KR20170063734A - Mk2 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

MK2 억제제 및 이의 용도{MK2 INHIBITORS AND USES THEREOF}

관련 출원들에 대한 상호 참조

본 출원은 2014년 9월 17일자로 출원된 미국 가출원 제62/051,788호 및 2015년 7월 31일자로 출원된 미국 가출원 제62/199,927호에 대해 우선권을 주장하며, 상기 각 출원의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.

발명의 기술분야

본 발명은, MK2 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

최근에는, 질환과 관련된 효소와 기타 생체분자의 구조를 더욱 잘 이해함으로써 새로운 치료제를 위한 연구에 크게 도움을 받고 있다. 집중적인 연구의 대상이 되고 있는 한가지 중요한 부류의 효소가 단백질 키나제이다.

단백질 키나제는 세포 내에서 다양한 신호 전달 과정의 조절을 담당하는 구조적으로 관련된 효소들의 거대 부류(family)를 구성한다. 단백질 키나제는 이들의 구조와 촉매 기능의 보존 때문에 공통 선조 유전자로부터 진화된 것으로 사료된다. 거의 모든 키나제는 유사한 250 내지 300개 아미노산 촉매 도메인을 포함한다. 키나제는 이들이 포스포릴화시키는 기질에 의해 여러 부류로 분류될 수 있다(예를 들면, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등).

미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2(MAPKAP K2 또는 MK2)는 다수의 p38 MAPK-의존적 세포 반응을 매개한다. MK2는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨 6(IL-6) 및 인터페론 감마(IFNγ)와 같은 사이토킨의 생성의 중요한 세포내 조절제이며, 이는 다수의 급성 및 만성 염증성 질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염 및 염증성 장 질환과 관련이 있다. MK2는 자극되지 않은 세포의 핵에 체류하며, 자극시 세포질로 이동하여 인산화시키고 투베린 및 HSP27을 활성화시킨다. MK2는 또한, 심부전, 뇌 허혈성 손상, 스트레스 저항성 조절 및 TNF-α 생성에도 연관되어 있다(참조: Deak et al., EMBO. 17:4426-4441 (1998); Shi et al., Biol. Chem. 383:1519-1536 (2002); Staklatvala., Curr. Opin. Pharmacol. 4:372-377 (2004), 및 Shiroto et al., J. Mol. Cardiol. 38:93-97 (2005)).

많은 질환이 상기 기술된 바와 같은 단백질 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적 세포 반응과 관련된다. 이러한 질환에는 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬-관련 질환이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 치료제로서 유용한 단백질 키나제 억제제를 발견할 필요성이 있다.

본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 MK2의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:

[화학식 I]

여기서, 상기 화학식 I과 관련하여 각각의 환 A, T, R^a, R¹, R², 및 R³은 본원 양태에서 정의되고 기재된 바와 같다.

본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 단백질 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적 세포 반응과 관련된 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태에는 본원에 기술된 것들이 포함된다.

본 발명에 의해 제공되는 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 키나제의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규 키나제 억제제들의 비교 평가에도 유용하다.

1. 본 발명의 화합물에 대한 일반적 설명:

특정 양태에서, 본 발명은 MK2의 비가역적 억제제를 제공한다. 일부 양태에서, 이러한 화합물에는 본원에 기술된 화학식의 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함되며, 여기서, 각각의 변수는 본원에서 정의되고 기술된 바와 같다.

일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

환 A는 페닐이거나, 또는 1 내지 3개의 질소를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고;

T는 -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(S)-, -Si(R⁴)₂-, -P(R⁵)-, -P(O)₂-, 또는 2가의 포화 선형 또는 분지형 1 내지 3원 탄화수소 쇄(여기서, 상기 탄화수소 쇄는 옥소 또는 -OR로 임의로 치환된다)로부터 선택된 2가 모이어티(moiety)이고;

R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이거나, 또는

동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 상기 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

R^a는 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이고;

R¹은 -R 또는 -(CH₂)_pR^x이고;

p는 0, 1, 2, 또는 3이고;

R^x는 -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO₂N(R)₂, 또는 -N(R)SO₂이고;

R²는 할로겐, -CN, -SR^y, -S(O)R^y, -SO₂R^y, -OSO₂R^y, -OC(O)R^y, 또는 -OP(O)₂OR^y이고;

R^y는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족 또는 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;

R³은 수소, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족, -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-N(R)-Cy, 또는 -(CH₂)_m-Cy이고;

R⁴는 각각 독립적으로 수소, -OR, C_{1 -6} 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고;

R⁵는 각각 독립적으로 -OR, C_{1 -6} 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고;

m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;

Cy는 각각 독립적으로 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환, 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된(bridged) 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.

2. 화합물 및 정의:

본 발명의 화합물은 일반적으로 상기에 기술된 것들을 포함하며, 본원에 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학 원소는 원소 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착 지점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소(본원에서는 "카보사이클", "카보사이클릭", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 나타냄)를 의미한다. 달리 구체화되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 더 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1개 또는 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, "카보사이클릭"(또는 "지환족" 또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착 지점을 갖는 모노사이클릭 C₃-C₈ 탄화수소를 나타낸다. 적합한 지방족 그룹에는 선형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 혼성물, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "브릿지된 바이사이클릭"은 적어도 하나의 브릿지를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 임의의 바이사이클릭 환 시스템, 즉 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타낸다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브릿지"는 2개의 브릿지헤드(bridgehead)를 연결하는 원자들 또는 원자 또는 원자가 결합의 비분지형 쇄이고, 상기 "브릿지헤드"는 (수소를 제외한) 3개 이상의 골격 원자에 결합된 환 시스템의 임의의 골격 원자이다. 일부 양태에서, 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 7 내지 12개의 환 구성원과, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 아래에 기술된 그룹들을 포함하고, 여기서, 각각의 그룹은 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 달리 구체화되지 않는 한, 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 달리, 브릿지된 바이사이클릭 그룹의 임의의 치환가능한 질소가 임의로 치환된다. 예시적인 브릿지된 바이사이클릭에는 다음의 것들이 포함된다:

용어 "저급 알킬"은 C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸이다.

용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 나타낸다.

용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소[질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면, (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은) NR⁺ 포함] 중 하나 이상을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "불포화된"이란, 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "2가 C_{1 -8} (또는 C_{1 -6}) 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄"는 본원에서 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형의 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 나타낸다.

용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 나타낸다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉 -(CH₂)_n-이고, 여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 또는 2, 또는 2 또는 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는, 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체에는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에 기술된 것들이 포함된다.

용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 나타낸다. 치환된 알케닐렌 쇄는, 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체된, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체에는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에 기술된 것들이 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "사이클로프로필레닐"은 하기 구조

의 2가 사이클로프로필 그룹을 나타낸다.

용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.

단독으로 사용되거나 "아르알킬," "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서, 상기 시스템 중의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 상기 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, "아릴"은 방향족 환 시스템을 나타내며, 예시적인 그룹에는, 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등이 포함된다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "아릴"의 범위 내에는, 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등이 포함된다.

단독으로 사용되거나 더 큰 모이어티, 예를 들면, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 환 원자를 갖고; 사이클릭 배열 내에서 공유된 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 가지며; 탄소 원자 이외에도, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 나타낸다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 나타내며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4급화된 형태를 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 그룹에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐이 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한, 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 환에 융합된 그룹을 포함하며, 여기서, 부착 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 환 상에 있다. 예시적인 그룹에는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온이 포함된다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 용어 모두는 임의로 치환된 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서, 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴," 헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환적으로 사용되고, 포화 또는 부분 불포화되고 탄소 원자 이외에도 상기 정의된 바와 같은 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5 내지 7원 모노사이클릭 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 나타낸다. 용어 "질소"는, 헤테로사이클의 환 원자와 관련하여 사용되는 경우, 치환된 질소를 포함한다. 일례로, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서, 상기 질소는 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은) ⁺NR일 수 있다.

헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹에 부착될 수 있으며, 환 원자들 중 어느 것도 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예에는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐이 포함된다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐이 또한 포함되며, 여기서, 부착 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로사이클릴 환 상에 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서, 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.

본원에서 사용된 용어 "부분 불포화"란, 환 모이어티가 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함함을 나타낸다. 용어 "부분 불포화"는 복수의 불포화 자리를 갖는 환을 포함하도록 의도되지만, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하도록 의도되지는 않는다.

본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"이란, 용어 "임의로"가 앞에 붙던 붙지 않던, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. "치환된"은 해당 구조로부터 명시되거나 암시된 하나 이상의 수소에 적용된다(예를 들면,

은 적어도

를 나타내고;

은 적어도

또는

를 나타낸다). 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 해당 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 고려되는 치환체들의 조합은 바람직하게는, 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에서 사용된 용어 "안정한"이란, 생산, 검출 및 특정 양태에서, 회수, 정제 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건하에 있을 때 실질적으로 변하지 않는 화합물을 나타낸다.

"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로, 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o; -O(CH₂)_0-4R^o, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂; -(CH₂)_0-4SR^o; R^o로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4Ph; R^o로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph; R^o로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R^o로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-피리딜; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R^o)₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)C(S)R^o; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)C(S)NR^o ₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)R^o; -C(S)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)SR^o; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R^o; -OC(O)(CH₂)_0-4SR-; -(CH₂)_0-4SC(O)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂; -C(S)NR^o ₂; -C(S)SR^o; -SC(S)SR^o; -(CH₂)_0-4OC(O)NR^o; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -C(NOR^o)R^o; -(CH₂)_0-4SSR^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o; -S(O)₂NR^o ₂; -(CH₂)_0-4S(O)R^o; -N(R^o)S(O)₂NR^o ₂; -N(R^o)S(O)₂R^o; -N(OR^o)R^o; -C(NH)NR^o ₂; -P(O)₂R^o; -P(O)R^o ₂; -OP(O)R^o ₂; -OP(O)(OR^o)₂; SiR^o ₃; -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R^o)₂; 또는 -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R^o)₂이고, 여기서, 각각의 R^o은 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로, 수소, C_{1 -6} 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5 내지 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.

R^o(또는 R^o이 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 이들 사이에 개재된 원자들과 함께 형성된 환) 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로, 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●이고, 여기서, 각각의 R^●은 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, R^●은 C_1-4 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다. R^o의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체에는 =O 및 =S가 포함된다.

"임의로 치환된" 그룹의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체에는 =O("옥소"), =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^* ₂))_2-3O- 또는 -S(C(R^* ₂))_2-3S-가 포함되고, 여기서 R^*은 각각 독립적으로 존재하는 경우, 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C_{1 -6} 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소들에 결합되는 적합한 2가 치환체에는 -O(CR^* ₂)_2-3O-가 포함되고, 여기서 R^*은 각각 독립적으로 존재하는 경우, 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C_{1 -6} 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.

R^*의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체에는 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂ 또는 -NO₂가 포함되고, 여기서, 각각의 R^●은 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, R^●은 독립적으로, C_{1 -4} 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.

"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환체에는 -R^†, -NR^† ₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^† ₂, -C(S)NR^† ₂, -C(NH)NR^† ₂ 또는 -N(R^†)S(O)₂R^†이 포함되고; 여기서 R^†은 각각 독립적으로, 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C_{1 -6} 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, R^†은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.

R^†의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 독립적으로, 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂ 또는 -NO₂이고, 여기서, 각각의 R^●은 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, R^●은 독립적으로, C_{1 -4} 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.

본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 버지(S. M. Berge) 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기술하고 있으며, 상기 문헌은 인용에 의해 본원에 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 산 및 유기 산, 및 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되거나, 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법들, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다.

적합한 염기로부터 유도되는 염에는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 N⁺(C_{1 - 4}알킬)₄ 염이 포함된다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염에는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한, 해당 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체 (또는 형태이성체)) 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배치(configuration), Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 형태이성체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체 (또는 형태이성체) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태가 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재에서만 차이가 나는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환, 또는 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부 탄소에 의한 탄소의 치환을 포함하는, 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물들은, 예를 들면, 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다. 특정 양태에서, 제공된 화합물의 탄두(warhead) 모이어티인 환 A(R²)(R³)은 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.

본 발명에 의해 고려되는 치환체들의 그리고 변수들의 조합은 오로지 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에서 사용된 용어 "안정한"이란, 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고 본원에 상술된 목적(예를 들면, 대상체에의 치료적 또는 예방적 투여)에 유용하도록 충분한 시간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 나타낸다.

본원에서 변수의 임의의 정의에서의 화학 그룹들의 목록에 대한 언급은, 임의의 단일 그룹으로서의 또는 열거된 그룹들의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 양태에 대한 언급은 임의의 단일 양태로서의 또는 임의의 다른 양태들 또는 이의 일부분과의 조합으로서의 양태를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "생물학적 샘플"에는, 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물이 포함된다. 생물학적 샘플에서의 단백질 키나제, 예를 들면, MK2 또는 이의 돌연변이체의 활성의 억제는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예에는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 검정이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 "MK2와 관련된 질환 또는 장애" 또는 대안적으로 "MK2-매개된 질환 또는 장애"는 MK2 또는 이의 돌연변이체가 알려져 있거나 또는 역할을 하는 것으로 의심되는 임의의 질환 또는 기타 유해한 병태를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "대상체"는 포유동물을 의미하며 인간 및 가축(예를 들면, 말, 개, 고양이 등)과 같은 동물 대상체를 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 일부 양태에서, "환자" 또는 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 그리고 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제(adjuvant) 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클에는 이온교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 단일 용량 형태의 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공되는 조성물은 대상체 체중/일수당 0.01 내지 약 100mg/kg, 또는 약 0.1mg/kg 내지 약 50mg/kg, 및 바람직하게는 약 1mg/kg 내지 약 25mg/kg의 억제제 용량을 이들 조성물을 투여받은 환자에게 투여하여 목적하는 치료 효과를 얻을 수 있도록 제형화된다. 조성물 내의 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 내의 특정 화합물에 좌우될 것이다.

본원에서 사용된 "단위 용량 형태"라는 표현은 치료될 대상체에게 적절한 제공된 화합물 및/또는 이의 조성물의 물리적으로 분리된 단위를 나타낸다. 그러나, 활성제(즉, 본 발명의 화합물 및 조성물)의 총 1일 사용량은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이라는 것을 이해할 것이다. 임의의 특정 대상체(즉, 환자) 또는 생물체에 대한 특정 유효량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 활성제의 활성; 사용된 특정 조성; 대상체의 연령, 체중, 전반적인 건강상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 활성제의 배출 속도; 치료 기간; 및 의학 분야에서 익히 공지된 유사한 인자들을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.

본원에서 사용된 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다.

본원에서 사용된 "치료학적 유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 유도하는 물질(예를 들면, 치료제, 조성물 및/또는 제형)의 양을 의미한다. 일부 양태에서, 질환, 장애 및/또는 병태의 발병을 치료, 진단, 예방 및/또는 지연하기 위해 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 감염되기 쉬운 대상체에게 투여 용법의 일부로서 투여되는 경우, 물질의 치료학적 유효량은 충분한 양이다. 당해 기술분야의 숙련가들이라면 인식할 수 있는 바와 같이, 유효량의 물질은 목적하는 생물학적 종말점, 전달될 물질, 표적 세포 또는 조직 등의 이러한 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기 위한 제형 내의 제공된 화합물의 유효량은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 완화시키고/시키거나, 개선하고/하거나, 완화시키고/시키거나, 억제하고/하거나, 예방하고/하거나, 발병 지연시키고/시키거나, 중증도를 감소시키고/시키거나, 발병률을 감소시키는 양이다. 일부 양태에서, "치료학적 유효량"은 MK2-매개된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기에 충분한, 적어도 최소량의 제공된 화합물 또는 제공된 화합물을 함유하는 조성물이다.

본원에서 사용된 용어 "치료(treatment)", "치료하다(treat)" 및 "치료하는(treating)"은 본원에 기술된 바와 같은 장애 또는 병태, 또는 상기 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화시키고/시키거나, 억제하고/하거나, 발병 지연시키고/시키거나, 예방하고/하거나, 개선시키고/시키거나, 완화시키는 것을 나타낸다. 일부 양태에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발생된 후 투여된다. 일부 양태에서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 진행의 예방 또는 중단을 포함한다. 다른 양태에서, 치료제는 증상이 없을 때 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료제는 증상 발병 전에 (예를 들면, 증상의 이력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자를 고려하여) 취약한 개인에게 투여될 수 있다. 증상이 치유된 후에도, 예를 들면, 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 치료가 지속될 수도 있다. 따라서, 일부 양태에서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 재발(relapse) 또는 재발(recurrence)을 예방하는 것을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "억제제"는 측정가능한 친화도로 표적 단백질 키나제, MK2에 결합하고/하거나 이를 억제하는 화합물로서 정의된다. 특정 양태에서, 억제제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 또는 약 10nM 미만의 IC₅₀ 및/또는 결합 상수를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 억제한다"란, 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물 및 MK2를 포함하는 샘플과, 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재하에 MK2를 포함하는 동등한 샘플 사이에서의 측정가능한 MK2 활성 변화를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "비가역적" 또는 "비가역적 억제제"는 키나제에 실질적으로 비가역적 방식으로 공유 결합될 수 있는 억제제(즉, 화합물)를 나타낸다. 즉, 가역적 억제제는 키나제에 결합할 수 있고(그러나, 일반적으로 키나제와의 공유 결합을 형성할 수 없음), 따라서 키나제로부터 해리될 수 있는 반면, 비가역적 억제제는, 일단 공유 결합 형성이 발생하면, 키나제에 실질적으로 결합되어 남아있게 될 것이다. 비가역적 억제제는 통상적으로 시간 의존성을 나타내어, 억제제가 효소와 접촉하는 시간과 함께 억제 정도가 증가한다. 특정 양태에서, 비가역적 억제제는, 일단 공유 결합 형성이 발생하면, 키나제에 실질적으로 결합되어 남아있게 될 것이며, 단백질 수명보다 더 오랜 기간 동안 결합되어 남아있게 될 것이다.

화합물이 비가역적 억제제로서 작용하는지를 확인하는 방법은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 공지되어 있다. 이러한 방법에는, 키나제와의 화합물의 억제 프로파일의 효소 키네틱 분석, 억제제 화합물의 존재하에 변형된 단백질 약물 표적의 질량 분석법 이용, "워시아웃(washout)" 실험으로도 공지된 불연속 노출, 및 방사표지된 억제제와 같은 라벨링을 사용하여 효소의 공유 결합에 의한 변형(covalent modification)을 나타내는 방법 뿐만 아니라 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 기타 방법들이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "약물 내성"은 표적 단백질을 암호화하는 야생형 핵산 서열 및/또는 표적 단백질의 아미노산 서열 및/또는 또 다른 단백질의 아미노산 서열의 변화를 나타내며, 표적 단백질에 대한 억제제의 억제 효과를 감소시키거나 폐지시킨다. 임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 발명의 특정 화합물, 즉 비가역적 키나제 억제제인 화합물은 단백질 키나제의 약물 내성 형태의 효과적인 억제제일 수 있는 것으로 사료된다.

3. 예시적 양태의 설명:

본원에서 기술된 바와 같이, 본 발명은 MK2 키나제의 비가역적 억제제를 제공한다. 임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 발명의 화합물은 MK2 키나제의 결합 도메인 내의 주요 시스테인 잔기에 공유 결합할 수 있는 모이어티를 포함하는 것으로 사료된다. 이러한 모이어티는 본원에서 "반응성 모이어티"로서 나타낸다. 당해 기술분야의 숙련가는 MK2 키나제 및 이의 돌연변이체가 결합 도메인 내에 시스테인 잔기를 갖는다는 것을 인식할 것이다. 임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 제공된 MK2 억제제 상에 존재하는 반응성 모이어티가 관심 시스테인에 근접하면 반응성 모이어티에 의한 시스테인의 공유 결합에 의한 변형이 촉진되는 것으로 사료된다.

관심 시스테인 잔기는 또한, 상기 관심 시스테인을 포함하는 MK2 키나제의 아미노산 서열의 식별 부분에 의해 기재될 수 있다. 따라서, 특정 양태에서, MK2의 Cys140은, Cys140이 MK2의 아미노산 서열:

서열번호 1:

MLSNSQGQSPPVPFPAPAPPPQPPTPALPHPPAQPPPPPPQQFPQFHVKSGLQIKKNAIIDDYKVTSQVLGLGINGKVLQIFNKRTQEKFALKMLQDCPKARREVELHWRASQCPHIVRIVDVYENLYAGRKCLLIVME C LDGGELFSRIQDRGDQAFTEREASEIMKSIGEAIQYLHSINIAHRDVKPENLLYTSKRPNAILKLTDFGFAKETTSHNSLTTPCYTPYYVAPEVLGPEKYDKSCDMWSLGVIMYILLCGYPPFYSNHGLAISPGMKTRIRMGQYEFPNPEWSEVSEEVKMLIRNLLKTEPTQRMTITEFMNHPWIMQSTKVPQTPLHTSRVLKEDKERWEDVKEEMTSALATMRVDYEQIKIKKIEDASNPLLLKRRKKARALEAAALAH에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 한다.

명료함을 위해, Cys140은 하기의 축약된 아미노산 서열로 제공된다:

서열번호 2:

NLYAGRKCLLIVME C (140) LDGGELFSRIQDR.

서열번호 1과 서열번호 2 둘 다에서, 시스테인 140은 밑줄 친 굵은 글씨로 강조되어 있다.

일부 양태에서, 본 발명의 화합물은, 제공된 화합물이 MK2의 Cys140을 공유 결합에 의해 변형시킴을 특징으로 하는 반응성 모이어티를 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명의 화합물은, 화합물이 MK2의 Cys140의 표적을 공유 결합에 의해 변형시킴으로써 키나제를 비가역적으로 억제시킴을 특징으로 하는 반응성 모이어티를 포함한다.

따라서, 일부 양태에서, 제공된 MK2 억제제 화합물 상에 존재하는 반응성 모이어티는 시스테인 잔기에 공유 결합하여 효소를 비가역적으로 억제할 수 있다. 일부 양태에서, 시스테인 잔기는 MK2의 Cys140이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본원에서 정의된 바와 같은 다양한 반응성 모이어티가 이러한 공유 결합에 적합하다는 것을 인식할 것이다. 이러한 반응성 모이어티는 본원에 기술되고 하기에 묘사 된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

하나의 양상에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

환 A는 페닐이거나, 또는 1 내지 3개의 질소를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고;

T는 -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(S)-, -Si(R⁴)₂-, -P(R⁵)-, -P(O)₂-, 또는 2가의 포화 선형 또는 분지형 1 내지 3원 탄화수소 쇄(여기서, 상기 탄화수소 쇄는 옥소 또는 -OR로 임의로 치환된다)로부터 선택된 2가 모이어티이고;

R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이거나, 또는

동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 상기 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

R^a는 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이고;

R¹은 -R 또는 -(CH₂)_pR^x이고;

p는 0, 1, 2, 또는 3이고;

R^x는 -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO₂N(R)₂, 또는 -N(R)SO₂이고;

R²는 할로겐, -CN, -SR^y, -S(O)R^y, -SO₂R^y, -OSO₂R^y, -OC(O)R^y, 또는 -OP(O)₂OR^y이고;

R^y는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족 또는 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;

R³은 수소, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족, -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-N(R)-Cy, 또는 -(CH₂)_m-Cy이고;

R⁴는 각각 독립적으로 수소, -OR, C_{1 -6} 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고;

R⁵는 각각 독립적으로 -OR, C_{1 -6} 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고;

m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;

Cy는 각각 독립적으로 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환, 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.

일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I'

상기 화학식 I'에서,

환 A는 페닐, 1 내지 3개의 질소를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고;

T는 -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(S)-, -Si(R⁴)₂-, -P(R⁵)-, -P(O)₂-, 또는 2가의 포화 선형 또는 분지형 1 내지 3원 탄화수소 쇄(여기서, 상기 탄화수소 쇄는 옥소 또는 -OR로 임의로 치환된다)로부터 선택된 2가 모이어티이고;

R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이거나, 또는

동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 상기 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

R^a는 수소 또는 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고;

R¹은 -R 또는 -(CH₂)_pR^x이고;

p는 0, 1, 2, 또는 3이고;

R^x는 -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO₂N(R)₂, 또는 -N(R)SO₂이고;

R²는 할로겐, -CN, -SR^y, -S(O)R^y, -SO₂R^y, -OSO₂R^y, -OC(O)R^y, 또는 -OP(O)₂OR^y이고;

R^y는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족 또는 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;

R³은 수소, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족, -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-O-Cy, -(CH₂)_mN(R)₂, -(CH₂)_mOR, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-N(R)-Cy, 또는 -(CH₂)_m-Cy이고;

R⁴는 각각 독립적으로 수소, -OR, C_{1 -6} 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고;

R⁵는 각각 독립적으로 -OR, C_{1 -6} 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고;

m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;

Cy는 각각 독립적으로 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환, 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.

일부 양태에서, 본 발명은, 하기 화합물 이외의 화학식 I의 화합물을 제공한다.

일부 양태에서, 본 발명은, 하기 화합물 이외의 화학식 I'의 화합물을 제공한다.

상기에 일반적으로 정의되고 전체에 걸쳐 논의된 바와 같이, R^o은 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6}　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5 내지 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고; 여기서, R^o은 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●에 의해 치환될 수 있거나; 또는 R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 각각의 R^●은 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, R^●은 C_{1 -4} 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다.

일반적으로 상기에 정의된 바와 같이, T는 -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(S)-, -Si(R⁴)₂-, -P(R⁵)-, -P(O)₂-, 또는 2가의 포화 선형 또는 분지형 1 내지 3원 탄화수소 쇄로부터 선택된 2가 모이어티이고, 여기서, 상기 탄화수소 쇄는 옥소 또는 -OR로 임의로 치환되고, R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, T는 -N(R)-, -O-, 또는 -S-이다. 일부 양태에서, T는 -NH-이다. 다른 양태에서, T는 -O-이다. 다른 양태에서, T는 -S-이다. 일부 양태에서, T는 -N(R)-이고, 여기서, R은 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, T는 -N(CH₃)-이다. 일부 양태에서, T는 -N(R)-이고, 여기서, R은 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂ 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, T는 -N(R)-이고, 여기서, R은 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂ 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o은 수소 또는 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, T는 -N(CH₂CH₂N(R^o)₂)- 또는 -N(CH₂CH₂OR^o)-이고, 여기서, R^o은 수소 또는 C_{1 -6} 지방족이다. 특정 양태에서, T는 하기 표 1에 기재된 화합물 상에 존재하는 T 모이어티로부터 선택된다.

일부 양태에서, T는 -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(S)-, -Si(R⁴)₂-, -P(R⁵)-, -P(O)₂-, 2가의 3 내지 7원 사이클로알킬렌, 또는 2가의 포화 선형 또는 분지형 1 내지 3원 탄화수소 쇄로부터 선택된 2가 모이어티이고, 여기서, 상기 탄화수소 쇄는 할로겐, -R, 중수소, 옥소, 또는 -OR로 임의로 치환되고, R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, T는 2가의 3 내지 7원 사이클로알킬렌, 또는 2가의 포화 선형 또는 분지형 1 내지 3원 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 탄화수소 쇄는 할로겐, -R, 중수소, 옥소, 또는 -OR로 임의로 치환되고, R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, T는 2가의 3 내지 7원 사이클로알킬렌이다. 일부 양태에서, T는 사이클로프로필렌이다. 일부 양태에서, T는 1,1-사이클로프로필렌이다. 일부 양태에서, T는 2가의 포화 선형 또는 분지형 1 내지 3원 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 탄화수소 쇄는 할로겐, -R, 중수소, 옥소, 또는 -OR로 임의로 치환되고, R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_1-6 지방족이다. 일부 양태에서, T는 -CF₂-, -C(Me)₂-, 또는 -CD₂-이다.

일반적으로 상기에 정의된 바와 같이, R^a는 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, R^a는 수소이다. 일부 양태에서, R^a는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, R^a는 메틸이다.

일반적으로 상기에 정의된 바와 같이, R¹은 -R 또는 -(CH₂)_pR^x이고, 여기서, p는 0, 1, 2, 또는 3이고, R^x는 -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO₂N(R)₂, 또는 -N(R)SO₂이다. 특정 양태에서, R¹은 -R, -CH₂OR, 또는 -CH₂N(R)₂이다.

일부 양태에서, R¹은 -R이고, 여기서, -R은 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, R¹은 메틸이다. 일부 양태에서, R¹은 -CH₂R^x이고, 여기서, R^x는 -OR 또는 -N(R)₂이다. 특정 양태에서, R¹은 -CH₂OCH₃이다. 일부 양태에서, R¹은 -CH₂NH₂이다. 일부 양태에서, R¹은 -CH₂NHCH₃이다. 일부 양태에서, R¹은 -CH₂N(CH₃)₂이다. 특정 양태에서, R¹은 -CH₂OH이다. 특정 양태에서, R¹은 하기 표 1에 기재된 화합물 상에 존재하는 R¹ 모이어티로부터 선택된다.

일반적으로 상기에 정의된 바와 같이, 환 A는 페닐이거나, 또는 1 내지 3개의 질소를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 페닐, 또는 1 내지 3개의 질소를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 페닐이다. 일부 양태에서, 환 A는 1 내지 3개의 질소를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개읜 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다.

특정 양태에서, 환 A는 페닐이고 R³은 전자 구인성 그룹(electron withdrawing group)이다. 당해 기술분야의 숙련가는 R³의 정의에 의해 포함되는 특정 모이어티가 전자 구인성 그룹임을 인지할 것이다. 따라서, 일부 양태에서, 환 A는 페닐이고 R³은 -CN, -NO₂, 할로겐, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, 또는 -C(O)-Cy로부터 선택된다. 일부 양태에서, 환 A는 페닐이고 R³은 -CN, 할로겐, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, 또는 -C(O)-Cy로부터 선택된다. 특정 양태에서, 환 A는 페닐이고 R³은 수소, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족, -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-N(R)-Cy, 또는 -(CH₂)_m-Cy이다. 특정 양태에서, 환 A는 페닐이고 R³은 수소, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족, -CN, 할로겐, -OR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-N(R)-Cy, 또는 -(CH₂)_m-Cy이다. 특정 양태에서, 환 A는 페닐이고 R³은 -CN, -NO₂, 또는 할로겐으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 환 A는 페닐이고 R³은 -CN 또는 할로겐으로부터 선택된다.

일부 양태에서, 환 A는 페닐이고, R²는 페닐 환의 메타 위치에 있으며, R³ 은 페닐 환의 오르토 위치에 있다. 일부 양태에서, 환 A는

이고, 여기서, R²는 상기에 그리고 본원에 정의된 바와 같고, R³은 전자 구인성 그룹이고, 물결선(wavy line)은 환 A가 T에 부착되는 지점을 나타낸다.

일부 양태에서, 환 A는

이고, 여기서, R²는 할로겐이고, R³은 -CN이고, 물결선은 환 A가 T에 부착되는 지점을 나타낸다.

일부 양태에서, 환 A는

이고, 여기서, 물결선은 환 A가 T에 부착되는 지점을 나타낸다.

일부 양태에서, 환 A는 1 내지 3개의 질소를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 1 내지 3개의 질소를 갖는 5원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 1 내지 3개의 질소를 갖는 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 피리딜이다. 일부 양태에서, 환 A는 피리미디닐이다. 일부 양태에서, 환 A는 피리다지닐이다. 일부 양태에서, 환 A는 피라지닐이다. 일부 양태에서, 환 A는 트리아지닐이다.

일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 A는

로부터 선택된다.

일반적으로 상기에 정의된 바와 같이, R²는 할로겐, -CN, -SR^y, -S(O)R^y, -SO₂R^y, -OSO₂R^y, -OC(O)R^y, 또는 -OP(O)₂OR^y이고, 여기서, R^y는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족 또는 임의로 치환된 페닐로부터 선택된다. 당해 기술분야의 숙련가는 R²의 정의에 포함되는 모이어티가 이탈 그룹임을 인식할 것이다. 이탈 그룹은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌["Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 4^th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992)]을 참조하기 바란다. 일부 양태에서, R²는 할로겐이다. 일부 양태에서, R²는 플루오로이다. 특정 양태에서, R²는 클로로이다. 일부 양태에서, R²는 -SR^y 또는 -SO₂R^y이다. 일부 양태에서, R²는 -SR^y 또는 -SO₂R^y이고, R^y는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, R²는 -SCH₃ 또는 -SO₂CH₃이다. 일부 양태에서, R²는 하기 표 1에 기재된 화합물 상에 존재하는 R² 모이어티로부터 선택된다.

일반적으로 상기에 정의된 바와 같이, R³은 수소, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족, -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-N(R)-Cy, 또는 -(CH₂)_m-Cy이고, 여기서, n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, Cy는 각각 독립적으로 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환, 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.

일부 양태에서, Cy는 임의로 치환된 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 일부 양태에서, Cy는 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 일부 양태에서, Cy는 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 카보사이클릭 환이다. 일부 양태에서, Cy는 임의로 치환된 사이클로프로필 또는 사이클로헥실 환이다.

일부 양태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.

일부 양태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4원 포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원 포화 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Cy는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.

일부 양태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 7원 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 이러한 양태에서, Cy는 3,6-디하이드로-2H-피라닐 또는 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐이다.

일부 양태에서, Cy는 임의로 치환된 페닐이다.

일부 양태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, Cy는 임의로 치환된 피리딜이다.

일부 양태에서, Cy는 임의로 치환된 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다.

일부 양태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 포화 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 이러한 양태에서, Cy는 (1R,5S)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸(즉, 구조

를 갖는 모이어티)이다.

일부 양태에서, Cy의 치환가능한 탄소 원자는 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, -(CH₂)_0-4N(R^o)₂로 임의로 치환되고, 여기서,

R^o은 수소이거나, 또는 할로겐 또는 -(CH₂)_0-2OR^●로 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이고,

R^●은 C_{1 -4} 지방족이거나; 또는

R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 환을 형성한다.

일부 양태에서, Cy의 치환가능한 질소 원자는 -(CH₂)_0-4R^†로 임의로 치환되고, 여기서, R^†은 수소 또는 C_{1 -6} 지방족이다.

일부 양태에서, Cy는

또는

이고, 여기서, 각각의 R^o은 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, Cy는

이고, 여기서, 각각의 R^o은 C_{1 -6} 지방족이고, R^o은 2개가 존재하는 경우, 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 4원 포화 환을 형성한다. 일부 이러한 양태에서, Cy는 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실(즉, 구조

를 갖는 모이어티)이다. 일부 양태에서, Cy는

이고, 여기서, 각각의 R^o은 C_{1 -6} 지방족이고, R^o은 2개가 존재하는 경우, 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 4원 포화 환을 형성한다. 일부 이러한 양태에서, Cy는 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵틸(즉, 구조

를 갖는 모이어티)이다.

특정 양태에서, Cy는

로부터 선택된다.

당해 기술분야의 숙련가는 R³의 정의가 전자-구인성 그룹(예를 들면, -CN, -NO₂, 할로겐 등) 및 가용화 그룹(예를 들면, -N(R)₂, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-N(R)-Cy, -(CH₂)_m-Cy 등)을 포함하는 것을 인지할 것이다. 따라서, 일부 양태에서, R³은 전자-구인성 그룹이다. 다른 양태에서, R³은 가용화 그룹이다.

일부 양태에서, R³은 수소이다. 일부 양태에서, R³은 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족, -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-N(R)-Cy, 또는 -(CH₂)_m-Cy이다. 일부 양태에서, R³은 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, R³은 -(CH₂)_n-O-Cy, -(CH₂)_m-Cy, -(CH₂)_0-4N(R^o)₂, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o이다. 일부 양태에서, R³은 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂로 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, R³은 -(CH₂)_0-4SO₂R^o, -(CH₂)_0-4OR^o 또는 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂로 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, 여기서, R^o은 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, R³은 -(CH₂)_0-4OR^o이다. 일부 양태에서, R³은 -(CH₂)_0-4SO₂R^o이다. 일부 양태에서, R³은 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂이다. 일부 양태에서, R³은 -(CH₂)_1-4N(R^o)₂이다. 일부 양태에서, R³은 -CH₂N(R^o)₂이다. 일부 양태에서, R³은 -CH₂N(R^o)₂, -CH₂OR^o 또는 -CH₂SO₂R^o이다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 -CN, 할로겐 또는 -(CH₂)_0-2OR^●로 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, 여기서, R^●은 C_{1 -4} 지방족이다. 일부 양태에서, R³은 -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCHF₂, -CH₂OCH₂CHF₂, -CH₂OCH₂CH₃, -CH₂OCD₂CD₃, -CH₂OCH₂CH₂F, -CH₂OCH₂CH₂CN, -CH₂OC(CH₃)₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂NHC(CH₃)₃, -CH₂N(CH₃)C(CH₃)₃, -CH₂N(CH₃)CH(CH₃)₂, -CH₂N(CH₂CH(CH₃)₂)₂, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₂OCH₃, 또는 -CH₂N(CH₃)CH₂CH₂OCH₂CH₃이다.

일부 양태에서, R³은 -(CH₂)_m-Cy이고, 여기서, Cy는 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

일부 양태에서, R³은 -CH₂Cy이고, 여기서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다.

일부 양태에서, R³은 -(CH₂)_m-Cy이고, 여기서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.

일부 양태에서, R³은 -Cy이다. 일부 양태에서, R³은 -Cy이고, 여기서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, R³은 -Cy이고, 여기서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7 내지 12원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, R³은 -Cy이고, 여기서, Cy는 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

일부 양태에서, R³은 -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -CH₃으로부터 선택된 임의로 치환된 C_1-6 지방족이다.

일부 양태에서, R³은 -OR이고, 여기서, R은 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, R³은 -O(CH₂)₂OCH₃, -O(CH₂)₂N(CH₃)₂, 및 -OCH₃으로부터 선택된다.

일부 양태에서, R³은 -N(R)₂이고, 여기서, R은 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, R³은 -N(CH₃)₂이다.

특정 양태에서, R³은 할로겐, -CN, NO₂, -C(O)N(R)₂, 또는 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R³은 할로겐, -CN, 또는 NO₂이다. 일부 양태에서, R³은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 특정 양태에서, R³은 -C(O)N(R)₂ 또는 -C(O)OR이고, 여기서, 각각의 R은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, R³은 -C(O)NH₂, -C(O)OCH₂CH₃, 및 -OC(O)CH₃으로부터 선택된다. 특정 양태에서, R³은 -C(O)NH₂, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH₂CH₃, 및 -OC(O)CH₃으로부터 선택된다.

특정 양태에서, R³은 -Cy, -(CH₂)_m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -OR, -O-Cy, 또는 -O-(CH₂)_n-Cy이고, 여기서, 각각의 R, n, m, 및 -Cy는 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

일부 양태에서, R³은 -Cy, -(CH₂)_m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, 또는 -O-(CH₂)_n-Cy이고, 여기서, -Cy는 각각 독립적으로 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다. 일부 양태에서, R³은 -Cy, -(CH₂)_m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, 또는 -O-(CH₂)_n-Cy이고, 여기서, 각각의 -Cy는 임의로 치환된 사이클로프로필 환이다.

일부 양태에서, R³은 -Cy, -(CH₂)_m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, 또는 -O-(CH₂)_n-Cy이고, 여기서, -Cy는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다. 일부 양태에서, R³은 -Cy, -(CH₂)_m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, 또는 -O-(CH₂)_n-Cy이고, 여기서, -Cy는 각각 독립적으로 옥세타닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸란yl, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된 임의로 치환된 환이다. 일부 양태에서, R³은 -Cy, -(CH₂)_m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, 또는 -O-(CH₂)_n-Cy이고, 여기서, -Cy는 각각 독립적으로 옥세타닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸란yl, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된 임의로 치환된 환이다. 일부 양태에서, R³은 -(CH₂)_m-Cy이거나, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족이다. 일부 양태에서, R³은 -CH₂Cy 또는 -CH₂OR^o이다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, R³은 -(CH₂)_m-Cy 또는 -(CH₂)_mOR이다. 일부 양태에서, R³은 -CH₂Cy 또는 -CH₂OR이다. 일부 양태에서, R³은 -(CH₂)_m-Cy이고, 여기서, Cy는 임의로 치환된 피페리디닐이다.

일반적으로 상기에 정의된 바와 같이, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4이다. 일부 양태에서, m은 1 내지 2이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, n은 1 내지 2이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 일부 양태에서, n은 2이다.

일부 양태에서, R³은 하기 표 1에 기재된 화합물 상에 존재하는 R³ 모이어티로부터 선택된다.

일부 양태에서, 본 발명은 화학식 II, III, IV, V, 또는 VI:

중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서, 각각의 R¹, T, R², 및 R³은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

일부 양태에서, 본 발명은 화학식 VII, VIII, IX, X, XI, 또는 XII:

중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서, 각각의 R¹, T, R², R, 및 -Cy는 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

일부 양태에서, 본 발명은 화학식 XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, 또는 XXII:

중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서, 각각의 R¹, T, R², R, R^o, 및 -Cy는 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

일부 양태에서, 본 발명은 화학식 XXV 또는 XXVI:

중 어느 하나의 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 VII 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 II, III, 또는 IV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 II, III, 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 II, IV, 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 III, IV, 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 III, IV, 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 III, V, 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 VII, VIII, IX, X, XII, XIII, 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 VII, VIII, IX, XII, XIII, 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 VII, IX, XII, XIII, 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 VIII, X, XI, 또는 XIII 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 XX 또는 XXI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 XVII 또는 XVIII 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 XXV 또는 XXVI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 I 내지 XXVI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 I 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 I 내지 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 VII 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 II, III, 또는 IV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 II, III, 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 II, IV, 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 III, IV, 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 III, IV, 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 III, V, 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 VII, VIII, IX, X, XII, XIII 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 VII, VIII, IX, XII, XIII, 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 VII, IX, XII, XIII, 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-인 화학식 VIII, X, XI, 또는 XIII 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 I 내지 XXVI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 I 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 I 내지 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 VII 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 II, III, 또는 IV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 II, III, 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 II, IV, 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 III, IV, 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 III, IV, 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 III, V, 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 VII, VIII, IX, X, XII, XIII, 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 VII, VIII, IX, XII, XIII, 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 VII, IX, XII, XIII, 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -NH-인 화학식 VIII, X, XI, 또는 XIII 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 I 내지 XXIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 I 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 I 내지 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 VII 내지 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 II, III, 또는 IV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 II, III, 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 II, IV, 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 III, IV, 또는 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 III, IV, 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 III, V, 또는 VI 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 VII, VIII, IX, X, XII, XIII, 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 VII, VIII, IX, XII, XIII, 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 VII, IX, XII, XIII, 또는 XIV 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 클로로 또는 플루오로인 화학식 VIII, X, XI, 또는 XIII 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 R²가 할로겐인 화학식 I, I', 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 할로겐인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R²가 할로겐인 화학식 I'의 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-이고 R²가 할로겐인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-이고 R²가 할로겐이고 R³이 -CH₂Cy인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-이고 R²가 할로겐이고 R³이 -(CH₂)_mCy, -(CH₂)_nOCy이거나, 또는 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-이고 R²가 할로겐인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-이고 R²가 할로겐이고 R³이 -CH₂Cy인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T가 -O-이고 R²가 할로겐이고 R³이 -(CH₂)_mCy, -(CH₂)_nOCy, -(CH₂)_mN(R)₂, 또는 -(CH₂)_mOR인 화학식 I'의 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy, -(CH₂)_nOCy이거나, 또는 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy, 또는 -(CH₂)_nOCy인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o에 의해 치환되는 C_{1 -6} 지방족이고, 여기서, R^o이 수소, C_{1 -6} 지방족이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, R^o이 할로겐, -CN 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R^●은 C_{1 -4}　지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이거나, 또는 -(CH₂)_0-4OR^●에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이거나, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o에 의해 치환된 C_1-6 지방족이고, 여기서, R^o이 수소, C_{1 -6} 지방족이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, R^o이 할로겐, -CN 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되고, R^●이 C_{1 -4}　지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 수소, C_{1 -6} 지방족이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, R^o이 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되고, R^●이 C_{1 -4}　지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_0-4OR^o에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_0-4OR^o에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 수소, C_{1 -6} 지방족이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, R^o이 할로겐, -CN 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되고, R^●이 C_{1 -4}　지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy, -(CH₂)_nOCy이거나, 또는 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, 여기서, R^o이 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6}　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5 내지 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고; R^o이 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●에 의해 치환될 수 있는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^●은 C_{1 -4}　지방족이다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy, -(CH₂)_nOCy, -(CH₂)_mN(R)₂, 또는 -(CH₂)_mOR인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy, 또는 -(CH₂)_nOCy인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mN(R)₂, 또는 -(CH₂)_mOR인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy 또는 -(CH₂)_mOR인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mN(R)₂인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mOR인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy, -(CH₂)_nOCy, -(CH₂)_mN(R)₂, 또는 -(CH₂)_mOR이고, 여기서, R이 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1 -6} 지방족이고, 여기서, 상기 지방족 또는 상기 Cy가 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o; -O(CH₂)_0-4R^o, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂; -(CH₂)_0-4SR^o; R^o로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4Ph; R^o로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph; R^o로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R^o로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-피리딜; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R^o)₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)C(S)R^o; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)C(S)NR^o ₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)R^o; -C(S)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)SR^o; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R^o; -OC(O)(CH₂)_0-4SR^o; -(CH₂)_0-4SC(O)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂; -C(S)NR^o ₂; -C(S)SR^o; -SC(S)SR^o, -(CH₂)_0-4OC(O)NR^o ₂; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -C(NOR^o)R^o; -(CH₂)_0-4SSR^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o; -S(O)₂NR^o ₂; -(CH₂)_0-4S(O)R^o; -N(R^o)S(O)₂NR^o ₂; -N(R^o)S(O)₂R^o; -N(OR^o)R^o; -C(NH)NR^o ₂; -P(O)₂R^o; -P(O)R^o ₂; -OP(O)R^o ₂; -OP(O)(OR^o)₂; SiR^o ₃; -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R^o)₂; 또는 -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R^o)₂로 치환될 수 있고, 여기서, R^o이 각각 독립적으로 수소, C_{1 -6}　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5 내지 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고; R^o이 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●로 치환될 수 있는 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^●은 C_{1 -4}　지방족이다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환이 옥소, 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, Cy 상의 치환가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되고, Cy 상의 치환가능한 질소 원자가 -R^†로 임의로 치환되고, R^o이 수소이거나, 또는 할로겐 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되는 C_{1 -6} 지방족이고, R^●이 C_{1 -4} 지방족이고, R^†이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환이 옥소, 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, Cy 상의 치환가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되고, Cy 상의 치환가능한 질소 원자가 -R^†로 임의로 치환되고, R^o이 수소이거나, 또는 할로겐 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되는 C_{1 -6} 지방족이고, R^●이 C_{1 -4} 지방족이고, R^†이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환이 옥소, 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, Cy 상의 치환가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되고, Cy 상의 치환가능한 질소 원자가 -R^†로 임의로 치환되고, R^o이 수소이거나, 또는 할로겐 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되는 C_{1 -6} 지방족이고, R^●이 C_{1 -4} 지방족이고, R^†이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환이 옥소, 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되는 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, Cy 상의 치환가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되고, Cy 상의 치환가능한 질소 원자가 -R^†로 임의로 치환되고, R^o이 수소이거나, 또는 할로겐 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되는 C_{1 -6} 지방족이고, R^●이 C_{1 -4} 지방족이고, R^†이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6 내지 12원 포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환이 옥소, 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되는 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, Cy 상의 치환가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되고, Cy 상의 치환가능한 질소 원자가 -R^†로 임의로 치환되고, R^o이 수소이거나, 또는 할로겐 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되는 C_{1 -6} 지방족이고, R^●이 C_{1 -4} 지방족이고, R^†이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 12원 포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환이 옥소, 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되는 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂Cy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 12원 포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, Cy 상의 치환가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되고, Cy 상의 치환가능한 질소 원자가 -R^†로 임의로 치환되고, R^o이 수소이거나, 또는 할로겐 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되는 C_{1 -6} 지방족이고, R^●이 C_{1 -4} 지방족이고, R^†이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환이 옥소, 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o-(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, Cy 상의 치환가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되고, Cy 상의 치환가능한 질소 원자가 -R^†로 임의로 치환되고, R^o이 수소이거나, 또는 할로겐 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되는 C_{1 -6} 지방족이고, R^●이 C_{1 -4} 지방족이고, R^†이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환이 옥소, 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, Cy 상의 치환가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되고, Cy 상의 치환가능한 질소 원자가 -R^†로 임의로 치환되고, R^o이 수소이거나, 또는 할로겐 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되는 C_{1 -6} 지방족이고, R^●이 C_{1 -4} 지방족이고, R^†이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환이 옥소, 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되는 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, Cy 상의 치환가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되고, Cy 상의 치환가능한 질소 원자가 -R^†로 임의로 치환되고, R^o이 수소이거나, 또는 할로겐 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되는 C_{1 -6} 지방족이고, R^●이 C_{1 -4} 지방족이고, R^†이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I' 의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환이 옥소, 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되는 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, Cy 상의 치환가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되고, Cy 상의 치환가능한 질소 원자가 -R^†로 임의로 치환되고, R^o이 수소이거나, 또는 할로겐 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 지방족이고, R^●이 C_{1 -4} 지방족이고, R^†이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환이 옥소, 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되는 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, Cy 상의 치환가능한 탄소 원자가 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환되고, Cy 상의 치환가능한 질소 원자가 -R^†로 임의로 치환되고, R^o이 수소이거나, 또는 할로겐 또는 -(CH₂)_0-2OR^●에 의해 임의로 치환되는 C_{1 -6} 지방족이고, R^●이 C_{1 -4} 지방족이고, R^†이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I' 의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_0-4OR^o에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 수소 또는 C_{1 -6} 지방족이고, 여기서, 각각의 R^o이 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●에 의해 치환될 수 있는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^●은 C_{1 -4} 지방족이다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_0-4OR^o에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 수소인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_0-4OR^o에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 C_{1 -6} 지방족이고, 각각의 R^o이 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●에 의해 치환될 수 있는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mOR이고, R이 수소이거나, 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mOR이고, R이 수소인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mOR이고, R이 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mOR이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mOR이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6} 알킬인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mOR이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, -(CH₂)_0-4N(R^o)₂, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고, R^o이 C_{1 -6} 지방족이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, R^o이 -(CH₂)_0-2R^●로 임의로 치환되고, R^● 이 C_{1 -4} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mOR이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 에틸인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mOR이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 독립적으로 수소 또는 C_{1 -6} 지방족이고, 각각의 R^o이 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●에 의해 치환될 수 있는 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^●은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mOR이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, -(CH₂)_0-4N(R^o)₂, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 에틸이고, R^o이 C_{1 -6} 지방족이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, R^o이 -(CH₂)_0-2R^●로 임의로 치환되고, R^●이 C_{1 -4} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1 -6} 지방족이고, 각각의 R^o이 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●에 의해 치환될 수 있는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^● 은 C_{1 -4} 지방족이다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, 각각의 R^o이 수소인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_0-4N(R^o)₂에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, 각각의 R^o이 C_{1 -6} 지방족이고, 각각의 R^o이 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●에 의해 치환될 수 있는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^●은 C_1-4 지방족이다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mN(R)₂이고, R이 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mN(R)₂이고, 각각의 R이 수소인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mN(R)₂이고, 각각의 R이 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mN(R)₂이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mN(R)₂이고, 각각의 R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6} 알킬인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mN(R)₂이고, 각각의 R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 임의로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고, R^o이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mN(R)₂이고, 각각의 R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 에틸인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mN(R)₂이고, 각각의 R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 에틸이고, R^o이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mN(R)₂이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 C_{1 -6} 지방족이고, 각각의 R^o이 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●에 의해 치환될 수 있는 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^●은 C_{1 -4} 지방족이다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂N(R^o)₂이고, R^o이 각각 독립적으로 수소, C_1-6　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5 내지 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, R^o이 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●에 의해 치환될 수 있는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^●은 C_{1 -4} 지방족이다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂N(R)₂인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂N(R)₂이고, R이 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6}　지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂N(R)₂이고, R이 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6}　지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂N(R)₂이고, R이 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 임의로 치환된 C_{1 -6}　지방족이고, R^o이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂N(R)₂이고, R이 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6}　지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂N(R)₂이고, R이 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o(여기서, R^o은 C_{1 -6} 지방족이다)로 임의로 치환된 C_{1 -6}　지방족이거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹이 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화학식 I'의 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂OR^o에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 수소 또는 C_{1 -6} 지방족이고, 각각의 R^o이 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^{● l} ₃, -C(O)SR^●, -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●에 의해 치환될 수 있는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^●은 C_{1 -4} 지방족이다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂OR^o에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 수소인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂OR^o에 의해 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 C_{1 -6} 지방족이고, 각각의 R^o이 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●에 의해 치환될 수 있는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^●은 C_1-4 지방족이다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂OR이고, R이 수소 또는 임의로 치환된 C_1-6 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂OR이고, R이 수소인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂OR이고, R이 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂OR이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂OR이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂OR이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂OR이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고, R^o이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂OR이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 에틸인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^o은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, R³이 -CH₂OR이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 에틸이고, R^o이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH₂OR이고, R이 옥소, 할로겐, -CN, -(CH₂)_0-4R^o, -(CH₂)_0-4OR^o, 또는 -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o로 치환된 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_{1 -4} 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●에 의해 치환될 수 있는 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 일부 이러한 양태에서, R^● 은 C_1-4 지방족이다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 임의로 치환된 피페리디닐인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환된 피페리디닐이고, R^o이 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환된 피페리디닐이고, R^o이 각각 독립적으로 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 임의로 치환된 옥세타닐인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환된 옥세타닐이고, R^o이 C_{1 -6} 지방족인 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환된 옥세타닐이고, R^o이 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환된 옥세타닐이고, 각각의 R^o이 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있는 화학식 I 또는 III 중 하나의 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 임의로 치환된 피페리디닐인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_mCy이고, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환된 피페리디닐이고, 각각의 R^o이 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있는 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 임의로 치환된 옥세타닐인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환된 옥세타닐이고, 각각의 R^o이 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있는 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 R³이 -(CH₂)_nOCy이고, Cy가 옥소, 할로겐, -(CH₂)_0-4R^o, 또는 -(CH₂)_0-4OR^o로 임의로 치환된 옥세타닐이고, 각각의 R^o이 C_{1 -6} 지방족이고, R^o이 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 임의로 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성할 수 있는 화학식 I'의 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 하기 표 1에 기재된 것들로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 하기 표 1에 기재된 것들로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이때 상기 화합물은 I-1이 아니다. 특정 양태에서, 본 발명은 하기 표 1에 기재된 것들로부터 선택된 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 하기 표 1에 기재된 것들로부터 선택된 화학식 I'의 화합물을 제공하고, 이때 상기 화합물은 I-1이 아니다.

일부 양태에서, 본 발명은 표 1에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

4. 용도, 제형화 및 투여

약제학적으로 허용되는 조성물

또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 MK2 또는 이의 돌연변이체를 측정가능하게 억제하기에 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.

본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 본원에서 제공된 장애(즉, MK2-매개된 질환 또는 장애)의 중증도를 치료 또는 경감시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여된다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 전반적 상태, 감염의 중증도, 특정 약제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 단위 용량 형태로 제형화된다.

본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비내로, 협측으로, 질내로, 복강내로, 대장내로 또는 이식된 저장기를 통해 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다.

본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.

이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태에서 주사 제제에서 유용하며, 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유도 마찬가지이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하여 약제학적으로 허용되는 용량 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, 트윈(Tween), 스팬(Span), 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 용량 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 향상제가 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.

주사가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과시킴으로써 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균시킬 수 있다.

본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해서는, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 서행시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 따라서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우되고, 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정형에 따라 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 내에서 화합물의 마이크로캡슐화 매트리스(microencapsule matrice)를 형성함으로써 제조된다. 화합물과 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 주사가능한 데포 제형은 또한 체조직에 적합한 리포솜 또는 미세에멀젼에 화합물을 포집시킴으로써 제조된다.

일부 양태에서, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 이러한 제형은 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식물 없이 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식물과 함께 투여된다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 캡슐제, 정제, 수성 현탁액제 또는 용제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 용량 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제도 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제에는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 요구되는 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 배합한다. 필요한 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.

경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 용량 형태에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 및/또는 i) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 용량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량 형태는 장용 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 익히 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 임의로 지연 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다.

활성 화합물은 또한 위에 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량 형태는 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 익히 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 용량 형태는 또한 통상의 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 용량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 임의로 지연 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

경구 투여용 액체 용량 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼제, 미세에멀젼제, 용제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 액체 용량 형태는, 활성 화합물 이외에도, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 조성물은, 불활성 희석제 이외에도, 또한, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약제를 혼합시켜 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 치료의 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근될 수 있는 부위 또는 장기를 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들부위 또는 장기 각각에 대해 용이하게 제조된다.

하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치도 사용될 수 있다.

국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체에는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 미분된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로서 제형화될 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 기술분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률 향상용 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 용량 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 산제, 용제, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 점이액 및 점안액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체에로의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 용량 형태는 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 향상제가 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.

화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도

본원에 기술된 화합물 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 키나제 활성의 억제에 유용하다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물에 의해 억제되고 본원에 기술된 방법이 유용한 키나제의 예는 MK2 또는 이의 돌연변이체를 포함한다.

본 발명에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체의 억제제로서 사용되는 화합물의 활성은 시험관 내에서, 생체 내에서 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관 내 검정에는, 포스포릴화 활성 및/또는 후속의 작용 결과, 또는 활성화된 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체의 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정이 포함된다. 대안적인 시험관 내 검정은 MK2에 결합하는 시험 화합물의 능력을 정량화하는 것이다. 억제제 결합은, 결합 전에 시험 화합물을 방사성 표지하고, 시험 화합물/MK2 복합체를 단리하고, 결합된 방사성 표지의 양을 측정함으로써 판단할 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은, 시험 화합물을 공지된 방사성 리간드에 결합된 MK2 키나제와 항온처리하는 경쟁 실험을 실시함으로써 측정될 수 있다. 본 발명에서 MK2 또는 이의 돌연변이체의 억제제로서 사용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다.

하나의 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 환자에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 본 발명은 환자에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 MK2-매개된 질환 또는 장애 치료를 필요로 하는 환자에서 MK2-매개된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공하는 것으로, 상기 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 장애는 본원에 상세히 기재되어 있다.

MK2 키나제

MAP 키나제-활성화된 단백질 키나제 2("MK2")는 인간에서 MAPKAPK2　유전자에 의해 암호화되는 효소이다. 상기 유전자는 Ser/Thr 단백질 키나제 부류의 구성원을 암호화한다. 상기 키나제는 p38 MAP 키나제에 의한 직접 포스포릴화를 통해 조절된다. 상기 키나제는, p38 MAP 키나제와 함께, 스트레스 및 염증 반응, 핵 유출, 유전자 발현 조절 및 세포 증식을 포함하는 많은 세포 과정들에 관련된 것으로 공지되어 있다. 열 충격 단백질 HSP27은 상기 키나제의 생체 내 기질 중 하나인 것으로 밝혀졌다. 상기 유전자에 대해 2가지의 상이한 이소형을 암호화하는 2가지의 전사 변이체가 발견되었다.

MK2는 N-말단 프롤린-풍부 도메인, 촉매 도메인, 자가억제 도메인 및 C-말단 핵 유출 신호(NES: nuclear export signal) 및 핵 국재화 신호(NLS: nuclear localization signal)로 이루어진 다중-도메인 단백질이다. 인간 MK2의 2가지의 이소형이 특성확인되었다. 하나의 이소형은 400개의 아미노산으로 이루어지고, 다른 이소형은 C-말단 NLS가 결실된 스플라이스(splice) 변이체인 것으로 사료되는 370개 잔기로 이루어진다. MK2는 세포의 핵 내에 위치하며, p38에 의해 결합되고 포스포릴화될 때, MK2 NES가 기능적으로 되고, 이들 키나제들이 둘 다 핵의 외부에서 세포질로 공동-수송된다. 흥미롭게도, MK2/p38 복합체의 수송은 촉매적으로 활성인 MK2를 필요로 하지 않는데, 그 이유는 활성 부위 돌연변이체인 Asp207Ala가 세포질로 계속해서 수송되기 때문이다. 잔기 T222, S272 및 T334 상에서 p38에 의한 인간 MK2의 포스포릴화는 자가억제 도메인의 입체구조 변화를 유도하여 기질 결합을 위한 활성 부위를 노출시킴으로써 효소를 활성화시키는 것으로 사료된다. 뮤린 MK2에서 2개의 자가억제 도메인 잔기 W332A 및 K326E의 돌연변이는, 기저 활성 증가 및 자가억제 도메인의 C-말단 결실이 효소를 구성적 활성으로 만든다는 것을 입증하며, 이는 MK2 활성 억제에서의 상기 도메인의 역할에 대한 추가의 증거를 제공한다.

본 발명의 화합물에 의해 치료되는 MK2와 관련된 질환 또는 장애는 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 급성 염증성 장애, 자가-염증성 장애, 섬유성 장애, 대사 장애, 신생물(neoplasia), 또는 심혈관 또는 뇌혈관 장애를 포함한다. 따라서, 일부 양태에서, 본 발명은 MK2-매개된 질환 또는 장애 치료를 필요로 하는 환자에서 MK2-매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 제공된 화합물 또는 이의 조성물을 투여함을 포함한다. 이러한 MK2-매개된 질환 또는 장애는 본원에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 양태에서, MK2-매개된 질환 또는 장애는 자가면역 장애, 만성 및/또는 급성 염증성 장애, 및/또는 자가-염증성 장애이다. 예시적인 자가면역 및/또는 염증성 및/또는 자가-염증성 장애는 다음을 포함한다: 염증성 장 질환(예를 들면, 궤양성 대장염 또는 크론병), 다발성 경화증, 건선, 관절염, 류머티스성 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 강직성 척추염, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 가족성 한냉 자가염증성 증후군, 신생아 발생 다기관 염증성 질환, TNF 수용체 관련 주기적 증후군, 급성 및 만성 췌장염, 죽상동맥경화증, 통풍, 강직성 척추염, 섬유성 장애(예를 들면, 간 섬유증 또는 특발성 폐섬유증), 신증, 유육종증, 경피증, 아나필락시스, 당뇨병(예를 들면, 1형 진성 당뇨병 또는 2형 진성 당뇨병), 당뇨병성 망막증, 스틸병, 혈관염, 유육종증, 폐 염증, 급성 호흡 곤란 증후군, 습성 및 건성 노화-관련 황반 변성, 자가면역성 용혈 증후군, 자가면역성 및 염증성 간염, 자가면역성 신경증, 자가면역성 난소 부전, 자가면역성 고환염, 자가면역성 혈소판감소증, 실리콘 보형물 관련 자가면역성 질환, 쇼그렌 증후군, 가족성 지중해 열, 전신성 홍반성 낭창, 혈관염 증후군(예를 들면, 측두, 다카야스 및 거대세포 동맥염, 베체트병 또는 베게너 육아종증), 백반증, 자가면역성 질환의 이차 혈액학적 징후(예를 들면, 빈혈), 약물-유발성 자가면역, 하시모토 갑상선염, 뇌하수체염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 금속-유발성 자가면역, 중증 근무력증, 천포창, 자가면역성 난청(예를 들면, 메니에르병), 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, HW-관련 자가면역성 증후군, 길랑-바레병, 애디슨병, 항인지질 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 셀리악병, 쿠싱 증후군, 피부근염, 특발성 부신 위축증, 특발성 혈소판감소증, 가와사키 증후군, 램버트-이튼 증후군, 악성 빈혈, 화분증, 결정성 다발동맥염, 원발성 담관 간경병증, 원발성 경화성 담관염, 레이노 증후군, 라이터 증후군, 재발성 다발 연골염, 슈미트 증후군, 갑상선 중독증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 외독소-유발성 독소 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 사구체신염, 복막염, 간질성 방광염, 과산소-유발성 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 혈관염, 이식편대 숙주 반응(예를 들면, 이식편대 숙주 질환), 동종이식편 거부반응(예를 들면, 급성 동종이식편 거부반응 또는 만성 동종이식편 거부반응), 조기 이식 거부반응(예를 들면, 급성 동종이식편 거부반응), 재관류 손상, 통증(예를 들면, 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증, 또는 섬유근육통), 만성 감염, 수막염, 뇌염, 심근염, 치은염, 수술후 외상, 조직 손상, 외상성 뇌 손상, 전장염, 부비감염, 포도막염, 눈 염증, 시신경염, 위궤양, 식도염, 복막염, 치주염, 피부근염, 위염, 근염, 다발근육통, 폐렴 및 기관지염.

일부 양태에서, MK2-매개된 질환 또는 장애는 섬유성 장애이다. 예시적 섬유성 장애는 전신 경화증/경피증, 루푸스 신염, 결합 조직 질환, 창상 치유, 외과적 반흔, 척수 손상, CNS 반흔, 급성 폐 손상, 폐섬유증(예를 들면, 특발성 폐섬유증 또는 낭성 섬유증), 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 급성 폐 손상, 약물-유발성 폐 손상, 사구체신염, 만성 신장 질환(예를 들면, 당뇨병성 신증), 고혈압-유발성 신증, 소화관 또는 위장 섬유증, 신장 섬유증, 간 또는 담관 섬유증, 간 섬유증(예를 들면, 비알콜성 지방간염, C형 간염, 또는 간세포 암종), 간경병증(예를 들면, 원발성 담관 간경병증 또는 지방간 질환으로 인한 간경병증(예를 들면, 알콜성 및 비알콜성 지방증)), 방사선-유발성 섬유증(예를 들면, 두경부, 위장 또는 폐), 원발성 경화성 담관염, 재협착증, 심장 섬유증(예를 들면, 심내막심근 섬유증 또는 심방 섬유증), 안과적 반흔, 섬유경화증, 섬유성 암, 유섬유종, 섬유종, 섬유선종, 섬유육종, 이식 동맥병증, 켈로이드, 종격 섬유증, 골수 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 괴상 섬유증, 및 신생물성 전신 섬유증을 포함한다.

일부 양태에서, MK2-매개된 질환 또는 장애는 대사 장애이다. 예시적 대사 장애는 비만, 스테로이드-내성, 포도당 불내성, 및 대사 증후군을 포함한다.

일부 양태에서, MK2-매개된 질환 또는 장애는 신생물이다. 예시적 신생물은 암이다. 일부 양태에서, 예시적 신생물은 혈관신생 장애, 다발성 골수종, 백혈병(예를 들면, 급성 림프구성 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 또는 전골수성 백혈병), 림프종(예를 들면, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 모발 세포 림프종, 버킷 림프종, 비만 세포 종양, 호지킨병 또는 비-호지킨병), 골수이형성 증후군, 섬유육종, 횡문근육종; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종; 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암, 카포시 육종, 흑색종, 기형종, 횡문근육종, 전이성 및 골 장애 뿐만 아니라, 골, 구강/인두, 식도, 후두, 위, 장, 결장, 직장, 폐(예를 들면, 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암), 간, 췌장, 신경, 뇌(예를 들면, 신경교종 또는 다형성 교모세포종), 두경부, 인후, 난소, 자궁, 전립선, 고환, 방광, 신장, 유방, 담낭, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암을 포함한다.

일부 양태에서, MK2-매개된 장애는 심혈관 또는 뇌혈관 장애이다. 심혈관 장애의 예는 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화성 관상동맥의 재협착증, 급성 관상동맥 증후군, 심근 경색증, 심장-동종이식 혈관병증 및 뇌졸중을 포함한다. 뇌혈관 질환의 예는 염증 또는 아폽토틱(apoptotic) 요소에 의한 중추 신경계 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증, 척수 손상, 신경성 허혈 및 말초 신경병증을 포함한다.

예시

아래 실시예들에 나타낸 바와 같이, 예시적인 특정 양태에서, 화합물들은 하기 일반적인 과정에 따라 제조한다. 일반적인 방법들이 본 발명의 특정 화합물들의 합성을 보여주지만, 하기 일반적인 방법들, 및 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 공지된 기타 방법들은 본원에 기술된 바와 같은 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 서브클래스 및 종에 적용될 수 있음을 인식할 것이다.

본 발명의 에난티오머 풍부 화합물들은 키랄 출발 물질을 사용하여 에난티오머 풍부 형태로 제조하였거나, 키랄 크로마토그래피를 사용하여 라세미성 출발 물질과의 반응 후 분리하였다. 라세미성 또는 부분입체이성체 혼합물로서 제조된 화합물의 경우, 키랄 출발 물질을 사용하거나 키랄 크로마토그래피를 수행함으로써 단일 이성체를 광학적으로 순수한 형태로 제조할 수 있다.

다음의 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한, 반응은 실온 또는 주위 온도인 18 내지 25℃ 범위에서 수행되었다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매의 증발을 감압하에 회전 증발기를 사용하여 수행하였다. 일반적으로, 반응 과정에 TLC 또는 LCMS가 뒤따르고 반응 시간이 대표적이다. 수율은 설명만을 위한 것이며 반드시 부단한 공정 개발에 의해 얻을 수 있는 것은 아니다.

마이크로파 반응은 Biotage Explorer 반응 마이크로파 시스템에서 수행되었다. ¹H NMR 데이터는 테트라메틸실란(TMS) 또는 잔류 용매 기준으로 백만 분율(ppm)로 주어진 주요 진단 양성자에 대한 델타 값이다. ¹H NMR 스펙트럼은 400MHz에서 측정되었다. 용매 비는 용적:용적(v/v) 용어로 주어진다. 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 HPLC 구성요소가 일반적으로 Agilent 또는 Shimadzu LCMS-2020 장비로 구성된 LCMS 시스템에서 생성되었으며 산성 용출액(예를 들면, 0.1% 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 함께 0 내지 95% 물/아세토니트릴의 구배를 사용함)으로 용출하는 Sepax BR-C18(4.6×50mm, 3㎛) 컬럼 또는 유사물 상에서 수행하였다. 크로마토그램은 전기분무(ESI) 양성, 음성 및/또는 UV였다. m/z에 대한 LCMS 값은 전체적으로 제공되며 일반적으로 모 질량(parent mass)을 나타내는 이온만 보고된다. 달리 언급되지 않는 한, 인용된 값은 양이온 모드에 대한 (M+H) 또는 (M+1)이다. 분취용 HPLC는 용출액으로서 감소하는 극성 혼합물, 예를 들면, 1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 아세토니트릴의 감소하는 극성 혼합물을 사용하는 C₁₈ 역상 실리카 상에서 수행하였다.

에난티오머 풍부 중간체들 및 최종 화합물들은 시판중인 키랄 물질을 사용하여 합성하였으며 기록된 이들의 입체화학은 절대적이다. 달리 명시하지 않는 한, 출발 물질은 시판중이거나 공지된 방법들에 따라 합성하였다.

약어 표

아래 실시예들에서 사용되는 화합물 번호들은 상기 표 1에 제시된 화합물 번호들에 상응한다.

통상의 중간체의 합성

반응식 1A

S1 -단계 1: 6- 아미노퀴놀린 -5-카보니트릴( S1 -2)의 합성

　디메틸포름아미드(1L) 중의 6-니트로퀴놀린(100g, 0.57mol)의 용액에 수산화칼륨(96.4g, 1.7mol) 및 에틸 시아노아세테이트(183.3mL, 1.7mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물에, 30% HCl(1.0L)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨(800g) 용액으로 염기성화시키고, 고체를 형성하였다. 상기 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 이후, 20용적의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 60℃로 가열하고, 목탄(20.0g)으로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 황색 고체를 건조시켜 표제 화합물 S1 -2(55.0g, 56%)를 수득하였다.

S1 -단계 2: 6- 브로모퀴놀린 -5-카보니트릴( S1 -3)의 합성

아세토니트릴(1.3L) 중의 6-아미노퀴놀린5-카보니트릴(S1 -2)(55.0g, 325mmol)의 용액에 3급-부틸 니트라이트(102mL, 858.5mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후,　브롬화구리(II)(115g, 520mmol)를　0℃에서 첨가하고, 교반한 다음, 12시간 동안 60℃로 가온시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(2.5L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 메탄올(2.5L) 중의 2% 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축하면서 형성된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 S1-3(45.0g, 62%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

S1 -단계 3: 메틸 1- 아미노티에노[3,2-f]퀴 놀린-2-카복실레이트( S1 -4)의 합성

메탄올(500mL) 중의 6-브로모퀴놀린-5-카보니트릴(S1 -3)(45.0g, 193mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(20.8g, 386mmol)에 이어서 메틸 티오글리콜레이트(30.7g, 289.6mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 물로 희석시키고, 실온에서 15분 동안 교반하고 이후 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 S1 -4(40g, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다.

S1 -단계 4: 메틸 1- 브로모티에노[3,2-f]퀴놀린 -2-카복실레이트( S1 -5)의 합성

아세토니트릴(1000mL) 중의 메틸 1-아미노티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트(S1-4)(40g, 154.8mmol)의 용액에 3급-부틸 니트라이트(27.6mL, 232mmol)를 0℃에서 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에, 브롬화구리(II)(41.5g, 185.8mmol)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 물(3.0L)로 희석시키고, 클로로포름(3.0L) 중의 2% 메탄올로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 S1-5(20g, 40%)를 담황색 고체로서 수득하였다.

S1 -단계 5: 메틸 1-[[(2R)-2-(3급- 부톡시카보닐아미노 )프로필]아미노] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트(S1-6)의 합성

톨루엔(140mL) 중의 메틸 1-브로모티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트(S1 -5)(14g, 43.4mmol)의 용액에 탄산세슘(28.3g, 86.9mmol) 및 (R)-3급-부틸 1-아미노프로판-2-일카바메이트(11.3g, 65.0mmol, 하기 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조함)를 실온에서 첨가하고, 15분 동안 탈기시켰다. 생성된 혼합물에, BINAP(2.7g, 4.3mmol) 및 Pd₂(dba)₃(3.9g, 4.3mmol)를 실온에서 첨가하고, 다시 10분 동안 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 S1 -6(12g, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

S1 -단계 6: 메틸 1-[[(2R)-2-아미노프로필]아미노] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트( S1 -7)의 합성

디클로로메탄(120mL) 중의 메틸 1-[[(2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필]아미노]티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트(S1-6)(11g, 26.0mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(24.0g, 211.8mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄(3×20mL)과 공증류시켜 표제 화합물 S1 -7(9.0g, 조악함)을 담황색 고체로서 수득하였다.

S1 -단계 7: (14R)-14-메틸-20- 티아 -16,17,18- 트리아자테트라사이클로옥타데카 -2(6),3(8),4,9(16),10,12-헥산-15-온(S1-8)의 합성

메탄올(640mL) 중의 메틸 1-[[(2R)-2-아미노프로필]아미노]티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트(S1-7)(9.0g, 28.5mmol)의 트리플루오로아세테이트 염의 용액에 나트륨 메톡사이드(7.7g, 142.7mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 물로 희석시키고, 15분 동안 교반하고, 이 동안 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 S1 -8(4.5g, 55%)을 녹색 고체로서 수득하였다.

S1 -단계 8: 디-3급-부틸 (20R)-20-메틸-21-옥소-34-티아-26,27,28-트리아자테트라사이클로옥타데카-8(12),9(14),10,15(26),16,18-헥사엔-27,28-디카복실레이트(S1-9)의 합성

디클로로메탄(100mL) 중의 (14R)-14-메틸-20-티아-16,17,18-트리아자테트라사이클로옥타데카-2(6),3(8),4,9(16),10,12-헥산-15-온(S1-8)(4.5g, 15.9mmol)의 용액에, 4-디메틸아미딘노피리딘(0.5g, 4.0mmol) 및 트리에틸아민(5.5mL, 39.7mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 10분 동안 교반한 다음, 디-3급-부틸디카바메이트(15.5mL, 67.5mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 S1 -9(6.8g, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 484.2.

S1 -단계 9: 디-3급-부틸 (20R)-20-메틸-26-옥시도-21-옥소-35-티아-27,28-디아자-26-카아조니아테트라사이클로옥타데-8(12),9(14),10,15(26),16,18-헥사엔-27,28-디카복실레이트(S1-10)의 합성

디클로로메탄(200mL) 중의 디-3급-부틸 (20R)-20-메틸-21-옥소-34-티아-26,27,28-트리아자테트라사이클로옥타데카-8(12),9(14),10,15(26),16,18-헥사엔-27,28-디카복실레이트(S1-9)(6.8g, 14.0mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (3.6g, 21.0mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙냉수로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 S1 -10(6.5g, 92%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 500.1.

S1 -단계 10: 디-3급-부틸 (20R)-16-클로로-20-메틸-21-옥소-34-티아-26,27,28-트리아자테트라사이클로옥타데카-8(13),9,11(16),14(26),15(17),18-헥사엔-27,28-디카복실레이트(S1-11)의 합성

디메틸포름아미드(100mL) 중의 디-3급-부틸 (20R)-20-메틸-26-옥시도-21-옥소-35-티아-27,28-디아자-26-아조니아테트라사이클로옥타데카-8(12),9(14),10,15(26),16,18-헥사엔-27,28-디카복실레이트(S1-10)(4.0g, 8.0mmol)의 용액에 염화옥살릴(1.03mL, 12.0mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 물로 희석시키고, 5분 동안 교반하고, 이 동안 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과에 의해 단리시키고, 석유 에테르로 세척하여 표제 화합물 S1 -11(3.9g, 93%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 518.1.

S1 -단계 11: (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S1-12)의 합성

디클로로메탄(30.0mL) 중의 디-3급-부틸 (20R)-16-클로로-20-메틸-21-옥소-34-티아-26,27,28-트리아자테트라사이클로옥타데카-8(13),9,11(16),14(26),15(17),18-헥사엔-27,28-디카복실레이트(S1-11)(3.0g, 5.8mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3.3g, 28.9mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 3회 공증류시켰다. 수득한 잔류물을 포화 중탄산 용액(pH~8)으로 염기성화시키고, 고체를 형성하였다. 상기 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 S1-12(1.8g, 96%)를 황색 고체로서 수득하였다.

반응식 1B: S1 -8의 대안적인 합성

DMF(7.75L) 중의 화합물 S1 -4(200g, 775mmol)의 용액을 0℃에서 질소하에 냉각시켰다. NaH(37.2g, 930mmol, 무기물 중 60%)를 0.5시간에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가의 0.5시간 동안 교반하고, 화합물 S2 -6(185.5g, 783mmol)을 0.5시간에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, TLC 분석은 출발 물질이 거의 소모되었음을 보여주었다. 물(4L)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, 수성 HCl(4L, 1N)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Na₂CO₃을 첨가하여 pH 8로 조정하고, 생성된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척한 다음, DCM(2.0L)에 용해시켰다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(2.0L) 중에서 1시간 동안 슬러리화한 다음, 여과하였다. 여과 케이크를 진공하에 건조시켜 화합물 S1-6(196g, 수율 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.

DCM(5.4L) 중의 화합물 S1 -6(450g, 1.08mol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(989g, 8.67mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 교반하면서 수성 NaHCO₃(10.0L의 H₂O 중 1.0kg)에 부어넣었다. 두 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 S1 -7을 유리 염기(330g, 수율 96%)로서 갈색 오일로서 수득하였다.

메탄올(9L) 중의 S1 -7 유리 염기(170g, 0.54mol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(29g, 0.54mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 물(7.0L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨 다음, DCM(3.0L) 중에서 1시간 동안 슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 S1 -8(274g, 수율 90%)을 황색 고체로서 수득하였다.

반응식 2A

S2 -단계 1: (R)-2-(3급- 부톡시카보닐아미노 )프로필 메탄설포네이트(S2-2)의 합성

디클로로메탄(100mL) 중의 (R)-3급-부틸 1-하이드록시프로판-2-일카바메이트(S2-1)(10.0g, 57mmol)의 용액에, 트리에틸아민(8.65g, 86mmol) 및 디클로로메탄에 용해시킨 메탄설포닐클로라이드(5mL, 63mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하고 이후 반응 혼합물을 디클로로메탄(200mL)과 물(100mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 0.1M HCl 용액(50mL), 중탄산나트륨 용액(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 S2-2(2g, 83%)를 담황색 고체로서 수득하였다.

S2 -단계 2: (S)-3급-부틸 1- 아지도프로판 -2-일카바메이트( S2 -3)의 합성

디메틸설폭사이드(75.0mL) 중의 (R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필 메탄설포네이트(S2-2)(12g, 47mmol)의 용액에 아지드화나트륨(3.7g, 57mmol)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 45℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(200mL)과 빙냉수(100mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 S2 -3(6.0g, 64%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

S2 -단계 3: (R)-3급-부틸 1-아미노프로판-2-일카바메이트( S2 -4)의 합성

에틸 아세테이트(50.0mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-아지도프로판-2-일카바메이트(S2-3)(6.0g, 30mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(2.3g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기(1atm)하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 S2 -4(4.8g, 92%)를 담황색 고체로서 수득하였다.

반응식 2B

메탄올(1.0L) 중의 (R)-아미노프로판-1-올(100g, 1.33mol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. TEA(278mL, 2.0mol) 및 Boc₂O(320g, 1.47mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM(1.0L)에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 수성 NH₄Cl로 세척하였다. 수성 상을 DCM(0.2L)으로 재추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 수성 NH₄Cl로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 S2 -1을 점성 오일(240g)로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

DCM(5.5L) 중의 이미다졸(562g, 8.26mol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 DCM(1.9L) 중의 염화티오닐(180mL, 2.48mol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, DCM(2.6L) 중의 화합물 S2 -1(상기 단계로부터 수득함)의 용액을 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수성 시트르산(7.2L, 10%)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(10L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 S2 -5를 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

아세토니트릴(5.0L) 중의 조악한 화합물 S2 -5(320g)의 용액에 RuCl₃(150mg, 0.725mmol)에 이어서 물(3.3L) 중의 NaIO₄(310g, 1.45mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, DCM(5.0L) 및 물(5.0L)을 첨가함에 의해 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 S2-6(218g)을 갈색 고체로서 수득하였다.

(S)-3-클로로-10-( 하이드록시메틸 )-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-1)의 합성

표제 화합물은 (R)-3급-부틸 (1-아미노프로판-2-일)카바메이트를 (S)-3급-부틸 4-(아미노메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트로 대체하고 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S1-12)과 동일한 방식으로 합성하였다. 이로써 표제 화합물 INT -1을 제공하였다. 문헌참조: Anderson, D.; Meyers, M. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 4878-4881.

(R)-3급-부틸 3-아미노-10-메틸-8-옥소-10,11- 디하이드로 -8H-[1,4] 디아제피 노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-12(9H)-카복실레이트(INT-2)의 합성

THF 중의 (R)-디-3급-부틸 3-클로로-10-메틸-8-옥소-10,11-디하이드로-8H-[1,4]디아제피노-[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-9,12-디카복실레이트(S1-11)(400mg, 0.7mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 Pd₂(dba)₃(76mg, 0.07mmol) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)바이페닐(65mg, 0.18mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 진공을 가함으로써 간단히 탈기시킨 다음, 질소로 3회 플러슁하였다. 이후, 리튬 헥사메틸디실라지드(THF 중 1.0M)(1.9mL, 1.9mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 냉수(10.0mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3×15mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 INT -2(180mg, 58%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 399.1.

(R)-3-아미노-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-3)의 합성

(R)-3급-부틸 3-아미노-10-메틸-8-옥소-10,11-디하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-12(9H)-카복실레이트(INT-2)(8.0mg, 0.02mmol) 를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 이 용액에 트리플루오로아세트산(0.5mL, 6.49mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 재용 해시키고, 실리카 겔 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄(0 내지 10%) 중 8:1 MeOH/NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물 INT -3(4.0mg, 67% 수율)을 수득하였다.

(R)-디-3급-부틸 3- 브로모 -10-메틸-8-옥소-10,11- 디하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-9,12-디카복실레이트(INT-4)의 합성

디메틸포름아미드(70.0mL) 중의 (R)-9,12-비스(3급-부톡시카보닐)-10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린 4-옥사이드(S1 -10)(2.5g, 5.0mmol)의 용액에 옥시브롬화인(2.15g, 7.5mmol)을 0℃에서 분할하여 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 물로 희석시키고, 5분 동안 교반하여 고체를 형성하였다. 수득한 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 표제 화합물 INT -4(2.4g, 78%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 562.1.

(R)-3- 브로모 -10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-5)의 합성

디클로로메탄(90.0mL) 중의 (R)-디-3급-부틸 3-브로모-10-메틸-8-옥소-10,11-디하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-9,12-디카복실레이트(INT-4)(1.4g, 2.5mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(36.0mL, 12.4mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 3회 공증류시켰다. 수득한 조악한 고체를 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH ~8로 희석시키고, 10분 동안 교반하였다. 이때 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 INT -5(830mg, 88%)를 황색 고체로서 수득하였다.

(R)-3-하이드록시-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 -[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-6)의 합성

10mL 마이크로파 바이알에서, 반응식 1A에서 합성된 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S1-12)(0.1g, 0.315mmol)을 1mL의 H₂O가 함유된 3mL의 빙초산에 현탁시켰다. 상기 바이알을 밀봉하고 Biotage Explorer 마이크로파 반응기에서 130℃에서 3시간 동안 조사하였다. 반응을 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 3회 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 여액을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 디클로로메탄(0 내지 10%) 중 8:1 MeOH/NH₄OH로 크로마토그래피하였다. 침전물 및 크로마토그래피로 단리시킨 생성물을 합하여 표제 화합물 INT -6(0.080g, 0.267mmol, 85% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다.

(R)-3-하이드록시-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 -[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-6)의 대규모 합성

(R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S1-12, 40g, 0.126mol)을 100mL의 H₂O가 함유된 300mL의 빙초산에 현탁시켰다. 혼합물을 110℃에서 4일 동안 교반한 다음, 냉각시키고 농축 건조시켰다. 수산화암모늄(28 내지 30% 수성)(200mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 케이크를 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트(350mL) 중에서 1시간 동안 슬러리화한 다음, 여과하였다. 케이크를 진공하에 건조시켜 INT -6을 황색 고체(33g, 87.6%)로서 수득하였다.

((R)-3-머캅토-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-7)의 합성

디메틸포름아미드(2.0mL) 중의 S1 -12(150mg, 0.5mmol)의 용액에 황화수소나트륨(30% w/v, 52.9mg, 0.9mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 1N HCl(pH ~ 2)로 산성화시켜 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 INT -7(100mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다.

에틸 4-아미노-2-( 메틸티오 )피리미딘-5-카복실레이트( INT -8)의 합성

15mL 바이알에서, 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트(1.00g, 4.30mmol)를 THF(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(2.00ml, 14.35mmol)에 이어서 암모니아(2ml, 4.30mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후에, 용매를 증발시키고, 조악한 혼합물을 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트(0 내지 40%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 INT -8(0.72g, 3.38mmol, 79% 수율)을 고체로서 제공하였다.

반응식 3

2-((4,6- 디플루오로피리미딘 -2-일) 옥시 )-N,N-디메틸에탄아민( S3 -2a) 및 2-((2,6-디플루오로피리미딘-4-일)옥시)-N,N-디메틸에탄아민(S3-2b)의 합성

테트라하이드로푸란(8mL) 중의 2,4,6-트리플루오로피리미딘(S3 -1)(0.370ml, 4.48mmol)을 20mL 환저 플라스크에 용해시켜 무색 용액을 제공하였다. 2-(디메틸아미노)에탄올(0.450ml, 4.48mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 디클로로메탄(0 내지 10%) 중 8:1 MeOH/NH₄OH로 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜, 표제 화합물(S3 -2a)(0.500g, 2.462mmol, 55% 수율) 및 (S3 -2b)(0.045g, 0.224mmol, 5% 수율)을 분리시킬 수 없는 혼합물로서 수득하였다. 이 혼합물을 후속 단계에서 그대로 사용하였다.

2-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )-6- 플루오로피리미딘 -4-아민( S3 -3a)의 합성

MeOH 중 7N 암모니아(0.352mL, 2.461mmol)를 메탄올(3mL) 중의 2-((4,6-디플루오로피리미딘-2-일)옥시)-N,N-디메틸에탄아민(S3-2a)(0.5g, 2.461mmol) 및 2-((2,6-디플루오로피리미딘-4-일)옥시)-N,N-디메틸에탄아민(S3-2b)(0.045g, 0.221mmol)의 용액에 첨가하였다. 이후, 반응을 70℃로 가온시켰다. 가열 30분 후에 백색 침전물이 형성되었다. 반응을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(수성)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 더 추출하였다. 합합 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물 S3 -3a(0.246g, 1.230mmol, 50% 수율)를 수득하였다.

6-플루오로-2-( 옥세탄 -3- 일옥시 )피리미딘-4-아민( INT -9a) 및 4-플루오로-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-2-아민(INT-9b)의 합성

2-(디메틸아미노)에탄올을 옥세탄-3-올로 대체하고 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민(S3-3a)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 단리시켜 표제 화합물 INT -9a(0.266g, 1.437mmol, 62% 수율)를 수득하였다. 소량의 4-플루오로-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-2-아민(INT-9b)도 부산물로서 단리시켰다.

( rac ) -6-플루오로-2-((1- 메틸피페리딘 -3-일) 옥시 )피리미딘-4-아민( INT -10)의 합성

2-(디메틸아미노)에탄올을 1-메틸피페리딘-3-올로 대체하고 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민(S3-3a)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 단리시켜 표제 화합물 INT -10(20mg, 41% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 227.0.

6-플루오로-2-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )피리미딘-4-아민( INT -11)의 합성

2-(디메틸아미노)에탄올을 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올로 대체하고 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민(S3-3a)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 단리시켜 표제 화합물 INT -11(60mg, 51.6%)을 무색의 점착성 고체로서 수득하였다.

(R)-6-플루오로-2-((1- 메틸피롤리딘 -3-일) 옥시 )피리미딘-4-아민( INT -12)의 합성

2-(디메틸아미노)에탄올을 (R)-1-메틸피롤리딘-3-올로 대체하고 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민(S3-3a)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 단리시켜 표제 화합물 INT -12(60mg, 51.6%)(140mg, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 213.1.

4,6- 디플루오로 -2-((3- 메틸옥세탄 -3-일)메톡시)피리미딘( INT -13) 및 2,4- 디플루오로 -6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리미딘(INT-14)의 합성

20mL 바이알에서, (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올(0.744ml, 7.46mmol), 탄산세슘(2.430g, 7.46mmol) 및 2,4,6-트리플루오로피리미딘(S3 -1)(1g, 7.46mmol)을 10mL의 무수 THF에 용해시켜 무색 현탁액을 제공하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨(수성)에 부어넣고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사 분리하고, 실리카 겔 상에서 농축시키고, 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 이성체 INT -13 및 INT -14의 분리시킬 수 없는 1.3:1 혼합물을 제공하였고, 4,6-디플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리미딘 INT -13이 유리하다. 혼합물을 후속 단계에서 그대로 사용하였다.

6-플루오로-2-((3- 메틸옥세탄 -3-일)메톡시)피리미딘-4-아민( INT -15a) 및 4-플루오로-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리미딘-2-아민(INT-15b)의 합성

20mL 바이알에서, 상기 단리시킨 혼합물을 메탄올 중의 10mL의 7N NH₃ 중에서 40℃로 밤새 가열하였다. 완료시, 반응을 냉각시키고, 감압하에 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 6-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리미딘-4-아민(INT -15a)을 보다 극성인 분획(0.557g, 2.6mmol, 35.0% 수율)으로서 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 단리시켰다. 소량의 4-플루오로-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리미딘-2-아민(INT-15b)도 부산물로서 단리되었다.

4,6- 디플루오로 -2-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘( INT -16) 및 2,4- 디플루오로 -6-(2-메톡시에톡시)피리미딘(INT-17)의 합성

(3-메틸옥세탄-3-일)메탄올을 2-메톡시에탄올로 대체하고 4,6-디플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리미딘(INT-13)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 이로써 표제 화합물 INT -17 및 INT -16의 분리시킬 수 없는 혼합물(1:1)을 무색 액체로서 제공하였다.

4-플루오로-6-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘-2-아민( INT -18) 및 6-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-아민(INT-19)의 합성

20mL 바이알에서, 2,4-디플루오로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘(INT -17)과 4,6-디플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘(INT-16)의 혼합물(1:1)을 이이서 물 중 10mL의 30% NH₃ 중에서 65℃로 가열하였다. 완료시, 반응을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이후, 유기 분획을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 INT -18 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.62 (1H), 5.09 (br s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.39 (s, 3H) 및 INT -19 ¹H　NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.67 (1H), 5.10 (br s, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.40(s, 3H)를 개별 분획으로서 제공하였다.

(S)-2,4- 디플루오로 -6-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 옥시 )피리미딘( INT -20) 및 (S)-4,6-디플루오로-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘(INT-21)(1.00:0.77)의 합성

(3-메틸옥세탄-3-일)메탄올을 (S)-테트라하이드로푸란-3-올로 대체하고 4,6-디플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리미딘(INT-13)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. (S)-2,4-디플루오로-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘(INT-20)과 (S)-4,6-디플루오로-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘(INT-21)(1.00:0.77)의 분리시킬 수 없는 혼합물을 단리시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(S)-4-플루오로-6-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 옥시 )피리미딘-2-아민( INT -22) 및 (S)-6-플루오로-2-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 옥시 )피리미딘-4-아민( INT -23)(1.00:0.77)의 합성

4-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-아민(INT -18) 및 6-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-아민(INT-19)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 표제 화합물 INT -22 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.04 (br s, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.44 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 4H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H) 및 INT -23 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (br s, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 4H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H)의 혼합물을 제공하고, 이는 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 분리하였다.

( R )-2,4- 디플루오로 -6-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 옥시 )피리미딘( INT -24) 및 ( R )-4,6-디플루오로-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘(INT-25)(1.3:1)의 합성

(3-메틸옥세탄-3-일)메탄올을 ((R)-테트라하이드로푸란-3-올로 대체하고 4,6-디플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리미딘(INT-13)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. (R)-2,4-디플루오로-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘(INT-24)과 (R)-4,6-디플루오로-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘(INT-25)(1.3:1)의 분리시킬 수 없는 혼합물을 단리시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.

( R )-4-플루오로-6-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 옥시 )피리미딘-2-아민 및 ( R )-6-플루오로-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-아민(1.3:1)의 합성

(R)-2,4-디플루오로-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘(INT -24)과 (R)-4,6-디플루오로-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘(INT-25)의 혼합물로부터 출발하고 4-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-아민(INT-18) 및 6-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-아민(INT-19)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 표제 화합물 INT -26 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.64 (s, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.13 (br s, 2H), 4.05-3.88 (m, 4H), 2.18-2.16 (m, 2H) 및 INT -27 ¹H　NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.61 (s, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.10 (br s, 2H), 3.96-3.86 (m, 4H), 2.21-2.11 (m, 2H)의 혼합물을 제공하고 이는 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 분리하였다.

반응식 4

S4 -단계 1: N-3급-부틸-6-클로로-2-요오도-피리미딘-4-아민( S4 -2)의 합성

테트라하이드로푸란(15.0mL) 중의 수소화나트륨(122mg, 5.1mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민(399mg, 5.4mmol)의 교반된 용액에 4,6-디클로로-2-요오도-피리미딘(S4-1)(1.0g, 3.6mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 2 내지 5% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(100 내지 200메쉬)로 정제하여 표제 화합물 S4 -2(480mg, 42.3%)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 312.0.

S4 -단계 2: ( rac )-N-3급-부틸-6-클로로-2-[(1-메틸-3- 피페리딜 ) 옥시 ]피리미딘-4-아민(S4-3)의 합성

테트라하이드로푸란(10.0mL) 중의 수소화나트륨(18mg, 0.7mmol)의 용액에 (rac)-1-메틸피페리딘-3-올(85mg, 0.7mmol) 및 N-3급-부틸-6-클로로-2-요오도-피리미딘-4-아민(S4-2)(200mg, 0.6mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 S4 -3(100mg, 52%)을 고무질 액체로서 수득하였다. MS: m/z 299.1 (M+H).

S4 -단계 3: ( rac )-6-클로로-2-[(1-메틸-3- 피페리딜 ) 옥시 ]피리미딘-4-아민(S4-4)의 합성

디클로로메탄(6.0mL) 중의 (rac )-N-3급-부틸-6-클로로-2-[(1-메틸-3-피페리딜)옥시]피리미딘-4-아민(S4 -3)(25mg, 0.1mmol)의 교반된 용액에 황산(4.1mg, 0.04mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 암모니아 수용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 S4 -4(10mg, 49%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

(R)-6-클로로-2-((1- 메틸피롤리딘 -3-일) 옥시 )피리미딘-4-아민( INT -28)의 합성

S4 -4의 합성의 단계 2에서 ( rac )-1-메틸피페리딘-3-올을 (R)-1-메틸피롤리딘-3-올로 대체하고 ( rac )-6-클로로-2-[(1-메틸-3-피페리딜)옥시]피리미딘-4-아민(S4 -4)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 표제 화합물 INT -28(90mg, 58%)을 회백색 고체로서 제공하였다.

반응식 5

S5 -단계 1: 2,6- 디클로로 -N-(4-메톡시벤질)피리미딘-4- 아민(S5-2)의 합성

t-부탄올(5.0mL) 중의 2,4,6-트리클로로피리미딘(2.0g, 0.01mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.2g, 0.02mol) 및 p-메톡시벤질 아민(1.6g, 0.012mol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 고체를 석유 에테르 중의 1 내지 10% 에틸 아세테이트로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 S5 -2(650mg, 17%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

S5 -단계 2: 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-2-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘-4-아민(S5-3)의 합성

테트라하이드로푸란(15.0mL) 중의 2,6-디클로로-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-4-아민(S5-2)(750mg, 2.6mmol)의 용액에 수소화나트륨(76.02mg, 3.2mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 2-에톡시에탄올(241.01mg, 3.2mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 25℃로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙냉수(30.0mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50.0mL) 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 S5 -3(550mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.

S5 -단계 3: 6-클로로-2-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘-4-아민( S5 -4)의 합성

디클로로메탄(10.0mL) 중의 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-아민(S5-3)(350mg, 1.1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 황산(212.05mg, 2.1mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 암모니아 용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄(2×100mL)으로 추출하였다. 유기층을 2×50mL의 물에 이어서 20mL의 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물 S5-4(200mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 204.1.

6-클로로-2-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )피리미딘-4-아민( INT -29)의 합성

S5-단계 2에서 2-메톡시에탄올을 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올로 대체하고 6-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-아민(S5-4)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 6-클로로-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피리미딘-4-아민 INT -29(120mg, 57%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS m/z (M+H): 272.3.

반응식 6

S6 -단계 1: 4,6- 디클로로 -2-요오도-피리미딘( S6 -2)의 합성

테트라하이드로푸란(40.0mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-2-아민(S6 -1)(5.0g, 30.5mmol)의 용액에 요오드화구리(I)(5.8g, 30.5mmol), 디요오도메탄(41.6g, 155.5mmol) 및 이소아밀 니트라이트(10.7g, 91.4mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 이를 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 에틸 아세테이트(60mL)에 용해시키고, 물(2×30mL)에 이어서 염수 용액(30mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 S6 -2(4.2g, 50%)를 담황색 고체로서 수득하였다.

S6 -단계 2: 6-클로로-2-요오도-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-4-아민( S6 -3)의 합성

t-부탄올(20.0mL) 중의 4,6-디클로로-2-요오도-피리미딘(S6 -2)(2.0g, 7.3mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.47g, 14.5mmol) 및 p-메톡시벤질 아민(1.0g, 7.3mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교? 7.38 (s, 1H). 반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(20.0mL)에 용해시키고, 유기층을 물(2×10mL)에 이어서 포화 염수 용액(1×10mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 S6 -3(1.8g, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 376.1.

S6 -단계 3: 메틸 4-클로로-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘-2-카복실레이트(S6-4)의 합성

메탄올(8.0mL) 중의 6-클로로-2-요오도-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-4-아민(S6-3)(1.0g, 2.6mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.1mL, 8.0mmol) 및 디클로로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체(108.6mg, 0.1mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 CO(g) 대기하에 5시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(20.0mL)에 용해시키고, 유기층을 물(2×10mL)에 이어서 염수(1×10mL) 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 S6 -4(800mg, 97%)를 갈색 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 308.2.

S6 -단계 4: 메틸 4-아미노-6- 클로로피리미딘 -2-카복실레이트( S6 -5)의 합성

메틸 4-클로로-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘-2-카복실레이트(S6 -4)(400mg, 1.3mmol)를 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(0.2mL, 6.5mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산(0.2mL, 6.5mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 디클로로메탄(20.0mL)으로 추출하였다. 이후, 유기층을 2×10mL의 물에 이어서 10mL의 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이후, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 클로로포름 중 1% 메탄올을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 S6 -5(110mg, 45%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

반응식 7

S7 -단계 1: N ⁴ -3급-부틸-6-플루오로-피리미딘-2,4-디아민( S7 -2)의 합성

밀봉성 튜브에서 1,4-디옥산/디메틸포름아미드(20.0mL, 1:1) 중의 4,6-디플루오로피리미딘-2-아민(1.0g, 7.6mmol)의 용액, 탄산칼륨(1.6g, 11.9mmol) 및 3급-부틸아민(1.7g, 23.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 냉수(10.0mL)로 희석시켜 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 공기 중 건조시켜 표제 화합물 S7 -2(1.2g, 85%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 185.1.

S7 -단계 2: N-3급-부틸-6-플루오로-2-요오도-피리미딘-4-아민( S7 -3)의 합성

테트라하이드로푸란(10.0mL) 중의 N⁴-3급-부틸-6-플루오로-피리미딘-2,4-디아민(S7-2)(2.1g, 11.4mmol)의 용액에 요오드화구리(I)(3.0g, 15.7mmol), 디요오도메탄(3.16mL, 39.2mmol), 및 아질산이소아밀(5.0mL, 34.2mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 S7 -3(1.5g, 45%)을 갈색 오일성 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 296.0.

S7 -단계 3: 메틸 4-(3급- 부틸아미노 )-6- 플루오로피리미딘 -2-카복실레이트(S7-4)의 합성

메탄올(20.0mL) 중의 N-3급-부틸-6-플루오로-2-요오도-피리미딘-4-아민(S7 -3)(1.5g, 5.1mmol)의 용액에 PdCl₂(dppf)(0.33g, 0.4mmol) 및 트리에틸아민(0.8g, 7.6mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20psi CO하에 4시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 S7 -4(800mg, 69%)를 갈색 액체로서 수득하였다.

S7 -단계 4: (4-(3급- 부틸아미노 )-6- 플루오로피리미딘 -2-일)메탄올( S7 -5)의 합성

메탄올(20.0mL) 중의 메틸 4-(3급-부틸아미노)-6-플루오로피리미딘-2-카복실레이트(S7-4)(800mg, 3.5mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(1.3g, 35.2mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응을 3시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 물(10.0mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(2×10.0mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 S7 -5(600mg, 86%)를 회백색 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 200.1

S7 -단계 5: N-(3급-부틸)-6-플루오로-2-( 요오도메틸 )피리미딘-4-아민( S7 -6)의 합성

디클로로메탄(20.0mL) 중의 (4-(3급-부틸아미노)-6-플루오로피리미딘-2-일)메탄올(S7-5)(600mg, 3.0mmol)의 용액에 이미다졸(512mg, 7.5mmol) 및 트리페닐포스핀(1.6g, 6.0mmol)을 첨가하고 이어서 요오드(382mg, 1.5mmol)를 25℃에서 분할하여 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨 용액(3.0mL)으로 켄칭시키고, 디클로로메탄(2×10mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 S7 -6(400mg, 43%)을 점성 고체로서 수득하였다.

S7 -단계 6: N-(3급-부틸)-6-플루오로-2-(피페리딘-1- 일메틸 )피리미딘-4-아민(S7-7)의 합성

아세토니트릴(5.0mL) 중의 피페리딘(82.6mg, 0.97mmol)의 용액에 탄산칼륨(220mg, 1.6mmol)을 첨가하고 이어서 N-(3급-부틸)-6-플루오로-2-(요오도메틸)피리미딘-4-아민(S7-6)(250mg, 0.8mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물(10.0mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물 S7 -7(170mg, 79%)을 담녹색 액체로서 수득하였다.

S7 -단계 7: 6-플루오로-2-(피페리딘-1- 일메틸 )피리미딘-4-아민( S7 -8)

디클로로메탄(15.0mL) 중의 N-(3급-부틸)-6-플루오로-2-(요오도메틸)피리미딘-4-아민(S7-7)(170mg, 0.6mmol)의 용액에 농축 H₂SO₄(0.3mL)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 디클로로메탄을 따라내고 생성된 고무질 고체에 몇 방울의 NH₃ 용액을 첨가하고 이어서 톨루엔(2×5mL)을 사용하는 공비증류로 조악한 생성물을 수득하였다. 고체를 클로로포름 중 10% 메탄올로 분쇄하였다(4×5mL) . 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 S7 -8(120mg, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 211.1.

반응식 8

S8 -단계 1: (S)-(3- 클로로 -8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [ 5',6':4,5]티에노 [3,2-f]퀴놀린-10-일) 메틸 메탄설포네이트 ( S8 -2)의 합성

디클로로메탄(5.0mL) 중의 S)-3-클로로-10-(하이드록시메틸)-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-1)(50mg, 0.1mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.86mL, 0.4mmol)에 이어서 메탄설포닐 클로라이드(0.24mL, 0.2mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 조악한 물질을 빙냉수로 희석시키고, 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 S8 -2(50mg, 81%)를 황색 고체로서 수득하였다.

S8 -단계 2: (S)-10-( 아지도메틸 )-3-클로로-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S8-3)의 합성

디메틸포름아미드(2.0mL) 중의 (S)-(3-클로로-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-10-일)메틸 메탄설포네이트(S8-2)(50.0mg, 0.1mmol)의 용액에 아지드화나트륨(15.78mg, 0.2mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 빙냉수로 희석시켜 고체가 형성되었다. 수득한 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 S8 -3(30mg, 69%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

S8 -단계 3: (S)-10-(아지도메틸)-3-((6-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S8-4)의 합성

1,4-디옥산(6.0mL) 중의 (S)-10-(아지도메틸)-3-클로로-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S8-3)(200mg, 0.5mmol)의 용액을 진공을 가함으로써 간단히 탈기시킨 다음, 질소로 플러슁하였다. 여기에 6-플루오로피리미딘-4-아민(75.4mg, 0.7mmol), Pd₂(dba)₃(50.9mg, 0.06mmol), 크산트포스(32.1mg, 0.06mmol) 및 탄산세슘(541.9mg, 1.6mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 물에 이어서 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 세척하여 S8 -4(80mg, 32%)를 담황색 고체로서 수득하였다.

S8 -단계 4: (S)-3급-부틸 ((3-((6-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-10-일) 메틸 ) 카바메이트 ( S8 -5)의 합성

테트라하이드로푸란/물(2:1)(6.0mL) 중의 (S)-10-(아지도메틸)-3-((6-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S8-4)(150mg, 0.3mmol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀(270mg, 1.0mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 디에틸 에테르에 이어서 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 세척하여 조악한 (R)-10-(아미노메틸)-3-((6-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(100mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. 단리된 조악한 물질을 디메틸포름아미드(5.0mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(86mg, 0.7mmol) 및 디-3급-부틸 디카바메이트(106mg, 0.4mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 S8 -5(20mg, 2단계 후 11%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 510.1.

6-플루오로-2-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)피리미딘-4-아민( INT -30)의 합성

S7-단계 6에서 피페리딘을 1-메틸피페라진으로 대체하고 6-플루오로-2-(피페리딘-1-일메틸)피리미딘-4-아민(S7-8)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 표제 화합물 INT -30(120mg, 88%)을 회백색 고체로서 제공하였다.

4-클로로-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-아민( INT -31)의 합성

10mL 환저 플라스크에서 4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-아민(0.047g, 0.285mmol) 및 1-메틸피페라진(0.032mL, 0.285mmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시켜 무색 용액을 제공하였다. 반응을 65℃로 가온시키고, 1시간 후에 반응이 탁해졌다. 반응을 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 농축시키고, 디클로로메탄(0 내지 10%) 중 8:1 MeOH/NH₄OH로 크로마토그래피하여 표제 화합물 INT -31(0.057g, 0.251mmol, 88% 수율)을 수득하였다.

N ¹ -(6- 플루오로피리미딘 -4-일)- N ² , N ² -디메틸에탄-1,2-디아민( INT -32)의 합성

10mL 환저 플라스크에서, 4,6-디플루오로피리미딘(0.305g, 2.63mmol) 및 K₂CO₃(0.363g, 2.63mmol)을 1,4-디옥산(5mL)에 첨가하여 무색 현탁액을 제공하였다. 여기에 N¹,N¹-디메틸에탄-1,2-디아민(0.287mL, 2.63mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 반응을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 디클로로메탄(0 내지 10%) 중 8:1 MeOH/NH₄OH로 크로마토그래피하여 표제 화합물 INT -32(0.290g, 1.577mmol, 60% 수율)를 수득하였다.

6-플루오로-N-(2- 메톡시에틸 )피리미딘-4-아민( INT -33)의 합성

10mL 환저 플라스크에서, 4,6-디플루오로피리미딘(.35mL, 4.13mmol) 및 휘니그 염기(Hunig's base)(0.722mL, 4.13mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시켜 무색 용액을 제공하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 2-메톡시에탄아민(0.322mL, 4.13mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 INT -33(0.318g, 1.859mmol, 45% 수율)을 수득하였다.

2,4- 디클로로 -6-( 피롤리딘 -1-일)-1,3,5- 트리아진(INT-34)의 합성

0℃에서 4mL THF 중의 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(662mg, 3.59mmol)에 휘니그 염기(732㎕, 4.19mmol)에 이어서 2mL THF 중의 피롤리딘(100㎕, 1.197mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후에 LCMS는 목적하는 질량을 주요 피크로서 그리고 더 적은 양의 디-피롤리딘 부가물을 나타냈다. 조악한 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 INT -34(223mg, 1.018mmol, 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 219.1 [M+H].

4-(4,6- 디클로로 -1,3,5- 트리아진 -2-일)모르폴린( INT -35)의 합성

피롤리딘을 모르폴린으로 대체하고 2,4-디클로로-6-(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진(INT-34)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 표제 화합물 INT -35를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 235.1 [M+H].

2,4- 디클로로 -6-(피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진( INT -36)의 합성

0℃에서 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(300mg, 1.627mmol) 및 탄산나트륨(259mg, 2.440mmol)에 테트라하이드로푸란(8mL)에 이어서 피페리딘(163㎕, 1.627mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 수분 내에 탁해졌다. 1시간 후에 LCMS는 목적하는 질량을 주요 생성물로서 그리고 일부 이-첨가 부가물(di-addition adduct)을 부 생성물로서 나타냈다. 조악한 물질을 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(INT-36, 주성분) 및 이부가물(부성분)의 혼합물을 수득하였다. LCMS m/z: 233.0 [M+H].

4,6- 디클로로 -N,N-디메틸-1,3,5- 트리아진 -2-아민( INT -37)의 합성

테트라하이드로푸란(8mL) 중의 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(300mg, 1.627mmol) 및 탄산세슘(689mg, 2.115mmol)에 디메틸아민(THF 중 1M(813㎕, 1.627mmol)을 0℃에서 적가하였다. 45분 후에, LCMS는 목적하는 질량을 주요 생성물로서 그리고 더 적은 양의 이-첨가 부가물을 나타내었다. 조악한 혼합물을 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 대부분 표제 화합물 INT -37 및 일부 바람직하지 않은 6-클로로-N²,N²,N⁴,N⁴-테트라메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민의 혼합물 144mg을 수득하였다. 상기 혼합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

2,4- 디클로로 -6-메톡시-1,3,5-트리아진( INT -38)의 합성

MeOH(32.500mL) 중의 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(300mg, 1.627mmol)에 중탄산나트륨(137mg, 1.627mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 NaCl (수성)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 INT -38(271mg, 1.506mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.14 (s, 3H).

2,4- 디클로로 -6-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)-1,3,5-트리아진( INT -39)의 합성

0℃에서 THF(8mL) 중의 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(150mg, 0.813mmol) 및 탄산세슘(583mg, 1.789mmol)에 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(120mg, 0.813mmol)를 한번에 첨가하였다. 여기에 휘니그 염기 2.2당량(313㎕)을 첨가하였다. 2시간 후 LCMS는 목적하는 질량을 주요 피크로서 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 INT-39(123mg, 0.482mmol, 59.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS m/z: 254.8 [M+H].

2,4- 디클로로 -6-(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일)-1,3,5-트리아진( INT -40)의 합성

3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로 대체하고 2,4-디클로로-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진(INT-39)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 표제 화합물 INT-40을 제공하였다. MS: m/z 268.9 [M+H].

(R)-2-클로로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복실산(INT-41)의 합성

20mL 바이알에서 (R)-에틸 2-클로로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(I-18)(0.112g, 0.232mmol)를 5mL의 4:1 메탄올/물 용액에 첨가 하였다. LiOH(0.371ml, 0.371mmol)를 첨가하고 반응을 35℃로 가온시켰다. 완료시, HCl(0.371ml, 0.371mmol)을 첨가하고, 생성물을 용액으로부터 침전시켰다. 반응을 여과하고, 고체를 냉수로 헹구고, 진공하에 건조시켜 화합물 INT -41(0.103g, 0.226mmol, 98% 수율)을 수득하였다.

(R)-3급-부틸 10- 메틸 -3-((2-( 메틸설포닐 )피리미딘-4-일)아미노)-8-옥소-10,11-디 하 이드로-8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-12(9H)-카복실레이트( INT-42)의 합성

1,4-디옥산(2.0mL) 중의 (R)-3급-부틸 3-아미노-10-메틸-8-옥소-10,11-디하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-12(9H)-카복실레이트(INT-2)(100.0mg, 0.2mmol)의 용액에 4-클로로-2-메틸설포닐-피리미딘(58.0mg, 0.3mmol) 및 탄산칼륨(102.4mg, 0.7mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 진공을 가함으로써 간단히 탈기시킨 다음, 질소로 3회 플러슁하였다. 마지막으로, Pd₂(dba)₃(45.9mg, 0.05mmol) 및 DavePhos(2.5mg, 0.01mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 물(10.0mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2회, 10.0mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 예비로 정제하여 화합물 INT -42(45mg, 32%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 555.2 (M+H).

4-아미노-2-클로로-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-5-카복스아미드( INT -43b)의 합성

THF(5mL) 중의 2,4-디클로로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]피리미딘-5-카복스아미드(INT-43a, 500mg, 1.6mmol, WO 2011/090760 A1에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 교반된 용액에 0℃에서 암모니아(1mL, 24.03mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물에 이어서 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(440mg, 85% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

(R)-2-클로로-N-(4-메톡시벤질)-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이 드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복스아미드(INT-43)의 합성

5-플루오로-2-니트로아닐린을 INT -43b로 대체하고 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온을 (R)-3-브로모-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-5)으로 대체하고 I-1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. (마이크로파 조사보다는 오히려) 100℃에서 6시간 동안 통상적으로 가열하였다. 이로써 (R)-2-클로로-N-(4-메톡시벤질)-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복스아미드 INT -43(141mg, 88%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS m/z (M+H): 574.1.

(R)-2-클로로-N-(4-메톡시벤질)-4-(메틸(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5- 카복스아미드(INT-44)의 합성

디메틸포름아미드(2.0mL) 중의 (R)-2-클로로-N-(4-메톡시벤질)-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복스아미드(INT-43)(180mg, 0.3mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(86.66mg, 0.6mmol), 요오드화칼륨(10.4mg, 0.06mmol), 및 요오드화메틸(66.7mg, 0.5mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 물로 희석시키고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 화합물 INT -44(120mg, 53%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 588.4.

4-클로로-6-(2- 메톡시에톡시 ) 피리미딘-2-아민( INT -45)의 합성

테트라하이드로푸란(20.0mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-2-아민(1.0g, 6.1mmol)의 용액에 수소화나트륨(175.6mg, 7.3mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-메톡시에탄올(556.8mg, 7.3mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙냉수(50mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하고, 염수(50.0mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 1(900mg, 68%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

4- 클로로 -6-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ]피리미딘-2-아민( INT -46)의 합성

테트라하이드로푸란(5.0mL) 중의 수소화나트륨(13.4mg, 0.3mmol)의 현탁액에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(43.9mg, 0.3mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-2-아민(50mg, 0.3mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 화합물 1(20mg, 24%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

(R)-10-( 아미노메틸 )-3-클로로-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-47)의 합성

물/테트라하이드로푸란(1:3, 4.0mL) 중의 (S)-10-(아지도메틸)-3-클로로-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S8-3)(50mg, 0.1mmol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀(146mg, 0.4mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 디에틸 에테르로 세척하여 화합물 INT-47(35mg, 76%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 333.2.

(S)-3-클로로-10-((디메틸아미노)메틸)-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-48)의 합성

메탄올(4.0mL) 중의 (R)-10-(아미노메틸)-3-클로로-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(10.0mg, 0.03mmol)(INT-47)의 용액에 포름알데하이드(0.01mL, 0.6mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세트산(1.0㎕) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.9mg, 0.03mmol)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 용출액로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 INT -48(7.0mg, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다.

(S)-3-클로로-10-( 요오도메틸 )-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-49)의 합성

아세톤(5.0mL) 중의 (S)-(3-클로로-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-10-일)메틸 메탄설포네이트(S8-2)(140mg, 0.3mmol)의 교반된 용액에 요오드화나트륨(506.46mg, 3.4mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 빙냉수로 희석시키여 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고 건조시켜 화합물 INT -49(135mg, 90%)를 담황색 고체로서 수득하였다.

(R)-3-클로로-10-(( 메틸아미노 )메틸)-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-50)의 합성

(S)-3-클로로-10-(요오도메틸)-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-49)(20mg, 0.05mmol)과 메틸아민(THF 중 2M)(1.8mL, 4mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 분취용 TLC로 정제하여 화합물 INT -50(6.0mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.

(R)-6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이 드로-8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노) 니코틴아미드 ( INT-51)의 합성

5-플루오로-2-니트로아닐린을 4-아미노-6-클로로-N-(4-메톡시벤질)니코틴아미드로 대체하고 I-1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. (마이크로파 조사보다는 오히려) 100℃에서 3시간 동안 통상적으로 가열하여 화합물 INT -51(15mg, 47% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 573.2 (M+H).

(S)-2- 클로로 -4-((10-( 하이드록시메틸 )-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)-N-(4- 메톡시벤 질)피리미딘-5-카복스아미드(INT-52)의 합성

6-플루오로피리미딘-4-아민을 4-아미노-2-클로로-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-5-카복스아미드로 대체하고 I-17과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 INT-52(22mg, 14%)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 590.3.

반응식 9

5-( 하이드록시메틸 )피리미딘-2,4(1H,3H)- 디온(S9-1)의 합성

물(160.0mL) 중의 수산화칼륨(8.0g, 142.7mmol)의 수용액 중 1H-피리미딘-2,4-디온(20g, 178.4mmol)의 혼합물에 파라포름알데하이드(6.96g, 231.9mmol)를 0 ℃에서 분할방식으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 55℃에서 36시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용적을 1/3로 농축시켜 백색의 농후한 질량을 수득하였다. 잔류물을 아세톤(150mL)으로 희석시키고, 25℃에서 15분 동안 교반하여 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고, 아세톤(3×50mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 S9 -1(25g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M-H): 140.9.

2,4- 디클로로 -5-(클로로메틸)피리미딘( S9 -2)의 합성

톨루엔(50.0mL) 중의 S9 -1(25g, 175.9mmol)의 현탁액에 0℃에서 옥시염화인(134.87g, 879.6mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물에 온도를 0℃로 유지하면서 DIPEA(68.1g, 527.7mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃에서 45분에 걸쳐 에틸 아세테이트 및 물(150mL/150mL)의 교반된 2상 혼합물에 붓고, 동일한 온도에서 추가의 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 톨루엔 중 25% 에틸 아세테이트(4×150mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×500mL) 및 포화 염수 용액(1×500mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 S9 -2(28g, 81%)를 갈색 액체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

2,4- 디클로로 -5-( 요오도메틸 )피리미딘( INT -53)의 합성

무수 아세톤(150mL) 중의 요오드화나트륨(23.4g, 156.0mmol)의 용액에 실온에서 S9 -2(28.0g, 141.8mmol)를 실온에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 20분 동안 65℃로 가온시켰다. 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 아세톤(2×50mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60 내지 120, 10% 아세톤/물)로 정제하여 INT-53(21g, 48%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

2,4- 디클로로 -5-(( 메틸설포닐 )메틸)피리미딘( INT -54)의 합성

INT -53(.3g, 1.038mmol)를 2mL DMSO와 함께 10mL DCM에 용해시켰다. 나트륨 메탄설피네이트(0.106g, 1.038mmol)를 첨가하고, 반응을 50℃로 가온시켰다. 3시간 후에, 반응을 헵탄으로 희석시키고, 여과하고, 농축시켜 DMSO 중 INT -54를 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS m/z (M+H): 241.0, 243.0.

2,4- 디클로로 -5-((디플루오로메톡시)메틸)피리미딘( INT -55)의 합성

CH₃CN(16mL) 중의 (2,4-디클로로피리미딘-5-일)메탄올(400mg, 2.23mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기하에 실온에서 요오드화구리(I)(45.6mg, 0.24mmol)를 첨가하고 이어서 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산(2.39g, 14.4mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 추가의 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(30mL)를 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 물질을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: 15% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 INT -55(200mg, 0.55mmol, 24.5%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 229.0.

5-(3급-부톡시메틸)-2,4-디클로로피리미딘(INT-56)의 합성

DCM(2mL)과 사이클로헥산(2mL)과의 혼합물 중의 (2,4-디클로로피리미딘-5-일)메탄올(200.mg, 1.12mmol)의 교반된 용액에 3급-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미데이트(268.56mg, 1.23mmol) 및 BF₃ Et₂O(50uL)를 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 분취용-TLC(헥산/에틸 아세테이트, 5:1)로 정제하여 INT -56(200mg, 76.1%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

5-( 브로모메틸 )-4-클로로피리미딘( INT -57)의 합성

CCl₄(30mL) 중의 4-클로로-5-메틸-피리미딘(1.2g, 9.33mmol)의 교반된 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(2.66g, 14.9mmol) 및 AIBN(0.31g, 1.87mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 수성 Na₂SO₃(40mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2×30mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 물질을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 INT-57(500mg, 25.8%)을 무색 오일로서 수득하였다.

N-((4- 클로로피리미딘 -5-일)메틸)-N,2-디메틸프로판-2-아민( INT -58)의 합성

MeCN(20mL) 중의 5-(브로모메틸)-4-클로로-피리미딘(300.0mg, 1.45mmol)의 교반된 용액에 N,2-디메틸프로판-2-아민(113.4mg, 1.3mmol) 및 K₂CO₃(393.3mg, 2.9mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조악한 물질을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 15:1)로 정제하여 INT -58(140mg, 45.3%)을 무색 오일로서 수득하였다.

5-( 알릴옥시메틸 )-2,4- 디클로로 -피리미딘( INT -59)

테트라하이드로푸란(3.0mL) 중의 알릴 알콜(0.08mL, 1.25mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(174.8mg, 1.56mmol)를 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하고 이어서 INT -53(300mg, 1.0mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 완료 후에, 빙수(5.0mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트(10.0mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10.0mL)에 이어서 포화 염수 용액(10.0mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 잔류물(300㎎)을 수득하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 INT -59(50mg, 10%)를 갈색 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 219.1

2,4- 디클로로 -5-( 에톡시메틸 )피리미딘( INT -60): 방법 A

에탄올(15.0mL) 중의 수소화나트륨 (또는 KOtBu, 8.3mmol)(199.4mg, 8.3mmol)의 용액을 50℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 INT -53(3.0g, 10.4mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙냉수(50.0mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×100mL)로 추출하고, 염수 용액(50mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다(2.8g). 수득한 조악한 물질을 분취용 TLC로 정제하여 INT-60(402mg, 19%)을 무색의 액체로서 수득하였다.

2,4- 디클로로 -5-( 에톡시메틸 )피리미딘( INT -60)의 대안적인 합성: 방법 B

에탄올(20mL)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.55g, 7.04mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, S9 -1(1.0g, 7.04mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75 내지 80℃로 밤새 가온시키고, 냉각시킨 다음, 농축하여 조악한 5-( 에톡시메틸 )피리미딘-2,4(1H,3H)- 디온(1.15g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

톨루엔(1mL) 중의 5-( 에톡시메틸 )피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.5g, 2.94mmol)의 현탁액에 옥시염화인(0.67, 7.35mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 휘니그 염기(0.77mL, 4.41mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물(1/1, v/v)의 교반된 2상 혼합물에 0℃에서 45분에 걸쳐 부었다. 동일한 온도에서 추가의 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 INT -60(0.40g, 65%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조악한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 30/1 내지 20/1)로 추가로 정제하였다.

방법 C:

질소 대기하에 0℃에서 무수 THF(50mL) 중의 NaH(79.75mg, 3.32mmol)의 현탁액에 3-메틸옥세탄-3-올(268.39mg, 3.05mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 캐뉼라를 통해 무수 THF(50mL) 중의 INT -53(800mg, 2.77mmol)의 용액으로 옮겼다. 0℃에서 추가의 2시간 동안 교반 한 후에, NH₄Cl(포화 수성)을 첨가하고, 반응을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트(1/1)의 혼합물로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. INT-61(350mg, 51%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

상기 기재된 방법 A, 방법 B 또는 방법 C 중 하나 이상에 의해, 상기 방법의 에탄올 또는 3-메틸옥세탄-3-올을 "알콜"로 표지된 컬럼 내의 각각의 알콜로 대체하여 하기 표의 "생성물" 컬럼에 나타낸 화합물을 제공함에 의해 하기 중간체들을 합성하였다.

rac -2,4- 디클로로 -5-((2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)메틸)피리미딘의 합성

무수 CH₃CN(20mL, DMF 또한 이 변형에 대해 허용되는 용매이다) 중의 INT -53(500.0mg, 1.73mmol)의 교반된 현탁액에 탄산칼륨(358.3mg, 2.6mmol) 및 rac-2-(메톡시메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(262.4mg, 1.73mmol)를 0℃에서 첨가하여 갈색 용액을 제공하였다. 상기 용액을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 농축시켰다. 분취용 TLC(헥산:에틸 아세테이트 3/1)로 정제하여 INT-69(160mg, 33.4%)를 수득하였다. Ms m/z (M + H): 276.2

상기 절차를 사용하여 rac-2-(메톡시메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드를 "아민"으로 표지된 컬럼에서 각각의 아민으로 대체하여 생성물 컬럼에 나타낸 화합물을 제공함에 의해 INT-69와 동일한 방법으로 하기 중간체를 합성하였다.

반응식 10

(R)-메틸 2-클로로-6-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)옥시)피리미딘-4-카복실레이트(INT-91)의 합성

INT -6(0.3g, 1.002mmol)을 15mL의 무수 DMF에 첨가하고, 초음파처리하였다. 생성된 용액에 K₂CO₃(1.385g, 10.02mmol)을 첨가하고, 반응을 10분 동안 90℃로 가온시켰다. 이후, 반응을 냉각시키고, 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카복실레이트(0.270g, 1.303mmol)를 첨가하였다. 반응을 아르곤으로 플러슁하고, 90℃에서 3시간 동안 다시 가온시켰다. 일단 반응이 완료된 것으로 판단되면, 반응을 냉각시키고, 여과하고 물에 부었다. 전개된 황색 침전물을 여과에 의해 단리시키고, EtOAc로 분쇄하고, 진공하에 밤새 건조시켰다. 생성된 분말, INT-91(0.373g, 0.794mmol, 79% 수율)을 추가의 정제 없이 후속 변형에 사용하였다. MS m/z (M+H): 470.0

(R)-3-((2-클로로-6-( 하이드록시메틸 )피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-92)의 합성

INT -91(0.373g, 0.794mmol)을 MeOH(1.2mL)와 함께 DCM(6mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(0.120g, 3.18mmol)을 30분에 걸쳐 2회 분할하여 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 교반하고 이어서 5mL의 메탄올로 희석시키고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 이후, DCM 중 0 내지 10% MeOH의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 INT -92(0.141g, 0.319mmol, 40.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

(R)-3-((2-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-93)의 합성

20mL 바이알에서, CCl₄(0.277mL, 2.87mmol) 및 트리페닐포스핀(753mg, 2.87mmol)을 실온에서 5mL의 DCM 중에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 상기 언급된 용액을 INT -92(141mg, 0.319mmol)를 함유한 바이알에 옮겼다. 2mL의 무수 DMF 를 첨가하여 출발 물질을 가용화시키고, 반응을 50℃로 밤새 가온시켰다. 다음날 아침 반응이 완료된 것으로 판단하였고, 실리카 겔 상에서 농축시키고, DCM 중 0 내지 10% MeOH의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 INT -93(137mg, 0.298mmol, 93% 수율)을 수득하였다. MS m/z (M+H): 460.0; 462.0.

(R)-3급-부틸 4-(2-클로로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(INT-94)의 합성

DMF(8.0mL) 중의 I-116(240mg, 0.489mmol), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(227mg, 0.734mmol), 탄산칼륨(203mg, 1.467mmol), 및 PdCl₂(dppf)(35.8mg, 0.049mmol)를 배기/초음파처리(3×)로 탈기시키고 매회 N2로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 교반하면서 85℃에서 가열하였다. 3시간 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(5×)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 INT-94(54mg, 0.091mmol, 19% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

(R)-3-((2-클로로-5-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-95)의 합성

INT -94(54mg, 0.091mmol)를 TFA(1.0mL)에 용해시켜 적색 용액을 제공하였다. 3분 후에, UPLC는 완전한 반응을 나타내었다. 회전 증발에 의해 TFA를 제거하고, 생성된 진적색 잔류물을 수산화암모늄(~2mL, 조심스럽게 적가)으로 처리하였다. 색이 진적색에서 황색으로 바뀌고 침전물이 형성되었다. 혼합물을 초음파 처리하여 현탁액을 형성하고, 이를 회전 증발로 농축시켜 황색 고체 잔류물을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.

(R)-3-((5-(( 알릴옥시 )메틸)-2- 클로로피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-96)의 합성

디메틸포름아미드(1.0mL) 중의 INT -6(50mg, 0.2mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(37.2mg, 0.3mmol)를 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하고 이어서 INT-59(72.7mg, 0.3mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물(5.0ml)로 켄칭시키고, 10% 메탄올/디클로로메탄(2×10mL)으로 추출하였다. 유기층을 물(10mL)에 이어서 포화 염수 용액(10mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질(50mg)을 분취용 TLC로 정제하여 INT-96 (5mg, 6%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 482.1.

2,4- 디클로로 -5-((4-(2- 메톡시에톡시 )피페리딘-1-일)메틸)피리미딘( INT -99)의 합성

CH₃CN(25.0mL) 중의 K₂CO₃(539.0mg, 3.9mmol) 및 INT -53(750mg, 2.6mmol)의 교반된 현탁액에 4-(2-메톡시에톡시)피페리딘 하이드로클로라이드(250.0mg, 1.3mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 INT-99(152.0mg, 36.5%)를 무색 액체로서 수득하였다.

2,4- 디클로로 -5-((4-(2- 플루오로에톡시 )피페리딘-1-일)메틸)( INT -100)의 합성

CH₃CN(25.0mL) 중의 K₂CO₃(602.0mg, 4.4mmol) 및 INT -53(1.6g, 5.5mmol)의 교반된 현탁액에 2-(피페리딘-4-일옥시)에탄올 하이드로클로라이드(604.0mg, 2.2mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((1-((2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)에탄-1-올(304.0mg, 45%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 302.1.

CH₂Cl₂(8.0mL) 중의 2-((1-((2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)에탄-1-올(304.0mg, 1.0mmol)의 교반된 용액에 DAST(322.0mg, 2.0mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완 료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 INT -100(70.0mg, 23%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 308.2.

2,4- 디클로로 -5-((4-(메톡시- d3 )피페리딘-1-일)메틸)피리미딘( INT -101)의 합성

CH₃CN(25.0mL) 중의 K₂CO₃(539.0mg, 3.9mmol) 및 INT -53(750mg, 2.6mmol)의 교반된 현탁액에 4-(메톡시-d3)피페리딘 하이드로클로라이드(250.0mg, 1.3mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 INT-101(167.0mg, 46%)을 무색 액체로서 수득하였다.

2,4- 디클로로 -5-((4- 이소프로폭시피페리딘 -1-일)메틸)피리미딘( INT -102)의 합성

CH₃CN(50mL) 중의 K₂CO₃(1.45g, 10.5mmol) 및 INT -53(2.0g, 6.9mmol)의 교반 된 현탁액에 0℃에서 4-이소프로폭시피페리딘 하이드로클로라이드(623mg, 3.5mmol)를 분할하여 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 INT-102(547mg, 51.5%)를 무색 액체로서 수득하였다.

5-((4-(3급- 부톡시 )피페리딘-1-일)메틸)-2,4-디클로로피리미딘( INT -103)의 합성

CH₃CN(15.0mL) 중의 K₂CO₃(478.0mg, 3.5mmol) 및 INT -53(500.0mg, 1.7mmol)의 교반된 현탁액에 4-3급-부톡시피페리딘 하이드로클로라이드(200.0mg, 1.0mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 INT -103(168mg, 53%)을 무색 액체로서 수득하였다.

2,4- 디클로로 -5-(( 에톡시 - d ₅ )메틸)피리미딘( INT -104)의 합성

3.0mL THF 중의 나트륨 에탄-1-올레이트-d ₅ (0.969mmol)를 다음과 같이 제조 하였다. 0℃에서 THF(3.0mL) 중의 수소화나트륨(광유 중 60%, 44.3mg, 1.108mmol)의 현탁액에 에탄-1,1,2,2,2-d ₅-1-올-d(0.057mL, 0.969mmol)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다.

THF 중의 나트륨 에탄-1-올레이트-d ₅ (3.0mL; 0.969mmol)의 제1 분량을 상기 절차에 따라 제조하고 0℃로 냉각시켰다. THF 중의 나트륨 에탄-1-올레이트-d ₅ 의 냉각된 용액에 THF(3.0mL) 중의 INT -53(400mg, 1.385mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간 후에, THF 중의 나트륨 에탄-1-올레이트-d ₅ (3.0mL; 0.969mmol)의 제 2 분량을 상기 절차에 따라 제조하고, 0℃로 냉각시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 14시간 후에, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액(5.0mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하고, 염수 용액(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 5 내지 20% EtOAc-헵탄 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 INT-104(99mg, 34% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.

실시예 1

(R)-에틸 2-클로로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(I-18)의 합성

20mL 바이알에서, (R)-3-아미노-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-3)(0.095g, 0.318mmol), 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.084g, 0.382mmol) 및 휘니그 염기(0.111ml, 0.637mmol)를 5mL의 i-PrOH에 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 현탁액을 24시간 동안 95℃로 가온시켰다. 완료된 것으로 결정되면, 반응을 냉각시키고, 침전물이 형성되었다. 5mL의 에틸 에테르를 첨가하고, 상기 바이알을 간단히 초음파처리하고, 생성물을 여과에 의해 단리시켜 화합물 I-18(0.112g, 0.232mmol, 72.8% 수율)을 수득하였다.

실시예 2

(R)-2-클로로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(I-16)의 합성

2,4-디클로로피리미딘-5-카복실레이트 대신에 2,4-디클로로피리미딘-5-카보니트릴로 대체하고 I-18과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-16(13mg, 11% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 3

( R )-2-클로로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8 H -[1,4] 디아 제피노-[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-5-카복스아미드(I-19)의 합성

4 dram 바이알에서, DMF(0.5mL)를 (R)-2-클로로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복실산(INT-41)(10mg, 0.022mmol)과 HATU(9.19mg, 0.024mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음-메탄올 냉각 욕을 사용하여 0℃ 냉각시켰다. 이후, 0.5ml의 DMF(0.5mL) 중의 예비 혼합된 1-메틸피페리딘-4-아민(2.51mg, 0.022mmol) 및 DIPEA(0.012mL, 0.066mmol)를 상기 혼합물에 서서히 첨가하고, 30분 동안 실온으로 가온시키면서 반응을 교반하였다. 반응의 완료 후에, 조악한 혼합물을 아세토니트릴/H₂O(01% TFA)를 사용하여 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 I-19(4mg, 7.26μmol, 33.0% 수율)를 고체로서 수득하였다.

실시예 4

( R )-2-클로로- N -사이클로프로필-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이 드로-8 H -[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복스아미드(I-21)의 합성

1-메틸피페리딘-4-아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 I-19와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-21을 고체로서 수득하였다. MS m/z: 457.9 (M-36).

실시예 5

( R )-2-클로로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8 H -[1,4] 디아 제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)-N-(옥세탄-3-일)피리미딘-5-카복스아미드(I-20)의 합성

1-메틸피페리딘-4-아민 대신에 옥세탄-3-아민을 사용하여 I-19와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-20을 단리된 고체로서 수득하였다. MS m/z: 473.9 (M-36).

실시예 6

( R )-3-((2-클로로-5-(( R )-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-카보닐)피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8 H -[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[ 3,2- f ]퀴놀린 -8-온(I-24)의 합성

1-메틸피페리딘-4-아민 대신에 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 I-19와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-24를 단리된 고체로서 수득하였다.

실시예 7

(R)-6-클로로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)니코티노니트릴(I-25)의 합성

1,4-디옥산(3.0mL) 중의 (R)-3-아미노-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-3)(60mg, 0.2mmol)의 용액에 6-클로로-4-요오도니코티노니트릴(63.8mg, 0.2mmol) 및 탄산칼륨(55.6mg, 0.4mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시키고 이어서 Pd₂(dba)₃(9.1mg, 0.01mmol) 및 크산트포스(19.2mg, 0.03mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수된한 잔류물을 물(7.0mL)로 희석시켜 고체 침전물을 형성시켰다. 고체를 여과하고, 공기 중 건조시킨 다음, 디메틸설폭사이드/물로부터 결정화하여 화합물 I-25(40mg, 43%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 8

(R)-6-플루오로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)니코티노니트릴(I-27)의 합성

6-클로로-4-요오도니코티노니트릴을 6-플루오로-4-요오도니코티노니트릴로 대체하고 I-25와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-27(40mg, 28%)을 단리된 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 9

(R)-6-플루오로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)니코틴아미드(I-29)의 합성

(R)-6-플루오로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)니코티노니트릴(I-27)(30mg, 0.1mmol)을 0℃에서 농축 H₂SO₄(0.5mL)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 냉수(1.0mL)로 켄칭시키고, 고체가 형성되었다. 수득한 고체를 여과하고, 공기 중 건조시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 조악한 생성물을 디메틸 설폭사이드(1.0mL)에 용해시키고, 80℃로 가온시킨 다음, 여과하여 용해되지 않은 입자를 제거하였다. 여액에 물(1.0mL)을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 공기 중 건조시켜 화합물 I-29(6.0mg, 17%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 10

(R)-10-메틸-3-((2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)아미노)-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-14)의 합성

디클로로메탄(2.0mL) 중의 (R)-3급-부틸 10-메틸-3-((2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)아미노)-8-옥소-10,11-디하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-12(9H)-카복실레이트(INT-42)(15.0mg, 0.03mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.0mL)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 클로로포름(2×10mL)과 공비시켰다. 수득한 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액(10mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 화합물 I-14(6.0mg, 49%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 11

(R)-3-((5- 플루오로 -2- 니트로페닐 )아미노)-10- 메틸 -9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-1)의 합성

1,4-디옥산(5mL) 중의 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S1-12)(120mg, 0.4mmol)을 5-플루오로-2-니트로아닐린(70mg, 0.4mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 진공을 가함으로써 간단히 탈기시킨 다음, 질소로 플러슁하였다. 탄산세슘(246mg, 0.7mmol), Pd₂(dba)₃(17mg, 0.01mmol) 및 크산트포스(43mg, 0.07mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상기 기재된 바와 같이 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에 농축시켜다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 I-1(16mg, 10%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 12

(R)-4-플루오로-2-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)벤조니트릴(I-2)의 합성

5-플루오로-2-니트로아닐린을 2-아미노-4-플루오로 벤조니트릴로 대체하고 I-1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-2를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 13

(R)-3-((2- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-5)의 합성

5-플루오로-2-니트로아닐린을 2-클로로피리미딘-4-아민으로 대체하고 I-1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-5를 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 14

(R)-3-((2- 플루오로피리미딘 -4-일)아미노)-10- 메틸 -9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-8)의 합성

5-플루오로-2-니트로아닐린을 2-플루오로피리미딘-4-아민으로 대체하고 I-1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. (마이크로파 조사보다는 오히려) 90℃에서 16시간 동안 통상적으로 가열하여 화합물 I-8(8mg, 11% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 15

( R )-에틸 4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8 H -[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트(I-12)의 합성

15mL 바이알에서, 1,4-디옥산을 (R)-3-브로모-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-5)(10mg, 0.028mmol) 및 에틸 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트( INT -8)(8.83mg, 0.041mmol)에 이어서 NaOt-Bu(7.96mg, 0.083mmol), 및 BrettPhos-G1 예전촉매(4.00mg, 0.552μmol)를 첨가하였다. 생성된 이종 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 퍼징하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 완료 후에, 반응을 아세토니트릴/H₂O(0.1% TFA)를 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 I-12(6mg, 0.012mmol, 43.9% 수율)를 고체로서 수득하였다.

실시예 16

(R)-2-클로로-4-(메틸(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복스아미드(I-34)의 합성

디클로로메탄(1.0mL) 중의 (R)-2-클로로-N-(4-메톡시벤질)-4-(메틸(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복스아미드(INT-44)(60mg, 0.1mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(1.0mL, 0.1mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산(153.12mg, 1.0mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켰다. 조악한 생성물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출시킴으로써 분취용 TLC로 정제하여 화합물 I-34(6.0mg, 12%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.

실시예 17

(R)-2-클로로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아 제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복스아미드(I-9)의 합성

디클로로메탄(1.0mL) 중의 (R)-2-클로로-N-(4-메톡시벤질)-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복스아미드(INT-43)(20mg, 0.03mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(1mL) 및 트리플루오로메탄설폰산(0.03mL, 0.3mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 형성된 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 건조시켰다. 생성된 분말을 디클로로메탄 중 5% MeOH로 용출시킴으로써 분취용 TLC로 정제하여 화합물 I-9(11mg, 68%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 18

(R)-3-((6- 플루오로피리미딘 -4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드 로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-11)의 합성

5-플루오로-2-니트로아닐린을 6-플루오로피리미딘-4-아민으로 대체하고 I-1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. (마이크로파 조사보다는 오히려) 100℃에서 16시간 동안 통상적으로 가열하여 화합물 I-11을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 19

(R)-3-((6- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-7)의 합성

5-플루오로-2-니트로아닐린을 6-클로로피리미딘-4-아민으로 대체하고 I-1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. (마이크로파 조사보다는 오히려) 100℃에서 16시간 동안 통상적으로 가열하여 화합물 I-7을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 20

(R)-3-((6- 플루오로피리미딘 -4-일)(메틸)아미노)-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-38)의 합성

5-플루오로-2-니트로아닐린을 6-플루오로-N-메틸피리미딘-4-아민으로 대체하고 I-1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. (마이크로파 조사보다는 오히려) 90℃에서 16시간 동안 통상적으로 가열하여 화합물 I-38을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 21

(R)-6-클로로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)니코틴아미드(I-15)의 합성

디클로로메탄:트리플루오로아세트산(2mL, 1:1 비) 중의 (R)-6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)니코틴아미드(INT-51)(20mg, 0.04mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로메탄설폰산(52mg, 0.34mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 포화 NaHCO₃ 수용액(3mL)을 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 조악한 화합물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 I-15(8mg, 61% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 22

(R)-에틸 4-클로로-2-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(I-23)의 합성

5-플루오로-2-니트로아닐린을 에틸 2-아미노-4-클로로-피리미딘-5-카복실레이트로 대체하고 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S1-12)을 (R)-3-브로모-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-5)으로 대체하고 I-1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 표제 화합물 I-23을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 23

(R)-3-((2,6- 디플루오로피리딘 -4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-6)의 합성

1,4-디옥산(5mL) 중의 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S1-12)(50mg, 0.16mmol), 2,6-디플루오로피리딘-4-아민(40.9mg, 0.3mmol) 및 탄산세슘(154mg, 0.5mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. BINAP(9.8mg, 0.02mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (14.4mg, 0.02mmol)를 첨가하고, 용액을 다시 아르곤으로 5분 동안 탈기시킨 다음, 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 실리카 메쉬, 용출액로서 디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하고 이어서 관련 분획을 농축시키고, 역상 HPLC로 추가로 정제하여 화합물 I-6(7mg, 10% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 24

(R)-3-((2- 플루오로피리딘 -4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-3)의 합성

10mL 마이크로파 바이알에서, Pd₂(dba)₃(21.61mg, 0.024mmol), 탄산세슘(77mg, 0.236mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-바이페닐(DavePhos, 18.58mg, 0.047mmol), 4-아미노-2-플루오로피리딘(8.82mg, 0.079mmol), 및 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S1-12)(25mg, 0.079mmol)을 0.5mL의 무수 t-BuOH에 용해시켰다. 반응을 진공하에 둔 다음, 질소로 다시 채웠다. 반응을 밤새 100℃로 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMSO에 재용해시키고, 95% 내지 5% H₂O(0.5% TFA v/v 함유)/아세토니트릴을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 화합물 I-3(0.004g, 7.8μmol, 10.0% 수율)을 수득하였다.

실시예 25

(R)-3-((2- 클로로피리딘 -4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-4)의 합성

4-아미노-2-플루오로피리딘을 4-아미노-2-클로로 피리딘로 대체하고 I-3과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-4(0.003g, 5.7μmol, 7.3% 수율)를 수득하였다.

실시예 26

(R)-3-((2-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )-6- 플루오로피리미딘 -4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-32)의 합성

5mL 마이크로파 바이알에서, (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S1-12)(0.04g, 0.126mmol), BINAP(7.84mg, 0.013mmol), Pd(OAc)₂(8.48mg, 0.013mmol), 탄산세슘(0.082g, 0.252mmol) 및 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민(S3-3a)(0.028g, 0.138mmol)을 3mL의 1,4-디옥산에 현탁시켰다. 반응을 진공하에 두고, 초음파처리한 다음, 질소로 다시 채웠다. 반응을 Biotage Explorer 마이크로파에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응을 냉각시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMSO에 재용해시키고 95% 내지 5% H₂O(0.5% TFA v/v 함유)/아세토니트릴을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 화합물 I-32(0.017g, 0.035mmol, 28.0% 수율)를 수득하였다.

실시예 27

(R)-3-((6-플루오로-2-( 옥세탄 -3- 일옥시 )피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-37)의 합성

2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민을 6-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-아민(INT-9a)으로 대체하고 I-32와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-37(0.0033g, 7.07μmol, 5.6% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 467.1(M+H), 464.6(M-H).

실시예 28

(R)-3-((6-플루오로-2-((3- 메틸옥세탄 -3-일)메톡시)피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-39)의 합성

2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민(S3 -3a)을 6-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리미딘-4-아민(INT-15a)으로 대체하고 I-32와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-39(0.01g, 0.02mmol, 12.9% 수율)를 수득하였다.

실시예 29

(R)-3-((4-플루오로-6-( 옥세탄 -3- 일옥시 )피리미딘-2-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-42)의 합성

2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민(S3 -3a)을 4-플루오로-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-2-아민(INT-9b)으로 대체하고 I-32와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 이로써 화합물 I-42(0.02g, 0.04mmol, 26.7% 수율)를 수득하였다.

실시예 30

(R)-3-((4-플루오로-6-((3- 메틸옥세탄 -3-일)메톡시)피리미딘-2-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-43)의 합성

2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민을 4-플루오로-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리미딘-2-아민(INT-15b)으로 대체하고 I-32와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 이로써 화합물 II-43(0.01g, 0.02mmol, 13.8% 수율)을 수득하였다.

실시예 31

( R )-3-((6-플루오로-2-((( S )- 테트라하이드로푸란 -3-일) 옥시 )피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8 H -[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2- f ]퀴놀린-8-온(I-40)의 합성

2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민을 (S)-6-플루오로-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-아민(INT-23)으로 대체하고 I-32와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-40을 고체로서 수득하였다.

실시예 32

( R )-3-((4-플루오로-6-((( S )- 테트라하이드로푸란 -3-일) 옥시 )피리미딘-2-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8 H -[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2- f ]퀴놀린-8-온(I-50)의 합성

2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민을 (S)-4-플루오로-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민(INT-22)으로 대체하고 I-32와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-50을 고체로서 수득하였다.

실시예 33

( R )-3-((6-플루오로-2-((( R )- 테트라하이드로푸란 -3-일) 옥시 )피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8 H -[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2- f ]퀴놀린-8-온(I-41)의 합성

2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민을 ((R)-6-플루오로-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-아민(INT-27)으로 대체하고 I-32와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-41을 고체로서 수득하였다.

실시예 34

( R )-3-((6-플루오로-2-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8 H -[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2- f ]퀴놀린-8-온(I-44)의 합성

2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민을 6-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-아민(INT-19)으로 대체하고 I-32와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-44(18mg, 0.038mmol, 27.2% 수율)를 고체로서 수득하였다.

실시예 35

( R )-3-((4-플루오로-6-((( R )- 테트라하이드로푸란 -3-일) 옥시 )피리미딘-2-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8 H -[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2- f ]퀴놀린-8-온(I-46)의 합성

2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민을 (R)-4-플루오로-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민(INT-26)으로 대체하고 I-32와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-46을 고체로서 수득하였다.

실시예 36

( R )-3-((4-플루오로-6-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘-2-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8 H -[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-45)의 합성

2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민을 4-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-아민(INT-18)으로 대체하고 I-32와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-45를 고체로서 수득하였다.

실시예 37

(R)-3-((6-클로로-2-( 메톡시메틸 )피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-51)의 합성

2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-플루오로피리미딘-4-아민을 6-클로로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-아민으로 대체하고 I-32와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 이로써 화합물 I-51(0.025g, 0.06mmol, 10.7% 수율)을 수득하였다.

실시예 38

(10R)-3-((6-플루오로-2-((1- 메틸피페리딘 -3-일) 옥시 )피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(부분입체이성체의 1:1 혼합물)(I-47)의 합성

1,4-디옥산(6.0mL)에 용해된 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S1-12)(150mg, 0.47mmol) 및 ( rac )-6-플루오로-2-[(1-메틸-3-피페리딜)옥시]피리미딘-4-아민( INT -10)(128.1mg, 0.56mmol)의 용액을 진공을 가함으로써 간단히 탈기시킨 다음, 질소로 3회 플러슁하였다. 상기 용액에 실온에서 탄산세슘(461.3mg, 1.41mmol), Pd₂(dba)₃(43.2mg, 0.05mmol) 및 크산트포스(27.3mg, 0.05mmol)를 첨가하고 용액을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 종료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 고체가 형성되었다. 수득한 고체를 물, 디에틸 에테르 및 아세톤으로 세척하여 화합물 I-47(30mg, 12%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 39

(R)-3-((6- 플루오로 -2-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )피리미딘-4-일)아미노)-10- 메틸 -9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-48)의 합성

( rac )-6-플루오로-2-[(1-메틸-3-피페리딜)옥시]피리미딘-4-아민( INT -10)을 6-플루오로-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피리미딘-4-아민(INT-11)으로 대체하고 I-47과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-48을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 40

(R)-3-((6-플루오로-2-(((R)-1- 메틸피롤리딘 -3-일) 옥시 )피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-49)의 합성

( rac )-6-플루오로-2-[(1-메틸-3-피페리딜)옥시]피리미딘-4-아민(INT -10)을 (R)-6-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-아민(INT-12)으로 대체하고 I-47과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 I-49(8.0mg, 16%)를 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 41

(10R)-3-((6-클로로-2-((1- 메틸피페리딘 -3-일) 옥시 )피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(부분입체이성체의 1:1 혼합물)(I-59)의 합성

1,4-디옥산(5.0mL)에 용해된 (R)-3-브로모-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-5)(100mg, 0.3mmol) 및 ( rac )-6-클로로-2-((1-메틸피페리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-아민( S4 -4)(67mg, 0.3mmol)의 용액을 진공을 가함으로써 간단히 탈기시킨 다음, 질소로 3 회 플러슁하였다. 상기 용액에 실온에서 탄산세슘(269.8mg, 0.8mmol), Pd₂(dba)₃(25.3mg, 0.03mmol) 및 크산토스(15.9mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 탈기시키고, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 고체가 형성되었다. 수득한 고체를 물, 디클로로메탄으로 세척하고, 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 I-59(13mg, 9%)를 적색 고체로서 수득하였다.

실시예 42

(R)-3-((6- 클로로 -2-(((R)-1- 메틸피롤리딘 -3-일) 옥시 )피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-60)의 합성

( rac )-6-클로로-2-((1-메틸피페리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-아민을 (R)-6-클로로-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-아민(INT-28)으로 대체하고 I-59와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 I-60(10.0mg, 7%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 43

(R)-3-((6-클로로-2-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-67)의 합성

( rac )-6-클로로-2-((1-메틸피페리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-아민을 (2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-아민(S5-4)으로 대체하고 I-59와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-67(25mg, 18%)을 황색 고체로서 제공하였다.

실시예 44

(R)-3-((6- 클로로 -2-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-66)의 합성

6-클로로-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피리미딘-4-아민을 6-클로로-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피리미딘-4-아민(INT-29)으로 대체하고 I-59와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-66(10mg, 4.1%)을 담황색 고체로서 제공하였다.

실시예 45

(R)-3-((4-클로로-6-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )피리미딘-2-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-61)의 합성

( rac )-6-클로로-2-((1-메틸피페리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-아민을 6-클로로-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피리미딘-4-아민(INT-46)으로 대체하고 I-59와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-61(14mg, 14.6%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 46

(R)-3-((4- 클로로 -6-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘-2-일)아미노)-10- 메틸 -9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-69)의 합성

( rac )-6-클로로-2-((1-메틸피페리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-아민을 4-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-아민(INT-45)으로 대체하고 I-59와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-69(8.0mg, 12%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 47

(R)- 메틸 4- 클로로 -6-((10- 메틸 -8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[ 5',6':4,5]티에노 [3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-2- 카복실레이트 (I-70)의 합성

( rac )-6-클로로-2-((1-메틸피페리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-아민을 메틸 4-아미노-6-클로로피리미딘-2-카복실레이트(S6-5)로 대체하고 I-59와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-70(10.0mg, 11%)을 담황색 고체로서 제공하였다.

실시예 48

(R)-3-((6- 플루오로 -2-(피페리딘-1- 일메틸 )피리미딘-4-일)아미노)-10- 메틸 -9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-74)의 합성

( rac )-6-클로로-2-((1-메틸피페리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-아민을 6-플루오로-2-(피페리딘-1-일메틸)피리미딘-4-아민(S7-8)으로 대체하고 I-59와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-74(44mg, 29%)를 황색 고체로서 제공하였다.

실시예 49

(R)-3-((6-플루오로-2-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-73)의 합성

( rac )-6-클로로-2-((1-메틸피페리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-아민을 6-플루오로-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-4-아민(INT-30)으로 대체하고 I-59와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 I-73(40mg, 39%)을 황색 고체로서 제공하였다.

실시예 50

(R)-3-((4-클로로-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-10)의 합성

10mL 환저 플라스크에 1,4-디옥산(5mL) 중의 (R)-3-브로모-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-31)(0.03g, 0.083mmol), 4-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(0.019g, 0.083mmol, 합성을 위한 "중간체의 합성" 섹션 참조) 및 K₂CO₃(0.034g, 0.248mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 제공하였다. Pd₂(dba)₃(7.58mg, 8.28μmol) 및 2'-(디사이클로헥실포스피노)-N,N-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-아민(DavePhos 6.52mg, 0.017mmol)을 첨가하고, 반응을 질소하에 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 반응을 냉각시키고, 짧은 실리카 플러그 상에서 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1mL의 DMSO에 재용해시키고 95% 내지 5% H₂O(0.5% TFA v/v 함유)/아세토니트릴을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 화합물 I-10(0.0027g, 5.29μmol, 6.39% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 510.1(M+H), 507.7(M-H).

실시예 51

(R)-3-((4- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-13)의 합성

4-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민을 4-클로로피리미딘-2-아민으로 대체하고 I-10과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-13(0.0018g, 4.38μmol, 5.29% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 410.2(M+H).

실시예 52

(R)-3-((2-(디메틸아미노)에틸)(6- 플루오로피리미딘 -4-일)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-33)의 합성

10mL 마이크로파 바이알에서, Pd₂(dba)₃(7.20mg, 7.87μmol), 탄산세슘(0.051g, 0.157mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(SPhos, 7.34mg, 0.016mmol), N¹-(6-플루오로피리미딘-4-일)-N²,N²-디메틸에탄-1,2-디아민(INT-32)(0.017g, 0.094mmol), 및 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S1-12)(0.025g, 0.079mmol)을 5mL의 무수 1,4-디옥산에 용해시켰다. 반응을 진공하에 두고, 초음파처리하고, 질소로 다시 채웠다. 반응을 Biotage Explorer 마이크로파에서 130℃에서 3시간 동안 조사하였다. 반응을 냉각시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMSO에 재용해시키고 95% 내지 5% H₂O(0.5% TFA v/v 함유)/아세토니트릴을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 화합물 I-33(0.0066g, 0.014mmol, 18.02% 수율)을 수득하였다

실시예 53

(R)-3-((6- 플루오로피리미딘 -4-일)(2- 메톡시에틸 )아미노)-10- 메틸 -9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-36)의 합성

N1-(6-플루오로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민을 6-플루오로-N-(2-메톡시에틸)피리미딘-4-아민(INT-33)으로 대체하고 I-33과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-36(0.0019g, 4.20μmol, 3.34% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 453.0(M+H), 450.8(M-H).

실시예 54

(R)-3-((2- 플루오로피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-52)의 합성

20mL 바이알에서, (R)-3-하이드록시-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-6)(0.072g, 0.241mmol)을 3mL의 무수 DMF에 현탁시켰다. 수소화나트륨(분산 오일 중 60중량%, 9.62mg, 0.241mmol)을 첨가하고, 반응을 90℃로 가온시켰다. 가스가 방출되면서 출발 물질이 용액 내로 서서히 들어가고 색상은 짙은 호박색으로 변한다. 10분의 가열 후에, 반응을 0℃로 냉각시키고, 2,4-디플루오로피리미딘(0.028g, 0.241mmol)을 적가 하였다. 반응을 실온에서 교반하거나 50℃로 가온시켰다. 완료시, 반응을 포화 NH₄Cl(수성)로 켄칭시키고 물에 부어넣었다. 반응을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO에 재용해시키고 95% 내지 5% H₂O(0.5% TFA v/v 함유)/아세토 니트릴을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 화합물 I-52(0.036g, 0.091mmol, 37.9% 수율)를 수득하였다.

실시예 55

(R)-3-((6- 클로로 -2- 메틸피리미딘 -4-일) 옥시 )-10- 메틸 -9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-58)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘으로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-58(0.005g, 0.01mmol, 16.9% 수율)을 수득하였다.

실시예 56

(R)-3-((6- 클로로 -2-( 메톡시메틸 )피리미딘-4-일) 옥시 )-10- 메틸 -9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-57)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 4,6-디클로로-2-(메톡시메틸)피리미딘으로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-57(0.025g, 0.055mmol, 11% 수율)을 수득하였다.

실시예 57

(R)-3-((6- 클로로피라진 -2-일) 옥시 )-10- 메틸 -9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디 아제 피노[5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-55)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 2,6-디클로로피라진으로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-55(2.4mg, 4.51μmol, 9.01% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 411.8 [M+H].

실시예 58

(R)-3-((6- 클로로피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-56)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 4,6-디클로로피리미딘으로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-56을 수득하였다.

실시예 59

(R)-3-((2- 클로로피리미딘 -4-일) 옥시 )-10- 메틸 -9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-53)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 2,4-디클로로피리미딘으로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-53(30mg, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 60

( R )-3-((6-플루오로-2- 메틸피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8 H -[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-65)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 4,6-디플루오로-2-메틸피리미딘으로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-65를 고체로서 수득하였다.

실시예 61

(R)- 메틸 4- 클로로 -6-((10- 메틸 -8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[ 5',6':4,5]티에노 [3,2-f]퀴놀린-3-일) 옥시 )피리미딘-2- 카복실레이트 (I-71)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 메틸 4,6-디클로로피리미딘-2-카복실레이트로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-71(16mg, 11.3%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 62

(R)-3-((6-클로로-2-( 하이드록시메틸 )피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-68)의 합성

테트라하이드로푸란(3.0mL) 중의 (R)-메틸 4-클로로-6-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)옥시)피리미딘-2-카복실레이트(I-71)(30mg, 0.06mmol)의 용액에 디이소부틸 알루미늄 수소화물(1M)(72.6mg, 0.50mL, 0.5mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(5mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2×15mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2×10mL)에 이어서 염수(1×10mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 화합물 I-68(6.0mg, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 63

(R)-3-((4-클로로-6-( 피롤리딘 -1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-62)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 2,4-디클로로-6-(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진(INT-34)으로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-62를 수득하였다.

실시예 64

(R)-3-((4-클로로-6- 모르폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-63)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 4-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린(INT-35)으로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-63을 수득하였다.

실시예 65

(R)-3-((4-클로로-6-(피페리딘-1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-64)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 2,4-디클로로-6-(피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진(INT-36)으로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-64를 수득하였다. MS: m/z: 495.8 [M+H].

실시예 66

(R)-3-((4- 클로로 -6-(디메틸아미노)-1,3,5- 트리아진 -2-일) 옥시 )-10- 메틸 -9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-75)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 4,6-디클로로-N,N-디메틸-1,3,5-트리아진-2-아민(INT-37)으로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-75를 수득하였다.

실시예 67

(R)-3-((4-클로로-6-메톡시-1,3,5- 트리아진 -2-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-76)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 2,4-디클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진( INT -38)으로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-76을 수득하였다.

실시예 68

(R)-3-((4- 클로로 -6-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일) 옥시 )-10- 메틸 -9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-77)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 2,4-디클로로-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진(INT-39)으로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-77을 수득하였다. MS: m/z 517.8 [M+H].

실시예 69

(R)-3-((4- 클로로 -6-(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일) 옥시 )-10- 메틸 -9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-78)의 합성

2,4-디플루오로피리미딘을 2,4-디클로로-6-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진(INT-40)으로 대체하고 I-52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-78을 수득하였다.

실시예 70

( R )-3-((6- 클로로피리다진 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8 H -[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2- f ]퀴놀린-8-온의 합성

마이크로파 바이알에서, NaH(26.7mg, 0.668mmol)를 DMF(4mL) 중의 INT-6(50mg, 0.167mmol)에 첨가하고, 통상적으로 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.5ml의 DMF 중의 3,5-디클로로피리다진(49.8mg, 0.334mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 45분 동안 조사하였다. 반응의 완료 후에, 조악한 혼합물을 용출액으로서 CH₃CN/H₂O(0.1% 포름산)를 사용하는 분취용-HPLC로 직접 정제하여 I-79(15mg, 0.036mmol, 21.80% 수율)를 고체로서 수득하였다.

실시예 71

(R)-3-((6- 플루오로피리미딘 -4-일) 티오 )-10- 메틸 -9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-54)의 합성

디메틸포름아미드(1.0mL) 중의 수소화나트륨(22.83mg, 0.9mmol)의 현탁액에 ((R)-3-머캅토-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-7)(100mg, 0.3mmol) 및 4,6-디플루오로피리미딘(73.6mg, 0.6mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 종료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄(3×5mL) 중의 5% 메탄올로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 분취용 TLC로 정제하여 화합물 I-54(15mg, 10%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 72

(R)-3-((2- 클로로피리미딘 -4-일)티오)-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-72)의 합성

4,6-디플루오로피리미딘을 2,4-디클로로피리미딘으로 대체하고 I-54와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-72(25mg, 18%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 73

(S)-3-((6- 플루오로피리미딘 -4-일)아미노)-10-( 하이드록시메틸 )-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-17)의 합성

1,4-디옥산(10mL) 중의 (S)-3-클로로-10-(하이드록시메틸)-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-1)(50mg, 0.15mol), 6-플루오로피리미딘-4-아민(33.9mg, 0.3mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘(146.42mg, 0.45mmol)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 상기 용액에 크산트포스(8.6mg, 0.015mmol)에 이어서 Pd₂(dba)₃(14mg, 0.015mmol)을 첨가하고, 용액을 다시 아르곤으로 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 빙수(5mL) 및 디클로로메탄(10mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(5mL)에 이어서 메탄올(5mL)로 세척하여 화합물 I-17(40mg, 63% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 74

(S)-3-((6- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)-10-( 하이드록시메틸 )-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-22)의 합성

6-플루오로피리미딘-4-아민을 6-클로로피리미딘-4-아민으로 대체하고 I-17과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-22(20mg)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 75

(S)-2-클로로-4-((10-( 하이드록시메틸 )-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)피리미딘-5-카복스아미드(I-30)의 합성

디클로로메탄(2.0mL) 중의 (S)-2-클로로-4-((10-(하이드록시메틸)-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-5-카복스아미드(INT-52)(22mg, 0.04mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5mL, 0.04mmol)에 이어서 트리플루오로메탄설폰산(55.9mg, 0.4mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄(2×10mL)과 함께 증류시켰다. 수득한 조악한 물질을 포화 중탄산나트륨 용액(10mL)으로 희석시키고, 10분 동안 교반하고 그후 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고 물에 이어서 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 세척하고 건조시켜 화합물 I-30(11mg, 52%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 76

(R)-10-( 아미노메틸 )-3-((6- 플루오로피리미딘 -4-일)아미노)-9,10,11,12- 테트 라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(S8-6, I-26)의 합성

디클로로메탄(2.0mL) 중의 (S)-3급-부틸 ((3-((6-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-10-일)메틸)카바메이트(S8-5)(16.0mg, 0.03mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(1.1mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하여 화합물 I-26의 트리플루오로아세테이트 염(14 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 77

(R)-10-( 아미노메틸 )-3-((6- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-28)의 합성

6-플루오로피리미딘-4-아민을 6-클로로피리미딘-4-아민으로 대체하고 (S)-3-클로로-10-(하이드록시메틸)-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-1)을 (R)-10-(아미노메틸)-3-클로로-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-47)으로 대체하고 I-17과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-28을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

실시예 78

(S)-10-((디메틸아미노) 메틸 )-3-((6- 플루오로피리미딘 -4-일)아미노)-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4] 디아제피노 [5',6':4,5] 티에노 [3,2-f]퀴놀린-8-온(I-31)의 합성

(S)-3-클로로-10-(하이드록시메틸)-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-1)을 (S)-3-클로로-10-((디메틸아미노)메틸)-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-48)으로 대체하고 I-17과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-31(6.0mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 79

(R)-3-((6- 플루오로피리미딘 -4-일)아미노)-10-(( 메틸아미노 )메틸)-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-35)의 합성

S)-3-클로로-10-(하이드록시메틸)-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-1)을 (R)-3-클로로-10-((메틸아미노)메틸)-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(INT-50)으로 대체하고 I-17과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 화합물 I-35(17mg, 14%)를 연갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 80

(R)-3-((5-((3급- 부틸(메틸)아미노 )메틸)-2- 클로로피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-80)의 합성

무수 DMF(5mL) 중의 INT -6(75mg, 0.2mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(28.1mg, 0.25mmol)를 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT -90(93.2mg, 0.4mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)와 물(30mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 예비-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 I-80(24mg, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 81

(R)-3-((2-클로로-5-((2- 메톡시에톡시 )메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-81)의 합성

퍼징하고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 100mL 환저 플라스크에 DMF(10mL) 중 INT -6(115.9 mg, 0.39mmol)을 용해시켰다. t-BuOK(THF 중 1M)(0.64 mL, 0.64mmol)를 0℃에서 주사기를 통해 용액에 서서히 첨가하고, 반응이 갈색으로 변하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 20분 후에, DMF(2mL) 중의 INT -64(137mg, 0.58mmol)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. LCMS는 목적하는 생성물의 형성을 확인하였다. 반응을 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc(300mL)로 희석시키고, 2×300ml 물에 이어서 1×300ml 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이후, 조악한 물질을컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 30:1)로 정제하였다. 목적하는 분획을 진공하에 농축 건조시키고, 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 (I-81)(536.7mg, 28.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 82

(R)-3-((2-클로로-5-( 에톡시메틸 )피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-82)의 합성

DMA (또는 DMF)(3.0mL) 중의 용액 INT -6(270mg, 0.9mmol)에 칼륨 3급-부톡사이드(202.4mg, 1.8mmol)를 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 INT -60(280.1mg, 1.4mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물(20.0mL)로 희석시켜 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 250mg을 수득하였다. 조악한 생성물을 역상 분취용-HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 화합물 I-82(80mg, 19%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 83

((10R)-3-((5-((3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-일)메틸)-2- 클로로피리미딘 -4-일)옥시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-83)의 합성

무수 DMF(15mL) 중의 INT -6(130mg, 0.43mmol)의 교반된 현탁액에 t-BuOK(THF 중 1M, 0.87mL, 0.87mmol)를 0℃에서 적가하여 갈색 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(3mL) 중의 I-75(110mg, 0.45mmol)를 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)와 물(20mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 I-83(57.7mg, 26.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 84

((R)-3-((2- 클로로 -5-((((S)- 테트라하이드로푸란 -3-일) 옥시 ) 메틸 )피리미딘-4-일)옥시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-84)의 합성

DMF(15mL) 중의 INT -6(207mg, 0.690mmol)의 교반된 용액에 t-BuOK (155.19mg, 1.38mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응을 10분 동안 교반하였다. 이후, DMF(5mL) 중의 INT -66(189.47mg, 0.76mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)와 물(20mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 I-84(63.3mg, 18%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 85

(R)-3-((5-((3- 아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 -3-일)메틸)-2- 클로로피리미딘 -4-일)옥시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-85)의 합성

무수 DMF(10mL) 중의 INT -6(100mg, 0.33mmol)의 교반된 현탁액에 t-BuOK(THF 중 1M, 0.67mL, 0.67mmol)를 0℃에서 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(3mL) 중의 INT -76(110mg, 0.40mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)와 물(20mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 I-85(43.7mg, 24.7%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 86

(R)-3-((2-클로로-5,7- 디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-86)의 합성

20mL 바이알에서, INT -6(0.05g, 0.167mmol)을 3mL의 무수 DMF에 첨가하고, 간단히 초음파처리하였다. 여기에 K₂CO₃(0.231g, 1.670mmol)을 첨가하고, 반응을 90℃에서 10분 동안 가온시켰다. 이후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 2,4-디클로로-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘(0.055g, 0.288mmol)을 첨가하고, 이후 2시간 동안 90℃로 가온시켰다. 완료시, 반응을 냉각시키고, 여과하여 임의의 용해되지 않은 탄산칼륨을 제거하고, 조악한 반응 혼합물을 역상 분취용-HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 직접 정제하여 I-86(0.052g , 0.114mmol, 68% 수율)을 동결 건조시킨 후 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 87

(R)-3-((2-클로로-5-(( 디이소프로필아미노 )메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-87)의 합성

실온에서 DMF(3mL) 중의 INT -6(128mg, 0.429mmol)의 현탁액에 수소화나트륨(오일 중 60%)(20.59mg, 0.515mmol)을 첨가하였다. 반응 색상은 황록색에서 암갈색으로 변하였고 10분 내에 반응이 균일해졌다. 20분 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DMF(1.5mL) 중의 INT -89(135mg, 0.515mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 적가 하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 다음날 아침에 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH₄Cl(~ 1mL, 초기에 적가, 주의: 가스 발생) 및 물 ~ 3mL로 켄칭시켰다. 냉각 욕을 제거하고, 실온에서 10분 동안 계속 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. 반응을 DCM(5×10mL)으로 추출하고, 에멀젼이 잔류하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 통해 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 분취용 HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하였다. I-87(133mg, 0.253mmol, 59.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 I-88

(R)-3-((2-클로로-5-(( 디이소부틸아미노 )메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-88)의 합성

무수 DMF(4mL) 중의 INT -6(31.3mg, 0.1mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.2mL, 0.2mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하고 생성된 용액을이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(1mL) 중의 INT -77(60.2 mg, 0.2mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5mL)와 물(5mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×5mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-88(8.5mg, 13.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 89

(10R)-3-((2-클로로-5-((2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)메틸)피리미딘-4-일)옥시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-89)의 합성

무수 DMF(10mL) 중의 INT -6(100mg, 0.3mmol)의 교반된 현탁액에 t-BuOK(THF 중 1M, 0.7mL, 0.7mmol)를 0℃에서 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가의 10분 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT -78(184mg, 0.6mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 I-89(72.5mg, 38.6%)를 수득하였다.

실시예 90

(R)-3-((2-클로로-5-(((2- 메톡시에틸 )(메틸)아미노)메틸)피리미딘-4-일) 옥 시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-90)의 합성

무수 DMF(5mL) 중의 INT -6(72mg, 0.24mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.48mL, 0.48mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(1mL) 중의 INT -79(120mg, 0.48mmol)를 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)와 물(30mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-90(36.9mg, 28.4%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 91

3-((2-클로로-5-(( 이소프로필(메틸)아미노 )메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-91)의 합성

무수 DMF(4mL) 중으 INT -6(39.9mg, 0.13mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.26mL, 0.26mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(1mL) 중의 INT -70(62mg, 0.26mmol)을 상기 용액에 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5mL)와 물(5mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×5mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-91(19mg, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 92

(R)-3-((2-클로로-5-(( 사이클로헥실(메틸)아미노 )메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-92)의 합성

무수 DMF(15mL) 중의 INT -6(198mg, 0.66mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 1.3mL, 1.32mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하고, 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(5mL) 중의 INT -72(199.5mg, 0.73mmol)를 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)와 물(30mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 I-92(19.4mg, 9.7%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 93

(R)-3-((2-클로로-5-((4- 메톡시피페리딘 -1-일)메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-93)의 합성

무수 DMF(9mL) 중의 INT -6(90mg, 0.3mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.6mL, 0.6mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하고, 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT -73(166.1mg, 0.6mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-93(43.5mg, 26.2%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 94

(R)-3-((2-클로로-5-((4- 에틸피페라진 -1-일)메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-94)의 합성

무수 DMF(8mL) 중의 INT -6(80mg, 0.27mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.54mL, 0.54mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하고, 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT-74 (147.1mg, 0.54mmol)를 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-94(38.9mg, 26.7%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 95

(R)-3-((2-클로로-5-((3,3-디메틸피페리딘-1-일)메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-95)의 합성

무수 DMF(15mL) 중의 INT -6(115mg, 0.38mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.76mL, 0.76mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(5mL) 중의 INT -80(115.8mg, 0.42mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-95(33.5mg, 29.1%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 96

(R)-3-((2-클로로-5-( 메톡시메틸 )피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-96)의 합성

무수 DMF(17mL) 중의 INT -6(203.3mg, 0.68mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 1.36mL, 1.36mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(3mL) 중의 INT -63(262.2mg, 1.36mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL)와 물(50mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×40mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-96(110.4mg, 35.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 97

(R)-3-((5-(3급- 부톡시메틸 )-2- 클로로피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-97)의 합성

DMF(10mL) 중의 INT -6(100mg, 0.3mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.7mL, 0.7mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하고, 10분 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT -56(157mg, 0.7mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)와 물(50mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-97(70.4mg, 42.2%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 98

(R)-3-((2-클로로-5-((( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 옥시 )메틸)피리미딘-4-일)옥시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-98)의 합성

무수 DMF(17mL) 중의 INT -6(170mg, 0.57mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 1.14mL, 1.14mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT -67(179.3mg, 0.68mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL)와 물(50mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×40mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-98(78.9mg, 26.1%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 99

(R)-3-((2-클로로-5-(((R)-2- 메틸피롤리딘 -1-일)메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-99)의 합성

DMF(10mL) 중의 INT -6(100mg, 0.3mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.7mL, 0.mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하고, 반응을 10분 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT -81(90mg, 0.4mmol)을 상기 용액에 적가하고, 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)와 물(50mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-99(16.5mg, 9.3%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 100

(R)-3-((2-클로로-5-((2- 플루오로에톡시 )메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-100)의 합성

무수 DMF(40mL) 중의 INT -6(444.mg, 1.48mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 3mL, 3mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT-65 (400.6mg, 1.8mmol)를 상기 용액에 적가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-100(187.5mg, 25.9%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 101

(R)-3-((2-클로로-5-(((S)-2- 메틸피롤리딘 -1-일)메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-101)의 합성

DMF(10mL) 중의 INT -6(100mg, 0.3mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.7mL, 0.7mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하고, 반응을 10분 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT -82(164mg, 0.6mmol)를 상기 용액에 적가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-101(32.0mg, 18.1%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 102

(R)-3-((5-((3급- 부틸아미노 )메틸)-2- 클로로피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-102)의 합성

DMF(5mL) 중의 INT -6(77mg, 0.256mmol)의 현탁액에 실온에서 탄산칼륨(283mg, 2.050mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공으로 탈기시키고 N₂(3×)로 재충전시켰다. 혼합물을 90℃에서 10분 동안 가열한 다음, DMF(2mL) 중의 INT-88 (78mg, 0.333mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 90℃에서 1시간 후에 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 희석시키고, 전체 반응 질량을 역상 분취용 HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 직접 정제하여 I-102 (136mg, 0.223mmol, 87% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.

실시예 103

(R)-3-((2-클로로-5-(((3- 메틸옥세탄 -3-일) 옥시 )메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-103)의 합성

무수 DMF(15mL) 중의 INT -6(251mg, 0.84mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 1.68mL, 1.68mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하고, 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(5mL) 중의 INT -61(190mg, 0.76mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-103(53.1mg, 27.9%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 104

(R)-3-((5-((3급- 부틸(메틸)아미노 )메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-104)의 합성

DMF(10mL) 중의 INT -6(100mg, 0.3mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH(33mg, 0.8mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT -58(86mg, 0.4mmol)을 상기 용액에 적가하고, 마이크로파 조사하에 70분 동안 135℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 역상 분취용 HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 I-104 (21.4mg, 13.3%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 105

(R)-3-((2-클로로-6,6- 디옥시도 -7,8- 디하이드로 -5H- 티오피라노[4,3-d]피리미딘 -4-일)옥시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-105)의 합성

INT -6(50mg, 0.167mmol)을 10mL의 무수 DMF에 현탁시키고, 용기를 질소로 플러슁하였다. 탄산칼륨을 첨가하고(0.231g, 1.670mmol), 반응을 10분 동안 90℃로 가온시켰다. 이 혼합물에 2,4-디클로로-7,8-디하이드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘 6,6-디옥사이드(51mg, 0.200mmol)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단하고, 포화 NH₄Cl(수성)에 부어넣고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후, 조악한 물질을 역상 HPLC로 정제하여 I-105(4mg, 7.75μmol, 4.64% 수율)를 수득하였다.

실시예 106

(R)-3-((2-클로로-5-(((S)-3- 메톡시피페리딘 -1-일)메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-106)의 합성

무수 DMF(9mL) 중의 INT -6(90mg, 0.3mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.6mL, 0.6mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT -85(166mg, 0.6mmol)를 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-106(4.0mg, 2.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 107

(R)-3-((2-클로로-5-(((R)-3- 메톡시피페리딘 -1-일)메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-107)의 합성

무수 DMF(9mL) 중의 INT -6(90mg, 0.3mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.6mL, 0.6mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT -86(166mg, 0.6mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-107(56.3mg, 33.6%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 108

(R)-3-((2-클로로-5-(((2- 에톡시에틸 )(메틸)아미노)메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-108)의 합성

무수 DMF(35mL) 중의 INT -6(400mg, 1.34mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 2.67mL, 2.67mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(5mL) 중의 INT-87 (271.4mg, 1.34mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-108(36.9mg, 13.6%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 109

(R)-3-((2-클로로-5,6,7,8- 테트라하이드로퀴나졸린 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-109)의 합성

무수 DMF(25mL) 중의 INT -6(339mg, 1.13mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 2.26mL, 2.2mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(5mL) 중의 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(299.1mg, 1.13mmol)을 상기 용액에 적가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-109(87.4mg, 29.2%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 110

(R)-3-((2-클로로-5-((2,2- 디플루오로에톡시 )메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-110)의 합성

무수 DMF(30mL) 중의 INT -6(154.4mg, 0.52mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.5mL, 0.88mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT -62(150.4mg, 0.62mmol)를 상기 용액에 적가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)와 물(30mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-110(70.0mg, 26.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 111

(R)-3-((2-클로로-4-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)옥시)피리미딘-5-일)메톡시)프로판니트릴(I-111)의 합성

무수 DMF(12mL) 중의 INT -6(120mg, 0.4mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.8mL, 0.8mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT-68 (186mg, 0.8mmol)을 상기 용액에 적가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-111(55.9mg, 27.6%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 112

(R)-3-((2-클로로-5-(( 메틸설포닐 )메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-112)의 합성

INT -6(0.207g, 0.692mmol)을 2mL의 무수 DMF에 용해시키고, K₂CO₃(0.956g, 6.92mmol)을 첨가하였다. 반응을 5분 동안 90℃로 가온시키고, 냉각시키고, DMSO에 INT -54(0.250g, 1.038mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 이때 반응이 완료된 것으로 결정하였다. 반응을 냉각시키고 과량의 염기를 여과제거하였다. 조악한 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 I-112(0.105g, 0.208mmol, 30% 수율)를 제공하였다.

실시예 113

(R)-3-((2-클로로-5-(( 디플루오로메톡시 )메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-113)의 합성

무수 DMF(10mL) 중의 INT -6(109.0mg, 0.36mmol의 교반된 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(THF 중 1M, 0.62mL, 0.62mmol)를 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT -55(100.1mg, 0.42mmol)를 상기 용액에 적가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL)와 물(10mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 실리카 겔(DCM/MeOH 30:1)을 통해 정제하여 I-113(13.4mg, 7.48%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 114

(R)-3-((5-((3-옥사-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)메틸)-2- 클로로피리미딘 -4-일)옥시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-114)의 합성

무수 DMF(12mL) 중의 INT -6(120.0mg, 0.40mmol)의 교반된 현탁액에 t-BuOK(THF 중 1M, 0.8mL, 0.8mmol)를 0℃에서 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(3mL) 중의 INT -83(131.9mg, 0.48mmol)을 상기 용액에 적가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(40mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×40mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 I-114(40.9mg, 19%)를 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다.

실시예 115

(R)-3-((2-클로로-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-4-일)옥시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-115)의 합성

DMF(30mL) 중의 INT -6(215.37mg, 0.720mmol)의 교반된 용액에 t-BuOK(THF 중 1M)(0.96mL, 0.960mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응을 이 온도에서 20분 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. 이후, INT -84(360mg, 0.96mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하고, 유기 추출물을 2×20 ml의 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조악한 물질을 에틸 아세테이트를 사용하여 용출되는 실리카 겔을 통해 여과하여 3급-부틸 (2R,6S)-4-((2-클로로-4-(((R)-10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)옥시)피리미딘-5-일)메틸)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(180mg, 29%)를 황색 고체로서 수득하였다. DCM에 용해된 이 물질(100.0mg, 0.16mmol)에 TFA(1.0mL, 0.16mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 1분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃(10mL)으로 켄칭시키고 이어서 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출하였다. 합합 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 분취용 TLC(DCM:MeOH = 4:1)로 추가로 정제하여 황색 고체로서 I-115(67mg, 65.5%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 116

(R)-3-((5- 브로모 -2- 클로로피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12- 테트라하이드로 -8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-116)의 합성

INT -6(1.6g, 5.34mmol)을 20mL의 무수 DMF에 현탁시켰다. K₂CO₃(7.39g, 53.4mmol)을 첨가하고, 반응을 질소로 플러슁하였다. 반응을 90℃에서 10분 동안 가온시키고, 냉각시키고, 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(1.583g, 6.95mmol)을 첨가하였다. 반응을 추가의 4시간 동안 90℃로 다시 가온시켰다. 반응을 냉각시키고, 여과하여 임의의 용해되지 않은 염기를 제거한 다음, 물(200mL)에 부어넣었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에 건조시켜 화합물 I-116(1.922g, 3.92mmol, 73.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 117

(R)-3-((6-((3급- 부틸아미노 )메틸)-2- 클로로피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-117)의 합성

t-부틸 아민(0.019mL, 0.363mmol), 요오드화나트륨(0.272g, 1.814mmol) 및 (R)-INT-93(0.167g, 0.363mmol)을 3mL의 무수 DMF에 용해시켰다. 반응을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응을 여과하여 과량의 염을 제거하고, 역상 제조용 HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 직접 정제하여 I-117을 제공하였다.

실시예 118

(R)-3-((6-((3급- 부틸(메틸)아미노 )메틸)-2- 클로로피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-118)의 합성

I-117(0.025g, 0.050mmol) 및 포름알데하이드(37% 수성)(0.011mL, 0.151mmol)를 3mL THF, 1mL MeOH 및 0.1mL 아세트산에 용해시켰다. 이 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.053g, 0.252mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 3mL DMSO w/1mL H₂O에 재용해시키고, 역상 분취용 HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 직접 정제하여 I-118을 제공하였다.

실시예 119

(R)-3-((2-플루오로-5,7- 디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-119)의 합성

DMSO(15mL) 중의 I-86(302mg, 0.66mmol)의 용액에 KF(383.3mg, 6.6mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트(20mL)와 물(30mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 역상 분취용 HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 I-119(24.4mg, 8.4%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 120

(R)-3-((5-((3급- 부틸(메틸)아미노 )메틸)-2- 플루오로피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-120)의 합성

DMSO(6mL) 중의 I-80(80.0mg, 0.16mmol)의 용액에 KF(90.8mg, 1.57mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트(20mL)와 물(30mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 역상 분취용-HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 목적하는 생성물 I-120(10.4mg, 12.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 121

(R)-3-((5-( 에톡시메틸 )-2- 플루오로피리미딘 -4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-121)의 합성

DMSO(15mL) 중의 I-82(180mg, 0.38mmol)의 용액에 KF(222.2mg, 3.8mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)와 물(30mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 역상 분취용 HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 목적하는 생성물 I-121(49.2mg, 26.9%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 122

(R)-3-((2-클로로-5-(1-메틸-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)피리미딘-4-일)옥시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-122)의 합성

THF(2mL) 및 메탄올(1mL) 중의 INT -95의 용액에 아세트산(10.45㎕, 0.183mmol) 및 포름알데하이드(0.068mL, 0.913mmol)(물 중 37%)를 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(58.0mg, 0.274mmol)를 첨가하였다. 40분 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭시키고, DCM-MeOH(4×, 9:1)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 I-122(9.0mg, 0.018mmol, 19% 수율)를 제공하였다.

실시예 123

( R )-3-((2-클로로-5-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8 H -[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-123)의 합성

무수 1,4-디옥산(1.5mL) 중의 I-116(30.1mg, 0.062mmol)의 현탁액에 Pd(dppf)Cl₂ㆍCH₂Cl₂(0.12mL, 5mol%, 무수 1,4-디옥산 중 0.025M)를 실온에서 첨가하여 연갈색 슬러리 용액을 제공하였다. 무수 1,4-디옥산(0.2mL) 중의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(15.2mg, 0.074mmol)을 생성된 용액에 첨가하고 이어서 Cs₂CO₃(0.1mL, 물 중 1.0M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 탈기시키고 진탕기에서 80℃에서 밤새 진탕시켰다. 실온으로 냉각시키고 용매를 제거한 후에, 잔류물을 DMSO(3.0mL)에 용해시키고, 여과시켰다. 여과 된 용액을 역상 HPLC(물-CH₃CN 중 0.01% 포름산)로 정제하여 목적하는 생성물 I-123(6.1mg, 20.6%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 124

(R)-3-((2-클로로-5-(3,6- 디하이드로 -2H-피란-4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-124)의 합성

I-116(180mg, 0.367mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(154mg, 0.733mmol), PdCl₂(dppf)(0.027g, 0.037mmol), 및 탄산칼륨(152mg, 1.100mmol)을 8mL의 무수 DMF에 용해시키고, 매회 아르곤으로 다시 채우면서 배기/초음파처리(2×)로 탈기시켰다. 이후, 반응을 교반하면서 85℃로 가온시켰다. LC/MS에 의해 반응이 완료된 것으로 판단되면, 혼합물을 냉각시키고, 물에 부어넣고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 I-124(16mg, 0.032mmol, 8.84% 수율)를 수득하였다.

실시예 125

(R)-3-((2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-125)의 합성

INT -6(50mg, 0.167mmol)을 10mL의 무수 DMF에 현탁시키고, 질소로 플러슁하였다. 탄산칼륨(0.231g, 1.670mmol)을 첨가하고, 반응을 90℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3급-부틸 2,4-디클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트(61mg, 0.200mmol)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의해 반응이 완료된 것으로 판단되면, 혼합물을 포화 NH₄Cl에 부어넣고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 상에서 농축시켰다. 이후, 조악한 물질을 EtOAc 중 0 내지 30% MeOH의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시킨 다음, 생성된 잔류물을 TFA(1.162ml, 15.08mmol)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응을 농축시키고, 3ml의 NH₄OH(수성)로 처리하고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 I-125를 황색 고체로서 수득하였다(68mg, 87% 수율).

실시예 126

(R)-3-((2-클로로-6-메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -4-일)옥시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-126)의 합성

I-125(0.1g, 0.214mmol)를 3ml의 1:2 MeOH-THF 혼합물에 용해시켰다. 아세트산(0.025mL, 0.428mmol) 및 포름알데하이드(0.080mL, 1.071mmol)를 첨가하고, 반응을 10분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.136g, 0.642mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가의 시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응을 1mL의 물로 희석시키고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 4mL의 DMSO에 용해시키고, 역상 분취용-HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 직접 정제하여 I-126(0.05g, 49% 수율)을 제공하였다.

실시예 127

(R)-3-((2-클로로-5-( 하이드록시메틸 )피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-127)의 합성

디메틸포름아미드(2.0mL) 중의 INT -96(60mg, 0.1mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(14.4mg, 0.01mmol) 및 트리에틸실란(72.4mg, 0.6mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물(4.0mL)로 희석시키고, 10% 메탄올/디클로로메탄(2×10mL)으로 추출하였다. 유기층을 물(5mL)에 이어서 포화 염수 용액(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 I-127(22mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 128

(R)-3-((2-클로로-5-((4- 하이드록시피페리딘 -1-일)메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-128)의 합성

무수 DMF(7.5mL) 중의 INT -6(150.0mg, 0.5mmol)의 교반된 현탁액에 t-BuOK(THF 중 1M, 0.6mL, 0.6mmol)를 0℃에서 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 INT-97(144.5mg, 0.55mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL)와 물(20mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용-HPLC로 정제하여 I-128(30mg, 11.4%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 129

(R)-3-((2-클로로-5-((4- 에톡시피페리딘 -1-일)메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-129)의 합성

무수 DMF(11mL) 중의 INT -6(131.0mg, 0.44mmol)의 교반된 현탁액에 t-BuOK(THF 중 1M, 0.72mL, 0.72mmol)를 0℃에서 적가하여 갈색 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(1mL) 중의 INT -98(128.0mg, 0.44mmol)을 상기 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL)와 물(15mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×15mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취용-HPLC로 정제하여 I-129(49.8mg, 20.4%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 130

(R)-3-((2-클로로-5-((4-(2- 메톡시에톡시 )피페리딘-1-일)메틸)피리미딘-4-일)옥시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-130)의 합성

DMF(20mL) 중의 용액 INT -6(135.6mg, 0.4mmol)에 탄산칼륨(625.9mg, 4.5mmol)을 실온에서 첨가하고, 90℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에, INT -99(145.0mg, 0.4mmol)를 90℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙냉수(15.0mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하고, 염수 용액(30mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 물질을 제공하였다. 상기 조악한 물질을 역상 분취용-HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.05% NH₄HCO₃)로 정제하여 I-130(14.5mg, 6%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 131

(R)-3-((2-클로로-5-((4-(2- 플루오로에톡시 )피페리딘-1-일)메틸)피리미딘-4-일)옥시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-131)의 합성

DMF(10mL) 중의 용액 INT -6(54.4mg, 0.2mmol)에 칼륨 3급-부톡사이드(THF 중 1M, 0.4mL, 0.4mmol)를 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에, INT -100(56.0mg, 0.2mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙냉수(15.0mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하고, 염수 용액(30mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 물질을 제공하였다. 상기 조악한 물질을 역상 분취용-HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.05% NH₄HCO₃)로 정제하여 I-131(19.3mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 132

(R)-3-((2-클로로-5-((4-(메톡시- d3 )피페리딘-1-일)메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-132)의 합성

DMF(15mL) 중의 용액 INT -6(107.2mg, 0.4mmol)에 탄산칼륨(495.0mg, 3.6mmol)을 실온에서 첨가하고, 90℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에, INT -101(100.0mg, 0.4mmol)을 90℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙냉수(30.0mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하고, 염수 용액(50mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 물질을 제공하였다. 상기 조악한 물질을 역상 분취용-HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.05% NH₄HCO₃)로 정제하여 I-132(7.6mg, 4%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 133

(R)-3-((2-클로로-5-((4- 이소프로폭시피페리딘 -1-일)메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-133)의 합성

DMF(30.0mL) 중의 용액 INT -6(147.6mg, 0.5mmol)에 탄산칼륨(681.5mg, 5.0mmol)을 실온에서 첨가하고, 90℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에, INT -102(150.0mg, 0.5mmol)를 90℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙냉수(30.0mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하고, 염수 용액(50mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 물질을 제공하였다. 상기 조악한 물질을 역상 분취용-HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.05% NH₄HCO₃)로 정제하여 I-133(24.2mg, 10.2%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 134

(R)-3-((5-((4-(3급-부톡 시 )피페리딘-1-일)메틸)-2- 클로로피리미딘 -4-일) 옥 시)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-134)의 합성

DMF(20mL) 중의 용액 INT -6(158.0mg, 0.5mmol)에 탄산칼륨(828.0mg, 6.0mmol)을 90℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에, INT-103(168.0mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙냉수(30.0mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하고, 염수 용액(50mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 물질을 제공하였다. 상기 조악한 물질을 역상 분취용-HPLC(10 내지 95% MeCN/물, 0.05% NH₄HCO₃)로 정제하여 I-134 (11.7mg, 4%)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 135

(R)-3-((2-클로로-5-(( 에톡시 - d 5 )메틸)피리미딘-4-일) 옥시 )-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(I-135)의 합성

DMF(3.0mL) 중의 INT -6(66mg, 0.220mmol)의 현탁액에 탄산칼륨(274mg, 1.980mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 10분 동안 교반하였다. DMF(2.0mL) 중의 INT -104(56mg, 0.264mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 상에서 1% 내지 15% MeOH-EtOAc 구배로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 I-135(68mg, 65% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

생물학적 실시예

MK2의 선택적 억제제로서 제공된 화합물의 생물학적 활성을 측정하기 위해 사용된 시험관내 검정이 아래에 기술되어 있다.

실시예 136

화합물 효력 평가를 위한 미토겐 -활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2 Omnia ^® 검정:

하기 프로토콜은 p38α 활성화된, 미토겐-활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2(MAPKAP-K2 또는 MK2) 효소에 대한 화합물의 효력을 측정하기 위해 최적화된 연속-판독 키나제 검정을 기술한다. 상기 검정의 추가의 세부 사항은 하기의 URL로 웹사이트 상에 제조원(Life Technologies, Carlsbad, CA)에 의해 기술되어 있다:

http://tools.lifetechnologies.com/content/sfs/manuals/omnia_kinase_assay_man.pdf.

사용된 [시약]:

[MK-2] = 0.4nM,

[ATP] = 10μM 및

[ST3-Sox] = 10μM (ATP ^appK_M = 10μM)

간략하게, MK2(PV3317, 제조: Life Technologies), 1.13X ATP(AS00lA), 및 Sox 접합된 펩타이드 기질, S/T3-Sox, (KZN1031)의 10X 스톡 용액은 20mM 트리스, pH 7.5, 5mM MgCl₂, 1mM EGTA, 5mM β-글리세로포스페이트, 5% 글리세롤(10X 스톡, KB001A) 및 0.2mM DTT(DS00lA)로 이루어진 1X 키나제 반응 완충액 중에서 제조하였다. 효소 용액(5μL)은 코닝(Corning)(#3574) 384-웰, 화이트, 비-결합 표면 미세역가 플레이트(Corning, NY) 중에서 DMSO(5μL) 또는 DMSO 중에서 제조된 연속으로 희석된 시험 화합물들 각각에 첨가하였다. 키나제 반응은 45μL의 ATP-펩타이드 기질 S/T3-Sox 혼합물의 첨가로 개시하였고 실온에서 제조원(BioTek (Winooski, VT))으로부터의 시너지 H4 플레이트 판독기에서 λ_ex360/λ_em485에서 120분 동안 71초 마다 모니터링하였다.

무효소 대조군으로부터의 배경 신호는 모든 진행 곡선으로부터 공제하였다. 네트 진행 곡선(net progress curve)의 초기 선형 부분은 선형 방정식에 따라 피팅하여 각각의 화합물 농도에서 기울기 및 억제 백분율(% 억제)을 산출하였다. 반응의 처음 2시간 동안에 수득된 네트 진행 곡선은 또한 상승 단일-지수 식(식 1)에 따라 피팅하여 각 화합물 농도에서 k _obs 값을 산출하였다. % 억제 대 억제제 농도의 플롯은 용량-반응 식(식 2)에 따라 피팅하여 IC₅₀ 및 힐(Hill) 기울기 값을 생성시키고 k _obs 대 억제제 농도의 플롯은 식 3(식 3)에 따라 피팅하여 GraphPad PRISM 소프트웨어(버젼 6.00; GraphPad San Diego, CA)를 사용하여 겉보기 k _inact/K_I 값을 생성하였다.

(식 1)

여기서, F는 플레이트 판독기로부터 형광 강도이고, V₀는 장치 판독과 생성물 농도 간의 관계를 반영하는 상수이고, t는 시간이고, e는 오일러의 수이고, k _obs 값은 관찰된 불활성화 속도 상수이다.

(식 2)

여기서, % 억제는 억제 백분율이고, IC₅₀은 절반 최대 억제 농도이고, [I]는 억제제 농도이고, n은 힐 기울기이다.

(식 3)

여기서, k _obs은 관찰된 불활성화 속도 상수이고, k _inact는 겉보기 불활성화 속도 상수이고, K_I는 겉보기 억제 상수이고, [I]는 억제제 농도이다. 상기 검정으로부터의 결과는 IC₅₀(즉, 시험 화합물이 기질 펩타이드 인산화 50%를 억제하는 농도)을 보여주고 나노몰로 보고된다. 시험된 화합물의 효력 결과는 "MK2 IC ₅₀ " 표제의 컬럼에서 표 A에 나타낸다.

실시예 137

MK2 의 공유 결합에 의한 변형의 수준을 검출하기 위한 질량 분광분석 검정

본 발명의 화합물 I-1 내지 I-50은 MK2 단백질을 공유 결합에 의해 변형시키는 이들의 능력을 측정하기 위한 질량 분광분석 검정으로 분석하였다. 상기 검정을 위한 과정은 다음과 같다. 온전한 MK2 단백질(Invitrogen, Cat. No. PR5320A)은 실온에서 60분 동안 단백질에 대한 10배 과량의 시험 화합물로 항온처리하였다. 수득한 혼합물의 분취액들(각각 6μL)을, 탈착 매트릭스로서 시나핀산(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중 10mg/ml, v/v)을 사용하여 MALDI 표적 상으로 직접 마이크로 C4 집티핑(ZipTipping)하기 전에, 0.2% 트리플루오로아세트산(TFA, 10μL)으로 희석시켰다. 대조군 샘플 중 표적 단백질의 중심 질량(centroid mass)은 화합물로 항온처리된 표적 단백질의 중심 질량과 비교하였다. 비처리된 단백질과 비교하여 처리된 단백질의 중심 질량에서의 전환은 화합물의 분자량으로 나누었다. 상기 수치는 1시간 항온처리 후 변형된 단백질의 백분율(시험 화합물에 공유 결합에 의해 결합된 총 표적 단백질의 비율의 척도)에 상응한다. 상기 검정으로부터의 결과는 컬럼 "질량 변형" 하에 표 A에 보고되어 있다.

화합물 I-51 내지 I-129는 MK2 단백질을 공유 결합에 의해 변형시키는 이들의 능력을 측정하기 위한 자기 비드 질량 분광분석 검정으로 분석하였다. 상기 검정을 위한 과정은 다음과 같다. MK2 단백질(Invitrogen, Cat. No. PR5320A)은 실온에서 60분 동안 단백질에 대한 10배 과량의 시험 화합물로 항온처리하였다. 3μL의 자기 Ni-NTA 비드는 6μL의 샘플 분취액들에 첨가하고, 세척하고, 0.2% 트리플루오로아세트산(TFA, 2μL)으로 용출시키고, 탈착 매트릭스로서 시나핀산(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중 10mg/ml, v/v)을 사용하여 MALDI 표적 상으로 직접 스팟팅하였다. 대조군 샘플에서 표적 단백질의 중심 질량은 화합물로 항온처리된 표적 단백질의 중심 질량과 비교하였다. 비처리된 단백질과 비교하여 처리된 단백질의 중심 질량에서 전환은 화합물의 분자량으로 나누었다. 상기 수치는 1시간 항온처리 후 변형된 단백질의 백분율(시험 화합물에 공유 결합에 의해 결합된 총 표적 단백질의 비율의 척도)에 상응한다. 상기 검정으로부터의 결과는 컬럼 "질량 변형"하에 표 A에 보고되어 있다.

실시예 138

MK2 세포 검정 - MSD ELISA에 의한 총 및 포스포 -Hsp27(세린 78)( Thp1 )의 검출

본 발명의 화합물은 MK2 활성의 억제를 측정하기 위한 Thp-1 인간 급성 단핵구 백혈병 세포로 분석하였다. Thp-1 세포는 RPMI/10% FBS(태아 소 혈청)/0.05mM 2-머캅토에탄올을 함유하는 배양 배지에서 성장시켰다. 검정하기 72시간 전, 웰당 8×10⁴ 세포는 10ng/mL phorbol 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA)와 함께 96웰 평저 플레이트에 분주하였다. 세포는 검정을 위해 요구될 때까지 37℃에서 항온처리기에서 배양하였다. 세포 플레이트 배지는 검정 직전에 배양 배지로 대체하였고 화합물 희석액을 만들었다.

DMSO 중 시험 화합물 1mM의 스톡 용액을 제조하였다. 0.9μl의 시험 화합물은 3000nM의 출발 농도를 위해 300μl의 세포 배지에 첨가하였다. 3-배 연속 희석액(1:3)은 0.15nM의 최종 농도까지 세포 검정 배지에서 제조하였다. 세포 플레이트 배지를 버리고 이어서 100μl의 화합물 함유 배지를 첨가하였다. 수득한 제제를 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다.

시험 화합물-함유 세포 검정 배지를 제거하고 세포를 세포 검정 배지로 1회 세척하였다. 50ng/mL의 LPS(리포폴리사카라이드)를 함유하는 세포 검정 배지를 각 웰에 첨가하고 45분 동안 항온처리하였다. LPS 항온처리 후, 세포를 PBS(포스페이트-완충 식염수)로 1회 세척하고, 60μl의 세포 추출 완충액(Invitrogen #FNN0011) + 프로테아제 및 포스파타제 억제제로 용해시켰다. 이후, 상기 플레이트를 추가의 분석 때까지 -80℃에서 저장하였다.

MULTI-SPOT 포스포(Ser78)/총 HSP27 ELISA 검정 키트는 제조원(Meso Scale Delivery(MSD; catalog #K15128D))으로부터 구입하였다. MSD는 phosphor-HSP27 (Ser78) 및 총 HSP27에 대한 포획 항체로 미리 코팅된 플레이트를 제공한다. 미리-코팅된 MSD 플레이트를 MSD 세척 완충액 중에서 150μl/웰의 3% BSA로 차단시켰다. 상기 제제를 실온에서 1시간 동안 진탕기 상에 위치시켰다. ELISA 플레이트를 차단시키면서, -80℃에서 저장된 세포 검정 플레이트는 해동시키기 위해 4℃에서 1시간 동안 진탕기 상에 위치시켰다.

차단된 MSD 플레이트를 마지막 남은 세척 용액까지 떨쳐내면서 플레이트 세척기 상에서 세척하고, 이어서 세포 검정 플레이트로부터 30μl의 용해물을 첨가하였다. 상기 제제를 커버하고 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 용해물을 제거하고, 플레이트를 플레이트 세척기 상에서 3회 세척하고, 마지막 남은 세척 완충액까지 떨쳐내고 1% BSA/MSD 세척 완충액 중에서 제조된 25μl/웰 검출 항체(키트로 공급된, 전기화학발광 화합물, MSD SULFO-TAG 표지와 접합된 총 항-HSP27)로 대체하였다. 플레이트는 진탕기 상에서 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 이어서 3회 세척하였다. 마지막 남은 세척 완충액까지 떨쳐내었다. 150μl/웰의 1x MSD 판독 완충액을 첨가하고(키트로 공급되는 4x 판독 완충액) 상기 플레이트는 분석을 위해 MSD SECTOR® 화상촬영기 상에서 분석하였다. SECTOR® 화상촬영기는 방출광의 강도를 측정하여 샘플 중에 존재하는 인산화된 HSP27(Ser78) 및 총 HSP27의 정량적 측정을 제공한다. 샘플 중에 상대적 % 인단백질은 포스포-HSP27 신호 강도를 각 웰에 측정된 총 HSP27 신호 강도로 나누어 계산한다. 곡선 피팅 분석은 그래프 패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 수행하여 DMSO-처리된 대조군(100% 신호 강도로 설정)으로 표준화된 LPS-유도된 p-HSP27/총 HSP27 신호 비의 억제 반응을 기준으로 EC₅₀을 생성하였다. 상기 검정으로부터의 결과는 EC₅₀(즉, 시험 화합물이 Hsp27의 인산화를 50%까지 억제하는 농도)을 보여주고 나노몰로 보고한다. 상기 검정으로부터의 결과는 컬럼 "pHSP27 신호전달 EC ₅₀ " 하에 표 A에 보고되어 있다.

표 A는 다양한 검정에서 선택된 화합물에 대한 데이터를 나타낸다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 EC₅₀/IC₅₀ ≤ 100nM을 제공하였고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 101 내지 500nM의 EC₅₀/IC₅₀을 제공하였고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 501 내지 999nM의 EC₅₀/IC₅₀을 제공하였고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥ 1000nM의 EC₅₀/IC₅₀을 제공하였다. "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥ 70%의 질량 변형을 제공하였고; "F"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 31 내지 69%의 질량 변형을 제공하였고; "G"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≤ 30%의 질량 변형을 제공하였다.

[표 A]

본원 발명자는 본 발명의 다수의 양태를 기재하고 있지만, 본원 발명자의 기본 실시예가 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태를 제공하기 위해 변형될 수 있음은 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 다수의 실시예에 의해 나타나는 특정 양태에 의한 것보다는 첨부된 청구범위에 의해 한정되어야 하는 것으로 인식될 것이다.

Claims (48)

1. 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
   화학식 I'
   

   

   
   상기 화학식 I'에서,
   환 A는 페닐, 또는 1 내지 3개의 질소를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 브릿지된(bridged) 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로방향족 환이고;
   T는 -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(S)-, -Si(R⁴)₂-, -P(R⁵)-, -P(O)₂-, 또는 2가의 포화 선형 또는 분지형 1 내지 3원 탄화수소 쇄(여기서, 상기 탄화수소 쇄는 옥소 또는 -OR로 임의로 치환된다)로부터 선택된 2가 모이어티이고;
   R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족이거나; 또는
   동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 상기 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
   R^a는 수소 또는 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고;
   R¹은 R 또는 -(CH₂)_pR^x이고;
   p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
   R^x는 -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO₂N(R)₂, 또는 -N(R)SO₂이고;
   R²는 할로겐, -CN, -SR^y, -S(O)R^y, -SO₂R^y, -OSO₂R^y, -OC(O)R^y, 또는 -OP(O)₂OR^y이고;
   R^y는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족 또는 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
   R³은 수소, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족, -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-O-Cy, -(CH₂)_mN(R)₂, -(CH₂)_mOR, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-N(R)-Cy, 또는 -(CH₂)_m-Cy이고;
   R⁴는 각각 독립적으로 수소, -OR, C_{1 -6} 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고;
   R⁵는 각각 독립적으로 -OR, C_{1 -6} 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고;
   m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
   Cy는 각각 독립적으로 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환, 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고,
   상기 화합물은
   

   

   이 아니다.
2. 제1항에 있어서, T가 -N(R)-, -O-, 또는 -S-인, 화합물.
3. 제2항에 있어서, T가 -NH- 또는 -O-인, 화합물.
4. 제3항에 있어서, T가 -NH-인, 화합물.
5. 제1항에 있어서, R¹이 R, -CH₂OR, 또는 -CH₂N(R)₂인, 화합물.
6. 제1항에 있어서, R¹이 메틸, -CH₂OCH₃, 또는 -CH₂NH₂인, 화합물.
7. 제6항에 있어서, R¹이 메틸인, 화합물.
8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
   화학식 I
   

   

   
   상기 화학식 I에서,
   환 A는 페닐이거나, 또는 1 내지 3개의 질소를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고;
   T는 -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(S)-, -Si(R⁴)₂-, -P(R⁵)-, -P(O)₂-, 또는 2가의 포화 선형 또는 분지형 1 내지 3원 탄화수소 쇄(여기서, 상기 탄화수소 쇄는 옥소 또는 -OR로 임의로 치환된다)로부터 선택된 2가 모이어티(moiety)이고;
   R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_1-6 지방족이거나, 또는
   동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 상기 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
   R^a는 수소 또는 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고;
   R¹은 R 또는 -(CH₂)_pR^x이고;
   p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
   R^x는 -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO₂N(R)₂, 또는 -N(R)SO₂이고;
   R²는 할로겐, -CN, -SR^y, -S(O)R^y, -SO₂R^y, -OSO₂R^y, -OC(O)R^y, 또는 -OP(O)₂OR^y이고;
   R^y는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족 또는 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
   R³은 수소, 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족, -CN, -NO₂, 할로겐, -OR, -N(R)₂, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-N(R)-Cy, 또는 -(CH₂)_m-Cy이고;
   R⁴는 각각 독립적으로 수소, -OR, C_{1 -6} 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고;
   R⁵는 각각 독립적으로 -OR, C_{1 -6} 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고;
   m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
   Cy는 각각 독립적으로 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환, 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 융합된 또는 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
9. 제1항에 있어서, 환 A가 페닐이고, R³이 -CN, -NO₂, 할로겐, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, 또는 -C(O)-Cy로부터 선택되는, 화합물.
10. 제9항에 있어서, 환 A가 페닐이고, R³이 CN, -NO₂, 또는 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
11. 제10항에 있어서, 환 A가 페닐이고, R³이 -CN 또는 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
12. 제1항에 있어서, 환 A가 1 내지 3개의 질소를 갖는 6원 헤테로아릴 환인, 화합물.
13. 제12항에 있어서, 환 A가 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐인, 화합물.
14. 제13항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II, III, IV, V, 또는 VI:
    

    

    
    

    

    
    중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
15. 제1항에 있어서, R²가 할로겐인, 화합물.
16. 제15항에 있어서, R²가 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
17. 제1항에 있어서, R²가 -SR^y 또는 -SO₂R^y인, 화합물.
18. 제15항에 있어서, R²가 -SCH₃ 또는 -SO₂CH₃인, 화합물.
19. 제12항에 있어서, R³이 R이고, R이 수소인, 화합물.
20. 제12항에 있어서, R³이 R이고, R이 임의로 치환된 C_{1 -6} 지방족인, 화합물.
21. 제20항에 있어서, R³이 -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -CH₃으로부터 선택되는, 화합물.
22. 제12항에 있어서, R³이 -OR인, 화합물.
23. 제22항에 있어서, R³이 -O(CH₂)₂OCH₃, -O(CH₂)₂N(CH₃)₂, 및 -OCH₃으로부터 선택되는, 화합물.
24. 제1항에 있어서, R³이 할로겐, -CN, NO₂, -C(O)N(R)₂, 또는 -C(O)OR인, 화합물.
25. 제24항에 있어서, R³이 할로겐, -CN, 또는 NO₂인, 화합물.
26. 제24항에 있어서, R³이 -C(O)N(R)₂, 또는 -C(O)OR인, 화합물.
27. 제26항에 있어서, R³이 -C(O)NH₂, -C(O)OCH₂CH₃, 및 -OC(O)CH₃으로부터 선택되는, 화합물.
28. 제12항에 있어서, R³이 -Cy, -(CH₂)_m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -OR, -O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH₂)_n-Cy, -(CH₂)_n-N(R)-Cy, 또는 -O-(CH₂)_n-Cy인, 화합물.
29. 제28항에 있어서, -Cy가 각각 독립적으로, 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 환인, 화합물.
30. 제28항에 있어서, -Cy가 각각 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 환인, 화합물.
31. 제30항에 있어서, -Cy가 각각 독립적으로, 옥세타닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된 임의로 치환된 환인, 화합물.
32. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제(adjuvant), 또는 비히클을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
33. 생물학적 샘플에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제시키는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을 제1항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제시키는 방법.
34. 환자에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제시키는 방법으로서, 상기 환자에게 제32항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제시키는 방법.
35. 제34항에 있어서, 상기 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성이 비가역적으로 억제되는, 방법.
36. 제35항에 있어서, 상기 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성이, MK2의 Cys140을 공유 결합에 의해 변형시킴으로써 비가역적으로 억제되는, 방법.
37. MK2-매개된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 MK2-매개된 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 상기 환자에게 제32항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, MK2-매개된 질환 또는 장애의 치료 방법.
38. 제37항에 있어서, 상기 MK2-매개된 질환 또는 장애가 자가면역 장애, 만성 또는 급성 염증성 장애, 자가-염증성 장애, 섬유성 장애, 대사 장애, 신생물(neoplasia), 또는 심혈관 또는 뇌혈관 장애인, 방법.
39. 제38항에 있어서, 상기 MK2-매개된 질환 또는 장애가 자가면역 장애, 만성 또는 급성 염증성 장애, 또는 자가-염증성 장애인, 방법.
40. 제39항에 있어서, 상기 자가면역 장애, 만성 또는 급성 염증성 장애, 및/또는 자가-염증성 장애가 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 다발성 경화증, 건선, 관절염, 류머티스성 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 강직성 척추염, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 머클-웰스 증후군, 가족성 한냉 자가염증성 증후군, 신생아 발생 다기관 염증성 질환, TNF 수용체 관련 주기적 증후군, 급성 및 만성 췌장염, 죽상동맥경화증, 통풍, 강직성 척추염, 섬유성 장애, 간 섬유증, 특발성 폐섬유증, 신증, 유육종증, 경피증, 아나필락시스, 당뇨병, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 스틸병, 혈관염, 유육종증, 폐 염증, 급성 호흡 곤란 증후군, 습성 및 건성 노화-관련 황반 변성, 자가면역성 용혈 증후군, 자가면역성 및 염증성 간염, 자가면역성 신경증, 자가면역성 난소 부전, 자가면역성 고환염, 자가면역성 혈소판감소증, 실리콘 보형물 관련 자가면역성 질환, 쇼그렌 증후군, 가족성 지중해 열, 전신성 홍반성 낭창, 혈관염 증후군, 측두, 다카야스 및 거대세포 동맥염, 베체트병, 베게너 육아종증, 백반증, 자가면역성 질환의 이차 혈액학적 징후, 빈혈, 약물-유발성 자가면역, 하시모토 갑상선염, 뇌하수체염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 금속-유발성 자가면역, 중증 근무력증, 천포창, 자가면역성 난청, 메니에르병, 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, HW-관련 자가면역성 증후군, 길랑-바레병, 애디슨병, 항인지질 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 셀리악병, 쿠싱 증후군, 피부근염, 특발성 부신 위축증, 특발성 혈소판감소증, 가와사키 증후군, 램버트-이튼 증후군, 악성 빈혈, 화분증, 결정성 다발동맥염, 원발성 담관 간경병증, 원발성 경화성 담관염, 레이노 증후군, 라이터 증후군, 재발성 다발 연골염, 슈미트 증후군, 갑상선 중독증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 외독소-유발성 독소 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 사구체신염, 복막염, 간질성 방광염, 과산소-유발성 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 혈관염, 이식편대 숙주 반응, 이식편대 숙주 질환, 동종이식편 거부반응, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 거부반응, 조기 이식 거부반응, 급성 동종이식편 거부반응, 재관류 손상, 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증, 섬유근육통, 만성 감염, 수막염, 뇌염, 심근염, 치은염, 수술후 외상, 조직 손상, 외상성 뇌 손상, 전장염, 부비감염, 포도막염, 눈 염증, 시신경염, 위궤양, 식도염, 복막염, 치주염, 피부근염, 위염, 근염, 다발근육통, 폐렴 및 기관지염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
41. 제38항에 있어서, 상기 MK2-매개된 질환 또는 장애가 섬유성 장애인, 방법.
42. 제41항에 있어서, 상기 섬유성 장애가 전신 경화증/경피증, 루푸스 신염, 결합 조직 질환, 창상 치유, 외과적 반흔, 척수 손상, CNS 반흔, 급성 폐 손상, 폐 섬유증, 특발성 폐섬유증, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 급성 폐 손상, 약물-유발성 폐 손상, 사구체신염, 만성 신장 질환, 당뇨병성 신증, 고혈압-유발성 신증, 소화관 또는 위장 섬유증, 신장 섬유증, 간 또는 담관 섬유증, 간 섬유증, 비알콜성 지방간염, C형 간염, 간세포 암종, 간경병증, 원발성 담관 간경병증, 지방간 질환으로 인한 간경병증, 알콜성 지방간 질환으로 인한 간경병증, 비알콜성 지방증/비알콜성 지방간 질환으로 인한 간경병증, 방사선-유발성 섬유증, 두경부 섬유증, 위장 섬유증, 폐 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 재협착증, 심장 섬유증, 심내막심근 섬유증, 심방 섬유증, 안과적 반흔, 섬유경화증, 섬유성 암, 유섬유종, 섬유종, 섬유선종, 섬유육종, 이식 동맥병증, 켈로이드, 종격 섬유증, 골수 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 괴상 섬유증, 및 신생물성 전신 섬유증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
43. 제38항에 있어서, 상기 MK2-매개된 질환 또는 장애가 대사 장애인, 방법.
44. 제43항에 있어서, 상기 대사 장애가 비만, 스테로이드-내성, 포도당 불내성, 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
45. 제38항에 있어서, 상기 MK2-매개된 질환 또는 장애가 신생물인, 방법.
46. 제45항에 있어서, 상기 신생물이 혈관신생 장애, 다발성 골수종, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 모발 세포 림프종, 버킷 림프종, 비만 세포 종양, 호지킨병, 비-호지킨병, 골수이형성 증후군, 섬유육종, 횡문근육종; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종, 신경초종, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암, 카포시 육종, 흑색종, 기형종, 횡문근육종, 전이성 및 골 장애, 골, 구강/인두, 식도, 후두, 위, 장, 결장, 직장, 폐, 간, 췌장, 신경, 뇌, 두경부, 인후, 난소, 자궁, 전립선, 고환, 방광, 신장, 유방, 담낭, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 신경교종 및 다형성 교모세포종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
47. 제38항에 있어서, 상기 MK2-매개된 질환 또는 장애가 심혈관 또는 뇌혈관 장애인, 방법.
48. 제47항에 있어서, 상기 심혈관 또는 뇌혈관 장애가 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화성 관상동맥의 재협착증, 급성 관상동맥 증후군, 심근 경색증, 심장-동종이식 혈관병증, 뇌졸중, 염증 또는 아폽토틱(apoptotic) 요소에 의한 중추 신경계 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증, 척수 손상, 신경성 허혈 및 말초 신경병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.