였고, FlowJo 소프트웨어를 이용하여 CD69 백분율을 측정하였다.
상피 성장 인자로 자극된 A431 사람 상피 세포에서의
EGFR
자가 인산화의 억제
A431 세포(ATCC # CRL-1555 FZ)를 해동하고, 384-웰 조직 배양 처리된 플레이트의 10% FBS를 함유하는 DMEM에 15,000개 세포/웰로 플레이팅한다. 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 항온배양한 후, 상기 세포를 시험 화합물(1%의 DMSO 최종 농도)로 처리하고, 37℃, 5% CO2에서 16시간 동안 항온배양한다. EGF(Millipore, 01-107)를 60ng/mL의 최종 농도로 첨가하고, 10분 동안 항온배양한다. 배지를 제거하고, 세포를 용출시키고, 포스포 EGFR을 측정한다(Meso Scale Diagnostics, N31CB-1).
치료학적 용도
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 호변 이성체, 라세미체, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 이들의 혼합물, 및 상기 언급된 형태 모두의 염의 생물학적 특성에 기초하여, 이들은 BTK에 대해 양호한 억제 효과를 나타낸다는 점에서 자가면역 및 알레르기성 장애를 치료하는데 적합하다.
이러한 질환으로는, 예를 들면, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 강피증, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 습진, B 세포 림프종, 다발성 경화증, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 염증성 장 질환, 이식편 대 숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 포도막염이 포함된다.
화학식 I의 화합물은, 이들 자체로, 또는 본 발명에 따른 다른 활성 물질과의 조합으로, 또한, 임의로, 다른 약리학적 활성 물질과의 조합으로 사용될 수 있다.
적합한 제제로는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 액제 - 특히 주사(s.c., i.v., i.m.) 및 주입용 액제 - 엘릭시르, 유제 또는 분산가능한 분말이 포함된다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체로서의 조성물의 0.1 내지 90wt%, 바람직하게는 0.5 내지 50wt%의 범위 내로, 즉, 하기 구체화된 용량 범위를 달성하는데 충분한 양으로 존재해야만 한다. 구체화된 용량은, 필요에 따라, 1일에 수회 제공될 수 있다.
활성 물질(들)을 공지의 부형제, 예를 들면, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 락토스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 바인더, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제 및/또는 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 방출 지연제와 혼합함으로써 적합한 정제를 얻을 수 있다. 정제는, 또한, 몇몇의 층들을 포함할 수 있다.
정제와 유사하게 제조된 코어를, 정제 코팅을 위해 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 셸락, 아라비아 검, 탈크, 이산화 티타늄, 또는 당으로 코팅함에 따라서 코팅된 정제가 제조될 수 있다. 서방출을 달성하거나 배합 금기(incompatibility)를 방지하기 위해, 코어도 또한 다수의 층들로 이루어진다. 유사하게, 정제 코팅은, 서방출을 달성하기 위해, 가능하게는 정제에 관해 상기 언급된 부형제를 이용하여 다수의 층들로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질들 또는 이들의 조합을 함유하는 시럽 또는 엘릭시르는, 추가로, 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤, 또는 당과 같은 감미제 및 향미 증진제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향료를 함유할 수 있다. 이들은, 또한, 현탁액 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들면, 지방산 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
주사 및 주입용 액제는 일반적인 방법으로, 예를 들면, 등장성 제제, 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트, 또는 안정화제, 예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염의 첨가로, 임의로, 유화제 및/또는 분산제를 이용하여 제조하고, 한편, 희석제로서 물이 사용되는 경우, 예를 들면, 유기 용매를 용매화제 또는 용해 보조제로서 사용할 수 있고, 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입 보틀에 이동시킨다.
1개 이상의 활성 물질 또는 활성 물질들의 조합을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질들을 불활성 담체, 예를 들면, 락토스 또는 소르비톨과 혼합하고, 이들을 젤라틴 캡슐에 팩킹함으로써 제조할 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적을 위해 제공되는 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜, 또는 이들의 유도체와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 유분(petroleum fraction)), 식물성 오일(예를 들면, 땅콩유 또는 참깨유), 단일 기능성 또는 다중 기능성 알콜(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 클레이, 탈크, 초크), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고도로 분산된 규산 및 실리케이트), 당(예를 들면, 자당, 락토스 및 글루코스), 유화제(예를 들면, 리그닌, 아황산 펄프 폐액, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)가 포함된다.
제제는, 일반적인 방법에 의해, 바람직하게는 경구 또는 경피 경로에 의해, 가장 바람직하게는 경구 경로에 의해 투여된다. 경구 투여를 위해, 정제는 물론 상기-언급된 담체, 첨가제, 예를 들면, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 2칼슘 이외에도 각종 첨가제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분 및 젤라틴 등을 함께 함유할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크를 타정(tabletting) 프로세스와 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은, 상기 언급된 부형제 이외에도 각종 향미 증진제 또는 착색제와 병용할 수 있다.
비경구 사용을 위해, 적합한 액체 담체를 갖는 활성 물질의 용액을 사용할 수 있다.
정맥내 사용을 위한 용량은, 1 내지 1000mg/시간, 바람직하게는 5 내지 500mg/시간이다.
그러나, 때때로, 체중, 투여 경로, 약물에 대한 개체 반응, 약물의 제형 특성, 및 약물이 투여되는 시간 또는 간격에 따라, 상기 특정된 양에서 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 몇몇의 경우, 상기 주어진 최소 용량 미만을 사용하는 것이 충분할 수 있고, 반면, 다른 경우에는 상한을 초과해야만 할 수도 있다. 다량을 투여하는 경우, 이들을 하루에 걸쳐 다수의 보다 적은 용량으로 분할하는 것이 권고될 수 있다.
본 출원에 인용된 모든 특허 및 비-특허 문서 또는 문헌은 이들의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.
Claims (21)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
A 환은,
, , , , , ,
, , 또는 이고;
R1은 N(R3)2 또는 수소이고;
Cy는, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 R2로 치환되고, 또한 이들 각각은 할로겐, 할로 C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 임의로 치환되고;
R2는,
L-Ar, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택되고,
Ar, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시 각각은, 할로겐, 할로 C1 -4 알킬, C1 -4 알킬, R3-S(O)m-, -CN, -C(O)-N(R3)2 또는 C1 -4 알콕시로 임의로 치환되며;
L은, 결합, O, >C(O), -(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -N(R3)-, -N(R3)-(CH2)n-, -(CH2)n-N(R3)-, -C(O)-N(R3)-, -C(O)-N(R3)-(CH2)n-, -N(R3)-C(O)-N(R3)-, -N(R3)-C(O)-, -S(O)m-N(R3)- 및 -N(R3)-S(O)m-으로부터 선택되는 링커이고, 여기서, 각각의 L에서의 상기 -CH2-는, C1 -3 알킬로 대체될 1 내지 2개의 수소를 가질 수 있고, 상기 C1-3 알킬 그룹은 임의로 환화되어 C3 -6 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
Ar은 카보사이클, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
X1은, 결합, -(CH2)n-으로부터 선택되는 링커이고;
Y는, 0 내지 1개의 환 질소 원자를 임의로 함유하는 C7-C10 스피로사이클, 질소 함유 모노-사이클릭 또는 바이-사이클릭 헤테로사이클, 카보사이클, 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 1개의 R4로 치환되며;
R4는
, , , , , , , , 이고, 여기서, R5는 수소, , , , , , , , , , , , , , 또는 일 수 없으며;
각각의 n은 독립적으로 1 내지 4이고;
각각의 m은 독립적으로 0 내지 2이고;
각각의 R3은 수소 또는 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬 C1 -4 알콕시, -(CH2)n-헤테로사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 헤테로사이클은 할로겐, OH 또는 R3-S(O)m-로 임의로 치환되며;
Cy, R1 내지 R5, X1 및 Y에 대해 상기 정의된 각각의 그룹은, 가능한 경우 부분적으로 또는 완전하게 할로겐화될 수 있다. - 제2항에 있어서,
Cy가 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 이들 각각은 R2로 치환되고, 또한 이들 각각은 F, Cl 또는 C1 -4 알콕시로 임의로 치환되며;
R2가,
L-Ar 및 C1 -3 알콕시로부터 선택되고,
Ar 및 C1 -3 알콕시 각각은 F, Cl, C1 -4 알킬, R3-S(O)2-, -CN, -C(O)-NH(R3) 또는 C1 -3 알콕시로 임의로 치환되며;
L이, 결합, O, >C(O), -CH2-, -O-CH2-, -NH-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-NH- 및 -N(R3)-S(O)m-으로부터 선택되는 링커이고;
Ar이 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐인,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제3항에 있어서,
Cy가 페닐 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 R2로 치환되고, 또한 이들 각각은 F, Cl 또는 C1 -2 알콕시로 임의로 치환되며;
R2가,
L-Ar 및 C1 -3 알콕시로부터 선택되고,
Ar 및 C1 -3 알콕시 각각은 F, Cl, C1 -4 알킬, CH3-S(O)2-, -CN, -C(O)-NH(R3) 또는 C1 -2 알콕시로 임의로 치환되며;
L이, 결합, O, >C(O), -CH2-, -O-CH2-, -NH-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-NH- 및 -N(R3)-S(O)m-으로부터 선택되는 링커이고;
Ar이 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 피페리디닐인,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제4항에 있어서,
Cy가 페닐 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 R2로 치환되며, 또한 이들 각각은 F, Cl 또는 C1 -2 알콕시로 임의로 치환되고;
R2가,
L-Ar 및 C1 -3 알콕시로부터 선택되고,
Ar 및 C1 -3 알콕시 각각은 F, Cl, C1 -4 알킬, CH3-S(O)2-, -CN, -C(O)-NH(CH3) 또는 C1 -2 알콕시로 임의로 치환되며;
L이, 결합, O, >C(O), -CH2-, -O-CH2-, -NH-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-NH- 및 -N(H)-S(O)2-로부터 선택되는 링커이고;
Ar이 페닐, 피리디닐, 벤즈옥사졸릴 또는 피페리디닐인,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제5항에 있어서,
X1이, 결합 및 -(CH2)n-으로부터 선택되는 링커이고;
Y가,
, 및 로부터 선택되는 스피로사이클;
피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클; 및
페닐로부터 선택되고,
헤테로사이클 또는 페닐 각각은 1개의 R4로 치환되며;
R4는
, , 이고, 여기서, R5는 수소, 또는 일 수 없고, 각각의 R4는 임의로 할로겐화되며;
각각의 R5가 수소, C1 -3 알킬, 할로 C1 -3 알킬, C1 -3 알킬C1 -3 알콕시, -CH2-헤테로사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 헤테로사이클은 F, Cl, OH 및 CH3-S(O)2-로 임의로 치환되며, 각각의 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 1,4-옥사제판으로부터 선택되는,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제6항에 있어서,
X1이, 결합 및 -(CH2)n-로부터 선택되는 링커이고;
Y가,
, 및 로부터 선택되는 스피로사이클;
피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클; 및
페닐로부터 선택되고,
헤테로사이클 또는 페닐 각각은 1개의 R4로 치환되며;
R4는
, , , 또는 이고;
각각의 R5는 수소, C1 -3 알킬, -CF3, C1 -3 알킬 C1 -3 알콕시, -CH2-헤테로사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 헤테로사이클은 F, Cl, OH 및 CH3-S(O)2-로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피페리디닐 및 1,4-옥사제판으로부터 선택되는,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제2항에 있어서,
R2가
L-Ar이고;
L이, 결합, O 및 -O-(CH2)n-로부터 선택되는 링커이고;
n이 1 내지 3이고;
Ar이 카보사이클 또는 헤테로사이클인,
화합물. - 제14항에 있어서,
Ar이 C3 -5 사이클로알킬 또는 테트라하이드로푸라닐이고;
n = 1인,
화합물. - 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 강피증, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 습진, B 세포 림프종, 다발성 경화증, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 염증성 장 질환, 이식편 대 숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 포도막염으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은, 환자에게, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 방법.
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