CN109568256A - 一种cdk抑制剂注射液及其制备方法 - Google Patents

一种cdk抑制剂注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了一种CDK抑制剂注射液及其制备方法。该方法包括以下步骤：(1)将针用活性炭、注射用水和盐酸混合，加热煮沸10‑20min，冷却至室温，过滤，烘干，得到预处理后的针用活性炭；(2)取全量70‑80％的注射用水，加入药物活性组分和氯化钠，溶解后按照重量体积比0.01‑0.03％加入所述预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤；(3)在步骤(2)所得药液中补加注射用水至全量，搅拌混合均匀；(4)将步骤(3)所得药液进行精滤，然后进行灌装；(5)灭菌。所述CDK抑制剂注射液适用于治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶(尤其CDK4/6)的活性有关的疾病及病症。

Description

一种CDK抑制剂注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种CDK抑制剂注射液及其制备方法。
背景技术
肿瘤通常被认为是由一群增殖异常活跃的细胞所构成，其基本特征为过度活化、持续的细胞增殖，因此通过诱导细胞周期阻滞可有效抑制肿瘤的生长。细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase，CDK)属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，是参与细胞周期调节的关节激酶。细胞周期进程受细胞周期蛋白及其相关联的细胞周期蛋白依赖性激酶控制，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4及CDK6，同时诸如CDK7、CDK8及CDK9的其他CDK对转录至关重要。CDK与细胞周期蛋白结合形成二聚化合物使其在丝氨酸及苏氨酸残基上的受质磷酸化，其转而引发细胞周期转录及进展所需事件。由于不受控制的细胞增殖为癌症的特点，且大部分癌细胞展现CDK的失调，所以抑制CDK已成为多种癌症的可能疗法。对CDK具有不同程度选择性的抑制剂已有上市。CDK4/6二者在调控细胞增殖中的重要作用以及与抑制CDK家族的其他成员相关联的毒性作用，因此选择性抑制CDK4/6化合物被视为有前景的一类潜在抗肿瘤抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种CDK抑制剂注射液及其制备方法。
本发明提供了一种CDK抑制剂注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将针用活性炭、注射用水和盐酸混合，加热煮沸10-20min，冷却至室温，过滤，烘干，得到预处理后的针用活性炭；
(2)取全量70-80％的注射用水，加入药物活性组分和氯化钠，溶解后按照重量体积比0.01-0.03％加入所述预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤；
(3)在步骤(2)所得药液中补加注射用水至全量，搅拌混合均匀；
(4)将步骤(3)所得药液依次通过0.8μm钛棒过滤器和0.22μm聚四氟乙烯过滤器进行精滤，然后进行灌装；
(5)采用110-130℃湿热蒸汽灭菌10-20min；
其中，所述药物活性组分为式(I)所示的4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
其中，R1为氢、C1-C8烷基或C3-C7环烷基；
R2为氢、C1-C8烷基、被取代的C1-C8烷基、C3-C7环烷基、被取代的C3-C7环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基或式(II)所示的基团，
其中，R3和R4各自为氢或C1-C8烷基，R5为C1-C8亚烷基，n为0-5的整数。
优选地，在步骤(1)中，针用活性炭、注射用水和盐酸的比例为1g：10-15mL：2-3mL。
优选地，在步骤(5)中，灭菌的温度为118-122℃，时间为14-16min。
优选地，所述药物活性组分的加入量使得制备的注射液中所述药物活性组分的浓度为0.1-2mg/ml，进一步优选为0.2-0.8mg/ml。
优选地，氯化钠的加入量使得制备的注射液中每100ml注射液含有氯化钠0.3-2g。
优选地，所述4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物的结构式如下：
本发明还提供了由上述方法制备的CDK抑制剂注射液。
在本发明所述的CDK抑制剂注射液中，作为药物活性组分的4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物可作为有效的选择性CDK抑制剂，且适用于治疗或预防经由某些CDK(尤其CDK4/6)介导的疾病、病症或医学病状，例如多种类型的癌症。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明所述的CDK抑制剂注射液的制备方法包括以下步骤：
(1)将针用活性炭、注射用水和盐酸混合，加热煮沸10-20min，冷却至室温，过滤，烘干，得到预处理后的针用活性炭；
(2)取全量70-80％的注射用水，加入药物活性组分和氯化钠，溶解后按照重量体积比0.01-0.03％加入所述预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤；
(3)在步骤(2)所得药液中补加注射用水至全量，搅拌混合均匀；
(4)将步骤(3)所得药液依次通过0.8μm钛棒过滤器和0.22μm聚四氟乙烯过滤器进行精滤，然后进行灌装；
(5)采用110-130℃湿热蒸汽灭菌10-20min。
在本发明所述的方法中，在步骤(1)中，针用活性炭、注射用水和盐酸的比例优选为1g：10-15mL：2-3mL。
在本发明所述的方法中，在步骤(2)中，优选地，所述药物活性组分的加入量使得制备的注射液中所述药物活性组分的浓度为0.1-2mg/ml，进一步优选为0.2-0.8mg/ml。
在本发明所述的方法中，在步骤(2)中，优选地，氯化钠的加入量使得制备的注射液中每100ml注射液含有氯化钠0.3-2g。
在本发明所述的方法中，在步骤(5)中，灭菌的温度优选为118-122℃，时间优选为14-16min。
在本发明中，所述药物活性组分为式(I)所示的4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
其中，R1为氢、C1-C8烷基或C3-C7环烷基；
R2为氢、C1-C8烷基、被取代的C1-C8烷基(如卤代烷基)、C3-C7环烷基、被取代的C3-C7环烷基(如卤代环烷基)、芳基、被取代的芳基(如卤代芳基)、杂芳基、被取代的杂芳基(如卤代杂芳基)或式(II)所示的基团，
其中，R3和R4各自为氢或C1-C8烷基，R5为C1-C8亚烷基，n为0-5的整数。
在优选情况下，式(I)中R1为C1-C8烷基，优选为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在优选情况下，式(I)中R2为式(II)所示的基团、杂芳基和被取代的杂芳基。在本文中，取代基可以为卤素、氰基或C1-C3的烷基。
在式(II)所示的基团中，优选地，R3和R4各自为氢、甲基或乙基，R5为亚甲基或亚乙基，n为0或1。
在具体的实施方式中，所述4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物的结构式如下：
在本发明中，4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物的制备方法可以包括：以4-氨基-2-嘧啶甲酸为原料，与各种卤素取代的化合物发生亲核取代反应，然后与各种取代的5-(4-哌嗪-1-基)-哌啶-2-氨基发生酰胺缩合反应，得到目标化合物。具体合成路线如下：
术语说明
本发明的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，优选为C1-C6烷基，进一步优选为C1-C3烷基，合适的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
本发明的“卤代烷烃”、“卤代环烷基”、“卤代芳基”和“卤代杂芳基”是指至少被一个卤素取代的烷烃、环烷基、芳基和杂芳基。所述卤代烷基优选为卤代C1-C6烷基。
本发明的“溶剂合物”是指与溶剂缔合，通常是通过溶剂分解反应缔合的化合物的形式。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物并且还包括化学计量溶剂合物和非化学剂量溶剂合物这两者。如果是水，则溶剂合物被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明的“药学上可接受的盐”是指那些在合理的医学判断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的盐。所述的酸包括但不限于磷酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。所述的碱金属盐或碱土金属盐包括但不限于钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等等。
本发明的“前药”是指生物体的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明的化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成的化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成的化合物的化合物。
本发明的“癌症”是指恶性赘生物。示例性癌症包括但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)、阑尾癌、良性单克隆丙种球蛋白病、胆管癌、膀胱癌、乳腺癌、脑癌、支气管癌、类癌肿瘤、宫颈癌、绒毛膜癌、脊索瘤、结肠直肠癌、结缔组织癌、食道癌、眼癌、胃癌、头颈部癌、口腔癌、咽喉癌、造血系统癌症(例如白血病：急性淋巴细胞性白血病ALL、急性髓细胞性白血病AML、慢性髓细胞性白血病CML、以及慢性淋巴细胞性白血病CLL)、淋巴瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞肺癌SCLC、非小细胞肺癌NSCLC)、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增生性病症(MPD)(慢性髓细胞性白血病CML、慢性中性粒细胞白血病CNL、嗜酸性粒细胞增多综合症HES)、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、阴道癌等等。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
缩写列表
K2CO3：碳酸钾
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
MeOH：甲醇
EtOAc：乙酸乙酯
HBTU：六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N'，N'，-四甲基脲鎓
h：小时
Et3N：三乙胺
MgSO4：硫酸镁
制备例1
4-(2-氯-3-氟-吡嗪氨基)-2-嘧啶甲酸
将2,5-二氯-3-氟吡嗪(2.66g，1.6eq)、4-氨基-2-嘧啶甲酸(1.39g，1eq)和碳酸钾(4.1g，3eq)溶液20mLDMF中，搅拌加热至60℃，反应5h，冷却至室温，过滤，溶液用(DCM/MeOH＝20:1)进行精制，得黄色固体产物1.62g(产率：60％)。
4-(2-氯-3-氟-吡嗪-2-氨基)-嘧啶-2-酰胺基-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶
将4-(2-氯-3-氟-吡嗪氨基)-2-嘧啶甲酸(1.35g，1.2eq)、5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-2-氨基(0.8g，1eq)以及三乙胺(500μL)于DMF(15mL)中，继而添加HBTU(1.51g，1.5eq)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3溶液(15mL)、分离各层并且用EtOAc(2×15mL)萃取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸干，将残余物通过柱层析纯化，得到1.51g白色固体状的目标化合物1(产率:68％)，其核磁共振氢谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，2.27(s,3H)；2.45-2.59(dd，4H)；3.12-3.20(dd，4H)；4.0(s，1H)；6.72-6.82(d，1H)；6.87-6.92(d，1H)；7.58(s，1H)；8.0(s，1H)；8.05(s，1H)；8.34-8.56(m,1H)。
制备例2
4-(2-氯-3-氟-吡嗪-2-氨基)-嘧啶-2-酰胺基-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶
将4-(2-氯-3-氟-吡嗪氨基)-2-嘧啶甲酸(1.35g，1.2eq)、5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-2-氨基(0.81g，1eq)以及三乙胺(500μL)于DMF(15mL)中，继而添加HBTU(1.51g，1.5eq)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3溶液(15mL)、分离各层并且用EtOAc(2×15mL)萃取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸干，将残余物通过柱层析纯化，得到1.42g白色固体状的目标化合物2(产率:62％)，其核磁共振氢谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，1.05-1.16(t,3H)；2.23-2.35(m,2H)；2.35-2.45(dd，4H)；3.22-3.29(dd，4H)；4.1(s，1H)；6.62-6.74(d，1H)；6.67-6.72(d，1H)；7.89(s，1H)；7.92(s，1H)；8.03(s，1H)；8.24-8.36(m,1H)。
制备例3
4-(2-氯-3-氟-吡嗪-2-氨基)-嘧啶-2-酰胺基-[5-(4-丙基-哌嗪-1-基)-吡啶
将4-(2-氯-3-氟-吡嗪氨基)-2-嘧啶甲酸(1.35g，1.2eq)、5-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-2-氨基(0.82g，1eq)以及三乙胺(500μL)于DMF(15mL)中，继而添加HBTU(1.51g，1.5eq)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3溶液(15mL)、分离各层并且用EtOAc(2×15mL)萃取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸干，将残余物通过柱层析纯化，得到1.49g白色固体状的目标化合物3(产率:63％)，其核磁共振氢谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，0.91-1.01(t，3H)；1.40-1.51(m，2H)2.31-2.39(t,2H)；2.55-2.63(dd，4H)；3.22-3.30(dd，4H)；4.21(S，1H)；6.67-6.78(d，1H)；6.82-6.89(d，1H)；7.38(s，1H)；7.82(s，1H)；7.97(s，1H)；8.13-8.24(m,1H)。
制备例4
4-(2-氯-3-氟-吡嗪-2-氨基)-嘧啶-2-酰胺基-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶
将4-(2-氯-3-氟-吡嗪氨基)-2-嘧啶甲酸(1.35g，1.2eq)、5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-2-氨基(0.8g，1eq)以及三乙胺(500μL)于DMF(15mL)中，继而添加HBTU(1.51g，1.5eq)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3溶液(15mL)、分离各层并且用EtOAc(2×15mL)萃取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸干，将残余物通过柱层析纯化，得到0.82g白色固体状的目标化合物4(产率:36％)，其核磁共振氢谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，0.99-1.05(d，6H)；2.31-2.42(dd，4H)；2.85-2.92(m，1H)；3.08-3.16(dd，4H)；4.14(s，1H)；6.67-6.75(d，1H)；6.77-6.83(d，1H)；7.45(s，1H)；7.97(s，1H)；8.12(s，1H)；8.38-8.46(m,1H)。
制备例5
4-(2-二甲基羰基-2-羰基-乙胺基)-2-嘧啶甲酸
将3-氯-N,N-二甲基-2-羰基-丙酰胺(2.38g，1.6eq)、4-氨基-2-嘧啶甲酸(1.39g，1eq)和碳酸钾(4.1g，3eq)溶液20mLDMF中，搅拌加热至60℃，反应5h，冷却至室温，过滤，溶液用(DCM/MeOH＝20:1)进行精制，得黄色固体产物1.54g(产率：61％)。
4-(2-二甲基羰基-2-羰基-乙胺基)-嘧啶-2-酰胺基-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡 啶
将4-(2-二甲基羰基-2-羰基-乙胺基)-2-嘧啶甲酸(1.26g，1.2eq)、5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-2-氨基(0.8g，1eq)以及三乙胺(500μL)于DMF(15mL)中，继而添加HBTU(1.51g，1.5eq)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3溶液(15mL)、分离各层并且用EtOAc(2×15mL)萃取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸干，将残余物通过柱层析纯化，得到0.98g白色固体状的目标化合物5(产率:46％)，其核磁共振氢谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，2.15(S,1H)；2.47-2.60(dd，4H)；2.89(s，6H)；3.10-3.15(dd，4H)；3.98(m，1H)；4.15-4.20(d，2H)；6.69-6.73(d，1H)；6.85-6.89(d，1H)；6.90-6.95(d，1H)；7.99(s，1H)；8.03(s，1H)；8.22-8.30(d,1H)。
制备例6
4-(2-二甲基羰基-2-羰基-乙胺基)-嘧啶-2-酰胺基-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡 啶
将4-(2-二甲基羰基-2-羰基-乙胺基)-2-嘧啶甲酸(1.26g，1.2eq)、5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-2-氨基(0.81g，1eq)以及三乙胺(500μL)于DMF(15mL)中，继而添加HBTU(1.51g，1.5eq)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3溶液(15mL)、分离各层并且用EtOAc(2×15mL)萃取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸干，将残余物通过柱层析纯化，得到1.04g白色固体状的目标化合物6(产率:47％)，其核磁共振氢谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，0.96-0.99(t,3H)；2.23-2.32(m，2H)；2.55-2.60(t，4H)；2.93(s，6H)；3.22-3.27(dd，4H)；4.10-4.15(t，1H)；4.20-4.25(d，2H)；6.75-6.81(d，1H)；6.87-6.95(d，1H)；6.98-7.05(d，1H)；7.98(S，1H)；8.08(S，1H)；8.24-8.36(d,1H)。
制备例7
4-(2-二甲基羰基-2-羰基-乙胺基)-嘧啶-2-酰胺基-[5-(4-丙基-哌嗪-1-基)-吡 啶
将4-(2-二甲基羰基-2-羰基-乙胺基)-2-嘧啶甲酸(1.26g，1.2eq)、5-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-2-氨基(0.82g，1eq)以及三乙胺(500μL)于DMF(15mL)中，继而添加HBTU(1.51g，1.5eq)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3溶液(15mL)、分离各层并且用EtOAc(2×15mL)萃取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸干，将残余物通过柱层析纯化，得到1.12g白色固体状的目标化合物7(产率:49％)，其核磁共振氢谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，0.88-0.92(t，3H)；1.39-1.45(m，2H)；2.26-2.35(t,2H)；2.43-2.52(dd，4H)；2.82(s，6H)；3.17-3.25(dd，4H)；3.97-4.04(s，1H)；4.12-4.22(d，2H)；6.75-6.81(d，1H)；6.89-6.97(d，1H)；7.02-7.08(d，1H)；8.01(S，1H)；8.04(S，1H)；8.44-8.58(d,1H)。
制备例8
4-(2-二甲基羰基-2-羰基-乙胺基)-嘧啶-2-酰胺基-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)- 吡啶
将4-(2-二甲基羰基-2-羰基-乙胺基)-2-嘧啶甲酸(1.26g，1.2eq)、5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-2-氨基(0.82g，1eq)以及三乙胺(500μL)于DMF(15mL)中，继而添加HBTU(1.51g，1.5eq)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3溶液(15mL)、分离各层并且用EtOAc(2×15mL)萃取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸干，将残余物通过柱层析纯化，得到0.82g白色固体状的目标化合物8(产率:36％)，其核磁共振氢谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，0.98-1.06(d，6H)；2.35-2.42(dd，4H)；3.15-3.22(dd，4H)；4.01-4.06(t，1H)；4.17-4.24(d，2H)；6.69-6.77(d，1H)；6.77-6.89(d，1H)；6.99-7.05(s，1H)；8.02(s，1H)；8.07(s，1H)；8.22-8.35(d,1H)。
制备例9
4-(3-氰基-吡嗪-2-氨基)-嘧啶甲酸
将3-氯-2-氰基吡嗪(2.24g，1.6eq)、4-氨基-2-嘧啶甲酸(1.39g，1eq)和碳酸钾(4.1g，3eq)溶液20mLDMF中，搅拌加热至60℃，反应5h，冷却至室温，过滤，溶液用(DCM/MeOH＝20:1)进行精制，得微黄色固体产物1.73g(产率：71％)。
4-(3-氰基-吡嗪-2-氨基)-嘧啶-2-酰胺基-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)]-吡啶
将4-(3-氰基-吡嗪-2-氨基)-嘧啶甲酸(1.35g，1.2eq)、5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-2-氨基(0.8g，1eq)以及三乙胺(500μL)于DMF(15mL)中，继而添加HBTU(1.51g，1.5eq)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3溶液(15mL)、分离各层并且用EtOAc(2×15mL)萃取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸干，将残余物通过柱层析纯化，得到1.21g白色固体状的目标化合物9(产率:58％)，其核磁共振氢谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，2.21(s,3H)；2.47-2.55(dd，4H)；3.20-3.27(dd，4H)；3.96(s，1H)；6.68-6.76(d，1H)；6.89-6.95(d，1H)；7.68-7.71(d，1H)；7.82-7.88(d，1H)；8.01(s，1H)；8.08(s，1H)；8.33-8.45(d,1H)。
测试例1
体外目标化合物进行体外抑制癌细胞增殖的活性实验
对目标化合物进行体外抑制癌细胞增殖的活性实验，结果见表1。
(1)材料：MD-MBA-231乳腺癌细胞株，四甲基偶氮唑蓝MTT，10％胎牛血清，96孔板。
(2)方法：
细胞培养：MD-MBA-231乳腺癌细胞株采用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液吹打均匀后种入培养瓶中，于37℃，5％CO2饱和湿度细胞培养箱中孵育，待细胞密度长到70％-90％时用0.25％胰蛋白酶消化后传代。
细胞生长检测(MTT法)：MD-MBA-231细胞悬液调整至5×104/mL，分别接种于96孔板(100μL/孔)，5000个细胞/孔。铺板4h后，每孔中加入100μL含不同浓度化合物的培养基，使孔中化合物终浓度分别为：100、50、25、12.5、6.25μg/mL，每个浓度设四个复孔，不加细胞的孔读数时作为空白对照，加细胞不加化合物的孔作为阴性对照，帕博西尼作为化合物阳性对照。于37℃，5％CO2中孵育48h，每孔加入10μL0.5％的MTT染色液，继续孵育4h后，2500rpm，离心12min，然后抛弃板孔中培养液，加入DMSO溶液，100μL/孔。酶标仪上于570nm处测定每孔的吸收值OD值，细胞生长抑制率按下式计算：
根据化合物的浓度与相应的抑制率，利用Origin7.5软件拟合曲线，得到各化合物的IC50，结果如表1所示。
表1
化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
实施例1 68.47±3.02 实施例6 88.65±0.82
实施例2 35.39±1.58 实施例7 81.37±3.37
实施例3 40.24±2.27 实施例8 60.08±0.23
实施例4 22.56±1.57 实施例9 71.26±1.84
实施例5 100.88±1.58 帕博西尼 107.15±0.80
实验结果表明，在本发明所述的注射液中作为药物活性组分的4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物对MD-MBA-231乳腺癌细胞的IC50与帕博西尼在相当的数量级，有些化合物明显优于帕博西尼。
实施例1
每100ml注射液处方：
化合物1 50mg
氯化钠 900mg
制备工艺：
(1)将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水和盐酸的比例为1g：12mL：2mL，加热煮沸15min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘30min，得到预处理后的针用活性炭。
(2)取处方量80％的注射用水，加入所述化合物1和氯化钠，溶解后按照重量体积比0.02％加入所述预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤。
(3)在步骤(2)所得药液中补加注射用水至全量，搅拌混合均匀。
(4)将步骤(3)所得药液依次通过0.8μm钛棒过滤器和0.22μm聚四氟乙烯过滤器进行精滤，将精滤后得到的药液按标示量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿中，灌装时通入氮气进行保护。
(5)采用121℃湿热蒸汽灭菌15min。
(6)灯检、包装即得CDK抑制剂注射液。
实施例2
每100ml注射液处方：
化合物2 40mg
氯化钠 600mg
制备工艺：
(1)将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水和盐酸的比例为1g：10mL：2.2mL，加热煮沸18min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘30min，得到预处理后的针用活性炭。
(2)取处方量75％的注射用水，加入所述化合物2和氯化钠，溶解后按照重量体积比0.01％加入所述预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤。
(3)在步骤(2)所得药液中补加注射用水至全量，搅拌混合均匀。
(4)将步骤(3)所得药液依次通过0.8μm钛棒过滤器和0.22μm聚四氟乙烯过滤器进行精滤，将精滤后得到的药液按标示量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿中，灌装时通入氮气进行保护。
(5)采用115℃湿热蒸汽灭菌18min。
(6)灯检、包装即得CDK抑制剂注射液。
实施例3
每100ml注射液处方：
化合物3 30mg
氯化钠 450mg
制备工艺：
(1)将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水和盐酸的比例为1g：11mL：2.4mL，加热煮沸20min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘30min，得到预处理后的针用活性炭。
(2)取处方量70％的注射用水，加入所述化合物3和氯化钠，溶解后按照重量体积比0.03％加入所述预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤。
(3)在步骤(2)所得药液中补加注射用水至全量，搅拌混合均匀。
(4)将步骤(3)所得药液依次通过0.8μm钛棒过滤器和0.22μm聚四氟乙烯过滤器进行精滤，将精滤后得到的药液按标示量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿中，灌装时通入氮气进行保护。
(5)采用112℃湿热蒸汽灭菌20min。
(6)灯检、包装即得CDK抑制剂注射液。
实施例4
每100ml注射液处方：
化合物4 60mg
氯化钠 1000mg
制备工艺：
(1)将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水和盐酸的比例为1g：13mL：2.6mL，加热煮沸10min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘30min，得到预处理后的针用活性炭。
(2)取处方量75％的注射用水，加入所述化合物4和氯化钠，溶解后按照重量体积比0.02％加入所述预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤。
(3)在步骤(2)所得药液中补加注射用水至全量，搅拌混合均匀。
(4)将步骤(3)所得药液依次通过0.8μm钛棒过滤器和0.22μm聚四氟乙烯过滤器进行精滤，将精滤后得到的药液按标示量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿中，灌装时通入氮气进行保护。
(5)采用123℃湿热蒸汽灭菌13min。
(6)灯检、包装即得CDK抑制剂注射液。
实施例5
每100ml注射液处方：
化合物5 70mg
氯化钠 1100mg
制备工艺：
(1)将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水和盐酸的比例为1g：14mL：2.8mL，加热煮沸12min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘30min，得到预处理后的针用活性炭。
(2)取处方量80％的注射用水，加入所述化合物5和氯化钠，溶解后按照重量体积比0.01％加入所述预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤。
(3)在步骤(2)所得药液中补加注射用水至全量，搅拌混合均匀。
(4)将步骤(3)所得药液依次通过0.8μm钛棒过滤器和0.22μm聚四氟乙烯过滤器进行精滤，将精滤后得到的药液按标示量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿中，灌装时通入氮气进行保护。
(5)采用125℃湿热蒸汽灭菌12min。
(6)灯检、包装即得CDK抑制剂注射液。
实施例6
每100ml注射液处方：
化合物6 65mg
氯化钠 1200mg
制备工艺：
(1)将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水和盐酸的比例为1g：15mL：3mL，加热煮沸10min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘30min，得到预处理后的针用活性炭。
(2)取处方量70％的注射用水，加入所述化合物6和氯化钠，溶解后按照重量体积比0.03％加入所述预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤。
(3)在步骤(2)所得药液中补加注射用水至全量，搅拌混合均匀。
(4)将步骤(3)所得药液依次通过0.8μm钛棒过滤器和0.22μm聚四氟乙烯过滤器进行精滤，将精滤后得到的药液按标示量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿中，灌装时通入氮气进行保护。
(5)采用130℃湿热蒸汽灭菌10min。
(6)灯检、包装即得CDK抑制剂注射液。
实施例7
每100ml注射液处方：
化合物7 55mg
氯化钠 850mg
制备工艺：
(1)将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水和盐酸的比例为1g：14mL：2.5mL，加热煮沸12min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘30min，得到预处理后的针用活性炭。
(2)取处方量75％的注射用水，加入所述化合物7和氯化钠，溶解后按照重量体积比0.02％加入所述预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤。
(3)在步骤(2)所得药液中补加注射用水至全量，搅拌混合均匀。
(4)将步骤(3)所得药液依次通过0.8μm钛棒过滤器和0.22μm聚四氟乙烯过滤器进行精滤，将精滤后得到的药液按标示量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿中，灌装时通入氮气进行保护。
(5)采用120℃湿热蒸汽灭菌15min。
(6)灯检、包装即得CDK抑制剂注射液。
实施例8
每100ml注射液处方：
化合物8 45mg
氯化钠 750mg
制备工艺：
(1)将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水和盐酸的比例为1g：13mL：2.3mL，加热煮沸14min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘30min，得到预处理后的针用活性炭。
(2)取处方量80％的注射用水，加入所述化合物8和氯化钠，溶解后按照重量体积比0.01％加入所述预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤。
(3)在步骤(2)所得药液中补加注射用水至全量，搅拌混合均匀。
(4)将步骤(3)所得药液依次通过0.8μm钛棒过滤器和0.22μm聚四氟乙烯过滤器进行精滤，将精滤后得到的药液按标示量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿中，灌装时通入氮气进行保护。
(5)采用120℃湿热蒸汽灭菌15min。
(6)灯检、包装即得CDK抑制剂注射液。
实施例9
每100ml注射液处方：
化合物9 50mg
氯化钠 650mg
制备工艺：
(1)将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水和盐酸的比例为1g：12mL：2.5mL，加热煮沸20min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘30min，得到预处理后的针用活性炭。
(2)取处方量80％的注射用水，加入所述化合物9和氯化钠，溶解后按照重量体积比0.03％加入所述预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤。
(3)在步骤(2)所得药液中补加注射用水至全量，搅拌混合均匀。
(4)将步骤(3)所得药液依次通过0.8μm钛棒过滤器和0.22μm聚四氟乙烯过滤器进行精滤，将精滤后得到的药液按标示量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿中，灌装时通入氮气进行保护。
(5)采用120℃湿热蒸汽灭菌15min。
(6)灯检、包装即得CDK抑制剂注射液。
对比例1
按照实施例1的方法制备CDK抑制剂注射液，所不同的是，不对针用活性炭进行预处理，也即不实施步骤(1)，步骤(2)中用针用活性炭代替预处理后的针用活性炭。
对比例2
按照实施例1的方法制备CDK抑制剂注射液，所不同的是，在步骤(4)中，精滤过程中不使用0.8μm钛棒过滤器。
对比例3
按照实施例1的方法制备CDK抑制剂注射液，所不同的是，在步骤(4)中，精滤过程中不使用0.22μm聚四氟乙烯过滤器。
测试例
将实施例1-9和对比例1-3制得的CDK抑制剂注射液样品置于40℃，湿度75±5％的暗室保存6个月，进行加速稳定性试验，分别于第0、1、2、3和6个月取样品考察颜色、可见异物、细菌内毒素和含量。考察结果见表2-6。
颜色的测定方法为：取样品，加水制成每1mL中含1mg4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物的溶液，用分光光度法，在450nm的波长处测定吸收度，药品标准规定OD值不能超过0.025。
细菌内毒素的测定方法为：取本品，依法(中国药典二部附录XI E)检查，每1mg4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物中含内毒素的量应小于0.6EU。
含量测定方法为高效液相色谱法，按4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物计算，含量应为标示量的90.0-110.0％。以下表格中的含量是指4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物的含量。
表2：第0个月
OD值 可见异物 细菌内毒素(EU) 含量(标示量％)
实施例1 0.002 无肉眼可见异物 0.1 99.98
实施例2 0.003 无肉眼可见异物 0.2 99.77
实施例3 0.003 无肉眼可见异物 0.2 99.67
实施例4 0.002 无肉眼可见异物 0.1 99.89
实施例5 0.004 无肉眼可见异物 0.3 99.95
实施例6 0.003 无肉眼可见异物 0.2 99.92
实施例7 0.004 无肉眼可见异物 0.3 99.37
实施例8 0.004 无肉眼可见异物 0.3 98.95
实施例9 0.002 无肉眼可见异物 0.2 99.15
对比例1 0.014 无肉眼可见异物 0.4 98.75
对比例2 0.020 无肉眼可见异物 0.3 96.43
对比例3 0.017 无肉眼可见异物 0.3 95.97
表3：第1个月
表4：第2个月
OD值 可见异物 细菌内毒素(EU) 含量(标示量％)
实施例1 0.002 无肉眼可见异物 0.1 99.97
实施例2 0.003 无肉眼可见异物 0.2 99.76
实施例3 0.003 无肉眼可见异物 0.2 99.67
实施例4 0.002 无肉眼可见异物 0.1 99.87
实施例5 0.004 无肉眼可见异物 0.3 99.93
实施例6 0.003 无肉眼可见异物 0.2 99.92
实施例7 0.004 无肉眼可见异物 0.3 99.35
实施例8 0.004 无肉眼可见异物 0.3 98.94
实施例9 0.002 无肉眼可见异物 0.2 99.13
对比例1 0.016 无肉眼可见异物 0.4 98.70
对比例2 0.023 无肉眼可见异物 0.3 96.38
对比例3 0.019 无肉眼可见异物 0.3 95.85
表5：第3个月
表6：第6个月
OD值 可见异物 细菌内毒素(EU) 含量(标示量％)
实施例1 0.002 无肉眼可见异物 0.1 99.92
实施例2 0.003 无肉眼可见异物 0.2 99.71
实施例3 0.003 无肉眼可见异物 0.2 99.62
实施例4 0.002 无肉眼可见异物 0.2 99.81
实施例5 0.004 无肉眼可见异物 0.3 99.89
实施例6 0.003 无肉眼可见异物 0.2 99.86
实施例7 0.004 无肉眼可见异物 0.4 99.30
实施例8 0.004 无肉眼可见异物 0.3 98.92
实施例9 0.002 无肉眼可见异物 0.3 99.11
对比例1 未检测 有异物，可见沉淀 0.9 95.57
对比例2 未检测 有异物，可见沉淀 0.8 93.94
对比例3 未检测 有异物，可见沉淀 0.8 93.72
从上表2-6的数据可以看出，按照本发明所述的方法(实施例1-9)制备的CDK抑制剂注射液在加速稳定性试验的6个月内，颜色、可见异物、细菌内毒素和药物活性组分含量几乎没有变化，而且产品的澄明度也不出现变化，说明由本发明所述的方法制备的CDK抑制剂注射液的稳定性好。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种CDK抑制剂注射液的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将针用活性炭、注射用水和盐酸混合，加热煮沸10-20min，冷却至室温，过滤，烘干，得到预处理后的针用活性炭；
(2)取全量70-80％的注射用水，加入药物活性组分和氯化钠，溶解后按照重量体积比0.01-0.03％加入所述预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤；
(3)在步骤(2)所得药液中补加注射用水至全量，搅拌混合均匀；
(4)将步骤(3)所得药液依次通过0.8μm钛棒过滤器和0.22μm聚四氟乙烯过滤器进行精滤，然后进行灌装；
(5)采用110-130℃湿热蒸汽灭菌10-20min；
其中，所述药物活性组分为式(I)所示的4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
其中，R1为氢、C1-C8烷基或C3-C7环烷基；
R2为氢、C1-C8烷基、被取代的C1-C8烷基、C3-C7环烷基、被取代的C3-C7环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基或式(II)所示的基团，
其中，R3和R4各自为氢或C1-C8烷基，R5为C1-C8亚烷基，n为0-5的整数。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，针用活性炭、注射用水和盐酸的比例为1g：10-15mL：2-3mL。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，灭菌的温度为118-122℃，时间为14-16min。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述药物活性组分的加入量使得制备的注射液中所述药物活性组分的浓度为0.1-2mg/ml。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述药物活性组分的加入量使得制备的注射液中所述药物活性组分的浓度为0.2-0.8mg/ml。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，氯化钠的加入量使得制备的注射液中每100ml注射液含有氯化钠0.3-2g。
7.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物的结构式如下：
8.由权利要求1-7中任意一项所述的方法制备的CDK抑制剂注射液。
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