ES2897910T3 - Derivados bipirazolilo útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias - Google Patents

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Todd Bosanac
Joerg Bentzien
Michael Jason Burke
Ryan Michael Fryer
Eric Thomas Larson
Wang Mao
Bryan Patrick Mckibben
Yue Shen
Fariba Soleymanzadeh
Matt Aaron Tschantz
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: Cy se selecciona de entre: **(Ver fórmula)** cada R1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno o metilo, R2 es L-Ar, en el que Ar es fenilo o piridinilo y cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más de entre halógeno, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CN, haloalcoxi C1-4 o cicloalquilo, L es -(CH2)- o -(CHCH3)-, Y es espirociclo C6-C8 que contiene 1 átomo de nitrógeno anular y se sustituye con un R3, R3 se selecciona de entre: **(Ver fórmula)** cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4, cada grupo definido anteriormente para R1-R4 e Y puede encontrarse, en caso posible, parcial o totalmente halogenado, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados bipirazolilo útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la BTK y a la utilización de los mismos como medicamentos.
Información de antecedentes
Los miembros de la familia de enzimas humanos proteína quinasas desempeñan importantes funciones de regulación en una multitud de diferentes procesos de transducción de señales debido a su modificación post-traduccional de proteínas específicas mediante la adición de un grupo fosfato (Hunter, Cell 50:823-829, 1987). La tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés) es un miembro de la familia Tec de tirosina quinasas y desempeña un papel crucial en el desarrollo, activación y producción de anticuerpos de las células B.
La contribución de la BTK a la biología de las células B está ejemplificada en la inmunodeficiencia de la agammaglobulinemia ligada al X (XLA) en el ser humano (revisión en Lindvall, Immunol. Rev. 203, 200-215, 20005), que muestra una señalización del calcio atenuada con la unión del receptor de células B (BCR, por sus siglas en inglés), ausencia de células B maduras en la periferia debido al bloqueo entre los estadios pro-B y pre-B, y niveles más bajos de anticuerpos circulantes que los sujetos sanos normales. El resultado de los recientes ensayos clínicos con moléculas anti-CD20 reductoras del número de células B en enfermedades tales como la artritis reumatoide (AR) y la esclerosis múltiple (EM) apoyan la hipótesis de que las células B ofrecen un importante nodo de intervención para el control de los trastornos autoinmunitarios (Townsend, Immunol. Rev. 237, 264-283, 2010). De esta manera, la atenuación de la activación y proliferación de las células B mediante la inhibición de la BTK podría ofrecer un beneficio terapéutico similar y es consistente con la resistencia demostrada en ratones deficientes en BTK a la artritis inducida por colágeno (Jansson, Clin. Exp. Immunol. 94, 459-465, 1993) y a la encefalitis autoinmunitaria experimental (Svensson, Eur. J. Immunol. 32, 1939-1946, 2002 y Mangla, Blood 104, 1191-1197, 2004). De manera similar, la eficacia clínica observada con un anticuerpo neutralizador del factor estimulante de células B BlyS apoya un papel para las células B en la fisiopatología del lupus eritematoso sistémico (LES) (La Cava, Expert Opin. Biol. Ther. 10, 1555-1561, 2010). Dada la necesidad de la BTK para la producción de autoanticuerpos, incluyendo los anticuerpos anti-ADN, en modelos murinos de LES (Steinberg, J. Clin. Invest. 70, 587-597, 1982; Golding, J. Immunol. 130, 1043­ 1046, 1983; Scribner, J. Immunol. 138, 3611-3617, 1987; Seldin, J. Exp. Med. 166, 1585-1590, 1987; Takeshita, Int. Immunol. 10, 435-4444, 1998; Whyburn, J. Immunol. 171, 1850-1858, 2003), los inhibidores de BTK podrían ofrecer un beneficio terapéutico a los pacientes de LES.
Dentro de las células mieloides, la transducción de señales de BTK resulta necesaria para la liberación estimulada de citoquinas inflamatorias, tales como TNFa, a partir de los monocitos estimulados (Horwood, J. Exp. Med. 197, 1603­ 1611, 2003) y para una organización óptima de la actina citoesquelética y la resorción del hueso lacunar en osteoclastos aislados (Danks, J. Bone Miner. Res. 26, 182-192, 2010). Los mastocitos derivados de la médula ósea sin BTK mostraron una desgranulación inducida por activación y liberación de citoquinas defectuosas. Dado el papel de la BTK en los procesos de transducción de señales en múltiples tipos celulares implicados en la patogénesis de trastornos autoinmunitarios y alérgicos, la inhibición de la actividad de la BTK podría proporcionar un beneficio clínico en enfermedades tales como AR, EM, LES, nefritis del lupus, enfermedad de Sjogren, vasculitis, asma y trastornos alérgicos.
Descripción resumida de la invención
Actualmente, algunos compuestos tales como A y C (comentados posteriormente) y los ilustrados en, por ejemplo, la publicación de patente PCT n° WO2014/025976, se conocen como inhibidores de BTK. Sin embargo, tal como se proporciona posteriormente en la presente memoria, dichos compuestos reaccionan cruzadamente e inhiben otras quinasas. Por lo tanto, dichos representantes no son selectivos de BTK frente a otras dianas. La falta de inhibición selectiva de BTK incrementa la probabilidad de efectos adversos en un contexto clínico.
Aparte de la eficacia y la selectividad, un compuesto terapéutico debe presentar un perfil de seguridad favorable, tal como seguridad cardiovascular. Un parámetro para evaluar la seguridad cardiovascular (CV) de un compuesto es la presión arterial media (PAM). Un cambio estadísticamente significativo de la PAM en un estudio de seguridad CV en ratas preclínico es indicativo de sucesos cardiovasculares adversos en el ser humano. Tal como se proporciona posteriormente en la presente memoria, los compuestos comparativos A, B y C mostraban incrementos estadísticamente significativos de la PAM en un estudio CV en ratas. Los datos sugieren que dichos compuestos podrían no presentar un perfil de seguridad cardiovascular favorable en el ser humano.
En vista de los problemas de seguridad anteriormente mencionados con los otros inhibidores de BTK conocidos, existe todavía una necesidad de compuestos adicionales que sean altamente selectivos para la inhibición de BTK y no presenten un impacto adverso sobre parámetros cardiovasculares relevantes, tales como PAM.
Los compuestos de la presente invención mantienen la potente actividad inhibidora necesaria de la BTK en el tratamiento de las enfermedades anteriormente indicadas que están relacionadas con la BTK y resuelven los problemas de selectividad y seguridad cardiovascular asociados a otros inhibidores de BTK conocidos, tales como los representados por los compuestos comparativos A, B y C (comentados posteriormente). La selectividad de BTK y el perfil de seguridad cardiovascular favorable que demuestran los compuestos de la presente invención representan mejoras inesperadas y sorprendentes respecto a otros inhibidores de BTK conocidos.
En particular, los compuestos de la presente invención resuelven los problemas de seguridad y seguridad asociados a otros inhibidores de BTK conocidos mediante el mantenimiento de un nivel elevado de potencia y selectividad en la inhibición de la actividad de la BTK sin presentar ningún efecto estadísticamente significativo sobre la PAM.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la presente invención comprende una nueva clase de compuestos heteroaromáticos y métodos para la preparación y utilización de los mismos. Dichos compuestos resultan útiles para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios y alérgicos en el aspecto de que muestran un excelente efecto de inhibición de la BTK.
En una primera realización genérica se proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en la que:
Cy se selecciona de entre:
Figure imgf000003_0002
cada Ri se selecciona independientemente de entre hidrógeno o metilo,
R2 es L-Ar, en el que Ar es fenilo o piridinilo y cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más de entre halógeno, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CN, haloalcoxi C1-4 o cicloalquilo,
L es -(CH2)- o -(CHCH3)-,
Y es espirociclo C6-C8 que contiene 1 átomo de nitrógeno anular y se sustituye con un R3,
R3 se selecciona de entre:
Figure imgf000003_0003
cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4, cada grupo definido anteriormente para R1-R4 e Y puede encontrarse, en caso posible, parcial o totalmente halogenado,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I) según la realización anteriormente indicada en la presente memoria y en la que:
Y se selecciona de entre:
Figure imgf000004_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I) según las realizaciones anteriormente indicadas en las que:
Cy es:
Figure imgf000004_0002
Y se selecciona de entre:
Figure imgf000004_0003
R3 es:
Figure imgf000004_0004
en el que cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C i-4 o cicloalquilo C3-4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I) según la realización anteriormente indicada y en la que:
Figure imgf000004_0005
Y se selecciona de entre:
R3 es:
Figure imgf000005_0001
en el que cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I) según la realización anteriormente indicada en la presente memoria y en la que:
Cy es:
Figure imgf000005_0002
Y se selecciona de entre:
Figure imgf000005_0003
R3 es:
Figure imgf000005_0004
en el que cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I) según la realización anteriormente indicada en la presente memoria y en la que:
Cy es:
Figure imgf000005_0005
Y se selecciona de entre:
Figure imgf000006_0001
R3 es:
Figure imgf000006_0002
en el que cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C i-4 o cicloalquilo C3-4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I) según la realización anteriormente indicada en la presente memoria y en la que:
Cy es:
Figure imgf000006_0003
Y se selecciona de entre:
Figure imgf000006_0004
R3 es:
Figure imgf000006_0005
en el que cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las realizaciones anteriormente indicadas en la presente memoria y en las que:
cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, metilo o ciclopropilo,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las realizaciones anteriormente indicadas en la presente memoria y en las que:
R2 es L-Ar, en el que Ar es fenilo o piridinilo y cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más de entre halógeno, halometilo, metilo, metoxi, -CN, halometoxi o ciclopropilo,
L es -(CH2)- o -(CHCH3)-,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la invención proporciona los compuestos preparados en la Tabla I que pueden prepararse en vista de los esquemas generales, ejemplos y métodos descritos en la presente memoria y los conocidos de la técnica.
Tabla I. Propiedades biológicas y físicas de compuestos representativos de la presente invención.
Figure imgf000007_0001
Tabla I (continuación)
Figure imgf000008_0001
Tabla I (continuación)
Figure imgf000009_0001
Tabla I (continuación)
Figure imgf000010_0001
Tabla I (continuación)
Figure imgf000011_0001
Tabla I (continuación)
Figure imgf000012_0001
Tabla I (continuación)
Figure imgf000013_0001
Tabla I (continuación)
Figure imgf000014_0001
Tabla I (continuación)
Figure imgf000015_0001
Tabla I (continuación)
Figure imgf000016_0001
Tabla I (continuación)
Figure imgf000017_0001
Tabla I (continuación)
Figure imgf000018_0001
Tabla I (continuación)
Figure imgf000019_0004
En una segunda realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la primera realización o cualquiera de sus realizaciones relacionadas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una tercera realización genérica, se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis del lupus, enfermedad de Sjogren, vasculitis, escleroderma, asma, rinitis alérgica, eccema alérgico, linfoma de células B, esclerosis múltiple, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad del injerto contra el huésped, artritis soriática, espondilitis anquilosante y uveítis, que comprende la administración en el paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la primera realización o cualquiera de sus realizaciones relacionadas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una cuarta realización, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto según la primera realización o cualquiera de sus realizaciones relacionadas mediante:
(i) acoplamiento de un compuesto de fórmula A:
Figure imgf000019_0001
con un compuesto de fórmula E:
Figure imgf000019_0002
para formar un compuesto de fórmula G
Figure imgf000019_0003
en la que cada Ri se selecciona independientemente de entre hidrógeno o metilo; X es halógeno (es decir, cloro, bromo o yodo); GS es un grupo saliente e Y' es espirociclo C6-C8 que contiene 1 nitrógeno anular terminado con un grupo protector,
(ii) acoplamiento del compuesto de fórmula (1-1) con un éster o ácido borónico heterocíclico de fórmula C:
Figure imgf000020_0001
C
en presencia de una base adecuada y un catalizador de paladio, seguido de hidrólisis del nitrilo en carboxamida para formar un compuesto de fórmula (II-1):
Figure imgf000020_0002
en la que cada grupo R del compuesto de fórmula C es H, alquilo o ambos grupos R se conectan formando un anillo,
Cy en el compuesto de fórmula (II-1) se selecciona de entre:
Figure imgf000020_0003
R2 es L-Ar, en el que Ar es fenilo o piridinilo y cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más de entre halógeno, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CN, haloalcoxi C1-4 o cicloalquilo,
L es -(CH2)- o -(CHCH3)-, y
(iii) Desprotección del nitrógeno terminal del compuesto de fórmula (II-1) bajo una condición ácida y acoplamiento del compuesto desprotegido de fórmula (II-1) con un compuesto seleccionado de entre:
Figure imgf000020_0004
para formar un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000020_0005
en la que Y es espirociclo C6-Cs que contiene 1 nitrógeno anular nido o enlazado covalentemente a R3, en el que:
R3 es:
Figure imgf000020_0006
cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4,
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Breve descripción de los dibujos
El dibujo adjunto, que se incluye a fin de proporcionar una comprensión adicional de la tecnología de la invención y que se incorpora y constituye una parte de la presente especificación, ilustra aspectos de la tecnología de la invención y junto con la descripción sirve para explicar los principios de la misma.
La figura 1 muestra que los compuestos de la presente invención, p.ej., los Ejemplos 12 y 22, no inducen ningún efecto sobre la presión arterial media (PAM) in vivo en comparación con los compuestos comparativos A-C (indicados en la sección de ejemplos).
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Los términos que no se definen específicamente en la presente memoria presentan los significados que resultarán evidentes para el experto en la materia a la luz de la exposición global y del contexto en su conjunto.
Tal como se utilizan en la presente memoria, se aplican las definiciones siguientes, a menos que se indique lo contrario. La utilización del prefijo Cx-y, en el que x e y representan, cada uno, un número natural, indica que la cadena o estructura anular o combinación de cadena y estructura anular globalmente, especificada y mencionada en asociación directa, puede consistir en un máximo de y un mínimo de x átomos de carbono.
El término 'alquilo' denota cadenas de hidrocarburo saturado monovalente, que pueden encontrarse presentes en forma tanto de cadena lineal (no ramificada) como en forma ramificada. En el caso de que un alquilo se encuentre sustituido, la sustitución puede tener lugar independientemente de otras, mediante monosustitución o polisustitución en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno.
Por ejemplo, el término "alquilo C1-5" incluye, por ejemplo, H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- y H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Son ejemplos adicionales de alquilo, metilo (Me; -CH3), etilo (Et; -CH2CH3), 1 -propilo (n-propilo, n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr; /so-propilo, -CH(Ch 3)2), 1 -butilo (n-butilo, n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (/so-butilo, /-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (sec-butilo, sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (ferc-butilo, f-Bu; -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, - CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butilo (iso-pentilo, -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propilo (neo-pentilo, -CH2C(CH3)3), 2-metil-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (n-hexilo, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-dimetil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-dimetil-1-butilo (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-dimetil-1-butilo (-CH2CH2C(CH3)3), 2-metil-1-pentilo (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-metil-1-pentilo (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heptilo (n-heptilo), 2-metil-1-hexilo, 3-metil-1-hexilo, 2,2-dimetil-1 -pentilo, 2,3-dimetil-1-pentilo, 2,4-dimetil-1 -pentilo, 3,3-dimetil-1-pentilo, 2,2,3-trimetil-1 -butilo, 3-etil-1-pentilo, 1-octilo (n-octilo), 1-nonilo (n-nonilo); 1-decilo (n-decilo), etc.
Mediante los términos propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., sin ninguna definición adicional, se hace referencia a grupos hidrocarburo saturados con el número correspondiente de átomos de carbono, en los que todas las formas isoméricas se encuentran incluidas.
La definición anterior de alquilo también se aplica si alquilo es una parte de otro grupo (combinado), por ejemplo alquilamino Cx-y o alcoxi Cx-y.
Al contrario que alquilo, alquenilo consiste en por lo menos dos átomos de carbono, en el que por lo menos dos átomos de carbono contiguos están unidos mediante un doble enlace C-C y un átomo de carbono solo puede ser parte de un doble enlace C-C. En el caso de que en un alquilo tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria que presenta por lo menos dos átomos de carbono, se eliminan formalmente dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono contiguos y se saturan las valencias libres para formar un segundo enlace, se forma el alquenilo correspondiente.
El alquenilo opcionalmente puede encontrarse presente en orientación cis o trans, o E o Z, con respecto al doble o dobles enlaces.
Al contrario que alquilo, alquinilo consiste en por lo menos dos átomos de carbono, en el que por lo menos dos átomos de carbono contiguos están unidos entre sí mediante un triple enlace C-C. En el caso de que en un alquilo tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria que presenta por lo menos dos átomos de carbono, se eliminan formalmente en cada caso dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono contiguos y se saturan las valencias libres para formar dos enlaces adicionales, se forma el alquinilo correspondiente.
El haloalquilo (haloalquenilo o haloalquinilo) se deriva del alquilo anteriormente definido (alquenilo o alquinilo) mediante la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de la cadena hidrocarburo independientemente uno de otro por átomos de halógeno, que pueden ser idénticos o diferentes. En el caso de que un haloalquilo (haloalquenilo o haloalquinilo) deba sustituirse adicionalmente, las sustituciones pueden tener lugar independientemente unas de otras, en la forma de monosustituciones o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógenos.
Son ejemplos de haloalquilo (haloalquenilo o haloalquinilo), -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 , -CHFCF3 , - CH2CF3, -CF2CH3 , -CHFCH3 , -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3 , -CF=CF2 , -CC1=CH2, -CBr=CH2 , - C=C-CF3, -CHFCH2CH3 , -CHFCH2CF3 etc.
El término 'halógeno' se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y/o yodo.
El cicloalquilo está constituido de los subgrupos anillos de hidrocarburo monocíclico, anillos de hidrocarburo bicíclico y anillos de espiro-hidrocarburo. Los sistemas están saturados. En los anillos de hidrocarburo bicíclico, se unen entre sí dos anillos de manera que reúnen por lo menos dos átomos de carbono.
En el caso de que un cicloalquilo deba sustituirse, las sustituciones pueden tener lugar independientemente unas de otras, en la forma de monosustituciones o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógenos. El cicloalquilo mismo puede unirse como un sustituyente a la molécula mediante toda posición adecuada del sistema anular.
Son ejemplos de cicloalquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los grupos correspondientes son un ejemplo:
Figure imgf000022_0001
ciclohexilo
Un 'espirociclo' es un anillo espiro-hidrocarburo en el que un átomo de carbono (espiroátomo) pertenece a dos anillos juntos.
El término 'arilo' denota carbociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos con por lo menos un carbociclo aromático. Preferentemente, denota un grupo monocíclico con seis átomos de carbono (fenilo) o un grupo bicíclico con nueve o diez átomos de carbono (dos anillos de seis elementos o un anillo de seis elementos con un anillo de cinco elementos), en el que el segundo anillo también puede ser aromático o, sin embargo, también puede estar saturado o parcialmente saturado.
En el caso de que un arilo deba sustituirse, las sustituciones pueden tener lugar independientemente unas de otras, en la forma de monosustituciones o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógenos. El arilo mismo puede unirse como un sustituyente a la molécula mediante toda posición adecuada del sistema anular.
Son ejemplos de arilo, fenilo y naftilo.
La definición anteriormente indicada de arilo también se aplica en el caso de que arilo sea parte de otro grupo (combinado), tal como, por ejemplo, en arilamino, ariloxi o arilalquilo.
El término 'heterociclilo' denota sistemas anulares, que se derivan del cicloalquilo o espirociclo previamente definido mediante la sustitución de uno o más grupos -CH2 independientemente unos de otros en los anillos de hidrocarburo por los grupos -O-, -S- o -NH-, en los que puede encontrarse presente un total no superior a cinco heteroátomos, puede encontrarse presente por lo menos un átomo de carbono entre dos átomos de oxígeno y entre dos átomos de azufre o entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y el anillo globalmente debe presentar estabilidad química. Opcionalmente pueden encontrarse presentes heteroátomos en todos los estadios de oxidación posibles (azufre ^ sulfóxido -SO-, sulfona -SO2-; nitrógeno ^ N-óxido).
En el caso de que un heterociclilo se encuentre sustituido, las sustituciones pueden tener lugar independientemente unas de otras, en la forma de monosustituciones o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono y/o de nitrógeno portadores de hidrógenos. El heterociclilo mismo puede unirse como un sustituyente a la molécula mediante toda posición adecuada del sistema anular.
Son ejemplos de heterociclilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o los espirociclos heterocíclicos siguientes.
Figure imgf000023_0001
El término 'heteroarilo' denota anillos heteroaromático monocíclicos o anillos policíclicos con por lo menos un anillo heteroaromático, que comparado con el arilo o cicloalquilo correspondiente, en lugar de uno o más átomos de carbono, uno o más heteroátomos idénticos o diferentes, seleccionados independientemente unos de otros de entre nitrógeno, azufre y oxígeno, en el que el grupo resultante debe ser químicamente estable. La condición previa para la presencia de heteroarilo es un heteroátomo y un sistema heteroaromático.
En el caso de que un heterociclilo deba sustituirse, las sustituciones pueden tener lugar independientemente unas de otras, en la forma de monosustituciones o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono y/o de nitrógeno portadores de hidrógenos. El heterociclilo mismo puede unirse como un sustituyente a la molécula mediante toda posición adecuada del sistema anular, tanto carbono como nitrógeno.
Son ejemplos de heteroarilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo.
Opcionalmente pueden encontrarse presentes heteroátomos en todos los estadios de oxidación posibles (azufre ^ sulfóxido -SO-, sulfona -SO2-; nitrógeno ^ N-óxido).
Entre los carbociclos se incluyen anillos de hidrocarburo que contienen tres a doce átomos de carbono. Dichos carbociclos pueden ser sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos. Los sistemas de anillos no aromáticos pueden ser monoinsaturados o poliinsaturados. Etnre los carbociclos preferentes se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo, fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, decahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo.
Todos los sistemas cíclicos y acíclicos definidos en la presente sección anteriormente en la presente memoria debe entenderse que se encuentran opcionalmente halogenados parcial o totalmente en caso posible y a menos que se indique lo contrario.
Estereoquímica/solvatos/hidratos: a menos que se indique específicamente, en toda la especificación y en las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado comprenderá tautómeros y todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y geométricos (p.ej., enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y racematos de los mismos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros, o mezclas de cualquiera de las formas anteriormente indicadas, en las que existen dichos isómeros y enantiómeros, así como sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos y sales de la invención pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua y etanol. En general, las formas solvatadas, tales como los hidratos, se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invención.
Los compuestos de la invención incluyen además sus formas isotópicamente marcadas. Una forma marcada isotópicamente de un agente activo de una combinación de la presente invención es idéntica a dicho agente activo, excepto por el hecho de que uno o más átomos de dicho agente activo han sido sustituidos por un átomo o átomos que presentan una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico de dicho átomo presente habitualmente en la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que se encuentran fácilmente disponibles y que pueden incorporarse en un agente activo de una combinación de la presente invención según procedimientos bien establecidos, se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, p.ej., 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180 , 170 , 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Un agente activo de una combinación de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contenga uno o más de los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos se encuentra contemplado que se encuentren dentro del alcance de la presente invención.
Sales: La expresión "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente memoria para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que resultan, dentro del criterio médico razonable, adecuados para la utilización en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, proporcionales a una relación razonable de beneficio/riesgo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos dados a conocer, en los que el compuesto parental se modifica mediante la preparación de sales de ácido o base de los mismos. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos, tales como aminas; sales de álcali u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos.
Por ejemplo, entre dichas sales se incluyen acetatos, ascorbatos, bencenosulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, bromuros/hidrobromuros, edetatos de Ca/edetatos, camsilatos, carbonatos, cloruros/hidrocloruros, citratos, edisilatos, disulfonatos de etano, esilatos de estolatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glicolilarsnilatos, hexilresorcinatos, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, yoduros, isotionatos, lactatos, lactobionatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanesulfonatos, mesilatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, acetatos de fenilo, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearatos, subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tannatos, tartratos, teoclatos, toluenosulfonatos, trietyoduros, amonio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilendiaminas, megluminas y procaínas.
Pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables adicionales con cationes de metales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc (ver también Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977).
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base o ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico, tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Las sales de otros ácidos aparte de los indicados anteriormente que, por ejemplo, resultan útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (p.ej., trifluoroacetato) comprenden además una parte de la invención. Algunas notaciones abreviadas y sus correspondencias de estructura se proporcionan en una lista posteriormente. En una representación, tal como, por ejemplo:
Figure imgf000024_0001
la línea sólida se refiere a que el sistema de anillos puede unirse a la molécula mediante el átomo de carbono 1, 2 o 3 y, de esta manera, resulta equivalente a la representación siguiente.
Figure imgf000024_0002
Una cantidad terapéuticamente eficaz para los fines de la presente invención se refiere a una cantidad de sustancia que es capaz de evitar los síntomas de enfermedad o aliviar dichos síntomas, o que prolongan la supervivencia de un paciente tratado.
Lista de abreviaturas
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000025_0001
Preparación de los compuestos según la invención Métodos sintéticos generales
Las condiciones y tiempos de reacción óptimos pueden variar según los reactivos particulares utilizados. A menos que se especifique lo contrario, los solventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción podrán ser fácilmente seleccionadas por el experto ordinario en la materia. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos sintéticos. Los intermediarios y productos pueden purificarse mediante cromatografía en gel de sílice, recristalización y/o HPLC de fase inversa (RHPLC). Pueden obtenerse enantiómeros discretos mediante resolución de productos racémicos utilizando HPLC quiral. En los métodos de purificación de RHPLC se utilizó 0% a 100% de acetonitrilo en agua que contenía ácido fórmico al 0,1%, TFA al 0,1% o bicarbonato amónico 2,5 mM y se utilizaron en una de las columnas siguientes:
a) columna Waters Sunfire OBD C185 pm de 30x150 mm
b) columna Waters XBridge OBD C185 pm de 30x150 mm
c) columna Waters ODB C85 pm de 19x150 mm
d) columna Waters Atlantis ODB C185 pm de 19x50 mm
e) columna Waters Atlantis T3 OBD 5 pm de 30x100 mm
f) columna Phenomenex Gemini Axia C185 pm de 30x100 mm
Métodos de HPLC:
Tabla 1: método A de HPLC analítica
Figure imgf000026_0001
Tabla 2: método B de HPLC analítica
Figure imgf000026_0002
Tabla 3: método C de HPLC analítica
Figure imgf000026_0003
Los compuestos según la invención se preparan mediante los métodos de síntesis descritos a continuación en la presente memoria en la que los sustituyentes de las fórmulas generales presentan los significados proporcionados anteriormente en la presente memoria. Dichos métodos pretender ser ilustrativos de la invención sin restringir su objeto y el alcance de los compuestos reivindicados a dichos ejemplos. En donde no se describe la preparación de compuestos de partida, son obtenibles comercialmente o pueden prepararse análogamente a compuestos o métodos conocidos indicados en la presente memoria. Las sustancias indicadas en la literatura se preparan según los métodos de síntesis publicados.
Pueden llevarse a cabo formaciones de enlace amida mediante condiciones de acoplamiento estándares bien conocidas de la técnica (p.ej., Bodanszky, M. The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984), tal como la reacción de un ácido carboxílico y una amina en presencia de reactivos de acoplamiento, tales como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU). La utilización de grupos protectores (es decir, la protección o desprotección de un grupo funcional) puede llevarse a cabo mediante condiciones estándares bien conocidas de la técnica (p.ej., Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed. New York, Wiley, 1999, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad).
Pueden prepararse compuestos de fórmula I tal como se muestra en el Esquema I o II, posteriormente.
Figure imgf000027_0001
En el Esquema I, un pirazol de fórmula A, en la que X puede ser bromo, cloro o yodo, se hace reaccionar con un ácido borónico adecuado de fórmula B (R = H), un éster borónico adecuado de fórmula B (R=metilo), o un éster borónico adecuado de fórmula C, bajo una condición de acoplamiento cruzado catalizado por paladio, tal como la presencia de una base adecuada (p.ej., CS2CO3 acuoso o NaH), un catalizador adecuado [p.ej., tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)], en un solvente adecuado (p.ej., DME) y a una temperatura adecuada para proporcionar un compuesto de fórmula D. El heterociclo D se hace reaccionar con un compuesto de fórmula E, en la que GS es un grupo saliente adecuado (p.ej., O-Ts), en un solvente adecuado (p.ej., DMA), en presencia de una base adecuada (p.ej., NaH) y a una temperatura adecuada para proporcionar un compuesto de fórmula F. El nitrilo F se hidroliza en la carboxamida correspondiente bajo una condición adecuada, tal como en un solvente adecuado o una mezcla de solventes (p.ej., una mezcla de agua y etanol), en presencia de un reactivo adecuado, tal como (ácido hidrido(dimetilfosfinoso-KP)[hidrógeno-bis(dimetilfosfinito-KP)]platino (II) y a una temperatura adecuada. La posterior desprotección y acoplamiento de amida utilizando condiciones bien conocidas de la técnica, tales como las indicadas anteriormente, proporciona un compuesto de fórmula (I).
Además, pueden prepararse compuestos de fórmula I según el Esquema II.
Esquema II
Figure imgf000028_0001
cat. Pd 1) hidrólisis
2) desprotección
Figure imgf000028_0002
3) acoplamiento de amida
Figure imgf000028_0003
Según el Esquema II, un pirazol de fórmula A, en la que X puede ser bromo, cloro o yodo, puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula E, en la que GS es un grupo saliente (p.ej., O-Ts), en un solvente adecuado (p.ej., acetona), en presencia de una base adecuada (p.ej., Cs2CO3 o NaH) y a una temperatura adecuada, proporcionando un heterociclo de fórmula G. El aminopirazol G puede hacerse reaccionar con un ácido borónico adecuado de fórmula B (R=metilo) o un éster borónico adecuado de fórmula C bajo una condición de acoplamiento cruzado catalizado por paladio, tal como la presencia de una base adecuada (p.ej., K2CO3 acuoso), un catalizador adecuado [p.ej., tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)], en un solvente adecuado (p.ej., DME) y a una temperatura adecuada para generar un compuesto de fórmula F. El nitrilo F puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) según el método descrito en el Esquema I.
Ejemplos sintéticos:
Método A:
Síntesis de intermediario I-1
Figure imgf000028_0004
Se añade Cs2CO3 a una solución de R-1 (22,0 g, 118 mmoles) y R-2 (47,6 g, 129 mmoles) en acetona (250 ml). La mezcla se calentó a 80°C durante 2 días. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con CH2Ch (100 ml x 2). A continuación, se recogieron las capas orgánicas y se concentraron, proporcionando I-1 (25 g), m/z=382,1 [M+H].
Método B
Síntesis de intermediario I-2
Figure imgf000029_0001
Se añadió hidruro sódico (14,3 g, 372,2 mmoles) a una solución de R-1 (58 g, 310,2 mmoles) en DMA (460 ml). Tras 30 min, se añadió R-3 (130,2 g, 341,2 mmoles) y se calentó a 80°C durante 18 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con MeOH (250 ml) y agua (35 ml). A continuación, la reacción se sometió a agitación vigorosa durante la noche. La mezcla heterogénea se filtró al vacío, rindiendo, después del secado, 96 g de un sólido en forma de una mezcla 1:1 de isómeros de pirazol. El sólido se combinó con 240 ml de CH2Cl2 y se sometió a agitación vigorosa durante la noche. La mezcla heterogénea se filtró al vacío y rindió 40 g de un sólido blanquecino. El sólido se combinó con 58 ml de CH2Cl2 y se sometió a agitación vigorosa. Tras 2 h, se sonicó la solución heterogénea durante 5 minutos y después se enfrió a 5°C y se sometió a agitación durante 1 h. La solución heterogénea se filtró al vacío y el sólido se lavó con CH2Cl2 frío (2x), se recolectó y se secó, rindiendo I-2 (27,7 g). Los filtrados agrupados se diluyeron con 180 ml de i-PrOH y se sometieron a agitación vigorosa durante 3 h. Se filtró la solución heterogénea y el sólido se lavó con una pequeña cantidad de i-PrOH (2x). Se concentró el filtrado al vacío, proporcionando un residuo que se combinó con 32 ml de CH2Cl2 y se sonicó durante 5 minutos. Tras 1 h adicional de agitación, la solución se enfrió a 0°C y se sometió a agitación durante 1 h. La solución heterogénea se filtró y se recolectó el sólido y se secó, rindiendo cantidades adicionales de I-2 (5,6 g). La cantidad total de I-2 aislada fue de 33,3 g, m/z 394,0/396,0 [M+H].
Método C
Síntesis de intermediario 1-3
Figure imgf000029_0002
Se combinaron I-I (1,1 g, 2,9 mmoles), R-4 (1,71 g, 3,2 mmoles), carbonato potásico acuoso 2 M (2,9 ml, 5,8 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (333 mg, 0,3 mmoles) y Dm E (6 ml) y se sellaron en un tubo de microondas y se calentaron a 120°C térmicamente durante la noche. La mezcla se filtró, después se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). Las capas de EtOAc agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía flash (SiO2, 0-60% de EtOAc/heptano), rindiendo 1,2 g de 1-3, m/z=500,5 [M+H].
Se preparó el intermediario siguiente de manera análoga.
Figure imgf000030_0002
Método D
Síntesis de intermediario I-5
Figure imgf000030_0001
Se combinaron R-1 (2,0 g, 10,7 mmoles), R-4 (6,4 g, 60%, 11,8 mmoles), Cs2CO3 acuoso 2 M (10,7 ml, 21 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,2 g, 1,1 mmoles) y DME (6 ml) y se sellaron en un tubo de microondas y se calentaron a 135°C en un microondas durante 2 horas. La mezcla se filtró, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos agrupados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando un residuo en bruto que se purificó mediante cromatografía flash (0-100% EtOAc en heptano), rindiendo 3,2 g de I-5, m/z=382,1 [M+H].
Se prepararon los intermediarios siguientes de manera análoga:
Figure imgf000030_0003
Método E
Síntesis de intermediario I-8
Figure imgf000031_0001
Se añadió hidruro sódico (250 mg, 6,5 mmoles) a una solución de I-5 (1,64 g, 5,4 mmoles) en DMA (10 ml). Tras 5 min, se añadió R-3 (2,26 g, 5,9 mmoles) y se calentó a 70°C durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (4x10 ml). Los extractos agrupados de EtOAc se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía flash (SiO2 , 0-50% de EtOAc/heptano), proporcionando 1,1 g de I-8, m/z=514,5 [M+H].
Se preparó el intermediario siguiente de manera análoga:
Figure imgf000031_0003
Método F
Síntesis de intermediario I-10
Figure imgf000031_0002
Se disolvió I-3 (845 mg, 1,7 mmoles) en THF (15 ml). Se añadió una solución 1 M de R-5 en THF (5,1 ml, 5,1 mmoles) a la solución. La mezcla se sometió a agitación a 70°C durante la noche. La solución de reacción se repartió entre NH4Cl saturado (solución aq.) y EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se concentró al vacío. Se añadió una pequeña cantidad de CH2Ó 2 al residuo y el sólido resultante se filtró, rindiendo 900 mg de I-10, m/z=370,3 [M+H]. Se prepararon los intermediarios siguientes de manera similar:
Figure imgf000032_0002
Método G
Síntesis de intermediario I-13
Figure imgf000032_0001
Se añadió carbonato potásico (270 mg, 1,94 mmoles) a una solución de I-10 (143 mg, 0,39 mmoles) en DMA (5 ml). Tras 5 min, se añadió R-6 (110 mg, 0,47 mmoles) y la solución se calentó a 70°C durante 18 h. La solución en bruto se cargó directamente en una columna de sílice y se purificó (gradiente: 0-60% EtOAc en heptano), rindiendo 71 mg de I-13, m/z=528,4 [M+H].
Se prepararon los intermediarios siguientes de manera similar:
Figure imgf000033_0001
(continuación)
Figure imgf000034_0001
Método H
Síntesis de intermediario I-21
A una solución bajo agitación de R-7 (19,2 g, 99,1 mmoles) en DMA (54 ml) se añadió carbonato potásico (27,4 g, 198,1 mmoles). A continuación, se añadió R-8 (23,0 g, 109 mmoles) lentamente. La reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 6 h. A continuación, la reacción se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Se concentró el EtOAc al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO2 , EtOAc al 10% en hexanos), rindiendo 18 g de I-21, m/z=324,4 [M+H].
Se prepararon los intermediarios siguientes de manera similar:
Figure imgf000035_0001
(continuación)
Figure imgf000036_0002
Método I
Síntesis de intermediario I-31
Figure imgf000036_0001
En un matraz de 1 l se introdujo R-7 (25 g, 128,8 mmoles) y carbonato potásico (35,6 g, 257,7 mmoles) en 100 ml de DMF. A dicha mezcla se añadió R-9 (33,9 g, 141,7 mmoles) y la reacción se dejó bajo agitación durante la noche. A continuación, se filtró la reacción y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Ch y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró, proporcionando 45,4 g de I-31, m/z=353,4 [M+H]. Se utilizó el intermediario I-31 en etapas posteriores sin purificación adicional.
Se prepararon los intermediarios siguientes de manera similar:
Figure imgf000036_0003
(continuación)
Figure imgf000037_0001
(continuación)
Figure imgf000038_0001
(continuación)
Figure imgf000039_0002
Método J
Síntesis de intermediario I-52
Figure imgf000039_0001
En un matraz de 1 l se introdujo R-7 (75 g, 386,5 mmoles) y K2CO3 (106,7 g, 773 mmoles) en 100 ml de DMF. A lo anterior se añadió R-10 (101,6 g, 425,2 mmoles) y la reacción se dejó bajo agitación durante la noche. Se filtró la reacción y se concentró. El residuo se disolvió en CH2C hy se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró, proporcionando 136 g de I-52, m/z=353,0 [M+H]. Se utilizó el intermediario I-52 en etapas posteriores sin purificación adicional.
Método K
Síntesis de intermediario I-53
Figure imgf000040_0001
A una mezcla de R-7 (5,0 g, 25,8 mmoles), acetonitrilo (29 ml) y carbonato potásico (7,1 g, 51,5 mmoles) se añadió R-11 (3,9 ml, 25,6 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante 18 h bajo Ar. A continuación, se concentró la reacción y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, rindiendo 8,75 g de I-53, m/z=271,0 [M+H]. Se utilizó el intermediario I-53 en etapas posteriores sin purificación adicional.
Se prepararon los intermediarios siguientes de manera similar:
Figure imgf000040_0002
Método L
Síntesis de intermediario I-60
Figure imgf000041_0001
Se agrupó I-2 (1,1 g, 2,8 mmoles), I-53 (1,12 g, 4,16 mmoles) y carbonato de cesio (1,81 g, 5,5 mmoles) en un tubo de microondas y el recipiente se enjuagó con Ar. Se añadió DME (6,6 ml) y Pd(PPh3)4 (320 mg, 0,28 mmoles) y el recipiente se desgasificó y se calentó térmicamente a 125°C durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y el Celite se lavó con EtoAc y agua. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO2, 10-80% de EtOAc/heptano), proporcionando 407 mg de I-60, m/z=542,2 [M+H].
Método M
Síntesis de intermediario I-61
Figure imgf000041_0002
Se agrupó I-2 (1,0 g, 1,31 mmoles), I-30 (790 mg, 2,8 mmoles), carbonato de cesio (1,6 g, 5,1 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,29 g, 0,25 mmoles) y DME (6 ml) en un tubo de microondas y se calentó térmicamente a 125°C durante la noche. La mezcla se filtró, después se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Los extractos orgánicos agrupados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, proporcionando el residuo en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía flash (SiO2, 0-100% de EtOAc en heptano), proporcionando 1,1 g de I-61, m/z=474,3 [M+H].
Se prepararon los intermediarios siguientes de manera similar:
Figure imgf000042_0001
(continuación)
Figure imgf000043_0001
(continuación)
Figure imgf000044_0001
(continuación)
Figure imgf000045_0001
(continuación)
Figure imgf000046_0001
(continuación)
Figure imgf000047_0001
(continuación)
Figure imgf000048_0001
(continuación)
Figure imgf000049_0001
(continuación)
Figure imgf000050_0002
Método N
Síntesis de intermediario I-87
Figure imgf000050_0001
Se agrupó I-2 (0,7 g, 1,8 mmoles), I-39 (1,5 g, 3,5 mmoles), carbonato de cesio (1,15 g, 3,5 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0,2 g, 0,21 mmoles) en un tubo de microondas. Se añadió dioxano desgasificado (8 ml) y agua (2 ml). El recipiente de reacción se selló bajo A ry se calentó en un microondas durante 60 min a 125°C. La reacción se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con EtOAc y se enjuagó con agua y solución hipersalina. Se secaron las capas orgánicas, se filtraron y se evaporaron al vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO2 , 0-55% de EtOAc/heptano), proporcionando 710 mg de I-87, m/z=622,2 [M+H].
Se prepararon los intermediarios siguientes de manera similar:
Figure imgf000051_0001
(continuación)
Figure imgf000052_0001
(continuación)
Figure imgf000053_0002
Método O
Síntesis de intermediario I-95
Figure imgf000053_0001
Se agrupó I-2 (310 mg, 0,78 mmoles), I-21 (380 mg, 1,17 mmoles), triciclohexilfosfina (175 mg, 0,63 mmoles) y fosfato potásico (500 mg, 2,3 mmoles) en un vial de microondas de 20 ml en 8 ml de dioxano y 2 ml de agua. Se burbujeó Ar a través de la solución durante 10 minutos. A continuación, se añadió tris(dibencilidén-acetona)dipaladio (0) y se burbujeó Ar a través de la reacción durante 5 minutos adicionales. Se selló la reacción y se calentó en un microondas durante 60 min a 120°C.
Tras enfriar hasta la ta, la solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos agrupados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía flash (SiO2 , 10-90% de EtOAc/heptano), rindiendo 340 mg de I-95, m/z=514,3 [M+H].
Se prepararon los intermediarios siguientes de manera similar:
Figure imgf000054_0001
(continuación)
Figure imgf000055_0002
Método P
Síntesis de intermediario I-101
Figure imgf000055_0001
En un matraz de 1 l se introdujo I-2 (32,0 g, 80,8 mmoles), I-31 (56,9 g, 161,5 mmoles), carbonato de cesio (52,6 g, 161,5 mmoles) y Pd(PPh3)4 en 225 ml de DMA desgasificado con Ar y 75 ml de agua. Lo anterior se dotó de un condensador bajo argón y después se calentó a 140°C en un bloque de reacción precalentado. Tras 45 min, la reacción se enfrió hasta la ta y después se filtró. Se enjuagaron los sólidos con una cantidad mínima de EtOAc. Los filtrados agrupados se transfirieron a un embudo de separación de 2 l, se diluyeron con aproximadamente 750 ml de agua y se extrajeron con EtOAc (750 ml). A continuación, se enjuagó el EtOAc con 750 ml adicionales de agua y después con 750 ml de solución hipersalina. Seguidamente, se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (SiO2, 0-75% de EtOAC/heptano) rindió 25 g de I-101. Las fracciones impuras se aislaron y se purificaron nuevamente mediante cromatografía flash (SiO2, 0-75%EtOAc/heptano), rindiendo 7,5 g de I-101. Total: 33 g de I-101 (75%), m/z=560,4 [M+H].
Se preparó el intermediario siguiente de manera análoga:
Figure imgf000056_0002
Método Q
Síntesis de intermediario I-103
Figure imgf000056_0001
Se añadió hídrido(ácido dimetilfosfinoso-KP)[hidrógeno-bis(dimetilfosfinito-KP)]platino (II) (79 mg, 0,19 mmoles) a I-95 (1,0 g, 1,9 mmoles) en agua (3,0 ml) y etanol (15 ml). La reacción heterogénea se calentó a 80°C. Después de 18 h, la reacción se enfrió a la ta. La reacción se concentró al vacío. El residuo se agrupó con EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, rindiendo 500 mg de I-103, m/z=532,3 [M+H]. El producto se utilizó en etapas posteriores sin purificación adicional.
Se prepararon los intermediarios siguientes de manera similar:
Figure imgf000057_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000058_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0001
(continuación)
Figure imgf000061_0001
(continuación)
Figure imgf000062_0001
(continuación)
Figure imgf000063_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000064_0001
(continuación)
Figure imgf000065_0002
Método R
Síntesis de intermediario I-130
Figure imgf000065_0001
Se disolvió I-102 (61,5 g, 113,6 mmoles) en etanol (200 ml) y agua (40 ml). Se añadió hídrido(ácido dimetilfosfinoso-KP)[hidrógeno-bis(dimetilfosfinito-KP)]platino (II) (2,91 g; 6,8 mmoles) y se dejó la reacción bajo agitación a 80°C durante 16 h. La solución de reacción se diluyó con agua, se extrajo con MeOH al 5%/CH2Cl2 y se recolectó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO2, 0-100% de EtOAc en Hep, seguido de 0-20% de MeOH en CH2Cl2), rindiendo 57,2 g de I-130, m/z=560,3 [M+H]. Método S
Síntesis de intermediario I-131
Figure imgf000066_0001
Se añadió hídrido(ácido dimetilfosfinoso-KP)[hidrógeno-bis(dimetilfosfinito-KP)]platino (II) (2,91 g; 6,8 mmoles) (863 mg, 2,0 mmoles) a la solución de I-101 (11,4 g, 20,2 mmoles) en agua (30 ml) y etanol (100 ml) en un recipiente sellable. Se selló el recipiente y se calentó a 95°C durante la noche. Se concentró la reacción al vacío, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío, rindiendo 12g de -131, m/z=560,4 [M+H]. El material (I-131) se utilizó sin purificación adicional.
Método T
Síntesis de intermediario I-132
Figure imgf000066_0002
Se agrupó I-109 (1,04 g, 2,5 mmoles), I-41 (1,5 g, 5,0 mmoles), carbonato de cesio (1,64 g, 5,0 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0,29 g, 0,25 mmoles) en un tubo de microondas. Se añadió dioxano desgasificado (8 ml) y agua (2 ml). El recipiente de reacción se selló bajo Ar y se calentó en un microondas durante 60 min a 125°C. La reacción se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con EtOAc y se enjuagó con agua y solución hipersalina. Se secaron las capas orgánicas, se filtraron y se concentraron al vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO2, 0-20% de MeOH en DCM), proporcionando 1000 mg de I-132, m/z=517,4 [M+H].
Método U
Síntesis de intermediario I-133
Figure imgf000067_0001
Se calentó I-95 (1,34 g, 2,6 mmoles) a 140°C en ortoformato de trimetilo (R-12) (17,4 ml). Tras 18 h, se eliminó el exceso de ortoformato de trimetilo al vacío. El residuo amarillo se diluyó con etanol absoluto (15 ml); se añadió borohidruro sódico (R-13) (118 mg, 3,1 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación a ta. Tras 3 h, se eliminó el solvente al vacío. El residuo se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía flash (SiO2, 10-80% de EtOAc en heptano), proporcionando 920 mg de I-133, m/z=528,3 [M+H].
Se prepararon los intermediarios siguientes de manera similar:
Figure imgf000067_0002
Método V
S ín te s is de in te rm e d ia rio I-136
Figure imgf000068_0001
Se añadió hídrido(ácido dimetilfosfinoso-KP)[hidrógeno-bis(dimetilfosfinito-KP)]platino (II) (70 mg, 0,16 mmoles) a I-133 (890 mg, 1,7 mmoles) en agua (0,8 ml) y etanol (2,4 ml). La reacción heterogénea se calentó a 80°C. Después de 18 h, la reacción se enfrió a la ta. Se añadió hídrido(ácido dimetilfosfinoso-KP)[hidrógeno-bis(dimetilfosfinito-KP)]platino (II) (80 mg, 0,19 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C durante 96 h. La reacción se concentró al vacío y se repartió entre EtOAc y agua. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía flash (SiO2, 30-100% EtOAc en heptano), rindiendo 500 mg de I-136, m/z=546,4 [M+H].
Se prepararon los intermediarios siguientes de manera similar:
Figure imgf000068_0002
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000069_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000070_0001
(continuación)
Figure imgf000071_0001
(continuación)
Figure imgf000072_0001
(continuación)
Figure imgf000073_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000074_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000075_0002
Método W
Síntesis del Ejemplo 1
Figure imgf000075_0001
Se trató I-110 (84 mg, 0,17 mmoles) con una solución de HCl 4,0 M en dioxano (0,427 ml, 1,7 mmoles) y se sometió a agitación a ta durante 0,5 h. La reacción se concentró al vacío, proporcionando 120 mg de I-158. A una solución de cloruro de acriloilo (0,03 ml, 0,37 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió I-158 y DIEA (0,15 ml, 0,84 mmoles). Tras agitar a ta durante la noche, se añadió cloruro amónico acuoso saturado (4 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (4x20 ml). Los extractos orgánicos agrupados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante RHPLC (columna: Luna PFP(2) Prep.; gradiente: 25% a 30% de ACN en agua (TFA al 0,1%)), proporcionando 5 mg de Ejemplo 1.
Se preparó el compuesto siguiente de manera similar: Ejemplo 26
Método X
Síntesis del Ejemplo 2
Figure imgf000076_0001
A una solución de I-139 (220 mg, 0,42 mmoles) en CH2Ch (5 ml) se añadió una solución de HCl 4,0 M en dioxano (2,0 ml, 8,0 mmoles) y la reacción se sometió a agitación a ta durante 16 h. La solución se concentró al vacío, proporcionando 175 mg de I-159.
A una solución de ácido 2-butinoico (35 mg, 0,41 mmoles) en THF (5 ml) se añadió cloroformato de isobutilo (62 mg, 0,45 mmoles) y N-metilmorfolina (166 mg, 1,6 mmoles). La reacción se sometió a agitación a ta durante 15 min; después, se transfirió a una solución de I-159 (175 mg, 0,41 mmoles) en THF (10 ml) y se sometió a agitación durante 1 h a ta. A continuación, la mezcla se repartió entre MeOH al 10% en CH2Ch y agua, y se filtró a través de un separador de fases y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO2 , acetato de etilo en heptano 0-100%, seguido de MeOH en CH2Ch, 0-20%), rindiendo, tras la concentración al vacío, 127 mg de Ejemplo 2. Se prepararon los compuestos siguientes de manera similar: Ejemplos 3-9, 13, 14, 19, 24, 27-29, 34-37, 44, 52-60. Método Y
Síntesis del Ejemplo 12
Figure imgf000076_0002
A una solución de I-130 (57 g, 102 mmoles) en CH2W2 (250 ml) se añadió una solución de HCl 4,0 M en dioxano (101,9 ml, 407,4 mmoles). Dicha solución de reacción se dejó bajo agitación a ta durante 16 h; después, se concentró al vacío, proporcionando 57,5 g de I-160, que se utilizaron sin purificación adicional. Una solución de ácido 2-butinoico (11,6 g, 138 mmoles) en IPAc (228 ml) se enfrió a 0°C y se añadieron secuencialmente gota a gota cloroformato de isobutilo (18 ml, 138 mimóles) seguido de N-metilmorfolina (50,5 ml, 460 mimóles). La solución se dejó bajo agitación a 0°C durante 15 min; después, se transfirió a una solución de I-160 (57 g, 115 mmoles) en IPAc (200 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 h; después, se diluyó con 300 ml de agua y se calentó a 50°C durante 3 h y se sometió a agitación durante la noche a ta. La mezcla heterogénea se filtró al vacío y el sólido se lavó con agua, se recolectó y se secó, rindiendo 39 g de Ejemplo 12. Se recolectó el filtrado y se separaron las capas. La capa de IPAc se concentró y el residuo se suspendió en EtOAc y se calentó hasta observar una solución homogénea. La solución se enfrió hasta la ta y se filtró el precipitado resultante, se recolectó y se secó, rindiendo 8,2 g adicionales del Ejemplo 12.
Método Z
Síntesis del Ejemplo 22
Figure imgf000077_0001
A una solución de I-131 (77,4 g, 138,3 mmoles) en CH2Ch (250 ml) se añadió MeOH (50 ml) seguido de una solución de HCl 4 M en dioxano (138,3 ml, 553,3 mmoles). Dicha solución de reacción se dejó bajo agitación a ta durante 4 h; después, se concentró al vacío, rindiendo 69,6 g de I-161, que se utilizaron sin purificación adicional.
Una solución de ácido 2-butinoico (14,3 g, 168,4 mmoles) en IPAc (350 ml) se enfrió a 0°C y se añadieron secuencialmente gota a gota cloroformato de isobutilo (25,4 g, 1824 mmoles) seguido de N-metilmorfolina (57,3 g, 561 mmoles). La solución se dejó bajo agitación a 0°C durante 30 min; después, se transfirió a una solución de I-161 (69,6 g, 140,3 mmoles) en IPAc (350 ml). La solución se calentó hasta la ta y se sometió a agitación durante 1 h; después, se diluyó con 800 ml de agua y se calentó a 50°C durante 45 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió hasta la ta y se sometió a agitación durante 30 min y después se filtró. Se recolectó el sólido y se secó, rindiendo 55 g de Ejemplo 22.
Método AA:
Síntesis del Ejemplo 25
Figure imgf000077_0002
A una solución de I-139 (624 mg, 1,15 mmoles) en CH2Ch (10 ml) se añadió una solución de HCl en dioxano (4 M, 2,8 ml, 11,5 mmoles) gota a gota. La solución se decantó y se secó el residuo al vacío, rindiendo 571 mg de I-162. Se utilizó el material en bruto (I-162) sin purificación adicional. Una solución de I-162 (571 mg, 1,51 mmoles) en DMF (10 ml) y DIEa (0,60 ml, 3,4 mmoles) se sometió a agitación durante 15 minutos; después, se añadió ácido 2-butinoico (97 mg, 1,51 mmoles) y HATU (440 mg, 1,1 mmoles). Tras 30 minutos, se añadió NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y solución hipersalina, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un residuo en bruto que se purificó mediante cromatografía flash (SiO2, 0-10% de MeOH en EtOAc), rindiendo 55 mg de Ejemplo 25.
Se prepararon los compuestos siguientes de manera similar: Ejemplos 15 a 18, 21, 23, 30 a 33, 38, 39, 40, 41 y 51. Método AB:
Síntesis del Ejemplo 43
Figure imgf000078_0001
A una solución de I-103 (1,2 g, 2,3 mmoles) en CH2Ch (15 ml) se añadió una solución de HCl en dioxano (4 M, 5 ml, 20 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a ta durante 1 h; después, se concentró al vacío y el residuo se trituró con CH2Cl2. El sólido se filtró, se recolectó y se secó, rindiendo 1,09 g de I-163, que se utilizó sin purificación adicional. A una solución del ácido acrílico (50 mg, 0,69 mmoles) y HATU (264 mg, 0,69 mmoles) en DMA (2,5 ml) se añadió I-163 (250 mg, 0,53 mmoles) y DIEA (0,47 ml, 2,7 mmoles). Tras someterla a agitación a ta durante la noche, la reacción se concentró al vacío, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía flash (SiO2 , 0-10% de MeOH en CH2Cl2), proporcionando 106 mg de Ejemplo 43.
Se prepararon los compuestos siguientes de manera similar: Ejemplos 20, 42 y 48
Método AC:
Síntesis del Ejemplo 45
Figure imgf000078_0002
A una solución de I-137 (100 mg, 0,21 mmoles) en CH2Ch (5 ml) se añadió TFA (1,5 ml) y la mezcla se sometió a agitación a ta durante la noche. La reacción se concentró al vacío, rindiendo I-164, que se utilizó sin purificación adicional.
A una solución del ácido butinoico (20 mg, 0,24 mmoles) y EDC (78 mg, 0,41 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió DIEA (0,12 ml, 0,80 mmoles). Tras 15 min, se añadió I-164 (100 mg, 0,27 mmoles). Tras someter a agitación a ta durante la noche, la reacción se concentró al vacío. La purificación mediante RHPLC (10~90% de ACN/H2O con TFA al 0,1%) rindió 9 mg de Ejemplo 45.
Método AD:
Síntesis del Ejemplo 47
Figure imgf000079_0001
Se disolvió I-106 (87 mg, 0,159 mmoles) en 5 ml de CH2Ch. Se añadió TFA (1 ml) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la solución al vacío y el residuo se disolvió en MeOH y se filtró a través de una columna SPE Agilent StratoSpheres de 500 mg (MP PL-HCO3). El filtrado se concentró al vacío, rindiendo I-165, que se utilizó sin purificación adicional. A una solución del ácido 2-butinoico (17 mg, 0,207 mmoles) y HATU (79 mg, 0,21 mmoles) en DMA (1 ml) se añadió I-165 (71 mg, 0,159 mmoles) y DIEA (0,083 ml, 0,48 mmoles). Tras someter a agitación a ta durante la noche, se añadió NH4Cl 4 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (4x20 ml). Los extractos orgánicos agrupados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía flash (SO 2, 1-6% de MeOH en CH2Ch), proporcionando 21 mg de Ejemplo 47.
Se prepararon los compuestos siguientes de manera similar: Ejemplos 46, 49 y 50
Método AE:
Síntesis del Ejemplo 48
Figure imgf000079_0002
En un vial se introdujo I-164 (100 mg, 0,27 mmoles), ácido acrílico (28 mg, 0,4 mmoles), TBTU (127 mg, 0,4 mmoles) y trietilamina (40 mg, 0,4 mmoles) en 1 ml de DMF. Tras someter a agitación a ta durante la noche, se extrajo el solvente al vacío, proporcionando un residuo que se purificó mediante HPLC (10-80% de MeCN/agua+TFA al 0,1%), rindiendo 20 mg de Ejemplo 48.
Método AF:
Síntesis del Ejemplo 11
Figure imgf000080_0001
A una solución de I-132 (1,0 g, 1,94 mimóles) en CH2CI2 (5 ml) se añadió TFA (3 ml) gota a gota. Tras 3 h a ta, se eliminó el solvente, proporcionando un residuo que se disolvió en MeOH y se pasó por múltiples columnas SPE Agilent StratoSpheres de 500 mg (MP PL-HCO3). Los cartuchos se lavaron con MeOH. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando 806 mg de I-167, que se utilizó sin purificación adicional. A una solución de ácido 2-butinoico (197 mg, 2,3 mmoles) en THF (10 ml) se añadió cloroformato de isobutilo (350 mg, 2,5 mmoles), seguido de N-metilmorfolina (0,79 g, 7,7 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante 10 min; después se añadió a una solución de I-167 (806 mg, 1,9 mmoles) en THF (10 ml) y se sometió a agitación durante 30 min a ta. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía flash (SO 2 , 0-10% de MeOH en CH2Ch), rindiendo 370 mg de Ejemplo 11.
Se prepararon los compuestos siguientes de manera similar: Ejemplo 10
Uso terapéutico
Basándose en sus propiedades biológicas, los compuestos de fórmula (I) según la invención, o sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de los mismos y sales de todas las formas anteriormente mencionadas resultan adecuadas para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios y alérgicos en el aspecto de que muestran un buen efecto inhibitorio de la BTK.
Entre dichas enfermedades se incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis del lupus, enfermedad de Sjogren, vasculitis, escleroderma, asma, rinitis alérgica, eccema alérgico, linfoma de células B, esclerosis múltiple, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad del injerto contra el huésped, artritis soriática, espondilitis anquilosante y uveítis.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse solos o en combinación con por lo menos otra sustancia activa según la invención, y/o opcionalmente también en combinación con por lo menos otra sustancia farmacológicamente activa. La otra sustancia farmacológicamente activa puede ser un agente inmunomodulador, agente antiinflamatorio o un agente quimioterapéutico. Entre los ejemplos de dichos agentes se incluyen ciclofosfamida, micofenolato (MMF), hidroxicloroquina, glucocorticoides, corticoesteroides, inmunosupresores, AINE, inhibidores de enzima ciclooxigenasa no específicos y específicos de COX-2, antagonistas de receptores de factor de la necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) y metotrexato.
Entre las preparaciones adecuadas se incluyen, por ejemplo, tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones (particularmente soluciones para inyección (s.c., i.v. o i.m.)) y elixires de infusión, emulsiones o polvos dispersables. El contenido del compuesto o compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse comprendido en el intervalo de 0,1% a 90% en peso, preferentemente de 0,5% a 50% en peso de la composición globalmente, es decir, en cantidades que resultan suficientes para conseguir el intervalo de dosis especificado posteriormente. Las dosis especificadas pueden, en caso necesario, administrarse varias veces al día.
Pueden obtenerse tabletas adecuadas mediante, por ejemplo, mezcla de la sustancia o sustancias activas con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa; desintegrantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico; ligantes, tales como almidón o gelatina; lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para retardar la liberación, tales como carboximetil-celulosa, ftalato de acetato de celulosa o acetato de polivinilo. Las tabletas pueden comprender además varias capas.
Las tabletas recubiertas pueden prepararse de acuerdo con lo anterior mediante recubrimiento de núcleos producidos análogamente a las tabletas con sustancias utilizadas normalmente para recubrimientos de tabletas, por ejemplo, colidona o shellac, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir una liberación retardada o evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir además en varias capas. De manera similar, el recubrimiento de las tabletas puede consistir en varias capas para conseguir una liberación retardada, posiblemente utilizando los excipientes mencionados anteriormente para las tabletas.
Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas según la invención pueden contener además un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar, y un potenciador del sabor, p. ej., un saborizante, tal como vainillina o extracto de naranja. Pueden contener además adyuvantes de suspensión o espesantes, tales como carboximetil-celulosa sódica; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones para inyección e infusión se preparan del modo habitual, p.ej., con la adición de agentes isotónicos, conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, tales como sales de metal alcalino de ácido etiléndiamina-tetraacético, opcionalmente utilizando emulsionantes y/o dispersantes, mientras que, en el caso de que se utilice agua como el diluyente, por ejemplo pueden utilizarse opcionalmente solventes orgánicos como agentes solvatantes o adyuvantes de disolución, y transferirse a viales o ampollas para inyección o botellas para infusión.
Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mediante la mezcla de las sustancias activas con portadores inertes, tales como lactosa o sorbitol, y envasándolas en cápsulas de gelatina.
Pueden prepararse supositorios adecuados mediante, por ejemplo, la mezcla con portadores proporcionados con este fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o derivados de los mismos.
Entre los excipientes que pueden utilizarse se incluyen, por ejemplo, agua, solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (p.ej., fracciones de petróleo), aceites vegetales (p.ej., aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes monofuncionales o polifuncionales (p.ej., etanol o glicerol), portadores, tales como, p.ej., polvos minerales naturales (p.ej., caolines, arcillas, talco y yeso), polvos minerales sintéticos (p.ej., ácido silícico altamente dispersado y silicatos), azúcares (p.ej., azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (p.ej., lignina, licores de sulfito ya utilizados, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (p.ej., estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico).
Las preparaciones se administran mediante los métodos habituales, preferentemente por vía oral o transdérmica, lo más preferentemente, por vía oral. Para la administración oral, las tabletas evidentemente pueden contener, aparte de los portadores anteriormente indicados, aditivos, tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico, junto con diversos aditivos, tales como almidón, preferentemente almidón de patata y gelatina. Además, pueden utilizarse lubricantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco, simultáneamente para el procedimiento de tableteo. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas pueden combinarse con diversos potenciadores del sabor o colorantes, además de los excipientes indicados anteriormente.
Para la utilización parenteral, pueden utilizarse soluciones de las sustancias activas con portadores líquidos adecuados.
La dosis para la utilización intravenosa es de entre 1 y 1000 mg por hora, preferentemente de entre 5 y 500 mg por hora.
Sin embargo, en ocasiones puede resultar necesario apartarse de las cantidades especificadas, dependiendo del peso corporal, la vía de administración, la respuesta individual al fármaco, la naturaleza de su formulación y el tiempo o intervalo durante el que se administra el fármaco. De esta manera, en algunos casos puede resultar suficiente utilizar una cantidad inferior a la dosis mínima proporcionada anteriormente, mientras que en otros casos puede resultar necesario superar el límite superior. Durante la administración de grandes cantidades puede ser recomendable dividirlas en varias dosis más pequeñas repartidas durante el día.
Descripción de propiedades biológicas
Ensayo de inhibición de BTK vs. EGFR
Ensayo de unión de quinasa Eu Lanthscreen® a BTK:
Se lleva a cabo un ensayo de unión de quinasa Eu Lanthscreen® (Life Technologies) con el fin de cuantificar la capacidad de los compuestos de ensayo de unirse a la BTK. El ensayo se basa en la unión y desplazamiento del trazador de quinasa marcada con Alexa Fluor647 n° 236 al sitio de unión a ATP de la BTK etiquetada con His de longitud completa humana (Life Technologies, n° de cat. PV3587) con detección de TR-Fret utilizando un anticuerpo anti-His marcado con europio. El ensayo se ensambló en placas negras NBS de volumen reducido de 384 pocillos (Corning) en las que se preincubó BTK 2 nM y compuesto de ensayo en DMSO a diversas concentraciones durante 30 min a 28°C en tampón de ensayo que consistía en HEPES 50 mM, pH 7,4, MgCh 10 mM, EGTA 1 mM, Na3VO4100 |jM y Brij 35 al 0,01%. A continuación, se añadieron 2 nM de Eu-anticuerpo anti-His y 30 nM de trazador de quinasa y se incubaron durante 60 min a 28°C. Tras la incubación, se leyó la señal de TR-FRET en un lector de placas Envision (excitación: 340 nm; emisión: 615 y 665 nm). Se calculó la relación de emisión 665:615 nm y se convirtió a POC en comparación con los pocillos de control y de blanco.
Inhibición de la producción de IL-6 en células B coestimuladas con ODN 2006 y anti-IgD_h
Se descongelaron células B CD19+ primarias (AllCells n° PB010F) y se sembraron en una placa en RPMI que contenía FBS-HI al 10% en una placa de cultivo de tejidos de 384 pocillos a razón de 20.000 células/pocillo. Las células se trataron con compuesto de ensayo (DMSO al 0,5% de concentración final) y se incubaron durante 1 hora a 37°C con 5% de CO2. A continuación, las células se estimularon con 5 pg/ml de F(ab')2 de cabra anti-IgD humana (SouthernBiotech n° 2032) y ODN 20062 pM (InvivoGen n° tlrl-2006) y se incubaron durante 18 a 24 horas a 37°C, 5% de CO2. Se midió la IL-6 en el sobrenadante utilizando el kit Meso Scale Discovery n° K211AKB-6.
Inhibición de la autofosforilación de EGFR en células epiteliales humanas A431 estimuladas con factor de crecimiento epitelial
Se descongelaron células A431 (ATCC n° CRL-1555 FZ) y se sembraron en una placa en DMEM que contenía FBS al 10% en una placa de cultivo de tejidos de 384 pocillos a razón de 15.000 células/pocillo. Tras incubar durante 24 horas a 37°C, 5% de CO2, las células se trataron con compuesto de ensayo (DMSO al 1% de concentración final) y se incubaron durante 16 horas a 37°C con 5% de CO2. Se añadió EGF (Millipore, 01-107) a una concentración final de 60 ng/ml y se incubó durante 10 minutos. Se eliminó el medio, se lisaron las células y se midió fosfo-EGFR (Meso Scale Diagnostics, N31CB-1).
Se sometieron a ensayo compuestos representativos de la presente invención y mostraban inhibición de la BTK (Tabla I). De esta manera, presentan la capacidad de mostrar beneficio clínico en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios. Además, los compuestos de la presente invención, tal como se representan en los ejemplos en la Tabla II, son selectivos de inhibición de BTK respecto a otras quinasas relacionadas. Por ejemplo, los datos presentados en la Tabla II demuestran que los compuestos de la presente invención poseen un elevado grado de selectividad de BTK frente a EGFR. En dicha table, se mide la actividad de BTK a partir de la producción de IL-6 en células B CD19+ primarias, y la actividad de EGFR se mide a partir de la fosforilación de EGFR en las células A431.
Tabla II. Datos de selectividad de EGFR para compuestos representativos de la presente invención
Figure imgf000082_0001
Tabla II (continuación)
Figure imgf000083_0002
Por lo tanto, tal como podrá apreciar el experto en la materia, los compuestos de la presente invención presentan un menor potencial de efectos adversos debido a la actividad fuera de diana, tal como demuestra su elevada selectividad frente a EGFR en ensayos celulares.
Ensayos de inhibición de BTK vs. BMX, TEC y TXK
Los compuestos preferentes de la presente invención muestran un abanico de inhibiciones selectivas de BTK frente a otras quinasas relacionadas, BMX, TEC y TXK, respecto a los inhibidores de BTK conocidos. Se utilizaron los compuestos siguientes como compuestos de ensayo: compuestos de la presente invención y 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il]-1-piperidil]prop-2-en-1-ona (compuesto comparativo A, ibrutinib), 5-amino-1-(7-but-2-inoil-7-azaspiro[3.4]octán-2-il)-3-(4-isopropoxifenil)pirazol-4-carboxamida (compuesto comparativo B, Ejemplo 168 documento n° WO2014/025976), A/-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidm-4-ilamino)fenil)acrilamida (compuesto comparativo C, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 346:219-228, 2013), que son inhibidores de BTK conocidos.
Ensayos de BTK, BMX y TXK
Ensayo Z'-LYTE™ (Life Technologies):
El ensayo Z'-Lyte utiliza un formato de enzima acoplado basado en FRET y se basa en la sensibilidad diferencial de péptidos fosforilados y no fosforilados para el corte proteolítico. La actividad de la BTK recombinante humana (de longitud completa, etiquetada con His), BMX (de longitud completa, etiquetada con His) o Txk (de longitud completa, etiquetada con GST) se estimó mediante medición de la fosforilación de un sustrato péptido FRET sintético marcado con coumarina y fluoresceína. Las mezclas de ensayo de 10 pl contenían HEPES 50 mM (pH 7,5), Brij-35 al 0,01%, MgCh 10 mM, EGTA 1 mM, sustrato péptido de FRET 2 pM (péptido Tyr 1 de Z'-LYTE para BTK y BmX, y péptido Tyr 06 para TXK) y quinasa (BTK 1,3 a 9,3 ng; BMX 2,8 a 45,0 ng y TXK 2,3 a 93,6 ng). Las incubaciones se llevaron a cabo a 22°C en placas de 384 pocillos de polipropileno negro (Corning). Antes del ensayo, se preincubaron quinasa, sustrato péptido de FRET y compuestos de ensayo diluidos en serie, juntos en tampón de ensayo (7,5 pl) durante 10 min, y el ensayo se inició mediante la adición de 2,5 pl de tampón de ensayo que contenía 4xATP (25 pM para BTK; 100 pM para tanto BMX como TXK). Tras 60 min de incubación, las mezclas de ensayo se desactivaron mediante la adición de 5 pl de reactivo de revelado Z'-LYTE TM y 1 hora después, se determinaron las emisiones de la coumarina (445 nm) y de la fluoresceína (520 nm) tras la excitación a 400 nm utilizando un lector de placas Envision. Se determinó una relación de emisiones (445 nm/520 nm) con el fin de cuantificar el grado de fosforilación de los sustratos.
Ensayo de TEC
Ensayo de unión de quinasa Eu Lanthscreen® (Life Technologies):
Se llevó a cabo un ensayo de unión de quinasa Eu Lanthscreen® para BMX tal como se ha indicado anteriormente para BTK, excepto en que se utilizó quinasa TEC (etiquetada con His) recombinante humana 1 nM y trazador de quinasa marcado con Alexa Fluor647 1 nM.
Se evaluaron los compuestos representativos de la presente invención para la inhibición de BTK, BMX y TXK mediante la medición de la fosforilación de un sustrato (ensayo Z'-LYTE™, Life Technologies) y TEC midiendo el desplazamiento de un "trazador" (ensayo de unión de quinasa Eu Lanthscreen®, Life Technologies).
Tabla III. Selectividad para BMX, Tec y TXK para los compuestos de la presente invención
Figure imgf000083_0001
Tabla III (continuación)
Figure imgf000084_0001
Dichos resultados muestran que los compuestos de la presente invención son selectivos para la inhibición de BTK en comparación con otras quinasas en por lo menos aproximadamente 10 veces. Ver la Tabla III.
Ensayo in vivo: comparación entre los compuestos de la presente invención y los compuestos comparativos A, B y C.
En un estudio in vivo en paralelo, los compuestos seleccionados de la presente invención y los compuestos comparativos A a C se evaluaron en ratas conscientes para entrenamiento de telemetría con el fin de determinar sus efectos sobre la presión arterial media (PAM) a dosis iguales o superiores a las concentraciones terapéuticamente relevantes. Se evaluaron los compuestos siguientes a 10 mg/kg po qd y 30 mg/kg po qd durante el curso de cinco días. los Ejemplos 12 y 22 de la presente invención y los ejemplos comparativos A a C, es decir, 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il]-1-piperidil]prop-2-en-1-ona (compuesto comparativo A, ibrutinib), 5-amino-1-(7-but-2-inoil-7-azaspiro[3.4-octán-2-il)-3-(4-isopropoxifenil)pirazol-4-carboxamida (compuesto comparativo B, Ejemplo 168 documento n° Wo2oi4/025976) y W-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidín-4-ilamino)fenil)acrilamida (compuesto comparativo C, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 346:219-228, 2013).
Protocolo experimental
Todos los animales (para entrenamiento de telemetría) se alojaron individualmente en jaulas metabólicas. Las ratas fueron aclimatadas a la jaula metabólica durante por lo menos 3 días y después recibieron dosis de vehículo durante hasta 4 días. Se registró la presión arterial, tasa cardíaca y peso corporal durante el periodo de línea base y los animales fueron asignados aleatoriamente a 3 grupos basándose en estos parámetros (n=8-9/grupo). Los grupos de tratamiento fueron: vehículo y compuesto de ensayo (10 mg/kg po y 30 mg/kg po qd); los animales fueron tratados con compuesto durante 5 días. Al día siguiente, las ratas recibieron nuevas dosis del compuesto de ensayo y se recogieron muestras de plasma mediante sangrado de la cola para las exposiciones a compuesto en múltiples puntos temporales posteriores a la administración a fin de capturar el Tmax (n=3-9/grupo). Se recogió la presión arterial media (PAM) y la tasa cardíaca (TC) continuamente durante todo el estudio. Se llevaron a cabo análisis estadísticos utilizando GraphPad Prism basándose en el valor medio de promedio de 24 h durante cinco días de administración de compuesto (ANOVA unidireccional con test a posteriori de Dunnett; p<0,05 se consideró estadísticamente significativo).
Tabla IV
Figure imgf000085_0001
Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención, p.ej., los Ejemplos 12 y 22, no inducen ningún efecto sobre la PAM en ratas, en comparación con los compuestos comparativos A, B y C. Tal como apreciará el experto en la materia, los cambios significativos de la presión arterial media en ratas podrían ser indicativos de un mayor riesgo de sucesos cardiovasculares adversos en un contexto clínico. Por lo tanto, el hecho de que los compuestos de la presente invención no muestren efectos estadísticamente significativos sobre la PAM es sorprendente e inesperado. Ver la Tabla IV y la figura 1.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000086_0001
    en la que:
    Cy se selecciona de entre:
    Figure imgf000086_0002
    cada R1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno o metilo,
    R2 es L-Ar, en el que Ar es fenilo o piridinilo y cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más de entre halógeno, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CN, haloalcoxi C1-4 o cicloalquilo,
    L es -(CH2)- o -(CHCH3)-,
    Y es espirociclo C6-C8 que contiene 1 átomo de nitrógeno anular y se sustituye con un R3,
    R3 se selecciona de entre:
    Figure imgf000086_0003
    cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4, cada grupo definido anteriormente para R1-R4 e Y puede encontrarse, en caso posible, parcial o totalmente halogenado,
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    Y se selecciona de entre:
    Figure imgf000086_0004
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    Cy es:
    Figure imgf000087_0001
    Y se selecciona de entre:
    Figure imgf000087_0002
    en la que R3 es:
    Figure imgf000087_0003
    cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C i-4 o cicloalquilo C3-4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 1 y en el que:
    Cy es:
    Figure imgf000087_0004
    Y se selecciona de entre:
    Figure imgf000087_0005
    en la que R3 es:
    Figure imgf000087_0006
    en el que R4 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4,
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    Cy es:
    Figure imgf000088_0001
    Y se selecciona de entre:
    Figure imgf000088_0002
    en la que R3 es:
    Figure imgf000088_0003
    en el que R4 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4,
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 1 y en el que:
    Cy es:
    Figure imgf000088_0004
    Y se selecciona de entre:
    Figure imgf000088_0005
    en la que R3 es:
    Figure imgf000088_0006
    cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    Cy es:
    Figure imgf000089_0001
    Y se selecciona de entre:
    Figure imgf000089_0002
    en la que R3 es:
    Figure imgf000089_0003
    cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, metilo o ciclopropilo,
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que:
    R2 es L-Ar, en el que Ar es fenilo o piridinilo y cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más de entre halógeno, halometilo, metilo, metoxi, -CN, halometoxi o ciclopropilo,
    L es -(CH2)- o -(CHCH3)-,
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto seleccionado de entre:
    Figure imgf000090_0001
    Figure imgf000091_0001
    Figure imgf000092_0001
    Figure imgf000093_0001
    Figure imgf000094_0001
    Figure imgf000095_0001
    Figure imgf000096_0001
    Figure imgf000097_0001
    Figure imgf000097_0002
    o las sales o hidratos farmacéuticamente aceptable del mismo.
    11. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
    Figure imgf000098_0001
    o las sales o hidratos farmacéuticamente aceptable del mismo.
    12. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
    Figure imgf000098_0002
    o las sales o hidratos farmacéuticamente aceptable del mismo.
    13. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
    Figure imgf000098_0003
    o las sales o hidratos farmacéuticamente aceptable del mismo.
    14. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
    Figure imgf000099_0001
    o las sales o hidratos farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
    Figure imgf000099_0002
    o las sales o hidratos farmacéuticamente aceptable del mismo.
    16. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
    Figure imgf000099_0003
    o las sales o hidratos farmacéuticamente aceptable del mismo.
    17. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
    Figure imgf000100_0001
    o las sales o hidratos farmacéuticamente aceptable del mismo.
    18. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
    Figure imgf000100_0002
    o las sales o hidratos farmacéuticamente aceptable del mismo.
    19. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
    Figure imgf000100_0003
    o las sales o hidratos farmacéuticamente aceptable del mismo.
    20. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
    Figure imgf000101_0001
    o las sales o hidratos farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para la utilización en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis del lupus, enfermedad de Sjogren, vasculitis, escleroderma, asma, rinitis alérgica, eccema alérgico, linfoma de células B, esclerosis múltiple, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad del injerto contra el huésped, artritis soriática, espondilitis anquilosante y uveítis.
    Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
    (i) acoplamiento de un compuesto de fórmula A:
    Figure imgf000101_0002
    con un compuesto de fórmula E:
    Figure imgf000101_0003
    para formar un compuesto de fórmula G:
    Figure imgf000101_0004
    en la que cada Ri se selecciona independientemente de entre hidrógeno o metilo; X es halógeno; GS es un grupo saliente e Y' es espirociclo C6-C8 que contiene 1 nitrógeno anular terminado con un grupo protector,
    (ii) acoplamiento del compuesto de fórmula (I-1) con un éstero ácido borónico heterocíclico de fórmula C:
    Figure imgf000102_0001
    en presencia de una base adecuada y un catalizador de paladio, seguido de hidrólisis del nitrilo en carboxamida para formar un compuesto de fórmula (II-1):
    Figure imgf000102_0002
    en el que cada grupo R del compuesto de fórmula C es H, alquilo o ambos grupos R se conectan formando un anillo,
    Cy en el compuesto de fórmula (II-1) se selecciona de entre:
    Figure imgf000102_0003
    R2 es L-Ar, en el que Ar es fenilo o piridinilo y cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más de entre halógeno, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CN, haloalcoxi C1-4 o cicloalquilo,
    L es -(CH2)- o -(CHCH3)-, y
    (iii) Desprotección del nitrógeno terminal del compuesto de fórmula (II-1) bajo una condición ácida y acoplamiento del compuesto desprotegido de fórmula (II-1) con un compuesto seleccionado de entre:
    Figure imgf000102_0004
    para formar un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000102_0005
    en la que Y es espirociclo C6-C8 que contiene 1 nitrógeno anular unido a R3 , en el que R3 es:
    Figure imgf000102_0006
    cada R4 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4, a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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