JP7027343B2 - Cdk8/cdk19阻害剤としての新しいフェニルピラゾリルアセトアミド化合物及び誘導体 - Google Patents
Cdk8/cdk19阻害剤としての新しいフェニルピラゾリルアセトアミド化合物及び誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7027343B2 JP7027343B2 JP2018561202A JP2018561202A JP7027343B2 JP 7027343 B2 JP7027343 B2 JP 7027343B2 JP 2018561202 A JP2018561202 A JP 2018561202A JP 2018561202 A JP2018561202 A JP 2018561202A JP 7027343 B2 JP7027343 B2 JP 7027343B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- group
- salt
- haloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *c(cc1)c(*)c2c1cncc2N Chemical compound *c(cc1)c(*)c2c1cncc2N 0.000 description 6
- BCDUHUVNCSWVEG-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1CC(C(C)C)NCC1 Chemical compound CC(C)C1CC(C(C)C)NCC1 BCDUHUVNCSWVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYUFUIMLZLIYDP-AFWXGSBKSA-N C[C@@H]1C(CCNC2)C2[C@H](C)C1 Chemical compound C[C@@H]1C(CCNC2)C2[C@H](C)C1 BYUFUIMLZLIYDP-AFWXGSBKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
CDK8/サイクリンCは、4個のタンパク質(CDK8、CCNC、MED12及びMED13)からなるメディエーター複合体の一部である(非特許文献1、2)。CDK8によってリン酸化される多数の基質(例えば、AFF4、RNA Pol II、STAT1、H2、E2F1、MAML1、MED12、MED13、MED13L、Notch及びSMAD)が同定されている(非特許文献3、4)。CDK8の阻害は、リン酸化の低下、並びに遺伝子特異的な活性化及び抑制に繋がる(非特許文献3)。CDK8及びCDK19(CDK19の別名は、CDK11である)のキナーゼ及びサイクリン結合ドメインは、97%の同一性を示し、両方の酵素はほぼ80%のアミノ酸配列同一性を有する(非特許文献5)。
驚くべきことに、式(I)で示される化合物(基R 2 ~R 5 、A、X及びqは、本明細書中に与えられている意味を有する)が、細胞増殖の制御に関与するCDK8の阻害剤として作用することがここに見出された。よって、本発明による化合物は、例えば、過剰又は異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を処置するために使用し得る。
からなる群より選択され;
R 1A は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-CN及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され;
各R 1B は、独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-CN及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択されるか;又は
R 1A は、R 1B 及びこれらが結合している原子と一緒に、5~6員ヘテロアリールを形成し;
[B0]
各R 2 は、独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル及びC1-4アルコキシからなる群より選択され;
qは、0、1又は2という値を有し;
[C0]
Yは、CH又はNであり;
[D0]
R 3 は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル及びC1-4ハロアルキルからなる群より選択され;
[E0]
R 4 は、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R 5 は、-NR5AR5B、-OR5C及びR 5D からなる群より選択され;
R 5A 、R5B及びR5Cは、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又は1個以上の同一であるか若しくは異なるR b1 及び/若しくはR c1 により場合により置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し;
各R b1 は、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1及び二価置換基=O(しかし、=Oは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない)の中から選択され;
各R c1 は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択されるか;又は
R 5A はR 4 と一緒に、若しくはR 5C はR 4 と一緒に、C1-5アルキレンであり、R 5B は、水素及びC1-4アルキルの中から選択され;
R 5D は、窒素原子を介して結合した3~10員窒素含有ヘテロシクリルであって、1個以上の同一であるか又は異なるR b2 及び/又はR c2 により場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味し;
各R b2 は、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2及び二価置換基=Oの中から選択され;
各R c2 は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される]
で示される化合物、又はその塩に関する。
環系Aが、A1:
であり;
R 1B が、独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-CN及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択される、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
環系Aが、A2:
であり;
R 1A が、独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-CN及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R 1B が、独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-CN及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択されるか;又は
R 1A が、R 1B 及びこれらが結合している原子と一緒に、5~6員ヘテロアリールを形成する、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
環系Aが、式A2:
であり;
R 1A が、独立して、水素及びヒドロキシ-C1-4アルキルからなる群より選択され;
R 1B が、水素である、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
qが、0である、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
Yが、CHである、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
Yが、Nである、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 3 が、水素、ハロゲン及びC1-4アルキルからなる群より選択される、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 3 が、水素、塩素及びメチルからなる群より選択される、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R 5 が、-OR5Cであり;
R 5C が、水素を意味するか、又は1個以上の同一であるか若しくは異なるR b1 及び/若しくはR c1 により場合により置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し;
各R b1 が、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1及び二価置換基=O(しかし、=Oは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない)の中から選択され;
各R c1 が、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択されるか;又は
R 5C がR 4 と一緒に、C1-5アルキレンである、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R 5 が、-OR5Cであり;
R 5C が、水素若しくはC1-6アルキルを意味するか;又は
R 5C がR 4 と一緒に、C1-5アルキレンである、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R 5 が、-OR5Cであり;
R 5C が、水素又はC1-6アルキルを意味する、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びメチルからなる群より選択される、構造態様[E0]、[E1]、[E2]及び[E3]を有する式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素である、構造態様[E0]、[E1]、[E2]及び[E3]を有する式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R 5 が、-NR5AR5Bであり;
R 5A 及びR 5B が、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又は1個以上の同一であるか若しくは異なるR b1 及び/若しくはR c1 により場合により置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し;
各R b1 が、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1及び二価置換基=O(しかし、=Oは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない)の中から選択され;
各R c1 が、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択されるか;又は
R 5A がR 4 と一緒に、C1-5アルキレンであり、R 5B が、水素及びC1-4アルキルの中から選択される、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R 5 が、-NR5AR5Bであり;
R 5A 及びR 5B が、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又は1個以上の同一であるか若しくは異なるR b1 及び/若しくはR c1 により場合により置換されている、C1-6アルキル及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し;
各R b1 が、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1及び二価置換基=O(しかし、=Oは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない)の中から選択され;
各R c1 が、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択されるか;又は
R 5A がR 4 と一緒に、C1-5アルキレンであり、R 5B が、水素及びC1-4アルキルの中から選択される、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R 5 が、-NR5AR5Bであり;
R 5A 及びR 5B が、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、若しくはC1-6アルキルにより場合により置換されている、C1-6アルキル及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味するか;又は
R 5A がR 4 と一緒に、C1-5アルキレンであり、R 5B が、水素及びC1-4アルキルの中から選択される、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R 5 が、-NR5AR5Bであり;
R 5A 及びR 5B が、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又はC1-6アルキルにより場合により置換されている、C1-6アルキル及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味する、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びメチルからなる群より選択される、構造態様[E12]、[E13]、[E14]及び[E15]を有する式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素である、構造態様[E12]、[E13]、[E14]及び[E15]を有する式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R 5 が、R 5D であり;
R 5D が、窒素原子を介して結合した3~10員窒素含有ヘテロシクリルであって、1個以上の同一であるか又は異なるR b2 及び/又はR c2 により場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味し;
各R b2 が、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2及び二価置換基=Oの中から選択され;
各R c2 が、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R 5 が、R 5D であり;
R 5D が、窒素原子を介して結合した5~7員窒素含有ヘテロシクリルであって、1個以上の同一であるか又は異なるR b2 及び/又はR c2 により場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味し;
各R b2 が、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2及び二価置換基=Oの中から選択され;
各R c2 が、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R 5 が、R 5D であり;
R 5D が、窒素原子を介して結合した5~7員窒素含有ヘテロシクリルであって、C1-6アルキルにより場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味する、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びメチルからなる群より選択される、構造態様[E24]、[E25]及び[E26]を有する式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素である、構造態様[E24]、[E25]及び[E26]を有する式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R 5 が、N,N-ジメチルアミノである、式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素及びメチルからなる群より選択される、構造態様[E33]を有する式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
R 4 が、水素である、構造態様[E33]を有する式(I)で示される化合物、又はその塩に関する。
本明細書中で具体的に定義されていない用語は、開示及び文脈に照らして当業者によって与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書中で使用される場合、そうではないと特定されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の慣行が支持される:
である。
である。
である。
である。
である。
そうではないと記載されない限り、全ての反応は、化学実験室で一般に使用される方法を用いて、市販の装置で行われる。空気及び/又は湿度に敏感な出発物質は保護ガスの下に貯蔵され、対応するそれによる反応及び操作は保護ガス(窒素又はアルゴン)下で行われる。
薄層クロマトグラフィーは、Merck製のガラス上のシリカゲル60の既製のTLCプレート(蛍光指示薬F-254付)上で行われる。
本発明による実施例化合物を特徴付けるための保持時間/MS-ESI+は、Agilent製のHPLC-MS装置(質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー)を用いて得られる。注入ピークで溶離する化合物に、保持時間tRet=0が与えられる。
分取HPLC1
HPLC: 333及び334ポンプ
カラム: Waters X-Bridge C18 OBD、10μm、30×1
00mm、品番186003930
溶媒: A:H2O中 10mM NH4HCO3;B:アセトニトリル(HPL
C等級)
検出: UV/可視-155
流量: 50mL/分
勾配: 0.00~1.50分:1.5% B
1.50~7.50分:変動
7.50~9.00分:100% B
HPLC: 333及び334ポンプ
カラム: Waters Sunfire C18 OBD、10μm、30×10
0mm、品番186003971
溶媒: A:H2O+0.2% HCOOH;B:アセトニトリル(HPLC等
級)+0.2% HCOOH
検出: UV/可視-155
流量: 50mL/分
勾配: 0.00~1.50分:1.5% B
1.50~7.50分:変動
7.50~9.00分:100% B
LCMSBAS1
HPLC: Agilent 1100シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Phenomenex Mercury Gemini C18、3μm
、2×20mm、品番 00M-4439-B0-CE
溶媒: A:H2O中 5mM NH4HCO3/20mM NH3;B:アセト
ニトリル(HPLC等級)
検出: MS:ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲: 120~900m/z
流量: 1.00mL/分
カラム温度: 40℃
勾配: 0.00~2.50分:5%→95% B
2.50~2.80分:95% B
2.81~3.10分:95%→5% B
HPLC: Agilent 1100/1200シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Waters X-Bridge C18 OBD、5μm、2.1×5
0mm
溶媒: A:H2O中 5mM NH4HCO3/19mM NH3;B:アセト
ニトリル(HPLC等級)
検出: MS:ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲: 105~1200m/z
流量: 1.20mL/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.00~1.25分:5%→95% B
1.25~2.00分:95% B
2.00~2.01分:95%→5% B
HPLC: Agilent 1100/1200シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Waters X-Bridge C18 OBD、5μm、2.1×5
0mm
溶媒: A:H2O中 5mM NH4HCO3/19mM NH3;B:アセト
ニトリル(HPLC等級)
検出: MS:マルチモードESI ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲: 105~1200m/z
流量: 1.20mL/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.00~1.25分:5%→100% B
1.25~2.00分:100% B
2.00~2.01分:100%→5% B
HPLC: Agilent 1100/1200シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Waters X-Bridge BEH C18、2.5μm、2.1
×30mm XP
溶媒: A:H2O中 5mM NH4HCO3/19mM NH3;B:アセト
ニトリル(HPLC等級)
検出: MS:ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲: 100~1200m/z
流量: 1.40mL/分
カラム温度: 45℃
勾配: 0.00~1.00分:5%→100% B
1.00~1.37分:100% B
1.37~1.40分:100%→5% B
HPLC-MS:Waters-Alliance 2996
カラム: Symmetryshield C18、5μm、4.6×250m
m
溶媒: A:H2O+0.1% TFA;B:アセトニトリル(HPLC等級)
検出: MS:ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲: 100~1200m/z
流量: 1.00mL/分
カラム温度: 25℃
勾配: 2.00~8.00分:20%→80% B
8.00~19.00分:80% B
19.00~20.00分:80%→20% B
HPLC: Agilent 1100/1200シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Waters Sunfire C18、5μm、2.1×50mm
溶媒: A:H2O+0.2%ギ酸;B:アセトニトリル(HPLC等級)
検出: MS:ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲: 105~1200m/z
流量: 1.20mL/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.0分:5% B
0.0~1.50分:5%→95% B
1.50~2.00分:95% B
2.00~2.01分:95%→5% B
HPLC-MS:LCMS/MS API 2000(Applied Biosyste
m)
カラム: Agilent Zorbax Extend C18 4.6×50mm
、5ミクロン
溶媒: A:H2O中 10mM NH4OAc;B:アセトニトリル(HPLC
等級)
検出: MS:ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲: 100~800m/z
流量: 1.20mL/分
カラム温度: 25℃
勾配: 0.0分:10% B
0.0~1.50分:10%→30% B
1.50~3.00分:30%→90% B
3.00~4.00分:90% B
4.00~5.00分:90%→10% B
HPLC-MS:Alliance HT Waters ZQ Mass(Waters)
カラム: Agilent Zorbax Extend C18 4.6×50mm
、5ミクロン
溶媒: A:H2O中 10mM NH4OAc;B:アセトニトリル(HPLC
等級)
検出: MS:ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲: 100~800m/z
流量: 1.20mL/分
カラム温度: 50℃
勾配: 0.01分:5%B
0.01~0.75分:5% B
0.75~1.50分:5%→15% B
1.50~3.00分:15% B→90% B
3.00~4.00分:90% B
4.00~5.00分:90% B→5% B
本発明の化合物(I)は、Suzuki反応(J. Org. Chem., 2007, 72, 4067-4072; Org. Lett., 2011, 13, 252-255; J. Org. Chem., 2004, 69, 7779-7782)を用いて、A-1とB-1、又はA-2とB-2、又はC-1とD-1、又はC-2とD-2のいずれかから出発して合成することができる(スキーム1)。追加の誘導体化工程(例えば、R 5 及び/又はAの位置において、例えば、エステル開裂、アミドカップリング、Suzuki反応、又は対応するアミン若しくはアルコールへの酸誘導体の還元のような工程)が含まれ得る(スキーム1には図示されていない)。
収率:72%(955mg;3.17mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=295/297;tRet=0.91分;VAB法
収率:89%(570mg;1.66mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=343;tRet=0.97分;VAB法
収率:69%(2.80g;10.89mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=257/259;LCMS A法
収率:62%(1.50g;4.56mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=329/331;LCMS A法
収率:77%(400mg;1.17mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=344/346;tRet=0.92分;VAB法
収率:93%(424mg;1.09mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=390/392;tRet=0.98分;VAB法
収率:65%(3.40g;13.11mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=260;tRet=2.50分;LCMS A法
収率:49%(350mg;0.95mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=371;tRet=3.60分;LCMS A法
収率:36%(1.60g;6.64mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=241/243;tRet=0.91分;VAB法
収率:50%(676mg;3.24mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=209/211;tRet=0.66分;VAB法
収率:69%(9.00g;35.71mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=252/254;tRet=0.77分;VAS法
収率:64%(1.50g;6.30mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=238/240;tRet=2.68分;LCMS A法
収率:74%(185mg;0.65mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=284/286;tRet=1.04分;VAB法
収率:30%(122mg;0.28mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=440;tRet=1.08分;LCMSBAS1法
収率:57%(14mg;0.04mmol)
HPLC-MS:(M+H)+=357;tRet=1.03分;LCMSBAS1法
このアッセイは、CDK8キナーゼの結合ポケットと競合的に相互作用する化合物を同定するために使用される。
このアッセイは、NK-92MI細胞(ATCC CRL-2408)における細胞内CDK8活性の尺度としてのS727でのSTAT1のリン酸化を定量する。細胞は、MEMα(Gibco、22561-054)、12.5%FCS、12.5%ウマ血清、0.2mM イノシトール、0.02mM 葉酸、0.1mM メルカプトエタノール中で週に3回、1:2に分けられる。以下のSurefireアッセイ試薬(PerkinElmer)が必要とされる:Stat1(p-Ser727)TGRCUS82905、プロテインAアクセプタービーズ6760137M(5mg/mL)及びAlphaScreenストレプトアビジン被覆ドナービーズ6760002(5mg/mL)。アッセイ試薬の調製は、以下のとおりである:完全なMini、Proteaseinhibitor Cocktail(Roche #11836170001)1錠を水(2mL)中に溶解し、-20℃で保存する。5×溶解緩衝液を水で5倍希釈し、プロテアーゼ阻害剤を加える(400μL/10mL 溶解緩衝液)。リン抗体は、希釈緩衝液中で1:50、次に、反応緩衝液中で1:88に連続的に希釈される(4400倍)。使用直前に、活性化緩衝液を反応緩衝液中に5倍希釈し、次に、プロテインAアクセプタービーズをこのアクセプター混合物中に50倍希釈する。使用直前に、ストレプトアビジンドナービーズを希釈緩衝液中に30倍希釈する。DMSO中の化合物の5倍段階希釈を、384 Labcyte細胞培養プレート中、Echo Access 2上で行う。1ウェル当たり生存率>80%であるNK-92MI細胞(1,000,000細胞/mL)60μLを加える。1ウェル当たりの最終DMSO濃度は0.1%である。37℃で一晩のインキュベーション後、Echo Access 3 Echo-Protocol(ヒトIFNβ1a、PBL Assay Science)上で1ウェル当たりIFNβ(最終濃度100U/mL)0.6μLを加える。
1ウェル当たりNK-92MI細胞(ATCC CRL-2408)60000個を、MEMα(Gibco、Cat# 22561)、12.5%FBS、12.5%ウマ血清(Gibco、Cat# 16050-130)、0.2mM イノシトール(1:2500)(Sigma、Cat# I7508)、0.02mM 葉酸(1:5000)(Sigma、Cat# F8758)、新しい:PBS中の0.1mM メルカプトエタノール(1:550)(Gibco、Cat# 21985-023;PBS:Gibco、Cat# 21985-023)中に、96ウェルアッセイプレート(Costar、Cat# 3599)内に播種する。阻害剤を全てのサプリメントを含む培地に希釈し、1ウェル当たりの最終容量200μLを達成するよう細胞に加える。アッセイプレートを37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。24時間後、アッセイプレートを遠心分離し、上清を市販のパーフォリンELISAアッセイ(Mabtech AB、Cat# 3465-1HP-10)において使用する。上清 25μLをマニュアルに記載されているようにELISAで使用する。ELISAアッセイの結果を得るために、SpectraMax、Molecular Devices Readerが使用される。両方の読み出し形式について、MEGALAB IC50アプリケーションにおいてIC50値を算出及び解析する。
2つの異なるタイプの増殖アッセイを実施した:2D及び3D細胞傷害性又は増殖性アッセイ。細胞傷害性アッセイという用語は、各細胞株(A549、NK92、B16-F10、4T-1及びCT26wt)におけるCDK8の阻害によって抗増殖効果が期待されない場合に使用される。任意に観測される抗増殖効果は、阻害剤のオフターゲット効果により説明可能であるかもしれない。高いIC50値(例えば、IC50>10000nM)を達成することが目的である。増殖性アッセイという用語は、CDK8阻害剤(例えば、MV-4-11B)での阻害に応答する感受性細胞株についてスクリーニングするために使用される。
両方の読み出し形式について、4パラメータロジスティックモデルを用いるMEGALAB IC50アプリケーションにおいてIC50値を算出及び解析する。
これらの生物学的特性に起因して、本発明の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物、及び上記全ての形態の塩は、ガンのような過剰な又は異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を処置するのに好適であり得る。
頭頸部のガン/腫瘍/癌腫:例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔(口唇、歯肉、歯槽堤、臼後三角、口腔底部、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む)、口腔咽頭(舌根、扁桃腺、扁桃線毛(tonsillar pilar)、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む)、中耳、喉頭(声門上部、声門、声門下部、声帯を含む)、下咽頭、唾液腺(小唾液腺を含む)の腫瘍/癌腫/ガン;
肺のガン/腫瘍/癌腫:例えば、非小細胞肺ガン(NSCLC)(扁平上皮ガン、紡錘細胞ガン、腺ガン、大細胞癌腫、明細胞癌腫、気管支肺胞ガン)、小細胞肺ガン(SCLC)(燕麦細胞ガン、中間細胞ガン、混合型燕麦細胞ガン);
縦隔新生物:例えば、神経原性腫瘍(神経線維腫、神経鞘腫、悪性神経鞘腫、神経肉腫、神経節芽細胞腫、神経節腫、神経芽腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む)、胚細胞腫瘍(セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む)、胸腺腫瘍(胸腺腫、胸腺脂肪腫(thymolipoma)、胸腺癌腫、胸腺カルチノイドを含む)、間葉腫瘍(線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管周囲細胞腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫、リンパ管筋腫を含む);
胃腸(GI)管のガン/腫瘍/癌腫:例えば、食道、胃(胃ガン)、膵臓、肝臓及び胆道系の腫瘍/癌腫/ガン(肝細胞癌腫(HCC)(例えば、小児HCC、線維層板型HCC、混合型HCC、紡錘細胞HCC、明細胞HCC、巨細胞HCC、ガン肉腫HCC、硬化性HCC);肝芽腫;胆管癌腫;胆管細胞癌腫;肝嚢胞腺ガン;血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性神経鞘腫、線維肉腫、クラツキン腫瘍を含む)、胆嚢、肝外胆管、小腸(十二指腸、空腸、回腸を含む)、大腸(盲腸、結腸、直腸、肛門を含む;結腸直腸ガン、消化管間質腫瘍(GIST))、泌尿生殖器系(腎臓、例えば、腎盂、腎細胞癌腫(RCC)、腎芽細胞腫(ウィルムス腫瘍)、副腎腫、グラビッツ腫瘍;尿管;膀胱、例えば、尿膜管ガン、尿路上皮ガン;尿道、例えば、遠位尿道、尿道球膜、前立腺部;前立腺(アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性)、陰茎を含む);
精巣のガン/腫瘍/癌腫:例えば、セミノーマ、非セミノーマ、
婦人科ガン/腫瘍/癌腫:例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰、膣、子宮体(子宮内膜、子宮底を含む)の腫瘍/癌腫/ガン;
乳房のガン/腫瘍/癌腫:例えば、乳房癌腫(浸潤性乳管、膠様、浸潤性小葉、管状、腺様嚢胞、乳頭、髄様、粘液)、ホルモン受容体陽性乳ガン(エストロゲン受容体陽性乳ガン、プロゲステロン受容体陽性乳ガン)、Her2陽性乳ガン、三種陰性乳ガン、乳房パジェット病;
内分泌系のガン/腫瘍/癌腫:例えば、内分泌腺の腫瘍/癌腫/ガン、甲状腺(甲状腺癌腫/腫瘍;乳頭、濾胞性、組織非形成性、髄様)、副甲状腺(副甲状腺癌腫/腫瘍)、副腎皮質(副腎皮質癌腫/腫瘍)、下垂体腺(プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む)、胸腺、副腎、松果体、頸動脈小体、膵島腫瘍、傍神経節、膵臓内分泌腫瘍(PET;非機能性PET、膵ポリペプチド(PP)産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド(VIP)産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ソマトスタチン産生腫瘍、GRF産生腫瘍、ACTH産生腫瘍)、カルチノイド腫瘍;
軟部組織の肉腫:例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管周囲細胞腫、滑膜肉腫、腱鞘巨細胞腫、胸膜及び腹膜の孤在性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、顆粒細胞腫、明細胞肉腫、メラニン性神経鞘腫、神経叢肉腫(plexosarcoma)、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性横紋筋様腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍;
骨肉腫:例えば、骨髄腫、網膜肉腫、軟骨肉腫(中枢性、末梢性、明細胞性、間葉性軟骨肉腫を含む)、骨肉腫(傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞、放射線誘発骨肉腫、パジェット肉腫を含む)、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫、アダマンチノーマ、(線維性)組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管周囲細胞腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫;
中皮腫:例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫;
皮膚ガン:例えば、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、メルケル細胞癌腫、黒色腫(皮膚、表在拡大型、悪性黒子型、末端性黒子性、結節型、眼内黒色腫を含む)、光線性角化症、眼瞼ガン;
中枢神経系及び脳の新生物:例えば、星細胞腫(大脳、小脳、びまん性、線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、大円形細胞性)、膠芽細胞腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽細胞腫、脈絡叢腫、髄芽腫、髄膜腫、神経鞘腫、血管芽細胞腫、血管腫、血管周囲細胞腫、神経腫、神経節腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫(例えば、聴神経鞘腫)、脊髄腫瘍;
リンパ腫及び白血病:例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)(小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ球性リンパ腫(LPL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大細胞リンパ腫(DLCL)、バーキットリンパ腫(BL)を含む)、T細胞非ホジキンリンパ腫(未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)を含む)、リンパ芽球性T細胞リンパ腫(T-LBL)、成人T細胞リンパ腫、リンパ芽球性B細胞リンパ腫(B-LBL)、免疫細胞腫、慢性B細胞リンパ球性白血病(B-CLL)、慢性T細胞リンパ球性白血病(T-CLL)、B細胞小リンパ球性リンパ腫(B-SLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTLC)、原発性中枢神経系リンパ腫(PCNSL)、免疫芽腫、ホジキン病(HD)(結節性リンパ球優位型HD(NLPHD)、結節硬化型HD(NSHD)、混合細胞型HD(MCHD)、リンパ球豊富型古典的HD、リンパ球減少型HD(LDHD)を含む)、大顆粒リンパ球性白血病(LGL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫(MM)、形質細胞腫、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML);
原発部位不明のガン(CUP);
上皮ガン、例えば、扁平上皮癌腫(SCC)(in situの癌腫、表在浸潤性、疣状ガン、偽肉腫、未分化性、移行上皮性、リンパ上皮性)、腺癌腫(AC)(高分化性、粘液腺性、乳頭腺性、多形性巨細胞腺性、腺管性、小細胞性、印環細胞性、紡錘細胞性、明細胞性、燕麦細胞性、膠様性、腺扁平上皮性、粘表皮性、腺様嚢胞性)、粘液性嚢胞腺癌腫、腺房細胞癌腫、大細胞癌腫、小細胞癌腫、神経内分泌腫瘍(小細胞癌腫、傍神経節腫、カルチノイド);膨大細胞ガン;
非上皮ガン、例えば、肉腫(線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫)、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液学的腫瘍、混合型及び未分化癌腫;
本発明の化合物は、それ自体で、又は1種若しくは数種の他の薬理活性物質(最先端の又は標準的な治療の化合物(例えば、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイド又は免疫モジュレーター/チェックポイント阻害剤など)など)と併用して使用してもよい。
好適な製剤は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ、トローチ剤、液剤(特に、注射用の(皮下、静脈内、筋肉内)及び注入用の(注入可能)液剤)、エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、乳剤、吸入剤又は散剤を含む。医薬活性化合物の含量は、組成物全体の0.1~90重量%、好ましくは0.5~50重量%の範囲であるべきであり、即ち、以下に特定される投与量範囲を達成するのに充分な量である。特定される用量は、必要に応じて、1日に数回で投与されてもよい。
A) 錠剤 1錠当たり
式(I)による活性物質 100mg
乳糖 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性物質、乳糖及び一部のトウモロコシデンプンを一緒に混合する。混合物を篩にかけ、次に、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して、乾燥する。顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけて、一緒に混合する。混合物を打錠して、好適な形状とサイズの錠剤を製造する。
式(I)による活性物質 80mg
乳糖 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性物質、トウモロコシデンプンの一部、乳糖、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩にかけ、残りのトウモロコシデンプン及び水で処理して、顆粒を形成し、これを乾燥して、篩にかける。カルボキシメチルデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え、混ぜ入れ、混合物を打錠して、好適なサイズの錠剤を形成する。
式(I)による活性物質 25mg
乳糖 50mg
微結晶性セルロース 24mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
活性物質、乳糖及びセルロースを一緒に混合する。混合物を篩にかけ、次に、水で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥するか、若しくは乾式造粒するか、又は直接ステアリン酸マグネシウムと最終混合するかのいずれかを行い、そして、好適な形状とサイズの錠剤に打錠する。湿式造粒の場合、追加の乳糖又はセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を打錠して、好適な形状とサイズの錠剤を製造する。
式(I)による活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5mL
活性物質を、それ自体のpHで又は場合によりpH5.5~6.5で水中に溶解して、塩化ナトリウムを加えて等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱性物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次に、これを滅菌し、溶融により密閉する。アンプルには、活性物質5mg、25mg及び50mgが含まれる。
Claims (28)
- 式(I):
[式中、
環系Aは、A1及びA2:
からなる群より選択され;
R1Aは、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-CN及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され;
各R1Bは、独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-CN及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され;
各R2は、独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル及びC1-4アルコキシからなる群より選択され;
qは、0、1又は2という値を有し;
Yは、CH又はNであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル及びC1-4ハロアルキルからなる群より選択され;
R4は、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R5は、-NR5AR5B、-OR5C及びR5Dからなる群より選択され;
R5A、R5B及びR5Cは、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又は1個以上の同一であるか若しくは異なるRb1及び/若しくはRc1により場合により置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し;
各Rb1は、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1及び二価置換基=O(しかし、=Oは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない)の中から選択され;
各Rc1は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択され;
R5Dは、窒素原子を介して結合した3~10員窒素含有ヘテロシクリルであって、1個以上の同一であるか又は異なるRb2及び/又はRc2により場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味し;
各Rb2は、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2及び二価置換基=Oの中から選択され;
各Rc2は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される]
で示される化合物、又はその塩。 - qが、0である、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
- Yが、CHである、請求項1~6のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
- Yが、Nである、請求項1~6のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
- R3が、水素、ハロゲン及びC1-4アルキルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
- R4が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R5が、-OR5Cであり;
R5Cが、水素を意味するか、又は1個以上の同一であるか若しくは異なるRb1及び/若しくはRc1により場合により置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し;
各Rb1が、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1及び二価置換基=O(しかし、=Oは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない)の中から選択され;
各Rc1が、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される;
請求項1~9のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。 - R4が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R5が、-OR5Cであり;
R5Cが、水素若しくはC1-6アルキルを意味する;
請求項10記載の化合物、又はその塩。 - R4が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R5が、-NR5AR5Bであり;
R5A及びR5Bが、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又は1個以上の同一であるか若しくは異なるRb1及び/若しくはRc1により場合により置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し;
各Rb1が、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1及び二価置換基=O(しかし、=Oは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない)の中から選択され;
各Rc1が、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される;
、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。 - R4が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R5が、-NR5AR5Bであり;
R5A及びR5Bが、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又は1個以上の同一であるか若しくは異なるRb1及び/若しくはRc1により場合により置換されている、C1-6アルキル及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し;
各Rb1が、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc1及び二価置換基=O(しかし、=Oは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない)の中から選択され;
各Rc1が、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される;
請求項12記載の化合物、又はその塩。 - R4が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R5が、R5Dであり;
R5Dが、窒素原子を介して結合した3~10員窒素含有ヘテロシクリルであって、1個以上の同一であるか又は異なるRb2及び/又はRc2により場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味し;
各Rb2が、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2及び二価置換基=Oの中から選択され;
各Rc2が、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される、請求項1~9のいずれか1項記載の化合物、又はその塩。 - R4が、水素及びC1-4アルキルからなる群より選択され;
R5が、R5Dであり;
R5Dが、窒素原子を介して結合した5~7員窒素含有ヘテロシクリルであって、1個以上の同一であるか又は異なるRb2及び/又はRc2により場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味し;
各Rb2が、独立して、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(O)Rc2及び二価置換基=Oの中から選択され;
各Rc2が、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリール及び3~10員ヘテロシクリルの中から選択される、請求項14記載の化合物、又はその塩。 - 少なくとも1種の請求項1~15のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1~15のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と少なくとも1種の他の細胞増殖抑制性の及び/又は細胞傷害性の活性物質とを含む医薬組成物。
- 少なくとも1種の他の細胞増殖抑制性の又は細胞傷害性の活性物質の前に、後に又はこれと一緒に投与される、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の処置及び/又は予防において使用するための医薬組成物であって、請求項1~15のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- CDK8のキナーゼ活性の阻害が治療上有益である疾患及び/又は状態を処置及び/又は予防するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1~15のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- ガンを処置及び/又は予防するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1~15のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- 血液ガンの処置及び/又は予防するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1~15のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- 感染症、炎症又は自己免疫疾患を処置及び/又は予防するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1~15のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- びまん性大細胞リンパ腫(DLCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)又は骨髄異形成症候群(MDS)の処置及び/又は予防するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1~15のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- CDK8のキナーゼ活性の阻害が治療上有益である疾患及び/又は状態を処置及び/又は予防するための医薬の製造における、請求項1~15のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- ガンを処置及び/又は予防するための医薬の製造における、請求項1~15のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 血液ガンの処置及び/又は予防するための医薬の製造における、請求項1~15のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 感染症、炎症又は自己免疫疾患を処置及び/又は予防するための医薬の製造における、請求項1~15のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- びまん性大細胞リンパ腫(DLCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)又は骨髄異形成症候群(MDS)の処置及び/又は予防するための医薬の製造における、請求項1~15のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16170885.4 | 2016-05-23 | ||
EP16170885 | 2016-05-23 | ||
PCT/EP2017/062107 WO2017202719A1 (en) | 2016-05-23 | 2017-05-19 | New phenylpyrazolylacetamide compounds and derivatives as cdk8/cdk19 inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019519523A JP2019519523A (ja) | 2019-07-11 |
JP7027343B2 true JP7027343B2 (ja) | 2022-03-01 |
Family
ID=56068796
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018561202A Active JP7027343B2 (ja) | 2016-05-23 | 2017-05-19 | Cdk8/cdk19阻害剤としての新しいフェニルピラゾリルアセトアミド化合物及び誘導体 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11213520B2 (ja) |
EP (1) | EP3464267B1 (ja) |
JP (1) | JP7027343B2 (ja) |
WO (1) | WO2017202719A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7285249B2 (ja) * | 2017-10-02 | 2023-06-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cdk8/cdk19阻害剤としての新規な[1,6]ナフチリジン化合物及び誘導体 |
RU2761824C2 (ru) | 2018-08-03 | 2021-12-13 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Ингибиторы CDK8/19 |
CN109568256A (zh) * | 2018-12-21 | 2019-04-05 | 江西润泽药业有限公司 | 一种cdk抑制剂注射液及其制备方法 |
CA3214794A1 (en) * | 2021-03-25 | 2022-09-29 | University Of South Carolina | Cdk8/19 inhibitors for the treatment of cytokine storm |
WO2023081452A1 (en) * | 2021-11-05 | 2023-05-11 | University Of South Carolina | Small-molecule degraders of cdk8 and cdk19 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010500365A (ja) | 2006-08-07 | 2010-01-07 | インサイト・コーポレイション | キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン |
JP2010510319A (ja) | 2006-11-22 | 2010-04-02 | インサイト・コーポレイション | キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン |
WO2015159938A1 (ja) | 2014-04-18 | 2015-10-22 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2016009076A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Merck Patent Gmbh | Novel naphthryidines and isoquinolines and their use as cdk8/19 inhibitors |
-
2017
- 2017-05-19 JP JP2018561202A patent/JP7027343B2/ja active Active
- 2017-05-19 US US16/301,218 patent/US11213520B2/en active Active
- 2017-05-19 EP EP17725933.0A patent/EP3464267B1/en active Active
- 2017-05-19 WO PCT/EP2017/062107 patent/WO2017202719A1/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010500365A (ja) | 2006-08-07 | 2010-01-07 | インサイト・コーポレイション | キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン |
JP2010510319A (ja) | 2006-11-22 | 2010-04-02 | インサイト・コーポレイション | キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン |
WO2015159938A1 (ja) | 2014-04-18 | 2015-10-22 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2016009076A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Merck Patent Gmbh | Novel naphthryidines and isoquinolines and their use as cdk8/19 inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3464267B1 (en) | 2020-09-23 |
US11213520B2 (en) | 2022-01-04 |
US20190290637A1 (en) | 2019-09-26 |
EP3464267A1 (en) | 2019-04-10 |
WO2017202719A1 (en) | 2017-11-30 |
JP2019519523A (ja) | 2019-07-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7189956B2 (ja) | Sos1阻害剤としての新規なベンジルアミノ置換ピリドピリミジノンおよび誘導体 | |
JP7219218B2 (ja) | 新規のベンジルアミノ置換キナゾリンおよびsos1阻害剤としての誘導体 | |
JP7027343B2 (ja) | Cdk8/cdk19阻害剤としての新しいフェニルピラゾリルアセトアミド化合物及び誘導体 | |
EP4157836A1 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
EP3867263B1 (en) | Proteolysis targeting chimera (protacs) as degraders of smarca2 and/or smarca4 | |
JP2022537044A (ja) | 抗がん併用療法 | |
WO2023099612A1 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
JP6865296B2 (ja) | Phgdh阻害薬としてのトシルアセタートベース化合物及びその誘導体 | |
WO2023099624A1 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
JP7285249B2 (ja) | Cdk8/cdk19阻害剤としての新規な[1,6]ナフチリジン化合物及び誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200512 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210409 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210427 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210715 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210927 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220118 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220216 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7027343 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |