KR20180095655A - 자가 면역 질환의 치료에 유용한 비피라졸릴 유도체 - Google Patents

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요에르크 벤트친
마이클 제이슨 버크
라이언 마이클 프라이어
에릭 토마스 라슨
왕 마오
브라이언 패트릭 맥키벤
웨 선
파리바 솔레이만자데
매트 애런 샨츠
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Abstract

본 발명은, BTK 관련 질환의 치료에 적합한 화학식 I의 화합물, 및 이러한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00196

상기 화학식 I에서, 그룹 R1, Cy 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

자가 면역 질환의 치료에 유용한 비피라졸릴 유도체
본 발명은, BTK를 억제하는 신규한 화합물 및 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
인간 효소의 단백질 키나제군의 구성원은 다수의 구분되는 신호 전달 과정에서 중요한 조절 역할을 하는데, 이는 이들의, 포스페이트 그룹의 첨가를 통한 특정 단백질의 번역후 개질 때문이다(Hunter, Cell 1987, 50, 823-829). 브루톤 티로신 키나제(BTK)는 티로신 키나제의 Tec군의 구성원이며, B세포 발달, 활성화 및 항체 생성에서 중요한 역할을 한다.
B 세포 생물학에 대한 BTK의 기여는 인간에서의 X-연관성 무감마글로불린혈증(XLA) 면역결핍에서 예시되어 있으며(문헌[Lindvall, Immunol . Rev. 2005, 203, 200-215]에서 검토됨), 이는 B세포 수용체(BCR) 진입시의 약화된 칼슘 신호, 프로-(pro-) B세포 단계와 프리-(pre-) B세포 단계 사이의 차단으로 인한 주변부에서의 성숙 B세포의 부족을 나타내며, 정상적인 건강 대상체보다 낮은 수준의 순환 항체(circulating antibody)들을 갖는다. 류마티스 관절염(RA) 및 다발성 경화증(MS)과 같은 질환에서의 B세포를 고갈시키는 항-CD20 분자를 사용하는 최근의 임상 시도들의 결과는, B세포가 자가 면역 장애를 제어하기 위한 중요한 중재 노드(intervention node)를 제공한다는 가설을 지지한다(Townsend, Immunol . Rev. 2010, 237, 264-283). 따라서, BTK의 억제를 통한 B세포의 활성화 및 증식의 약화는, 유사한 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 콜라겐 유도 관절염(Jansson, Clin . Exp . Immunol . 1993, 94, 459-465) 및 실험적인 자가 면역 뇌염(Svensson, Eur. J. Immunol . 2002, 32, 1939-1946 and Mangla, Blood 2004, 104, 1191-1197)에 대한 BTK-결핍 마우스의 입증된 내성과 일치한다. 유사하게는, 인자 BlyS를 자극하는 B세포에 대한 중화 항체를 사용하여 관찰한 임상적 효과는, 전신 홍반 루푸스(SLE)의 병태생리학에서의 B세포에 대한 역할을 지지한다(La Cava, Expert Opin . Biol. Ther . 2010, 10, 1555-1561). SLE의 마우스 모델에서 항-DNA 항체를 포함하는 자가 항체를 제조하기 위한 BTK에 대한 필요성을 고려해볼 때, BTK 억제제는 SLE 환자에 대한 치료학적 이점을 제공할 수 있다(Steinberg, J. Clin . Invest. 1982, 70, 587-597; Golding, J. Immunol. 1983, 130, 1043-1046; Scribner, J. Immunol . 1987, 138, 3611-3617; Seldin, J. Exp. Med . 1987, 166, 1585-1590; Takeshita, Int . Immunol . 1998, 10, 435-4444;Whyburn, J. Immunol . 2003, 171, 1850-1858).
골수 세포 내에서, BTK 신호 전달은, 자극된 단핵구로부터의 TNFα와 같은 염증성 시토카인의 지극 방출(Horwood, J. Exp . Med . 2003, 197, 1603-1611) 및 단리된 파골세포에서의 최적 액틴 세포골격 기관 및 열공 골 흡수(lacunar bone resorption)(Danks, J. Bone Miner. Res. 2010, 26, 182-192)에 있어 필수적이다. BTK가 부족한 골수 유도된 비만 세포는 저해된 활성화 유도된(impaired activation-induced) 탈과립 및 시토카인 방출을 나타낸다. 자가 면역 및 알레르기 장애의 병태생리학에 관련된 다수의 세포 유형들을 가로지르는 신호 전달 과정에서의 BTK의 역할을 고려해볼때, BTK 활성의 억제는 RA, MS, SLE, 루푸스 신장염, 쇼그렌 질환, 혈관염, 천식 및 알레르기 장애와 같은 질환들에서 임상적인 이점을 제공할 수 있다.
현재, 화합물 A 및 C(하기 논의됨)와 같은 화합물, 및 예를 들어 PCT 공개공보 제WO2014025976호에 개시된 화합물들이 BTK 억제제로서 알려져 있다. 그러나, 하기에서 고려되는 바와 같이, 이러한 화합물들은 다른 키나제들과 교차반응하며 이들을 억제한다. 따라서, 이러한 대표적인 화합물들은 다른 표적들에 대해서보다는 BTK에 대해 선택적이지 않다. 선택적 BTK 억제의 부족은 임상 세팅에서 부정적인 영향의 가능성을 증가시킨다.
효능 및 선택성 외에도, 치료학적 화합물은 심혈관 안정성과 같은 유리한 안정성 프로파일을 가져야 한다. 화합물의 심혈관(CV) 안정성을 평가하기 위한 하나의 파라미터는 평균 동맥압(MAP: mean arterial pressure)이다. 전임상적 래트 CV 안정성 연구에서의 MAP의 통계학적으로 유의한 변화는 인간에서의 심혈관 유해 사례를 표시한다. 하기에서 고려되는 바와 같이, 비교 화합물 A, B 및 C는 래트 CV 연구에서 MAP의 통계학적으로 유의한 증가를 보인다. 이러한 데이터는 이들 화합물들이 인간에서 유리한 심혈관 안정성 프로파일을 갖지 않을 것임을 시사한다.
상기 언급된 다른 공지된 BTK 억제제에 대한 안정성 염려의 관점에서, BTK 억제에 대해 고도로 선택성이며, MAP와 같은 관련 심혈관 파라미터에 부정적인 영향을 갖지 않는 추가적인 화합물에 대한 요구가 여전히 남아있다.
본 발명의 화합물들은, 상기 언급된 BTK 관련 질환들을 치료하기 위한, 그리고 비교 화합물 A, B 및 C(하기 논의됨)로 대표되는 것과 같은 다른 공지된 BTK 억제제와 관련된 선택성 및 심혈관 안정성 문제들을 해결하기 위한 BTK에 대한 필수적인 강력한 억제 활성을 보유한다. 본 발명의 화합물들에 의해 입증되는 BTK 선택성 및 유리한 심혈관 안정성 프로파일은, 다른 공지된 BTK 억제제들에 대해서는 예상치 못했던 놀라운 개선을 나타낸다.
특히, 본 발명의 화합물들은, MAP에 대한 어떠한 통계학적으로 유의한 영향도 미치지 않고 BTK 활성의 억제에 있어서의 높은 수준의 효력 및 선택성을 보유함에 의해, 다른 공지된 BTK 억제제들과 관련된 효능 및 안정성 문제들을 해결한다.
따라서, 본 발명은 신규한 부류의 헤테로방향족 화합물들 및 이들의 제조방법 및 사용방법을 포함한다. 이러한 화합물들은 이들이 BTK에 대해 우수한 억제 효과를 나타내기 때문에 자가 면역 장애 및 알레르기 장애의 치료에 있어 유용하다.
제1 포괄적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
Cy는
Figure pct00002
으로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 L-Ar이고, 여기서, Ar은 페닐 또는 피리디닐이고 이들 각각은 할로겐, 할로 C1 -4 알킬, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, -CN, 할로 C1 -4 알콕시, 또는 사이클로알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되고;
L은 -(CH2)- 또는 -(CHCH3)-이고;
Y는, 1개의 환 질소 원자를 함유하는 C6-C8 스피로사이클이며, 하나의 R3으로 치환되고;
R3은
Figure pct00003
으로부터 선택되고;
각각의 R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1 내지 R4 및 Y에 대해 상기 정의된 그룹 각각은, 가능한 경우, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있다.
추가의 양태에서,
Y가
Figure pct00004
으로부터 선택되는, 본원의 상기 양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다.
추가의 양태에서,
Cy는
Figure pct00005
이고,
Y는
Figure pct00006
으로부터 선택되며,
여기서, R3은
Figure pct00007
이고;
각각의 R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 본원의 상기 양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다.
추가의 양태에서,
Cy는
Figure pct00008
이고,
Y는
Figure pct00009
으로부터 선택되고,
여기서, R3은
Figure pct00010
이고,
R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 선택되는, 본원의 상기 양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다.
추가의 양태에서,
Cy는
Figure pct00011
이고,
Y는
Figure pct00012
으로부터 선택되고,
여기서, R3은
Figure pct00013
이고,
R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 선택되는, 본원의 상기 양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다.
추가의 양태에서,
Cy는
Figure pct00014
이고,
Y는
Figure pct00015
으로부터 선택되고,
여기서, R3은
Figure pct00016
이고,
각각의 R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 본원의 상기 양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다.
추가의 양태에서,
Cy는
Figure pct00017
이고,
Y는
Figure pct00018
으로부터 선택되고,
여기서, R3은
Figure pct00019
이고,
각각의 R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 본원의 상기 양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다.
추가의 양태에서, 각각의 R4는 수소, 메틸, 또는 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는, 본원의 상기 양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다.
추가의 양태에서, R2는 L-Ar이고, 여기서, Ar은 페닐 또는 피리디닐이고 이들 각각은 할로겐, 할로메틸, 메틸, 메톡시, -CN, 할로메톡시, 또는 사이클로프로필 중 하나 이상으로 임의로 치환되며;
L은 -(CH2)- 또는 -(CHCH3)-인, 본원의 상기 양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 본원에 개시되고 당해 기술 분야에 공지된, 일반적인 절차, 실시예 및 방법의 관점에서 제조될 수 있는 표 I의 제조된 화합물들을 제공한다.
[표 I]
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
제2 포괄 양태에서, 제1 양태 또는 이와 관련된 모든 양태에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
제3 포괄 양태에서, 제1 양태 또는 이와 관련된 모든 양태에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 신장염, 쇼그렌 질환, 혈관염, 경피증, 천식, 알레르기 비염, 알레르기 습진, B 세포 림프종, 다발성 경화증, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 염증성 장질환, 이식편대 숙주 질환, 건선 관절염, 강직 척추염 및 포도막염으로부터 선택되는 칠환을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
제4 포괄 양태에서,
(i) 화학식 A의 화합물을 화학식 E의 화합물과 커플링하여, 화학식 G의 화합물을 형성하는 단계;
(ii) 화학식 I-1의 화합물을, 적합한 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 C의 헤테로사이클릭 보론산 에스테르 또는 헤테로사이클릭 보론산과 커플링하여, 화학식 II-1의 화합물을 형성하고, 니트릴을 카복사미드로 되도록 가수분해하여, 화학식 II-1의 화합물을 형성하는 단계;
(iii) 산성 조건하에 화학식 II-1의 화합물의 캡핑된 질소를 탈보호하고, 상기 탈보호된 화학식 II-1의 화합물을
Figure pct00036
로부터 선택되는 화합물과 커플링하여, 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
[화학식 A]
Figure pct00037
[화학식 E]
Figure pct00038
[화학식 G]
Figure pct00039
상기 화학식 A, E 및 G에서,
각각의 R1은 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
X는 할로겐이고;
LG는 이탈 그룹이고;
Y'는 보호 그룹에 의해 캡핑된 1개의 환 질소를 포함하는 C6-C8 스피로사이클이다.
[화학식 C]
Figure pct00040
상기 화학식 C에서,
각각의 R 그룹은 H, 알킬이거나, 두 개의 R 그룹이 환을 형성하도록 연결된다.
[화학식 II-1]
Figure pct00041
상기 화학식 II-1에서,
Cy는
Figure pct00042
(여기서, R2는 L-Ar이고, 여기서, Ar은 페닐 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 할로겐, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -CN, 할로 C1-4 알콕시, 또는 사이클로알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
L은 -(CH2)- 또는 -(CHCH3)-이다)로부터 선택된다.
[화학식 I]
Figure pct00043
상기 화학식 I에서,
Y는 R3에 연결된 1개의 환 질소를 포함하는 C6-C8 스피로사이클이고,
여기서, R3은,
Figure pct00044
이고,
각각의 R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본원 발명의 기술의 추가적인 이해를 제공하기 위해 포함되며, 본원 명세서의 일부로 포함되어 이를 구성하는, 첨부된 도면은 본원 발명의 기술의 여러 측면들을 설명하며, 명세서의 기재와 함께 상기 본원 발명의 기술의 이론을 설명하는 역할을 한다.
도 1은, 비교 화합물 A 내지 C(실시예 섹션에 개시됨)와 비교하여 생체내 평균 동맥압(MAP)에 대한 영향을 유도하지 않는 본 발명의 화합물, 예를 들어 실시예 12 및 실시예 22를 도시한다.
정의
본원에 특별히 정의되지 않은 용어들은 명세서 전반 및 전체로서의 문맥의 견지에서, 숙련가에게 명백한 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 다음 정의들이 적용된다.
접두사 Cx -y(여기서, x 및 y는 각각 자연수를 나타낸다)의 사용은, 직접적인 연관에서 구체화되고 언급되는 쇄 또는 환 구조, 또는 전체로서 쇄와 환 구조의 조합을 나타내며, 최대 y개 및 최소 x개의 탄소 원자로 구성될 수 있다.
알킬은, 직쇄형(비분지형) 및 분지형 둘 다로 존재할 수 있는 1가의 포화 탄화수소 쇄를 나타낸다. 알킬이 치환된 경우, 상기 치환은 각각의 경우 단치환 또는 다치환에 의해 서로 독립적으로, 수소를 갖는 탄소 원자상에서 발생할 수 있다.
예를 들어, 용어 "C1 -5 알킬"은, 예를 들어 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-를 포함한다.
알킬의 추가적인 예는 메틸(Me; -CH3), 에틸(Et; -CH2CH3), 1-프로필(n-프로필; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr; 이소-프로필; -CH(CH3)2), 1-부틸(n-부틸; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(이소-부틸; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(sec-부틸; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(tert-부틸; t-Bu; -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 3-메틸-1-부틸(이소-펜틸; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-디메틸-1-프로필(네오-펜틸; -CH2C(CH3)3), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(n-헥실; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-디메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-디메틸-1-부틸(-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-디메틸-1-부틸(-CH2CH2C(CH3)3), 2-메틸-1-펜틸(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-메틸-1-펜틸(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헵틸(n-헵틸), 2-메틸-1-헥실, 3-메틸-1-헥실, 2,2-디메틸-1-펜틸, 2,3-디메틸-1-펜틸, 2,4-디메틸-1-펜틸, 3,3-디메틸-1-펜틸, 2,2,3-트리메틸-1-부틸, 3-에틸-1-펜틸, 1-옥틸(n-옥틸), 1-노닐(n-노닐); 1-데실(n-데실) 등이다.
임의의 추가의 정의 없이, 용어 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등에 의해, 모든 이성체 형태를 포함하여, 상기 용어에 상응하는 수의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 그룹을 의미한다.
알킬에 대한 상기 정의는, 알킬이 또 다른 (결합된) 그룹, 예를 들어 Cx -y 알킬아미노 또는 Cx -y 알콕시의 일부인 경우에도 적용된다.
알킬과는 다르게, 알케닐은 적어도 2개의 탄소 원자로 구성되며, 여기서, 적어도 2개의 인접한 탄소 원자는 C-C 이중 결합에 의해 함께 연결되며, 하나의 탄소 원자는 단 하나의 C-C 이중 결합의 일부일 수 있다. 상기 정의된 바와 같이 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬에서, 인접한 탄소 원자들상의 2개의 수소 원자가 정식으로 제거되고 자유 원자가들(free valency)이 포화되어 제2 결합을 형성하는 경우, 이에 상응하는 알케닐이 형성된다.
알케닐은 이중 결합(들)에 대하여, 임의로 시스 또는 트랜스 또는 E 또는 Z 배향으로 존재할 수 있다.
알킬과는 다르게, 알키닐은 적어도 2개의 탄소 원자로 구성되며, 여기서, 적어도 2개의 인접한 탄소 원자는 C-C 삼중 결합에 의해 함께 연결된다. 상기 정의된 바와 같이 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬에서, 각각의 경우의 인접한 탄소 원자들에서 2개의 수소 원자가 정식으로 제거되고, 자유 원자가들이 포화되어 2개의 추가 결합을 형성하는 경우, 이에 상응하는 알키닐이 형성된다.
할로알킬(할로알케닐, 할로알키닐)은, 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자에 의해 서로 독립적으로, 탄화수소 쇄의 하나 이상의 수소 원자를 대체함으로써 상기 정의된 알킬(알케닐, 알키닐)로부터 유도된다. 할로알킬(할로알케닐, 할로알키닐)이 추가로 치환될 경우, 상기 치환은 서로 독립적으로, 각각의 경우에서 단치환 또는 다치환의 형태로 모든 수소를 갖는 탄소 원자상에서 실시될 수 있다.
할로알킬(할로알케닐, 할로알키닐)의 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -C≡C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 등이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자에 관련된다.
사이클로알킬은 하위그룹 모노사이클릭 탄화수소 환, 바이사이클릭 탄화수소 환 및 스피로-탄화수소 환으로 이루어진다. 상기 시스템은 포화되어 있다. 바이사이클릭 탄화수소 환에서, 2개의 환이 함께 연결되어, 이들은 적어도 2개의 탄소 원자를 함께 갖는다.
사이클로알킬이 치환될 경우, 상기 치환은 서로 독립적으로, 각각의 경우에서 단치환 또는 다치환의 형태로, 수소-수반 탄소 원자상에서 실시될 수 있다. 사이클로알킬 그 자체는 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통하여 분자에 대한 치환체로서 연결될 수 있다.
사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸이다.
상응하는 그룹은 다음 예이다:
Figure pct00045
스피로사이클은 1개의 탄소 원자(스피로원자)가 2개의 환에 함께 속하는 스피로-탄화수소 환이다.
아릴은 적어도 1개의 방향족 카보사이클을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클을 나타낸다. 바람직하게는, 이는 6개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 그룹(페닐) 또는 9개 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 바이사이클릭 그룹(2개의 6원 환 또는 5원 환을 갖는 1개의 6원 환)을 나타내며, 여기서, 두번째 환은 방향족일 수도 있지만, 포화 또는 부분 포화일 수도 있다.
아릴이 치환될 경우, 상기 치환은 서로 독립적으로, 각각의 경우에서 단치환 또는 다치환 형태로, 수소-수반 탄소 원자상에서 실시될 수 있다. 아릴 그 자체는 상기 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통하여 치환체로서 분자에 연결될 수 있다.
아릴의 예는 페닐 및 나프틸이다.
아릴의 상기 정의는, 아릴이 아릴아미노, 아릴옥시 또는 아릴알킬과 같은 또 다른 (결합된) 그룹의 일부인 경우에도 적용될 수 있다.
헤테로사이클릴은, 탄화수소 환에서 하나 이상의 그룹 -CH2-를 서로 독립적으로 그룹 -O-, -S- 또는 -NH-로 치환함으로써, 상기 정의된 사이클로알킬 또는 스피로사이클로부터 유도되는 환 시스템을 나타내며, 총 5개 이하의 헤테로원자가 존재할 수 있으며, 적어도 1개의 탄소 원자가 2개의 산소 원자 사이에 그리고 2개의 황 원자 사이에 또는 1개의 산소 원자와 1개의 황 원자 사이에 존재할 수 있으며, 상기 환은 전체적으로 화학적인 안정성을 가져야 한다. 헤테로원자는 임의로 모든 가능한 산화 상태로 존재할 수 있다(황 → 설폭사이드 -SO-, 설폰 -SO2-; 질소 → N-옥사이드).
헤테로사이클릴이 치환되는 경우, 상기 치환은 서로 독립적으로 각각의 경우에서 단치환 또는 다치환 형태로, 수소-수반 탄소 및/또는 질소 원자상에서 실시될 수 있다. 헤테로사이클릴 그 자체는 상기 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통하여 분자에 대해 치환체로 연결될 수 있다.
헤테로사이클릴의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 다음 헤테로사이클릭 스피로사이클이다:
Figure pct00046
헤테로아릴은, 상응하는 아릴 또는 사이클로 알킬에 비하여, 1개 이상의 탄소 원자 대신, 질소, 황 및 산소 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1개 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 갖는 적어도 1개의 헤테로방향족 환을 갖는 모노사이클릭 헤테로방향족 환 또는 폴리사이클릭 환을 나타내며, 여기서, 생성되는 그룹은 화학적으로 안정해야 한다. 헤테로아릴의 존재에 대한 전제 조건은 헤테로원자 및 헤테로방향족 시스템이다.
헤테로아릴이 치환되는 경우, 상기 치환은 서로 독립적으로 각각의 경우에서 단치환 또는 다치환 형태로, 수소-수반 탄소 및/또는 질소 원자상에서 실시될 수 있다. 헤테로아릴 그 자체는 상기 환 시스템의 모든 적합한 위치인 탄소 및 질소 둘 다를 통하여 치환체로서 분자에 연결될 수 있다.
헤테로아릴의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 등이다.
헤테로원자는 임의로 모든 가능한 산화 상태로 존재할 수 있다(황 → 설폭사이드 -SO-, 설폰 -SO2-; 질소 → N-옥사이드).
카보사이클은 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 환을 포함한다. 이러한 카보사이클은 방향족 또는 비방향족 환 시스템일 수 있다. 비방향족 환 시스템은 단불포화(monounsaturated) 또는 다불포화(polyunsaturated)될 수 있다. 바람직한 카보사이클은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타닐, 사이클로헵테닐, 페닐, 인다닐, 인데닐, 벤조사이클로부타닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 나프틸, 데카하이드로나프틸, 벤조사이클로헵타닐 및 벤조사이클로헵테닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 섹션에서 정의된 모든 사이클릭 및 비사이클릭 시스템은, 할로겐화 가능한 곳이 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되는 것으로 이해될 것이며, 달리 나타내지 않는다.
입체 화학/용매화물/수화물: 달리 특별히 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위를 통틀어 제공되는 화학식 또는 화학명은 이의 토토머 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성체(예를 들어, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, E/Z 이성체, 등) 및 라세미체, 및 상이한 분율의 개별 거울상 이성체들의 혼합물, 부분 입체 이성체들의 혼합물, 또는 이러한 이성체 또는 임의의 거울상 이성체, 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여 염이 존재하는 상기 형태들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 염은, 비용매화된 형태 및 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매를 사용하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화물과 같은 용매화된 형태는 본 발명에 목적을 위한 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물들은 이들의 동위원소 표지된 형태도 포함한다. 본 발명의 병용물의 활성제의 동위원소 표지된 형태는 상기 활성제와 동일하지만, 상기 활성제의 하나 이상의 원자가, 일반적으로 자연에서 찾을 수 있는, 상기 원자의 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들로 대체되었다는 점이 다르다. 손쉽게 상업적으로 입수가능하며 잘 정립된 절차에 따라 본 발명의 병용물의 활성제에 포함될 수 있는 동위 원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 본 발명의 병용물의 활성제, 이의 전구약물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 상기 언급된 동위원소를 함유하고/함유하거나 다른 원소의 다른 동위원소는 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다.
염: 어구 "약제학적으로 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서의 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태가, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 그리고 타당한 이익/위험비에 상응하여 인간 및 동물의 조직과 접촉하는 사용에 대해 적합한 것을 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용하는 용어, "약제학적으로 허용되는 염"은, 모 화합물(parent compound)이 이의 산성 또는 염기성 염의 제조에 의해 개질되는 개시된 화합물들의 유도체들을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 염기성 잔류물의 광물 또는 유기산 염, 예를 들어 아민; 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들어 카복실산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
예를 들어, 이러한 염들은 아세트산염, 아스코르브산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염, 중타르타르산염, 브롬화물/브롬화수소산염, Ca-에데트산염/에데트산염, 캄실산염, 탄산염, 염화물/염화수소산염, 시트르산염, 에디실산염, 에탄 디설폰산염, 에스톨산염 에실산염, 푸마르산염, 글루셉트산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜산염, 글리콜릴아스닐산염, 헥실레조르신산염, 하이드라바민, 하이드록시말레산염, 하이드록시나프토산염, 요오드화물, 이소티온산염, 락트산염, 락토비온산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메탄설폰산염, 메실산염, 메틸브롬화물, 메틸질산염, 메틸황산염, 무크산염, 납실산염, 질산염, 옥살산염, 파모산염, 판토텐산염, 페닐 아세트산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투론산염, 프로피온산염, 살리실산염, 스테아르산염, 수바세트산염, 석신산염, 설파미드, 황산염, 탄닌산염, 타르타르산염, 테오클산염, 톨루엔설폰산염, 트리에트요오드화물, 암모늄, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인을 포함한다.
추가의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온에 의해 형성될 수 있다(Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19 또한 참조).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염들은, 유리 산 또는 염기 형태의 이러한 화합물을, 물에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 유기 희석제 또는 이들의 혼합물에서 충분한 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
예를 든 상기 언급된 것 외의 다른 산의 염(예를 들어 트리플루오로아세트산염)들은 본 발명의 화합물의 정제 또는 단리에 유용하며, 본 발명의 일부도 포함한다.
일부 약칭된 표기 및 이들의 구조 대응은 하기에 나열된다.
예를 들어 다음:
Figure pct00047
과 같은 표시에서, 실선은 환 시스템이 탄소 원자 1, 2 또는 3을 통해 분자에 부착될 수 있으며, 따라서 이는 다음 화학식들과 동등하다는 것을 의미한다:
Figure pct00048
본 발명의 목적을 위한 약제학적 유효량은, 질병의 증상들을 제거할 수 있거나 이러한 증상들을 완화시킬 수 있거나, 치료되는 환자의 생존을 연장시키는 물질의 양을 의미한다.
약어 목록
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
본 발명의 구성 및 이점은, 본 발명의 범위를 제한하지 않는 예시의 방식으로, 본 발명의 핵심을 예시하는 하기 상세한 실시예들로부터 명백해질 것이다.
본 발명에 따른 화합물들의 제조
일반 합성 방법
최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물에 따라 다양해질 수 있다. 달리 특정하지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건들은 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 특정 절차들이 합성 실시예 섹션에 제공된다. 중간체 및 생성물은 실리카 겔상에서의 크로마토그래피, 재결정화 및/또는 역상 HPLC(RHPLC)에 의해 정제될 수 있다. 카이랄 HPLC를 사용하는 라세미 생성물의 분별에 의해 분리된 거울상 이성체를 얻을 수 있다. RHPLC 정제 방법은 0.1% 포름산, 0.1% TFA, 또는 2.5mM 중탄산암모늄을 함유하는 물 중 0 내지 100%의 모든 범위의 아세토니트릴을 사용하며, 하기 컬럼들 중 하나를 사용했다:
a) Waters Sunfire OBD C18 5μm 30x150mm 컬럼
b) Waters XBridge OBD C18 5μm 30x150mm 컬럼
c) Waters ODB C8 5μm 19x150mm 컬럼
d) Waters Atlantis ODB C18 5μm 19x50mm 컬럼
e) Waters Atlantis T3 OBD 5μm 30x100mm 컬럼
f) Phenomenex Gemini Axia C18 5μm 30x100mm 컬럼
HPLC 방법:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
본 발명에 따른 화합물은 하기 개시되는 합성 방법에 의해 제조되며, 상기 방법에서 화학식의 치환체는 상기 제공된 의미들을 갖는다. 이러한 방법들은 본 발명의 주제(subject matter) 및 청구되는 화합물의 범위를 이들 실시예로 한정하지 않고 본 발명을 설명하고자 의도된다. 출발 화합물의 제조가 개시되지 않는 경우, 이들은 상업적으로 입수가능하거나, 공지된 화합물 또는 본원에 개시되는 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 문헌에 개시된 물질들은 공개된 합성 방법에 따라 제조된다.
아미드 결합 형성은 당해 기술 분야에 널리 공지된 표준 커플링 조건(예를 들어, Bodanszky, M. The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984, 상기 문헌은 이의 전문이 참조에 의해 본원에 포함된다), 예를 들어 카복실산과 아민을 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 커플링제의 존재하에 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 보호 그룹의 사용(즉, 관능성 그룹의 보호 또는 탈보호)은 당해 기술 분야에 널리 공지된 표준 조건(예를 들어, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. New York, Wiley, 1999, 상기 문헌은 이의 전문이 참조에 의해 본원에 포함된다)에 의해 실시될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 도식 I 또는 도식 II에 도시되는 바와 같이 제조할 수 있다.
도식 I
Figure pct00055
도식 I에서, X가 브로모, 클로로, 또는 요오도일 수 있는 화학식 A의 피라졸을, 팔라듐 촉매된 가교결합 조건하에서, 예를 들어 적합한 용매(예를 들어, DME) 및 적합한 온도에서, 적합한 염기(예를 들어, 수성 Cs2CO3, NaH), 적합한 촉매[예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)]의 존재하에, 화학식 B의 적합한 보론산(R = H), 화학식 B의 적합한 보론산 에스테르(R = 메틸), 또는 화학식 C의 적합한 보론산 에스테르와 반응시켜, 화학식 D의 화합물을 제공한다. 헤테로사이클 D는, 적합한 온도에서 적합한 염기(예를 들어, NaH)의 존재하에, LG가 적합한 이탈 그룹(예를 들어, O-Ts)인 화학식 E의 화합물과 반응시켜, 화학식 F의 화합물을 제공한다. 니트릴 F는, 적합한 조건, 예를 들어 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물(예를 들어, 물과 에탄올의 혼합물)에서, 예를 들어 (하이드리도(디메틸아포스핀산-KP)[수소 비스(디메틸포스피나이토-KP)]백금(II)과 같은 적합한 시약의 존재하에 적합한 온도에서, 상응하는 카복사미드로 되도록 가수분해된다. 상기 개시된 것과 같은 당해 기술 분야에 널리 공지된 조건들을 사용하는 후속적인 탈보호 및 아미드 커플링은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 도식 II에 따라 제조할 수 있다.
도식 II
Figure pct00056
도식 II에 따라, X가 브로모, 클로로, 또는 요오도일 수 있는 화학식 A의 피라졸을, 적합한 용매(예를 들어, 아세톤)에서, 적합한 염기(예를 들어, Cs2CO3, NaH)의 존재하에 적합한 온도에서, LG가 이탈 그룹(예를 들어, O-Ts)인 화학식 E의 화합물과 반응시켜, 화학식 G의 헤테로사이클을 제공할 수 있다. 아미노-피라졸 G를, 적합한 염기(예를 들어, 수성 K2CO3), 적합한 촉매[예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)]의 존재와 같은 팔라듐 촉매되는 가교 커플링 조건 하에서, 적합한 용매(예를 들어, DME) 및 적합한 온도에서, 화학식 B의 적합한 보론산(R = H), 화학식 B의 적합한 보론산 에스테르(R = 메틸) 또는 화학식 C의 적합한 보론산 에스테르와 반응시켜, 화학식 F의 화합물을 생성할 수 있다. 니트릴 F는 도식 I에 개시된 방법에 따라 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
합성예:
방법 A
중간체 I-1의 합성
Figure pct00057
Cs2CO3를 아세톤(250mL) 중의 R-1(22.0g, 118mmol) 및 R-2(47.6g, 129mmol) 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 2일간 80℃에서 가열한다. 상기 혼합물을 물(200mL)로 희석하고 CH2Cl2(100mL x 2)로 추출한다. 이후, 유기물을 수집하고 농축하여, I-1(25g)을 제공하며, m/z = 382.1 [M+H]이다.
방법 B
중간체 I-2의 합성
Figure pct00058
수소화나트륨(14.3g; 372.2mmol)을 DMA(460mL) 중의 R-1(58g; 310.2mmol) 용액에 첨가한다. 30분 후, R-3(130.2g; 341.2mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 80℃에서 가열한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(250mL) 및 물(35mL)로 희석한다. 이후, 상기 반응물을 밤새 격렬하게 교반한다. 불균질한 혼합물을 진공 여과 후 건조하여, 피라졸 이성체들의 1:1 혼합물로서 96g의 고체를 수득했다. 상기 고체를 240mL의 CH2Cl2와 배합하고, 밤새 격렬하게 교반한다. 불균질한 혼합물을 진공 여과하고, 40g의 회백색 고체를 수득했다. 상기 고체를 58mL의 CH2Cl2와 배합하고 격렬하게 교반한다. 2시간 후, 상기 불균질한 용액을 5분간 초음파처리 후, 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한다. 상기 불균질한 용액을 진공 여과하고, 고체를 차가운 CH2Cl2로 세척하고(2x), 수집하고 건조하여, I-2를 수득한다(27.7g). 합쳐진 여과물들을 180mL의 i-PrOH로 희석시키고, 3시간 동안 격렬하게 교반한다. 상기 불균질한 용액을 여과하고, 고체를 소량의 i-PrOH로 세척한다(2x). 여과물을 진공에서 농축시켜, 32mL의 CH2Cl2와 합쳐진 잔류물을 제공하고, 5분간 초음파처리한다. 추가로 1시간의 교반 후, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반한다. 상기 불균질한 용액을 여과하고, 고체를 수집하고 건조시켜, 추가량의 I-2를 수득한다(5.6g). 단리된 I-2의 총량은 33.3g이고, m/z 394.0/396.0 [M+H]이다.
방법 C
중간체 I-3의 합성
Figure pct00059
I-1(1.1g, 2.9mmol), R-4(1.71g, 3.2mmol), 2M 수성 탄산칼륨(2.9mL, 5.8mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (333mg, 0.3mmol) 및 DME(6mL)를 합하여 마이크로파 튜브 내에 밀봉하고, 밤새 120℃로 열적으로 가열한다. 상기 혼합물을 여과한 뒤, 물(100mL)로 희석시키고, EtOAc(4 x 200mL)로 추출한다. 상기 합쳐진 EtOAc 층들을 황산나트륨에서 건조시키고 농축한다. 조악한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 60%의 EtOAc/헵탄)로 정제하여 1.2g의 I-3을 수득하며, m/z = 500.5 [M+H]이다.
유사한 방식으로 하기 중간체를 제조한다.
Figure pct00060
방법 D
중간체 I-5의 합성
Figure pct00061
R-1(2.0g, 10.7mmol), R-4(6.4g, 60%, 11.8mmol), 2M 수성 Cs2CO3(10.7mL; 21mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.2g; 1.1mmol), 및 DME(6mL)를 마이크로파 튜브에서 배합하고, 2시간 동안 마이크로파에서 135℃로 가열한다. 상기 혼합물을 여과한 후, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 상기 합쳐진 추출물들을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하여, 조악한 잔류물을 제공하고 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 3.2g의 I-5를 수득하고, m/z = 382.1 [M+H]이다.
유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조한다.
Figure pct00062
방법 E
중간체 I-8의 합성
Figure pct00063
수소화나트륨(250mg, 6.5mmol)를 DMA(10mL) 중의 I-5(1.64g, 5.4mmol) 용액에 첨가한다. 5분 후, R-3(2.26g, 5.9mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 70℃에서 가열한다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고, EtOAc(4 x 10mL)로 추출한다. 합쳐진 EtOAc 추출물들을 황산나트륨에서 건조시킨 후, 여과물을 진공에서 농축한다. 조악한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 0 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 1.1g의 I-8을 제공하며, m/z = 514.5 [M+H]이다.
유사한 방식으로 하기 중간체를 제조한다.
Figure pct00064
방법 F
중간체 I-10의 합성
Figure pct00065
I-3(845mg, 1.7mmol)을 THF(15mL)에 용해시킨다. THF(5.1mL, 5.1mmol) 중의 R-5 1M 용액을 상기 용액에 추가한다. 상기 혼합물을 밤새 70℃에서 교반한다. 상기 반응 용액을 포화 NH4Cl(수용액)과 EtOAc에 분배한다. 층들을 분리하고, 유기 층을 진공에서 농축한다. 소량의 CH2Cl2를 잔류물에 첨가하고, 생성되는 고체를 여과하여 900mg의 I-10을 수득하며, m/z = 370.3 [M+H]이다.
유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조한다.
Figure pct00066
방법 G
중간체 I-13의 합성
Figure pct00067
탄산칼륨(270mg, 1.94mmol)을 DMA(5mL) 중의 I-10(143mg, 0.39mmol) 용액에 첨가한다. 5분 후, R-6(110mg, 0.47mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 18시간 동안 70℃로 가열한다. 상기 조악한 용액을 실리카 컬럼에 직접 로드하고 정제하여(구배: 헵탄 중 0 내지 60%의 EtOAc), 71mg의 I-13을 수득하며, m/z = 528.4 [M+H]이다.
유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조한다.
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
방법 H
중간체 I-21의 합성
Figure pct00071
DMA(54mL) 중의 R-7(19.2g, 99.1mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(27.4g, 198.1mmol)을 첨가한다. 이후, R-8(23.0g, 109mmol)을 천천히 첨가한다. 상기 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반한다. 이후, 상기 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 상기 EtOAc를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여, 18g의 I-21을 수득하며, m/z = 324.4 [M+H]이다.
유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조한다.
Figure pct00072
Figure pct00073
방법 I
중간체 I-31의 합성
Figure pct00074
1L 플라스크에 100mL의 DMF 중의 R-7(25g, 128.8mmol) 및 탄산칼륨(35.6g, 257.7mmol)을 배치한다. 이러한 혼합물에 R-9(33.9g, 141.7mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반되게 한다. 이후, 상기 반응물을 여과하고 농축시킨다. 상기 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 셀라이트를 통하여 여과한다. 상기 여과물을 농축하여 45.4g의 I-31을 제공하며, m/z = 353.4 [M+H]이다. 중간체 I-31을 추가의 정제 없이 후속 단계들에서 사용한다.
유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조한다.
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
방법 J
중간체 I-52의 합성
Figure pct00079
1L 플라스크에, 100mL의 DMF 중의 R-7(75g, 386.5mmol) 및 K 2CO3(106.7g, 773mmol)를 배치한다. 여기에 R-10(101.6g, 425.2mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반되게 한다. 상기 반응물을 여과하고 농축한다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 셀라이트를 통하여 여과한다. 상기 여과물을 농축하여, 136g의 I-52를 제공하며, m/z = 353.0 [M+H]이다. 중간체 I-52를 추가의 정제 없이 후속 단계들에서 사용한다.
방법 K
중간체 I-53의 합성
Figure pct00080
R-7(5.0g, 25.8mmol), 아세토니트릴(29mL)과 탄산칼륨(7.1g, 51.5mmol)의 혼합물에 R-11(3.9mL, 25.6mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 Ar하에서 18시간 동안 교반한다. 이후, 상기 반응물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 분배한다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 8.75g의 I-53을 수득하며, m/z = 271.0 [M+H]이다. 중간체 I-53 혼합물을 추가의 정제 없이 후속 단계들에서 사용한다.
유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조한다.
Figure pct00081
방법 L
중간체 I-60의 합성
Figure pct00082
I-2(1.1g, 2.8mmol), 1-53(1.12g, 4.16mmol), 탄산세슘(1.81g, 5.5mmol)을 마이크로파 튜브에서 배합하고, 용기를 Ar로 플러싱한다(flushed). DME(6.6mL) 및 Pd(PPh3)4(320mg, 0.28mmol)를 첨가하고, 상기 용기를 탈기시키고, 밤새 125℃로 열적으로 가열한다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 상기 셀라이트를 EtOAc 및 물로 세척한다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 10 내지 80%의 EtOAc)에 의해 정제하여 407mg의 I-60을 제공하며, m/z = 542.2 [M+H]이다.
방법 M
중간체 I-61의 합성
Figure pct00083
I-2(1.0g, 1.31mmol), I-30(790mg, 2.8mmol), 탄산세슘(1.6g, 5.1mmol), Pd(PPh3)4(0.29g, 0.25mmol) 및 DME(6mL)를 마이크로파 튜브에서 배합하고, 밤새 125℃로 열적으로 가열한다. 상기 혼합물을 여과한 후, 물(30mL)로 희석하고, EtOAc(4 x 30mL)로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물들을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고 농축하여, 조악한 잔류물을 제공한다. 상기 조악한 물질을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 0 내지 100%의 EtOAc)를 통해 정제하여, 1.1g의 I-61을 수득하며, m/z = 474.3 [M+H]이다.
유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조한다.
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
방법 N
중간체 I-87의 합성
Figure pct00096
I-2(0.7g, 1.8mmol), I-39(1.5g, 3.5mmol), 탄산세슘(1.15g, 3.5mmol), Pd(PPh3)4(0.2g, 0.21mmol)를 마이크로파 튜브에서 배합한다. 탈기된 디옥산(8mL) 및 물(2mL)을 첨가한다. 반응 용기를 Ar하에서 밀봉하고, 60분간 마이크로파에서 125℃에서 가열한다. 상기 반응물을 분별 깔때기로 옮기고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정한다. 유기물을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시킨다. 이후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 55%의 EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여, 710mg의 I-87을 수득하며, m/z = 622.2 [M+H]이다.
유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조한다.
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
방법 O
중간체 I-95의 합성
Figure pct00100
I-2(310mg, 0.78mmol), I-21(380mg, 1.17mmol), 트리사이클로헥실포스핀(175mg, 0.63mmol) 및 인산칼륨(500mg, 2.3mmol)을, 20mL의 마이크로파 바이알에서 8mL의 디옥산 및 2mL의 물과 배합한다. Ar을 10분간 상기 용액을 통하여 버블링한다(bubbled). 이후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 첨가하고, Ar을 또 다른 5분간 상기 반응을 통하여 버블링한다. 상기 반응물을 밀봉하고, 60분간 120℃에서 가열한다. 실온으로 냉각 후, 상기 반응 용액을 물로 희석시키고, EtOAc(2x)로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물들을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축한다. 조악한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 10 내지 90%의 EtOAc)에 의해 정제하여, 340mg의 I-95를 수득하며, m/z = 514.3 [M+H]이다.
유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조한다.
Figure pct00101
Figure pct00102
방법 P
중간체 I-101의 합성
Figure pct00103
1L 플라스크에, 225mL의 Ar 탈기된 DMA 및 75mL의 물 중의 I-2(32.0g, 80.8mmol), I-31(56.9g, 161.5mmol), 탄산세슘(52.6g, 161.5mmol) 및 Pd(PPh3)4를 배치한다. 이는 아르곤하에 응축기가 장착된 후, 예열된 반응 블록상에서 140℃로 가열된다. 45분 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 여과한다. 고체를 최소한의 EtOAc로 세정한다. 합쳐진 여과물들을 2L의 분별 깔때기로 옮기고, 대략 750mL의 물로 희석시키고, EtOAc(750mL)로 추출한다. 이후, 상기 EtOAc를 또 다른 750mL의 물, 이후에는 750mL의 염수로 세정한다. 이후, 유기물들을 합치고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축한다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0 내지 75%의 EtOAc/헵탄)는 25g의 I-101을 수득한다. 불순한 분획들을 단리하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 75%의 EtOAc/헵탄)로 재정제하여, 7.5g의 I-101을 수득한다. 총 33g의 I-101(75%)이고, m/z = 560.4 [M+H]이다.
유사한 방식으로 하기 중간체를 제조한다.
Figure pct00104
방법 Q
중간체 I-103의 합성
Figure pct00105
하이드리도(디메틸아포스핀산-KP)[수소 비스(디메틸포스피나이토-KP)]백금(II)(79mg, 0.19mmol)을 물(3.0mL) 및 에탄올(15mL) 중의 I-95(1.0g, 1.9mmol)에 첨가한다. 상기 불균질한 반응물을 80℃로 가열한다. 18시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 상기 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc와 배합하고, 여과한다. 상기 여과물을 진공에서 농축시켜, 500mg의 I-103을 수득하며, m/z = 532.3 [M+H]이다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계들에서 사용한다.
유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조한다.
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
방법 R
중간체 I-130의 합성
Figure pct00119
I-102(61.5g; 113.6mmol)를 에탄올(200mL) 및 물(40mL)에 용해시킨다. 하이드리도(디메틸아포스핀산-KP)[수소 비스(디메틸포스피나이토-KP)]백금(II)(2.91g; 6.8mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 16시간 동안 80℃에서 교반되게 한다. 상기 반응 용액을 물로 희석시키고, 5% MeOH/CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 수집하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, Hep 중 0 내지 100%의 EtOAc 이후 CH2Cl2 중 0 내지 20%의 MeOH)에 의해 정제하여, 57.2g의 I-130을 수득하며, m/z = 560.3 [M+H]이다.
방법 S
중간체 I-131의 합성
Figure pct00120
하이드리도(디메틸아포스핀산-KP)[수소 비스(디메틸포스피나이토-KP)]백금(II)(2.91g; 6.8mmol)(863mg 2.0mmol)를 밀봉가능한 용기에서 물(30mL) 및 에탄올(100mL) 중의 I-101(11.4g, 20.2mmol) 용액에 첨가한다. 상기 용기를 밀봉하고, 밤새 95℃로 가열한다. 상기 반응물을 진공에서 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 상기 여과물을 진공에서 농축하여, 12g의 I-131을 수득하며, m/z = 560.4 [M+H]이다. 상기 물질(I-131)을 추가의 정제 없이 사용한다.
방법 T
중간체 I-132의 합성
Figure pct00121
I-109(1.04g, 2.5mmol), I-41(1.5g, 5.0mmol), 탄산세슘(1.64g, 5.0mmol), Pd(PPh3)4(0.29g, 0.25mmol)를 마이크로파 튜브에서 배합한다. 탈기된 디옥산(8mL) 및 물(2mL)을 첨가한다. 상기 반응 용기를 Ar하에서 밀봉하고, 60분간 마이크로파에서 125℃에서 가열한다. 상기 반응물을 분별 깔때기로 옮기고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세정한다. 유기물을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 이후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 0 내지 20%의 MeOH)를 통해 정제하여, 1000mg의 I-132를 수득하며, m/z = 517.4 [M+H]이다.
방법 U
중간체 I-133의 합성
Figure pct00122
I-95(1.34g, 2.6mmol)를 트리메틸오르토포르메이트(R-12)(17.4mL) 중에서 140℃로 가열한다. 18시간 후, 과량의 트리메틸오르토포르메이트를 진공에서 제거한다. 황색 잔류물을 무수 에탄올(15mL)로 희석하고, 수소화붕소나트륨(R-13)(118mg, 3.1mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반한다. 3시간 후, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시킨다. 조악한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 10 내지 80%의 EtOAc)를 통해 정제하여, 920mg의 I-133를 수득하며, m/z = 528.3 [M+H]이다.
유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조한다.
Figure pct00123
방법 V
중간체 I-136의 합성
Figure pct00124
하이드리도(디메틸아포스핀산-KP)[수소 비스(디메틸포스피나이토-KP)]백금(II)(70mg, 0.16mmol)을 물(0.8mL) 및 에탄올(2.4mL) 중의 I-133(890mg, 1.7mmol)에 첨가한다. 불균질한 반응물을 80℃로 가열한다. 18시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 추가의 하이드리도(디메틸아포스핀산-KP)[수소 비스(디메틸포스피나이토-KP)]백금(II)(80mg, 0.19mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 96시간 동안 80℃로 가열한다. 상기 반응물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 물에 분배다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 30 내지 100%의 EtOAc)에 의해 정제된 잔류물을 제공하여, 500mg의 I-136를 수득하며, m/z = 546.4 [M+H]이다.
유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조한다.
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
방법 W
실시예 1의 합성
Figure pct00135
I-110(84mg, 0.17mmol)을 디옥산 중의 4.0M HCl 용액(0.427mL, 1.7mmol)으로 처리하고, 0.5시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응물을 진공에서 농축하여, 120mg의 I-158을 제공한다.
CH2Cl2(5mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.03mL 0.37mmol) 용액에 I-158 및 DIEA(0.15mL, 0.84mmol)를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반 후, 포화 수성 염화암모늄(4mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(4 x 20mL)로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물들을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 RHPLC(컬럼: Luna PFP(2) Prep; 구배: 물 중 25 내지 30%의 ACN(0.1% TFA))에 의해 정제하여, 5mg의 실시예 1을 제공한다.
다음 화합물이 유사한 방식으로 제조된다: 실시예 26.
방법 X
실시예 2의 합성
Figure pct00136
CH2Cl2(5mL) 중의 I-139(220mg, 0.42mmol) 용액에, 디옥산 중의 4.0M HCl 용액(2.0mL; 8.0mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 용액을 진공에서 농축하여, 175mg의 I-159를 제공한다.
THF(5mL) 중의 2-부틴산(35mg; 0.41mmol) 용액에, 이소부틸 클로로포르메이트(62mg; 0.45mmol) 및 N-메틸모르폴린(166mg; 1.6mmol)을 첨가한다. 상기 반응물을 15분간 실온에서 교반한 후, THF(10mL) 중의 I-159(175mg; 0.41mmol) 용액에 옮기고, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이후, 상기 혼합물을 CH2Cl2 중의 10% MeOH 및 물에 분획하고, 상 분리기를 통하여 여과하고, 여과물를 농축한다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%, 이후 CH2Cl2 중 MeOH 0 내지 20%)에 의해 정제하고, 진공에서 농축 후, 127mg의 실시예 2를 수득한다.
다음 화합물들이 유사한 방식으로 제조된다: 실시예 3 내지 9, 13, 14, 19, 24, 27 내지 29, 34 내지 37, 44, 52 내지 60.
방법 Y
실시예 12의 합성
Figure pct00137
CH2Cl2(250mL) 중의 I-130(57g, 102mmol) 용액에 디옥산 중의 4.0M HCl 용액(101.9mL, 407.4mmol)을 첨가한다. 이러한 반응 용액을 16시간 동안 실온에서 교반되게 한 후, 진공에서 농축하여 57.5g의 I-160을 제공하며, 이는 추가의 정제없이 사용된다.
IPAc(228mL) 중의 2-부틴산(11.6g, 138mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(18mL, 138mmol)에 이어 N-메틸모르폴린(50.5mL, 460mmol)을 연속하여 적가한다. 상기 용액을 15분간 0℃에서 교반되게 한 후, IPAc(200mL) 중의 I-160(57g, 115mmol) 용액으로 옮긴다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 300mL의 물로 희석하고, 3시간 동안 50℃로 가온한 후, 밤새 실온에서 교반한다. 불균질한 혼합물을 진공 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 수집하고 건조시켜 39g의 실시예 12를 수득한다. 여과물을 수집하고, 층들을 분리한다. IPAc 층을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 균질한 용액이 관찰될 때까지 가열한다. 상기 용액을 실온으로 냉각키시고, 생성되는 침전물을 여과하고, 수집하고 건조하여 추가로 8.2g의 실시예 12를 수득한다.
방법 Z
실시예 22의 합성
Figure pct00138
CH2Cl2(250mL) 중의 I-131(77.4g, 138.3mmol) 용액에 MeOH(50mL)에 이어 디옥산 중의 4M HCl 용액(138.3mL, 553.3mmol)을 첨가한다. 이러한 반응 용액을 4시간 동안 실온에서 교반되게 한 후, 진공에서 농축시켜, 69.6g의 I-161을 수득하며, 이는 추가의 정제 없이 사용된다.
IPAc(350mL) 중의 2-부틴산(14.3g, 168.4mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(25.4g, 182.4mmol)에 이어 N-메틸모르폴린(57.3g, 561mmol)를 연속하여 적가한다. 상기 용액을 30분간 0℃에서 교반되게 한 후, IPAc(350mL) 중 I-161(69.6g, 140.3mmol) 용액으로 옮긴다. 상기 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 후, 800mL의 물로 희석하고, 45분간 50℃로 가온한다. 이후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30분간 교반한 후, 여과한다. 고체를 수집하고 건조시켜, 55g의 실시예 22를 수득한다.
방법 AA
실시예 25의 합성
Figure pct00139
CH2Cl2(10mL) 중의 I-139(624mg, 1.15mmol) 용액에 디옥산 중의 HCl 용액(4M, 2.8mL, 11.5mmol)을 적가한다. 상기 용액을 경사분리(decanted)하고, 잔류물을 진공에서 건조하여 571mg의 I-162를 수득한다. 조악한 물질(I-162)을 추가의 정제 없이 사용한다.
DMF(10mL) 및 DIEA(0.60mL, 3.4mmol) 중의 I-162(571mg, 1.51mmol) 용액을 15분간 교반한 후, 2-부틴산(97mg, 1.51mmol) 및 HATU(440mg, 1.1mmol)를 첨가한다. 30분 후, 포화 수성 NH4Cl(50mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜, 조악한 잔류물을 제공하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중 0 내지 10%의 MeOH)에 의해 정제하여 55mg의 실시예 25를 수득한다.
다음 화합물들이 유사한 방식으로 제조된다: 실시예 15 내지 18, 21, 23, 30 내지 33, 38, 39, 40, 41, 51.
방법 AB
실시예 43의 합성
Figure pct00140
CH2Cl2(15mL) 중의 I-103(1.2g, 2.3mmol) 용액에 디옥산 중의 HCl 용액(4M, 5mL, 20mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2을 사용하여 연마한다(triturated). 고체를 여과하고, 수집하고 건조하여 1.09g의 I-163을 수득하며, 이는 추가의 정제 없이 사용한다.
DMA(2.5mL) 중의 아크릴산(50mg, 0.69mmol) 및 HATU(264mg, 0.69mmol) 용액에 I-163(250mg, 0.53mmol) 및 DIEA(0.47mL, 2.7mmol)를 첨가한다. 밤새 실온에서 교반 후, 반응물을 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하며, 이는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 중 0 내지 10%의 MeOH)에 의해 정제되어 106mg의 실시예 43을 제공한다.
다음 화합물들이 유사한 방식으로 제조된다: 실시예 20, 42, 48.
방법 AC
실시예 45의 합성
Figure pct00141
CH2Cl2(5mL) 중의 I-137(100mg, 0.21mmol) 용액에 TFA(1.5mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 상기 반응물을 진공에서 농축시켜 I-164를 수득하며, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
DMF(1mL) 중의 2-부틴산(20mg, 0.24mmol) 및 EDC(78mg, 0.41mmol) 용액에 DIEA(0.12mL, 0.80mmol)를 첨가한다. 15분 후, I-164(100mg, 0.27mmol)를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반 후, 상기 반응물을 진공에서 농축시킨다. RHPLC(0.1%의 TFA를 포함하는 10 내지 90%의 ACN/H2O)에 의한 정제로 9mg의 실시예 45를 수득한다.
방법 AD
실시예 47의 합성
Figure pct00142
I-106(87mg, 0.159mmol)을 5mL의 CH2Cl2에 용해시킨다. TFA(1mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 500mg Agilent StratoSpheres SPE 컬럼(MP PL-HCO3)을 통하여 여과한다. 여과물을 진공에서 농축시켜 I-165를 수득하여, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
DMA(1mL) 중의 2-부틴산(17mg, 0.207mmol) 및 HATU(79mg 0.21mmol) 용액에 I-165(71mg, 0.159mmol) 및 DIEA(0.083mL, 0.48mmol)를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반 후, 포화 수성 NH4Cl(4mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(4 x 20mL)로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물들을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공에서 여과하고 농축시켜 잔류물을 제공하며, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 중 1 내지 6%의 MeOH)에 의해 정제하여 21mg의 실시예 47을 수득한다.
다음 화합물들이 유사한 방식으로 제조된다: 실시예 46, 49, 50.
방법 AE
실시예 48의 합성
Figure pct00143
바이알에 1mL의 DMF 중의 I-164(100mg, 0.27mmol), 아크릴산(28mg, 0.4mmol), TBTU(127mg, 0.4mmol) 및 트리에틸아민(40mg, 0.4mmol)을 배치한다. 실온에서 밤새 교반 후, 용매를 진공에서 제공하여 잔류물을 제공하고, 이를 RHPLC(10 내지 80%의 MeCN/물 + 0.1%의 TFA)에 의해 정제하여 20mg의 실시예 48을 수득한다.
방법 AF
실시예 11의 합성
Figure pct00144
CH2Cl2(5mL) 중의 I-132(1.0g, 1.94mmol) 용액에 TFA(3mL)를 적가한다. 실온에서 3시간 후, 용매를 제거하여 잔류물을 제공하며, 이를 MeOH에 용해시키고 다중 500mg Agilent StratoSpheres SPE 컬럼(MP PL-HCO3)을 통과시킨다. 카트리지를 MeOH로 세척한다. 여과물을 진공에서 농축시켜 806mg의 I-167을 제공하며, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
EtOAc(10mL) 중의 2-부틴산(197mg, 2.3mmol) 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(350mg, 2.5mmol)에 이어 N-메틸모르폴린(0.79g, 7.7mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 10분간 교반한 후, THF(10mL) 중의 I-167(806mg, 1.9mmol) 용액에 첨가하고 실온에서 30분간 교반한다. 상기 반응물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하고, MgSO4에서 건조시키고 여과하고, 농축시킨다. 조악한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 , CH2Cl2 중 0 내지 10%의 MeOH)에 의해 정제 하여 370mg의 실시예 11을 수득한다.
다음 화합물이 유사한 방식으로 제조된다: 실시예 10
치료학적 용도
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 토토머, 라세미체, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 이들의 혼합물 및 상기 언급된 모든 형태들의 염들은 이들의 생물학적 성질들에 기초하여, 이들이 BTK에 대한 양호한 억제 효과를 나타내는 자가 면역 장애 및 알레르기 장애를 치료하는데 적합하다.
이러한 질환들은 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 신장염, 쇼그렌 질환, 혈관염, 경피증, 천식, 알레르기 비염, 알레르기 습진, B 세포 림프종, 다발성 경화증, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 염증성 장질환, 이식편대 숙주 질환, 건선 관절염, 강직 척추염 및 포도막염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 이들 자체로 또는 적어도 하나의 본 발명에 따른 다른 활성 물질과 병용하여, 그리고/또는 임의로 적어도 하나의 다른 약리학적 활성 물질과 병용하여서도 사용할 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질은 면역 조절제, 항염증제, 또는 화학 요법제일 수 있다. 이러한 제제들의 예는 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트(MMF), 하이드록시클로로퀸, 글루코코르티코이드, 코르티코스테로이드, 면역 억제제, NSAID, 비특이적 및 COX-2 특이적 사이클로옥시게나제 효소 억제제, 종양 괴사 인자 수용체(TNF) 수용체 길항제 및 메토트렉세이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
적합한 제제는 예를 들어, 정제, 캡슐제, 좌약, 용액제, 특히 주사(피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사)용 용액제 및 주입제 - 엘릭서, 유액제 또는 분산성 산제를 포함한다. 상기 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체량으로서 상기 조성물의 0.1 내지 90wt%, 바람직하게는 0.5 내지 50wt%이어야 하며, 즉, 하기 특정되는 투여 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다. 상기 특정된 용량은 필요한 경우 1일 수회 제공될 수 있다.
적합한 정제는, 예를 들어, 활성 성분(들)을 공지된 부형제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아르산마그네슘 또는 활석과 같은 윤활제 및/또는 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 지연 방출용 제제와 혼합함으로써 얻을 수 있다. 상기 정제는 다수의 층을 포함할 수도 있다.
코팅된 정제는, 상기 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 코팅용으로 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들어 콜리돈 또는 쉘락, 아라빅검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 코팅함으로써 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 비상용성(incompatibility)을 방지하기 위해, 상기 코어는 다수의 층들로 구성될 수도 있다. 유사하게는, 상기 정제 코팅은, 가능하게는 정제에 대해 상기 언급된 부형제들을 사용하여, 지연 방출을 달성하기 위한 다수의 층들로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 성분들 또는 이들의 병용물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭서는, 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미료 및 향미 증진제, 예를 들어 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 현탁 애주번트, 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 증점제, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물과 같은 습윤제, 또는 p-하이드록시벤조산염과 같은 보존제를 함유할 수도 있다.
주사 및 주입용 용액제는 일반적인 방식으로, 예를 들어 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하고(동시에, 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들어, 유기 용매를 임의로 용매화제 또는 용해 조제로서 사용할 수 있다), 등장화제, p-하이드록시벤조산염과 같은 보존제, 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속 염과 같은 안정제를 첨가하여 제조해서 주사 바이알 또는 앰풀 또는 주입 보틀로 옮길 수 있다.
하나 이상의 활성 성분을 함유하거나 활성 성분들의 병용물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들어, 상기 활성 성분들과 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체를 혼합하고, 이들을 젤라틴 캡슐에 패키징함으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌약은 예를 들어, 이러한 목적을 위해 제공되는 담체, 예를 들어 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
사용할 수 있는 부형제는, 예를 들어 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매 예를 들어 파라핀(예를 들어 석유 분획물), 식물성 오일(예를 들어 땅콩 또는 참깨 오일), 단관능성 또는 다관능성 알콜(예를 들어 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들어 예를 들어 천연 광물 분말(예를 들어 카올린, 클레이, 활석, 백악), 합성 광물 분말(예를 들어, 고도로 분산된 규산 및 규산염), 당(예를 들어 자당, 락토스 및 글루코스), 유화제(예를 들어 리그닌, 설파이트 잔존액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
제제들은 일반적인 방법에 의해, 바람직하게는 구강 또는 경피 경로에 의해, 가장 바람직하게는 구강 경로에 의해 투여된다. 구강 투여를 위해, 정제는 상기 언급된 담체들을 제외한 다양한 첨가제, 예를 들어 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 이인산칼슘과 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 정제화 과정에서 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁물의 경우, 활성 물질은 상기 언급된 부형제 외에 다양한 향미 증진제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
비경구적 사용을 위하여, 활성 성분들과 적합한 액상 담체와의 용액을 사용할 수 있다.
정맥 사용을 위한 투여량은 시간당 1 내지 1000mg, 바람직하게는 시간당 5 내지 500mg이다.
그러나, 종종, 체중, 투여 경로, 약물에 대한 개별 반응, 약물의 제형의 성질 및 상기 약물이 투여되는 시간 또는 간격에 따라, 상기 특정된 양으로부터 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 일부 경우에서, 상기 기재된 최소 투여량보다 적은 양을 사용해도 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에서는 상한을 초과해야 할 수도 있다. 다량을 투여하는 경우, 이를 하루에 걸쳐 다수의 보다 작은 투여량들로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
생물학적 성질들의 설명
BTK v. EGFR 억제 검정
BTK Lanthscreen ® Eu 키나제 결합 검정:
BTK에 대한 시험 화합물의 결합능을 정량화하기 위해, Lanthscreen® Eu 키나제 결합 검정(Life Technologies)을 실시한다. 상기 검정은, 유로퓸-표지 항-His 항체를 사용하는 TR-FRET 검출을 사용하여, Alexa Fluor647-표지된 키나제 트레이서 #236의, 인간 전장 His-태깅된 BTK(Life Technologies사의 카탈로그 #PV3587)의 ATP 결합 자리에 대한 결합 및 대체에 기초한다. 상기 검정은 384-웰 저용적 NBS 블랙 플레이트(Corning)에 어셈블링되며, 여기서, 2nM BTK 및 다양한 농도의 DMSO 중의 시험 화합물이, 50mM의 HEPES, pH 7.4, 10mM의 MgCl2, 1mm의 EGTA, 100μM의 Na3VO4 및 0.01%의 Brij 35로 구성되는 검정 완충액 중에서 30분간 28℃에서 예비 항온배양된다. 이후, 2nM의 Eu-항 His 항체 및 30nM의 키나제 트레이서가 첨가되고, 60분간 28℃에서 항온배양된다. 항온배양에 이어, TR-FRET 신호를 Envision 플레이트 판독기(여기: 340nm; 방출: 615 및 665nm)에서 판독한다. 665:615nm 방출 비를 계산하고, 대조 웰 및 블랭크 웰과 비교하여 POC로 전환한다.
ODN 2006 및 항- hIgD 로 공동자극된 B 세포에서의 IL-6 생성의 억제
일차 CD19+ B 세포(AllCells사의 # PB010F)들을 해동시키고, 20,000세포/웰의 384-웰 조직 배양 플레이트 내의 10% HI FBS 함유 RPMI에 플레이팅한다. 상기 세포들을 시험 화합물(0.5% DMSO 최종 농도)로 처리하고, 1시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온배양한다. 이후, 세포들을 5ug/mL의 Goat F(ab')2 항-인간 IgD (SouthernBiotech사의 # 2032) 및 2uM의 ODN 2006(InvivoGen사의 # tlrl-2006)로 자극시키고, 18 내지 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온배양한다. Meso Scale Discovery 키트 # K211AKB-6을 사용하여 상청액 중의 IL-6을 측정한다.
상피 성장 인자로 자극된 A431 인간 상피 세포에서의 EGFR 자동인산화의 억제
A431 세포(ATCC사의 # CRL-1555 FZ)들을 해동시키고, 15,000세포/웰의 384-웰 조직 배양 처리된 플레이트 내의 10% FBS 함유 DMEM에 플레이팅한다. 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 항온배양 후, 상기 세포들을 시험 화합물(1% DMSO 최종 농도)로 처리하고, 16시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온배양한다. EGF(Millipore사, 01-107)를 60ng/mL의 최종 농도로 첨가하고, 10분간 항온배양한다. 배지를 제거하고, 상기 세포를 용해시키고(lysed), 포스포 EGFR을 측정한다(Meso Scale Diagnostics사, N31CB-1).
본 발명의 대표적인 화합물들을 시험하고, BTK 억제를 기재한다(표 I). 따라서, 이들은 자가 면역 장애의 치료를 위한 임상학적 이점을 입증하는 능력을 갖는다. 또한, 표 II에서 예시로 나타낸 본 발명의 화합물들은, 다른 관련 키나제들에 대해서보다는 BTK 억제에 대해 선택적이다. 예를 들어, 표 II에 나타낸 데이터는, 본 발명의 화합물들이 EGFR에 대해서보다 고도의 BTK 선택성을 갖는 것을 입증한다. 이 표에서, BTK 활성은 1차 CD19+ B 세포에서의 IL-6 생성에 의해 측정되며, EGFR 활성은 A431 세포에서의 EGFR 인산화에 의해 측정된다.
[표 II]
Figure pct00145
Figure pct00146
따라서, 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 세포 검정에서의 EGFR에 대한 이들의 높은 선택성으로 입증되는 바와 같은, 오프-타겟(off-target) 활성에 기인하는 역효과에 대한 보다 낮은 잠재성을 갖는다.
BTK v. BMX, TEC 및 TXK 억제 검정
본 발명의 바람직한 화합물들은, 공지된 BTK 억제제들과 비교하여 다른 관련된 키나제들인 BMX, TEC 및 TXK에 대해서보다는 BTK에 대한 선택적 억제 범위를 보여준다. 다음 화합물들이 시험 화합물들로서 사용된다: 본 발명의 화합물들 및 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온(비교 화합물 A, 이브루티닙), 5-아미노-1-(7-부트-2-이노일-7-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-(4-이소프로폭시페닐) 피라졸-4-카복사미드(비교 화합물 B, WO2014/025976의 실시예 168), N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(비교 화합물 C, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013, 346:219-228)(여기서, 이들은 공지된 BTK 억제제이다).
BTK , BMX 및 TXK 검정
Z'-LYTE™ 검정(Life Technologies사):
Z'-Lyte 검정은 FRET계 커플링-효소 형식을 사용하며, 단백질성 절단(proteolytic cleavage)에 대한 인산화 및 비인산화 펩타이드의 차등 감도에 기초한다. 인간 재조합 BTK(전장, His-태깅됨), BMX(전장, His-태깅됨) 또는 Txk(전장, GST-태깅됨)의 활성은, 쿠마린 및 플루오레세인 표지된 합성 FRET 펩타이드 물질의 인산화를 측정하여 추정할 수 있다. 10μL의 검정 혼합물은 50mM의 HEPES(pH 7.5), 0.01%의 Brij-35, 10mM의 MgCl2, 1mM의 EGTA, 2μM의 FRET 펩타이드 기질(BTK 및 BMX에 대한 Z'-LYTE™ Tyr 1 펩타이드, 및 TXK에 대한 Tyr 06 펩타이드), 및 키나제(1.3 내지 9.3ng의 BTK; 2.8 내지 45.0ng의 BMX; 2.3 내지 93.6ng의 TXK)를 함유한다. 항온배양은 블랙 폴리프로필렌 384-웰 플레이트(Corning)에서 22℃에서 실시된다. 검정에 앞서, 키나제, FRET 펩타이드 기질 및 연속적으로 희석된 시험 화합물들을 검정 완충액(7.5μL) 중에서 10분간 함께 예비 항온배양하고, 4×ATP(BTK에 대해 25μM; BMX 및 TXK 둘 다에 대해 100μM)를 함유하는 2.5μL의 검정 완충액의 첨가에 의해 상기 검정을 개시한다. 60분의 항온배양에 이어, 상기 검정 혼합물을 5μL의 Z'-LYTE™ 전개 시약(development reagent)의 첨가에 의해 켄칭하고, 1시간 뒤 쿠마린(445nm) 및 플루오레세인(520nm)의 방출을 Envision 플레이트 판독기를 사용하여 400nm에서의 여기 후 측정한다. 기질의 인산화 정도를 정량화하기 위해, 방출 비(445nm/520nm)를 측정한다.
TEC 검정
Lanthscreen® Eu 키나제 결합 검정(Life Technologies사):
1nM의 인간 재조합 전장 TEC(His-태깅됨) 키나제 및 1nM의 Alexa Fluor647-표지 키나제 트레이서 #178을 대신 사용한 것을 제외하고는, BMX에 대한 Lanthscreen® Eu 키나제 결합 검정을, BTK에 대해 상기 개시된 바와 같이 실시한다.
본 발명의 대표적인 화합물들을 기질의 인산화를 측정하는 BTK, BMX 및 TXK(Z'-LYTE™ 검정, Life Technologies사) 및 "트레이서"의 대체를 측정하는 TEC(Lanthscreen® Eu 키나제 결합 검정, Life Technologies사)의 억제에 대해 평가한다.
[표 III]
Figure pct00147
Figure pct00148
이러한 결과는 본 발명의 화합물들이 다른 키나제에 비해 BTK 억제에 대해 대략 10배 이상의 선택성임을 보여준다. 표 III 참조.
생체내 검정 - 본 발명의 화합물들과 비교 화합물 A, B 및 C와의 비교
사이드-바이-사이드 생체내 연구(a side-by-side in-vivo study)에서, 본 발명의 선택 화합물들 및 비교 화합물 A 내지 C를, 치료학적으로 연관된 농도 이상의 투여량에서의 평균 동맥압(MAP)에 대한 이들의 영향을 측정하기 위해, 원격측정 장치 장착된(telemetry-instrumented) 의식이 있는 래트에서 상기 화합물들을 평가했다. 하기 화합물들을 5일간 10mg/kg의 po qd 및 30mg/kg의 po qd에서 평가한다: 본 발명의 실시예 12 및 22 및 비교 화합물 A 내지 C, 즉, 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온(비교 화합물 A, 이브루티닙), 5-아미노-1-(7-부트-2-이노일-7-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-(4-이소프로폭시페닐) 피라졸-4-카복사미드(비교 화합물 B, WO2014/025976의 실시예 168) 및 N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(비교 화합물 C, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013, 346:219-228).
실험 프로토콜
모든 동물들(원격측정 장치 장착됨)을 대사 케이지(metabolic cage)에 단일 수용한다. 적어도 3일간 래츠를 대사 케이지에 순응시킨 후, 최대 4일간 비히클을 투여한다. 기저선 기간 동안 혈압, 심박수 및 체중을 수집하고, 동물들을 이러한 파라미터들에 따라 3개의 그룹으로 무작위화한다(n = 8 내지 9/그룹). 치료 그룹은 비히클 및 시험 화합물(10mg/kg po 및 30mg/kg po qd)이며; 동물들은 5일간 화합물로 치료된다. 그 다음날, 래트에 시험 화합물을 다시 투여하고, Tmax를 포착하기 위해 투여후 다중 시점에서 화합물 노출에 대한 혈장 샘플을 꼬리 출혈을 통해 수집한다(n = 3 내지 9/그룹). 평균 동맥압(MAP) 및 심박수(HR)를 연구 동안 연속하여 수집한다. 5일간의 화합물 투여 동안 평균 24시간 평균값을 기준으로 하여 GraphPad Prism을 사용하여 통계학적 분석을 실시한다(일방 ANOVA with Dunnett's 시험후(post-test) vs. 비히클; p<0.05가 통계학적으로 유의한 것으로 간주한다).
[표 IV]
Figure pct00149
상기 결과들은, 본 발명의 화합물들, 예를 들어, 실시예 12 및 22가 비교 화합물 A, B 및 C에 비해 래트에서 MAP에 대해 어떠한 영향도 유도하지 않는다는 것을 보여준다. 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 래트의 평균 동맥압의 유의적인 변화는 임상 세팅에서 심정지 유해 사례의 보다 높은 위험을 의미할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물이 MAP에 대해 통계학적으로 유의한 효과를 보이지 않는다는 사실은 놀라운 것이며 예기치 못했던 것이다. 표 IV 및 도 1 참조.
본원에 개시된 모든 특허문서 및 비특허문서 또는 문헌은 이들의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    [화학식 I]
    Figure pct00150

    상기 화학식 I에서,
    Cy는
    Figure pct00151
    으로부터 선택되고;
    각각의 R1은 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 L-Ar이고, 여기서, Ar은 페닐 또는 피리디닐이고 이들 각각은 할로겐, 할로 C1 -4 알킬, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, -CN, 할로 C1 -4 알콕시, 또는 사이클로알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되고;
    L은 -(CH2)- 또는 -(CHCH3)-이고;
    Y는, 1개의 환 질소 원자를 함유하는 C6-C8 스피로사이클이며, 하나의 R3으로 치환되고;
    R3은
    Figure pct00152
    으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 내지 R4 및 Y에 대해 상기 정의된 그룹 각각은, 가능한 경우, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00153
    으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서,
    Cy는
    Figure pct00154
    이고,
    Y는
    Figure pct00155
    으로부터 선택되며,
    여기서, R3은
    Figure pct00156
    이고;
    각각의 R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  4. 제1항에 있어서,
    Cy는
    Figure pct00157
    이고,
    Y는
    Figure pct00158
    으로부터 선택되고,
    여기서, R3은
    Figure pct00159
    이고,
    R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  5. 제1항에 있어서,
    Cy는
    Figure pct00160
    이고,
    Y는
    Figure pct00161
    으로부터 선택되고,
    여기서, R3은
    Figure pct00162
    이고,
    R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  6. 제1항에 있어서,
    Cy는
    Figure pct00163
    이고,
    Y는
    Figure pct00164
    으로부터 선택되고,
    여기서, R3은 이고,
    각각의 R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  7. 제1항에 있어서,
    Cy는
    Figure pct00166
    이고,
    Y는
    Figure pct00167
    으로부터 선택되고,
    여기서, R3은
    Figure pct00168
    이고,
    각각의 R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 수소, 메틸, 또는 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 L-Ar이고, 여기서, Ar은 페닐 또는 피리디닐이고 이들 각각은 할로겐, 할로메틸, 메틸, 메톡시, -CN, 할로메톡시, 또는 사이클로프로필 중 하나 이상으로 임의로 치환되며;
    L은 -(CH2)- 또는 -(CHCH3)-인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  10. 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176
  11. 제1항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00177
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  12. 제1항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00178
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  13. 제1항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00179
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  14. 제1항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00180
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  15. 제1항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00181
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  16. 제1항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00182
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  17. 제1항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00183
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  18. 제1항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00184
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  19. 제1항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00185
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  20. 제1항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00186
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 치료학적 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 신장염, 쇼그렌 질환, 혈관염, 경피증, 천식, 알레르기 비염, 알레르기 습진, B 세포 림프종, 다발성 경화증, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 염증성 장질환, 이식편대 숙주 질환, 건선 관절염, 강직 척추염 및 포도막염으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 용도.
  23. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법으로서,
    (i) 화학식 A의 화합물을 화학식 E의 화합물과 커플링하여, 화학식 G의 화합물을 형성하는 단계;
    (ii) 화학식 I-1의 화합물을, 적합한 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 C의 헤테로사이클릭 보론산 에스테르 또는 헤테로사이클릭 보론산과 커플링하여, 화학식 II-1의 화합물을 형성하고, 니트릴을 카복사미드로 되도록 가수분해하여, 화학식 II-1의 화합물을 형성하는 단계;
    (iii) 산성 조건하에 화학식 II-1의 화합물의 캡핑된 질소를 탈보호하고, 상기 탈보호된 화학식 II-1의 화합물을
    Figure pct00187

    로부터 선택되는 화합물과 커플링하여, 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    [화학식 A]
    Figure pct00188

    [화학식 E]
    Figure pct00189

    [화학식 G]
    Figure pct00190

    상기 화학식 A, E 및 G에서,
    각각의 R1은 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 할로겐이고;
    LG는 이탈 그룹이고;
    Y'는 보호 그룹에 의해 캡핑된 1개의 환 질소를 포함하는 C6-C8 스피로사이클이다.
    [화학식 C]
    Figure pct00191

    상기 화학식 C에서,
    각각의 R 그룹은 H, 알킬이거나, 두 개의 R 그룹이 환을 형성하도록 연결된다.
    [화학식 II-1]
    Figure pct00192

    상기 화학식 II-1에서,
    Cy는
    Figure pct00193

    (여기서, R2는 L-Ar이고, 여기서, Ar은 페닐 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 할로겐, 할로 C1 -4 알킬, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, -CN, 할로 C1 -4 알콕시, 또는 사이클로알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
    L은 -(CH2)- 또는 -(CHCH3)-이다)로부터 선택된다.
    [화학식 I]
    Figure pct00194

    상기 화학식 I에서,
    Y는 R3에 연결된 1개의 환 질소를 포함하는 C6-C8 스피로사이클이고,
    여기서, R3은,
    Figure pct00195
    이고,
    각각의 R4는 수소, C1 -4 알킬, 또는 C3 -4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
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