CN106998692B - Mk2抑制剂和其用途 - Google Patents

Mk2抑制剂和其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供化合物、其组合物和其使用方法。

Description

MK2抑制剂和其用途
相关申请案的交叉参考
本申请案要求2014年9月17日申请的美国临时申请案第62/051,788号和2015年7月31日申请的美国临时申请案第62/199,927号的优先权，其中每一个以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及适用作MK2激酶的抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明的化合物的医药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，已对寻求新型治疗剂提供了极大的帮助。已成是广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白质激酶。
蛋白质激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的大型家族。由于蛋白质激酶的结构和催化功能保守，因此认为其是从共同祖先基因演化而来的。几乎所有激酶都含有类似的250-300个氨基酸催化域。激酶可根据其磷酸化受质而分类成家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。
有丝分裂原活化蛋白质激酶活化蛋白质激酶2(MAPKAP K2或MK2)介导多个p38MAPK依赖性细胞反应。MK2是产生如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)和干扰素γ(IFNγ)的细胞激素的重要细胞内调控因子，所述细胞激素涉及许多急性和慢性炎症疾病，例如类风湿性关节炎和炎症性肠病。MK2驻留于未受刺激的细胞的细胞核中且在刺激时，其易位到细胞质且使马铃薯球蛋白和HSP27磷酸化和活化。MK2还与心脏衰竭、大脑局部缺血性损伤、抗压性和TNF-α的产生有关(参见迪克(Deak)等人,欧洲分子生物学组织(EMBO.)17:4426-4441(1998)；石(Shi)等人,生物化学(Biol.Chem.)383:1519-1536(2002)；斯塔克拉特瓦拉(Staklatvala.),当代药理学观点(Curr.Opin.Pharmacol.)4:372-377(2004)，和白户(Shiroto)等人,分子心血管杂志(J.Mol.Cardiol.)38:93-97(2005))。
许多疾病与通过如上文所描述的蛋白质激酶介导的事件引起的异常细胞反应相关。这些疾病包括(但不限于)自体免疫疾病、炎症疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和激素相关疾病。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的蛋白质激酶抑制剂。
发明内容
现已发现本发明的化合物和其医药学上可接受的组合物可有效作为MK2激酶的抑制剂。这类化合物具有通式I:
Figure GDA0001278515670000021
或其医药学上可接受的盐，其中关于以上式I，环A、T、Ra、R1、R2和R3中的每一个如本文中的实施例所定义和描述。
本发明的化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗多种与由蛋白质激酶介导的事件引起的异常细胞反应相关的疾病、病症或病状。所述疾病、病症或病状包括本文所描述的疾病、病症或病状。
由本发明所提供的化合物还适用于研究生物学和病理学现象中的激酶；研究由这类激酶介导的细胞内信号转导路径；以及比较评估新激酶抑制剂。
具体实施方式
1.本发明的化合物的一般说明：
在某些实施例中，本发明提供MK2的不可逆抑制剂。在一些实施例中，这类化合物包括具有本文中所描述的化学式的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中各变量如本文中所定义和描述。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物：
Figure GDA0001278515670000031
或其医药学上可接受的盐，其中：
环A是苯基或具有1-3个氮的5-6元杂芳基环；
T是选自以下的二价部分：-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(S)-、-Si(R4)2-、-P(R5)-、-P(O)2-，或二价饱和直链或分支链1-3元烃链，其中烃链任选地经氧代基或-OR取代；
每个R独立地是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团，或：
同一个氮上的两个R基团与氮共同形成具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；
Ra是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团；
R1是-R或-(CH2)pRx；
p是0、1、2或3；
Rx是-CN、-NO2、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-SO2N(R)2或-N(R)SO2；
R2是卤素、-CN、-SRy、-S(O)Ry、-SO2Ry、-OSO2Ry、-OC(O)Ry或-OP(O)2ORy；
每个Ry独立地选自任选地经取代的C1-6脂肪族基团或任选地经取代的苯基；
R3是氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基团、-CN、-NO2、卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy；
每个R4独立地是氢、-OR、C1-6脂肪族基团、苯基或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R5独立地是-OR、C1-6脂肪族基团、苯基或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
m和n中的每一个独立地是0-4；和
每个Cy独立地是任选地经取代的环，其选自3-9元饱和或部分不饱和单环碳环、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环、苯基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环、7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。
2.化合物和定义：
本发明的化合物包括以上一般描述，且由本文中所公开的类别、子类和种类进一步说明的化合物。如本文所使用，除非另有指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本,化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版来鉴别。此外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”,托马斯索雷尔(Thomas Sorrell,UniversityScience Books),索萨利托(Sausalito):1999和“马氏高级有机化学(March's AdvancedOrganic Chemistry)”,第5版,编者：史密斯(Smith,M.B.)和马驰(March,J.),约翰威利及其子公司(John Wiley&Sons),纽约(New York):2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所使用，术语“脂肪族”或“脂肪族基”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即非分支链)或分支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不是芳香族的单环烃或双环烃(在本文中还称为“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，且在其它实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“碳环”(或“环脂肪族”或“环烷基”)指完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不是芳香族的单环C3-C8烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。适合的脂肪族基包括(但不限于)直链或分支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所使用，术语“桥联双环”指具有至少一个桥键的任何双环系统，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和。如IUPAC所定义，“桥键”是多个原子或一个原子的非分支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”是键结到三个或更多个骨架原子(除氢以外)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥联双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。这类桥联双环基团已在所属领域中众所周知且包括在下文中阐述的基团，其中每个基团在任何可取代碳或氮原子处连接到分子的其余部分。除非另外说明，否则桥联双环基团任选地经一或多个如关于脂肪族基阐述的取代基取代。或者或另外，桥联双环基团的任何可取代氮任选地经取代。例示性桥联双环包括：
Figure GDA0001278515670000051
术语“低碳烷基”指C1-4直链或分支链烷基。例示性低碳烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和第三丁基。
术语“低碳卤烷基”指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多个(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可经取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-经取代的吡咯烷基中))。
如本文所使用的术语“不饱和”意指具有一或多个不饱和单元的部分。
如本文所使用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或分支链烃链”指如本文所定义是直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选是1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链是其中一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。
术语“亚烯基”指二价烯基。经取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子经取代基置换。适合的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。
如本文所使用，术语“环亚丙基”指具有以下结构的二价环丙基：
Figure GDA0001278515670000061
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”指具有总共五到十四个环成员的单环或双环系统，其中系统中的至少一个环是芳香族且其中系统中的每个环含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”指芳环系统且例示性基团包括苯基、联苯、萘基、蒽基等，其可具有一或多个取代基。如本文所使用，在术语“芳基”范畴内还包括芳环与一或多个非芳香族环稠合的基团，如二氢茚基、邻苯二甲酰亚氨基、萘酰亚氨基、啡啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”指具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；在环阵列中具有6、10或14个共用π电子；且除碳原子以外，具有1到5个杂原子的基团。术语“杂原子”指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式。例示性杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳环与一或多个芳基、环脂肪族或杂环基环融合的基团，其中自由基或连接点在杂芳环上。例示性基团包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroarylgroup)”或“杂芳香族基(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一个包括任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用且指稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外具有一或多个，优选一到四个如上文所定义的杂原子。当参考杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-经取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子可任选地经取代。这类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮呯基、噁氮呯基、噻环氮己三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换使用，且还包括其中杂环基环与一或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、啡啶基或四氢喹啉基，其中自由基或连接点在杂环基环上。杂环基可以是单环或双环。术语“杂环基烷基”指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地经取代。
如本文所用的术语“部分不饱和”指包括至少一个双键或三键的环部分。如本文所定义，术语“部分不饱和”意图包涵具有多个不饱和位点的环，但不意图包括芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的化合物可含有“任选地经取代”的部分。通常，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选地”都意指指定部分的一或多个氢经适合的取代基置换。“经取代”适用于一或多个由结构明确或暗示的氢(例如
Figure GDA0001278515670000071
至少指
Figure GDA0001278515670000072
且
Figure GDA0001278515670000073
至少指
Figure GDA0001278515670000074
或
Figure GDA0001278515670000075
)。除非另有指示，否则“任选地经取代”的基团可在基团的各可取代位置处具有适合的取代基，且当任何既定结构中的一个以上位置可经一个以上选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所预想的取代基的组合优选是引起形成稳定或化学可行化合物的组合。如本文中所使用，术语“稳定”指化合物在经受允许其产生、检测和(在某些实施例中)其回收、纯化和用于本文所公开的一或多种目的的条件时不发生基本上改变。
“任选地经取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可经Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经Ro取代；-CH＝CHPh，其可经Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo,-(CH2)0- 4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可如下文所定义经取代且独立地是氢、C1-6脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或与以上定义无关，两个独立出现的Ro与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如下文所定义经取代。
Ro(或由两个独立出现的Ro与其插入原子共同形成的环)上的适合的单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括以下：＝O(“氧代基”)、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合到“任选地经取代”的基团的邻接可取代碳的适合的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基上的适合的取代基包括卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括
Figure GDA0001278515670000091
Figure GDA0001278515670000092
或
Figure GDA0001278515670000095
其中每个
Figure GDA0001278515670000096
独立地是氢、可以如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或与以上定义无关，两个独立出现的
Figure GDA0001278515670000093
与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure GDA0001278515670000094
的脂肪族基上的适合的取代基独立地是卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”指在合理医学判断范畴内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等且与合理益处/风险比相称的盐。医药学上可接受的盐是所属领域中众所周知的。举例来说，伯奇(S.M.Berge)等人在医药科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述医药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明的化合物的医药学上可接受的盐包括来源于适合的无机和有机酸和碱的盐。医药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
来源于适合的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它医药学上可接受的盐包括(适当时)无毒性铵、季铵和使用相对离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。
除非另有说明，否则本文中所描绘的结构还意指包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构形))形式；举例来说，对每个不对称中心的R和S组态、Z和E双键异构体以及Z和E构形异构体。因此，本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构形异构)混合物属于本发明的范畴内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均属于本发明的范畴内。另外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个经同位素增浓的原子的方面不同的化合物。举例来说，包括氢由氘或氚置换或碳由13C或14C增浓的碳置换、具有本发明结构的化合物属于本发明的范畴内。这类化合物适用作例如分析工具、生物分析中的探针或根据本发明的治疗剂。在某些实施例中，所提供的化合物的弹头部分环A(R2)(R3)包含一或多个氘原子。
本发明所预见的取代基和变量的组合仅是引起形成稳定化合物的取代基和变量的组合。如本文所使用，术语“稳定”指具有足以允许制造的稳定性且在适用于本文中详述的目的(例如向个体治疗或预防性投药)的足够时间段内维持化合物完整性的化合物。
本文中的变量的任何定义下的化学基团的列表的列举包括任何单一基团或所列基团的组合形式的变量的定义。本文中的变量的实施例的列举包括任何单一实施例或与任何其它实施例或其部分组合形式的实施例。
如本文所使用的术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。生物样品中蛋白质激酶(例如MK2)或其突变体的活性的抑制适用于所属领域的技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物样品储存和生物分析。
如本文所使用，“与MK2相关的疾病或病症”或“MK2介导的疾病或病症”意指其中已知或怀疑MK2或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。
如本文所使用，术语“个体”意指哺乳动物且包括人类和动物个体，如家养动物(例如马、犬、猫等)。术语“个体”和“患者”可互换使用。在一些实施例中，“患者”或“个体”意指动物，优选是哺乳动物且最优选是人类。
术语“医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明的组合物中的医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。可与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明的化合物的量将视所治疗的主体、具体投药模式等而变化。所提供的组合物优选经配制使得可向接受这些组合物的患者投予每天每千克个体体重0.01到约100mg，或约0.1mg到约50mg且优选约1mg到约25mg的剂量的抑制剂，以获得所需治疗效果。本发明的化合物在组合物中的量还视组合物中的具体化合物而定。
如本文所使用的表述“单位剂型”指适用于所治疗的个体的所提供的化合物和/或其组合物的物理离散单元。然而，应理解，活性剂(即本发明的化合物和组合物)的每天总用量将由主治医师在合理医学判断范畴内决定。用于任何具体个体(即患者)或生物体的具体有效剂量水准将视多种因素而定，包括所治疗的病症和病症的严重度；所使用的具体活性剂的活性；所使用的具体组合物；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；投药时间、投药途径和所使用的具体活性剂的排泄速率；治疗持续时间；和医学技术中众所周知的类似因素。
如本文所使用的术语“非经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。
如本文所使用，“治疗有效量”意指引发所需生物反应的物质(例如治疗剂、组合物和/或配制物)的量。在一些实施例中，物质的治疗有效量是在作为给药方案的一部分投予患有疾病、病症和/或病状或对疾病、病症和/或病状敏感的个体时，足以治疗、诊断、预防疾病、病症和/或病状和/或延迟其发作的量。如由所属领域的技术人员所了解，物质的有效量可视如所需生物学终点、意图传递的物质、目标细胞或组织等因素而变化。举例来说，配制物中的所提供的化合物的治疗疾病、病症和/或病状的有效量是缓解、改善、减轻、抑制、预防疾病、病症和/或病状、延迟其发作、降低其严重性和/或降低其一或多种症状或特征的发病率的量。在一些实施例中，“治疗有效量”至少是所提供的化合物或含有所提供的化合物的组合物足以用于治疗MK2介导的疾病或病症的一或多种症状的最小量。
如本文所使用，术语“治疗”指部分或完全缓解、抑制、预防、改善和/或缓解病症或病状，或病症或病状的一或多种症状，或延迟其发作，如本文中所述。在一些实施例中，可在已出现一或多种症状之后投予治疗。在一些实施例中，术语“治疗”包括预防疾病或病症或阻止其进程。在其它实施例中，治疗可在不存在症状的情况下投予。举例来说，治疗可在症状发作之前向敏感个体投予(例如根据症状病史和/或根据遗传性或其它敏感性因素)。还可在症状消退之后继续治疗，例如以预防或延缓其复发。因此，在一些实施例中，术语“治疗”包括预防疾病或病症的复发或再发。
如本文所使用，术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合于和/或抑制目标蛋白质激酶MK2的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50μM，小于约1μM，小于约500nM，小于约100nM或小于约10nM。
如本文中所用，术语“可测量的亲和力”和“以可测量方式抑制”意指包含本发明的化合物或其组合物和MK2的样品与在不存在所述化合物或其组合物的情况下包含MK2的等效样品之间的MK2活性的可测量的变化。
如本文所使用，术语“不可逆”或“不可逆抑制剂”指能够以基本上非可逆方式共价键结到激酶的抑制剂(即化合物)。即，尽管可逆抑制剂能够结合于激酶(但通常不能与其形成共价键)，且因此可变得从激酶解离，但一旦发生共价键形成，不可逆抑制剂将保持基本上结合于激酶。不可逆抑制剂通常显示时间依赖性，由此抑制程度随着抑制剂与酶接触的时间而增加。在某些实施例中，一旦发生共价键形成，不可逆抑制剂将保持基本上结合于激酶且将在比蛋白质的寿命长的时段内保持结合。
鉴别化合物是否充当不可逆抑制剂的方法是所属领域的技术人员已知的。这类方法包括(但不限于)使用激酶进行化合物的抑制概况的酶动力学分析、使用在抑制剂化合物存在下经修饰的蛋白质药物目标的质谱、非连续暴露(也称为“清除”实验)和使用标记，如放射性标记抑制剂，以展示酶的共价修饰，以及所属领域的技术人员已知的其它方法。
如本文所使用，术语“耐药性”指编码目标蛋白质的野生型核酸序列和/或目标蛋白质的氨基酸序列和/或另一种蛋白质的氨基酸序列的变化，所述变化降低或消除抑制剂对目标蛋白质的抑制作用。不希望受任何具体理论约束，相信本发明的某些化合物，即作为不可逆激酶抑制剂的化合物可以是蛋白质激酶的耐药性形式的有效抑制剂。
3.例示性实施例的说明：
如本文所描述，本发明提供MK2激酶的不可逆抑制剂。不希望受任何具体理论约束，相信本发明的化合物包含能够共价结合于MK2激酶的结合结构域中的关键半胱氨酸残基的部分。这类部分在本文中称为“反应性部分”。所属领域的技术人员将了解，MK2激酶和其突变体在结合域中具有半胱氨酸残基。不希望受任何具体理论约束，相信所提供的MK2抑制剂上反应性部分与相关半胱氨酸的近接促进半胱氨酸的由反应性部分进行的共价修饰。
还可通过鉴别MK2激酶中包括相关半胱氨酸的氨基酸序列部分来描述相关半胱氨酸残基。因此，在某些实施例中，MK2的Cys140的特征在于Cys140是嵌入MK2的以下氨基酸序列中的半胱氨酸：
SEQ ID NO.1：
MLSNSQGQSPPVPFPAPAPPPQPPTPALPHPPAQPPPPPPQQFPQFHVKSGLQIKKNAIIDDYKVTSQVLGLGINGKVLQIFNKRTQEKFALKMLQDCPKARREVELHWRASQCPHIVRIVDVYENLYAGRKCLLIVMECLDGGELFSRIQDRGDQAFTEREASEIMKSIGEAIQYLHSINIAHRDVKPENLLYTSKRPNAILKLTDFGFAKETTSHNSLTTPCYTPWVAPEVLGPEKYDKSCDMWSLGVIMYILLCGYPPFYSNHGLAISPGMKTRIRMGQYEFPNPEWSEVSEEVKMLIRNLLKTEPTQRMTITEFMNHPWIMQSTKVPQTPLHTSRVLKEDKERWEDVKEEMTSALATMRVDYEQIKIKKIEDASNPLLLKRRKKARALEAAALAH。
出于清楚目的，按以下简化氨基酸序列形式提供Cys140：
SEQ ID NO.2：
NLYAGRKCLLIVMEC(140)LDGGELFSRIQDR。
在SEQ ID NO.1和2中，半胱氨酸140都以加下划线的粗体突出显示。
在一些实施例中，本发明的化合物包括反应性部分，其特征在于所提供的化合物共价修饰MK2的Cys140。
在某些实施例中，本发明的化合物包括反应性部分，其特征在于化合物共价修饰MK2的Cys140的目标，由此不可逆地抑制激酶。
因此，在一些实施例中，所提供的MK2抑制剂化合物上的反应性部分能够共价结合于半胱氨酸残基，由此不可逆地抑制酶。在一些实施例中，半胱氨酸残基是MK2的Cys140。所属领域的技术人员将认识到，如本文所定义的多种反应性部分适用于这类共价键结。这类反应性部分包括(但不限于)本文所描述和下文所描绘的反应性部分。
根据一个方面，本发明提供式I化合物，
Figure GDA0001278515670000141
或其医药学上可接受的盐，其中：
环A是苯基或具有1-3个氮的5-6元杂芳基环；
T是选自以下的二价部分：-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(S)-、-Si(R4)2-、-P(R5)-、-P(O)2-，或二价饱和直链或分支链1-3元烃链，其中烃链任选地经氧代基或-OR取代；
每个R独立地是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团，或：
同一个氮上的两个R基团与氮共同形成具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；
Ra是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团；
R1是-R或-(CH2)pRx；
p是0、1、2或3；
Rx是-CN、-NO2、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-SO2N(R)2或-N(R)SO2；
R2是卤素、-CN、-SRy、-S(O)Ry、-SO2Ry、-OSO2Ry、-OC(O)Ry或-OP(O)2ORy；
每个Ry独立地选自任选地经取代的C1-6脂肪族基团或任选地经取代的苯基；
R3是氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基团、-CN、-NO2、卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy；
每个R4独立地是氢、-OR、C1-6脂肪族基团、苯基或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R5独立地是-OR、C1-6脂肪族基团、苯基或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
m和n中的每一个独立地是0-4；和
每个Cy独立地是任选地经取代的环，其选自3-9元饱和或部分不饱和单环碳环、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环、苯基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环、7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。
在一些实施例中，本发明提供一种式I'化合物：
Figure GDA0001278515670000151
或其医药学上可接受的盐，其中：
环A是苯基、具有1-3个氮的5-6元单环杂芳基环或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-14元双环杂芳基环；
T是选自以下的二价部分：-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(S)-、-Si(R4)2-、-P(R5)-、-P(O)2-，或二价饱和直链或分支链1-3元烃链，其中烃链任选地经氧代基或-OR取代；
每个R独立地是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团，或：
同一个氮上的两个R基团与氮共同形成具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；
Ra是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团；
R1是-R或-(CH2)pRx；
p是0、1、2或3；
Rx是-CN、-NO2、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-SO2N(R)2或-N(R)SO2；
R2是卤素、-CN、-SRy、-S(O)Ry、-SO2Ry、-OSO2Ry、-OC(O)Ry或-OP(O)2ORy；
每个Ry独立地选自任选地经取代的C1-6脂肪族基团或任选地经取代的苯基；
R3是氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基团、-CN、-NO2、卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-(CH2)mN(R)2、-(CH2)mOR、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy；
每个R4独立地是氢、-OR、C1-6脂肪族基团、苯基或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R5独立地是-OR、C1-6脂肪族基团、苯基或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
m和n中的每一个独立地是0-4；和
每个Cy独立地是任选地经取代的环，其选自3-9元饱和或部分不饱和单环碳环、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环、苯基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环、7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中所述化合物不是以下：
Figure GDA0001278515670000161
在一些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中所述化合物不是以下：
Figure GDA0001278515670000162
如上文一般定义和通篇所讨论，每个Ro独立地是氢、C1-6脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph,-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环；其中Ro可经以下取代：卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0- 2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·；或两个独立出现的R可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。在一些这类实施例中，每个R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如在上文中一般定义，T是选自以下的二价部分：-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(S)-、-Si(R4)2-、-P(R5)-、-P(O)2-，或二价饱和直链或分支链1-3元烃链，其中烃链任选地经氧代基或-OR取代，其中每个R独立地是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，T是-N(R)-、-O-或-S-。在一些实施例中，T是-NH-。在其它实施例中，T是-O-。在其它实施例中，T是-S-。在一些实施例中，T是-N(R)-，其中R是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，T是-N(CH3)-。在一些实施例中，T是-N(R)-，其中R是任选地经-(CH2)0- 4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在一些实施例中，T是-N(R)-，其中R是任选地经-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团，其中Ro是氢或C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，T是-N(CH2CH2N(Ro)2)-或-N(CH2CH2ORo)-，其中Ro是氢或C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，T选自以下表1中描绘的化合物上的T部分。
在一些实施例中，T是选自以下的二价部分：-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(S)-、-Si(R4)2-、-P(R5)-、-P(O)2-、二价3-7元环亚烷基或二价饱和直链或分支链1-3元烃链，其中烃链任选地经卤素、-R、氘、氧代基或-OR取代，其中每个R独立地是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，T是二价3-7元环亚烷基，或二价饱和直链或分支链1-3元烃链，其中烃链任选地经卤素、-R、氘、氧代基或-OR取代，其中每个R独立地是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，T是二价3-7元环亚烷基。在一些实施例中，T是亚环丙基。在一些实施例中，T是1,1-亚环丙基。在一些实施例中，T是二价饱和直链或分支链1-3元烃链，其中烃链任选地经卤素、-R、氘、氧代基或-OR取代，其中每个R独立地是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，T是-CF2-、-C(Me)2-或-CD2-。
如在上文中一般定义，Ra是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，Ra是氢。在一些实施例中，Ra是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，Ra是甲基。
如在上文中一般定义，R1是-R或-(CH2)pRx，其中p是0、1、2或3，且Rx是-CN、-NO2、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-SO2N(R)2或-N(R)SO2。在某些实施例中，R1是-R、-CH2OR或-CH2N(R)2。
在一些实施例中，R1是-R，其中-R是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R1是甲基。在一些实施例中，R1是-CH2Rx，其中Rx是-OR或-N(R)2。在某些实施例中，R1是-CH2OCH3。在一些实施例中，R1是-CH2NH2。在一些实施例中，R1是-CH2NHCH3。在一些实施例中，R1是-CH2N(CH3)2。在某些实施例中，R1是-CH2OH。在某些实施例中，R1选自以下表1中描绘的化合物上的R1部分。
如在上文中一般定义，环A是苯基或具有1-3个氮的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，环A是苯基或具有1-3个氮的5-6元单环杂芳基环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-14元双环杂芳基环。在一些实施例中，环A是苯基。在一些实施例中，环A是具有1-3个氮的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-14元双环杂芳基环。
在某些实施例中，环A是苯基且R3是拉电子基团。所属领域的技术人员将认识到，由R3的定义涵盖的某些部分是拉电子基团。因此，在一些实施例中，环A是苯基且R3选自-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy或-C(O)-Cy。在一些实施例中，环A是苯基且R3选自-CN、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy或-C(O)-Cy。在某些实施例中，环A是苯基且R3是氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基团、-CN、-NO2、卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy。在某些实施例中，环A是苯基且R3是氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基团、-CN、卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy。在某些实施例中，环A是苯基且R3选自-CN、-NO2或卤素。在某些实施例中，环A是苯基且R3选自-CN或卤素。
在一些实施例中，环A是苯基且R2位于苯环的间位且R3位于苯环的邻位。在一些实施例中，环A是：
Figure GDA0001278515670000181
其中R2如上文和本文中所定义且R3是拉电子基团，且其中波浪线指示环A与T的连接点。
在一些实施例中，环A是：
Figure GDA0001278515670000191
其中R2是卤素且R3是-CN，且其中波浪线指示环A与T的连接点。
在一些实施例中，环A是
Figure GDA0001278515670000192
其中波浪线指示环A与T的连接点。
在一些实施例中，环A是具有1-3个氮的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，环A是具有1-3个氮的5元杂芳基环。在一些实施例中，环A是具有1-3个氮的6元杂芳基环。在一些实施例中，环A是吡啶基。在一些实施例中，环A是嘧啶基。在一些实施例中，环A是哒嗪基。在一些实施例中，环A是吡嗪基。在一些实施例中，环A是三嗪基。
在一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-14元双环杂芳基环。在一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9-10元双环杂芳基环。在一些实施例中，环A是具有2-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9-10元双环杂芳基环。在一些实施例中，环A选自：
Figure GDA0001278515670000193
如在上文中一般定义，R2是卤素、-CN、-SRy、-S(O)Ry、-SO2Ry、-OSO2Ry、-OC(O)Ry或-OP(O)2ORy，其中每个Ry独立地选自任选地经取代的C1-6脂肪族基团或任选地经取代的苯基。所属领域的技术人员将认识到，由R2的定义涵盖的部分是离去基。离去基是所属领域中众所周知的，参见例如“高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)”,杰瑞马驰(JerryMarch),第4版,第351-357页,约翰威利及其子公司,纽约(N.Y.)(1992)。在一些实施例中，R2是卤素。在一些实施例中，R2是氟。在某些实施例中，R2是氯。在一些实施例中，R2是-SRy或-SO2Ry。在一些实施例中，R2是-SRy或-SO2Ry且Ry是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R2是-SCH3或-SO2CH3。在一些实施例中，R2选自以下表1中描绘的化合物上的R2部分。
如在上文中一般定义，R3是氢、任选地经取代的C1-6脂肪族基团、-CN、-NO2、卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy，其中各n独立地是0、1、2、3或4，且每个Cy独立地是任选地经取代的环，其选自3-9元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和杂环、苯基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环、7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环碳环，或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。
在一些实施例中，Cy是任选地经取代的3-9元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，Cy是任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，Cy是任选地经取代的3-7元饱和碳环。在一些实施例中，Cy是任选地经取代的环丙基环或环己基环。
在一些实施例中，Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-9元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施例中，Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-6元饱和杂环。在一些实施例中，Cy是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元饱和杂环。在一些实施例中，Cy是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元饱和杂环。在一些实施例中，Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的6元饱和杂环。在某些实施例中，Cy是选自环氧丙烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢哌喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的任选地经取代的基团。
在一些实施例中，Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元部分不饱和杂环。在一些这类实施例中，Cy是3,6-二氢-2H-哌喃基或1,2,3,6-四氢吡啶基。
在一些实施例中，Cy是任选地经取代的苯基。
在一些实施例中，Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，Cy是任选地经取代的吡啶基。
在一些实施例中，Cy是任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环碳环。在一些实施例中，Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。在一些实施例中，Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的8元饱和桥联双环杂环。在一些这类实施例中，Cy是(1R,5S)-3-氧-8-氮杂双环[3.2.1]辛基(即具有结构
Figure GDA0001278515670000211
的部分)。
在一些实施例中，Cy的可取代碳原子任选地经以下取代：卤素、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-(CH2)0-4N(Ro)2，其中：
Ro是氢或任选地经卤素或-(CH2)0-2OR·取代的C1-6脂肪族基团，和
R·是C1-4脂肪族基团；或：
两个独立出现的Ro与其插入原子共同形成具有0-1个选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元环饱和环。
在一些实施例中，Cy的可取代氮原子任选地经-(CH2)0-4
Figure GDA0001278515670000218
取代，其中
Figure GDA0001278515670000219
是氢或C1-6脂肪族基团。
在一些实施例中，Cy是
Figure GDA0001278515670000212
或
Figure GDA0001278515670000213
其中每个Ro是C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，Cy是
Figure GDA0001278515670000214
其中每个Ro是C1-6脂肪族基团且两个独立出现的Ro与其插入原子共同形成具有0-1个选自氮、氧或硫的杂原子的3-4元环饱和环。在一些这类实施例中，Cy是3-氮杂双环[3.1.0]己基(即具有结构
Figure GDA0001278515670000215
的部分)。在一些实施例中，Cy是
Figure GDA0001278515670000216
其中每个Ro是C1-6脂肪族基团且两个独立出现的Ro与其插入原子共同形成具有0-1个选自氮、氧或硫的杂原子的3-4元环饱和环。在一些这类实施例中，Cy是3-氮杂双环[3.1.1]庚基(即具有结构
Figure GDA0001278515670000217
的部分)。
在某些实施例中，Cy选自：
Figure GDA0001278515670000221
所属领域的技术人员将认识到，R3的定义包括拉电子基团(例如-CN、-NO2、卤素等)和溶解基团(例如-N(R)2、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy、-(CH2)m-Cy等)。因此，在一些实施例中，R3是拉电子基团。在其它实施例中，R3是溶解基团。
在一些实施例中，R3是氢。在一些实施例中，R3是任选地经取代的C1-6脂肪族基团、-CN、-NO2、卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy、-O-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-O-Cy、-N(R)-Cy、-N(R)-(CH2)n-Cy、-(CH2)n-N(R)-Cy或-(CH2)m-Cy。在一些实施例中，R3是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R3是-(CH2)n-O-Cy、-(CH2)m-Cy、-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo。在一些实施例中，R3是任选地经-(CH2)0-4N(Ro)2取代的C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，Ro是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R3是任选地经-(CH2)0-4SO2Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4N(Ro)2取代的C1-6脂肪族基团，其中Ro是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R3是-(CH2)0-4ORo。在一些实施例中，R3是-(CH2)0-4SO2Ro。在一些实施例中，R3是-(CH2)0-4N(Ro)2。在一些实施例中，R3是-(CH2)1-4N(Ro)2。在一些实施例中，R3是-CH2N(Ro)2。在一些实施例中，R3是-CH2N(Ro)2、-CH2ORo或-CH2SO2Ro。在一些这类实施例中，Ro是任选地经-CN、卤素或-(CH2)0-2OR·取代的C1-6脂肪族基团，其中R·是C1-4脂肪族基团。在一些实施例中，R3是-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCHF2、-CH2OCH2CHF2、-CH2OCH2CH3、-CH2OCD2CD3、-CH2OCH2CH2F、-CH2OCH2CH2CN、-CH2OC(CH3)3、-CH2SO2CH3、-CH2NHC(CH3)3、-CH2N(CH3)C(CH3)3、-CH2N(CH3)CH(CH3)2、-CH2N(CH2CH(CH3)2)2、-CH2N(CH3)CH2CH2OCH3或-CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH3。
在一些实施例中，R3是-(CH2)m-Cy，其中Cy如上文所定义和本文中所描述。
在一些实施例中，R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施例中，R3是-(CH2)m-Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。
在一些实施例中，R3是-Cy。在一些实施例中，R3是-Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，R3是-Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元杂芳基环。在一些实施例中，R3是-Cy，其中Cy如上文所定义和本文中所描述。
在一些实施例中，R3是选自-CH2OH、-CH2OCH3和-CH3的任选地经取代的C1-6脂肪族基团。
在一些实施例中，R3是-OR，其中R是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R3选自-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2N(CH3)2和-OCH3。
在一些实施例中，R3是-N(R)2，其中R是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R3是-N(CH3)2。
在某些实施例中，R3是卤素、-CN、NO2、-C(O)N(R)2或-C(O)OR。在一些实施例中，R3是卤素、-CN或NO2。在一些实施例中，R3是氟、氯或溴。在某些实施例中，R3是-C(O)N(R)2或-C(O)OR，其中每个R如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，R3选自-C(O)NH2、-C(O)OCH2CH3和-OC(O)CH3。在某些实施例中，R3选自-C(O)NH2、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3和-OC(O)CH3。
在某些实施例中，R3是-Cy、-(CH2)m-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-OR、-O-Cy或-O-(CH2)n-Cy，其中R、n、m和-Cy中的每一个如上文所定义和本文中所描述。
在一些实施例中，R3是-Cy、-(CH2)m-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy或-O-(CH2)n-Cy，其中各-Cy独立地是任选地经取代的环，其选自3-7元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R3是-Cy、-(CH2)m-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy或-O-(CH2)n-Cy，其中各-Cy是任选地经取代的环丙基环。
在一些实施例中，R3是-Cy、-(CH2)m-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy或-O-(CH2)n-Cy，其中各-Cy独立地是任选地经取代的环，其选自具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R3是-Cy、-(CH2)m-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy或-O-(CH2)n-Cy，其中各-Cy独立地是任选地经取代的环，其选自环氧丙烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基和吗啉基。在一些实施例中，R3是-Cy、-(CH2)m-Cy、-C(O)N(R)-Cy、-C(O)-Cy、-O-Cy或-O-(CH2)n-Cy，其中各-Cy独立地是任选地经取代的环，其选自环氧丙烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢哌喃基、哌嗪基和吗啉基。在一些实施例中，R3是-(CH2)m-Cy或经-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R3是-CH2Cy或-CH2ORo。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在一些实施例中，R3是-(CH2)m-Cy或-(CH2)mOR。在一些实施例中，R3是-CH2Cy或-CH2OR。在一些实施例中，R3是-(CH2)m-Cy，其中Cy是任选地经取代的哌啶基。
如在上文中一般定义，m和n中的每一个独立地是0-4。在一些实施例中，m是1-2。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，n是1-2。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。
在一些实施例中，R3选自以下表1中描绘的化合物上的R3部分。
在一些实施例中，本发明提供式II、III、IV、V或VI中任一个的化合物：
Figure GDA0001278515670000241
Figure GDA0001278515670000242
或其医药学上可接受的盐，其中R1、T、R2和R3中的每一个如上文所定义和本文中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式VII、VIII、IX、X、XI或XII中任一个的化合物：
Figure GDA0001278515670000251
Figure GDA0001278515670000252
或其医药学上可接受的盐，其中R1、T、R2、R和-Cy中的每一个如上文所定义和本文中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI或XXII中任一个的化合物：
Figure GDA0001278515670000261
Figure GDA0001278515670000271
或其医药学上可接受的盐，其中R1、T、R2、R、Ro和-Cy中的每一个如上文所定义和本文中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式XXV或XXVI中任一个的化合物：
Figure GDA0001278515670000272
在某些实施例中，本发明提供式I到VI中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式VII到XIV中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式II、III或IV中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式II、III或V中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式II、IV或V中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式III、IV或V中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式III、IV或VI中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式III、V或VI中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式VII、VIII、IX、X、XII、XIII或XIV中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式VII、VIII、IX、XII、XIII或XIV中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式VII、IX、XII、XIII或XIV中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式VIII、X、XI或XIII中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式XX或XXI中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式XVII或XVIII中任一个的化合物。在某些实施例中，本发明提供式XXV或XXVI中任一个的化合物。
在某些实施例中，本发明提供式I到XXVI中任一个的化合物，其中T是-O-。在某些实施例中，本发明提供式I到XIV中任一个的化合物，其中T是-O-。在某些实施例中，本发明提供式I到VI中任一个的化合物，其中T是-O-。在某些实施例中，本发明提供式VII到XIV中任一个的化合物，其中T是-O-。在某些实施例中，本发明提供式II、III或IV中任一个的化合物，其中T是-O-。在某些实施例中，本发明提供式II、III或V中任一个的化合物，其中是-O-。在某些实施例中，本发明提供式II、IV或V中任一个的化合物，其中T是-O-。在某些实施例中，本发明提供式III、IV或V中任一个的化合物，其中T是-O-。在某些实施例中，本发明提供式III、IV或VI中任一个的化合物，其中T是-O-。在某些实施例中，本发明提供式III、V或VI中任一个的化合物，其中T是-O-。在某些实施例中，本发明提供式VII、VIII、IX、X、XII、XIII或XIV中任一个的化合物，其中T是-O-。在某些实施例中，本发明提供式VII、VIII、IX、XII、XIII或XIV中任一个的化合物，其中T是-O-。在某些实施例中，本发明提供式VII、IX、XII、XIII或XIV中任一个的化合物，其中T是-O-。在某些实施例中，本发明提供式VIII、X、XI或XIII中任一个的化合物，其中T是-O-。
在某些实施例中，本发明提供式I到XXVI中任一个的化合物，其中T是-NH-。在某些实施例中，本发明提供式I到XIV中任一个的化合物，其中T是-NH-。在某些实施例中，本发明提供式I到VI中任一个的化合物，其中T是-NH-。在某些实施例中，本发明提供式VII到XIV中任一个的化合物，其中T是-NH-。在某些实施例中，本发明提供式II、III或IV中任一个的化合物，其中T是-NH-。在某些实施例中，本发明提供式II、III或V中任一个的化合物，其中T是-NH-。在某些实施例中，本发明提供式II、IV或V中任一个的化合物，其中T是-NH-。在某些实施例中，本发明提供式III、IV或V中任一个的化合物，其中T是-NH-。在某些实施例中，本发明提供式III、IV或VI中任一个的化合物，其中T是-NH-。在某些实施例中，本发明提供式III、V或VI中任一个的化合物，其中T是-NH-。在某些实施例中，本发明提供式VII、VIII、IX、X、XII、XIII或XIV中任一个的化合物，其中T是-NH-。在某些实施例中，本发明提供式VII、VIII、IX、XII、XIII或XIV中任一个的化合物，其中T是-NH-。在某些实施例中，本发明提供式VII、IX、XII、XIII或XIV中任一个的化合物，其中T是-NH-。在某些实施例中，本发明提供式VIII、X、XI或XIII中任一个的化合物，其中T是-NH-。
在某些实施例中，本发明提供式I到XXIV中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。在某些实施例中，本发明提供式I到XIV中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。在某些实施例中，本发明提供式I到VI中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。在某些实施例中，本发明提供式VII到XIV中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。在某些实施例中，本发明提供式II、III或IV中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。在某些实施例中，本发明提供式II、III或V中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。在某些实施例中，本发明提供式II、IV或V中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。在某些实施例中，本发明提供式III、IV或V中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。在某些实施例中，本发明提供式III、IV或VI中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。在某些实施例中，本发明提供式III、V或VI中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。在某些实施例中，本发明提供式VII、VIII、IX、X、XII、XIII或XIV中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。在某些实施例中，本发明提供式VII、VIII、IX、XII、XIII或XIV中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。在某些实施例中，本发明提供式VII、IX、XII、XIII或XIV中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。在某些实施例中，本发明提供式VIII、X、XI或XIII中任一个的化合物，其中R2是氯或氟。
在某些实施例中，本发明提供式I、I'或III中的一个的化合物，其中R2是卤素。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R2是卤素。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R2是卤素。
在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中T是-O-且R2是卤素。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中T是-O-，R2是卤素且R3是-CH2Cy。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中T是-O-，R2是卤素且R3是-(CH2)mCy、-(CH2)nOCy,或经-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。
在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中T是-O-且R2是卤素。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中T是-O-，R2是卤素且R3是-CH2Cy。在某些实施例中，本发明提供式I'中的一个的化合物，其中T是-O-，R2是卤素且R3是-(CH2)mCy、-(CH2)nOCy、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR。
在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy、-(CH2)nOCy或经-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy或-(CH2)nOCy。在一些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团，其中Ro是氢、C1-6脂肪族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，其中Ro任选地经以下取代：卤素、-CN或-(CH2)0-2OR·，其中R·是C1-4脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy或经-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy或经-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团，其中Ro是氢、C1-6脂肪族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，其中Ro任选地经以下取代：卤素、-CN或-(CH2)0-2OR·，其中R·是C1-4脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)nOCy。在一些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-(CH2)0-4N(Ro)2取代的C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在一些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-(CH2)0-4N(Ro)2取代的C1-6脂肪族基团，其中Ro是氢、C1-6脂肪族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，其中Ro任选地经-(CH2)0-2OR·取代，其中R·是C1-4脂肪族基团。在一些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在一些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团，其中Ro是氢、C1-6脂肪族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，其中Ro任选地经卤素、-CN或-(CH2)0-2OR·取代，其中R·是C1-4脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy、-(CH2)nOCy或经-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团，其中每个Ro独立地是卤素、C1-6脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环；并且Ro可经以下取代：卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。在一些这类实施例中，R·是C1-4脂肪族基团。
在某些实施例中，本发明提供式I'中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy、-(CH2)nOCy、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mCy或-(CH2)nOCy。在一些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR。在某些实施例中，本发明提供式I'中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy或-(CH2)mOR。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mCy。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)nOCy。在一些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mN(R)2。在一些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mOR。在某些实施例中，本发明提供式I'中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy、-(CH2)nOCy、-(CH2)mN(R)2或-(CH2)mOR，其中每个R独立地是氢或C1-6脂肪族基团，其中所述脂肪族基团或所述Cy可经以下取代：卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0- 4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可经Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经Ro取代；-CH＝CHPh，其可经Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个R独立地是氢、C1-6脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环；且Ro可经以下取代：卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0- 2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0- 2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。在一些这类实施例中，R·是C1-4脂肪族基团。
在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和、稠合或桥联双环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环，其中所述环任选地经以下取代：氧代基、卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环，其中：Cy上的可取代碳原子任选地经以下取代：卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，并且Cy上的可取代氮原子任选地经-
Figure GDA0001278515670000322
取代，其中Ro是氢或任选地经卤素或-(CH2)0-2OR·取代的C1-6脂肪族基团，其中R·是C1-4脂肪族基团，且
Figure GDA0001278515670000323
是C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环，其中所述环任选地经以下取代：氧代基、卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环，其中：Cy上的可取代碳原子任选地经以下取代：卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，并且Cy上的可取代氮原子任选地经-
Figure GDA0001278515670000324
取代，其中Ro是氢或任选地经卤素或-(CH2)0-2OR·取代的C1-6脂肪族基团，其中R·是C1-4脂肪族基团且
Figure GDA0001278515670000321
是C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环，其中所述环任选地经以下取代：氧代基、卤素、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0- 4ORo。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环，其中：Cy上的可取代碳原子任选地经以下取代：卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，和Cy上的可取代氮原子任选地经-
Figure GDA0001278515670000331
取代，其中Ro是氢或任选地经卤素或-(CH2)0-2OR·取代的C1-6脂肪族基团，其中R·是C1-4脂肪族基团且
Figure GDA0001278515670000332
是C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的6-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环，其中所述环任选地经氧代基、卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo取代。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环，其中：Cy上的可取代碳原子任选地经以下取代：卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，并且Cy上的可取代氮原子任选地经-
Figure GDA0001278515670000333
取代，其中Ro是氢或任选地经卤素或-(CH2)0-2OR·取代的C1-6脂肪族基团，其中R·是C1-4脂肪族基团且
Figure GDA0001278515670000334
是C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的6-12元饱和稠合或桥联双环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环，其中所述环任选地经以下取代：氧代基、卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环，其中：Cy上的可取代碳原子任选地经以下取代：卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，并且Cy上的可取代氮原子任选地经-
Figure GDA0001278515670000341
取代，其中Ro是氢或任选地经卤素或-(CH2)0-2OR·取代的C1-6脂肪族基团，其中R·是C1-4脂肪族基团且
Figure GDA0001278515670000342
是C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-12元饱和稠合或桥联双环杂环，其中所述环任选地经以下取代：氧代基、卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-12元饱和稠合或桥联双环杂环，其中：Cy上的可取代碳原子任选地经以下取代：卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，并且Cy上的可取代氮原子任选地经-
Figure GDA0001278515670000343
取代，其中Ro是氢或任选地经卤素或-(CH2)0-2OR·取代的C1-6脂肪族基团，其中R·是C1-4脂肪族基团且
Figure GDA0001278515670000344
是C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环，其中所述环任选地经以下取代：氧代基、卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环，其中：Cy上的可取代碳原子任选地经以下取代：卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0- 4ORo，且Cy的可取代氮原子任选地经-
Figure GDA0001278515670000354
取代，其中Ro是氢或任选地经卤素或-(CH2)0-2OR·取代的C1-6脂肪族基团，其中R·是C1-4脂肪族基团且
Figure GDA0001278515670000351
是C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环，其中所述环任选地经以下取代：氧代基、卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环，其中：Cy上的可取代碳原子任选地经以下取代：卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，且Cy的可取代氮原子任选地经-
Figure GDA0001278515670000352
取代，其中Ro是氢或任选地经卤素或-(CH2)0-2OR·取代的C1-6脂肪族基团，其中R·是C1-4脂肪族基团且
Figure GDA0001278515670000353
是C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环，其中所述环任选地经以下取代：氧代基、卤素；-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环，其中：Cy的可取代碳原子任选地经以下取代：卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，且Cy的可取代氮原子任选地经-
Figure GDA0001278515670000361
取代，其中Ro是氢或任选地经卤素或-(CH2)0-2OR·取代的C1-6脂肪族基团，其中R·是C1-4脂肪族基团且
Figure GDA0001278515670000362
是C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环，其中所述环任选地经以下取代：氧代基、卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和单环杂环，其中：Cy的可取代碳原子任选地经以下取代：卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，且Cy的可取代氮原子任选地经-
Figure GDA0001278515670000363
取代，其中Ro是氢或任选地经卤素或-(CH2)0-2OR·取代的C1-6脂肪族基团，其中R·是C1-4脂肪族基团且
Figure GDA0001278515670000364
是C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环，其中所述环任选地经以下取代：氧代基、卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和稠合或桥联双环杂环，其中：Cy的可取代碳原子任选地经以下取代：卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，且Cy的可取代氮原子任选地经-
Figure GDA0001278515670000365
取代，其中Ro是氢或任选地经卤素或-(CH2)0-2OR·取代的C1-6脂肪族基团，其中R·是C1-4脂肪族基团且
Figure GDA0001278515670000366
是C1-6脂肪族基团。在一些这类实施例中，两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-(CH2)0- 4ORo取代的C1-6脂肪族基团，其中Ro是氢或C1-6脂肪族基团，其中每个Ro可经以下取代：卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。在一些这类实施例中，R·是C1-4脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团，其中Ro是氢。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂肪族基团，其中Ro是C1-6脂肪族基团，其中每个Ro可经以下取代：卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。在一些这类实施例中，R·是C1-4脂肪族基团。
在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mOR，其中R是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mOR，其中R是氢。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mOR，其中R是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mOR，其中R是经以下取代的C1-6脂肪族基团：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0- 4S(O)2Ro。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mOR，其中R是经以下取代的C1-6烷基：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mOR，其中R是经以下取代的C1-6烷基：氧代基、卤素、-CN,-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro是C1-6脂肪族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，其中Ro任选地经-(CH2)0-2R·取代，其中R·是C1-4脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mOR，其中R是经以下取代的乙基：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mOR，其中R是经以下取代的C1-6脂肪族基团：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro独立地是氢或C1-6脂肪族基团，其中每个Ro可经以下取代：卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0- 2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。在一些这类实施例中，R·如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mOR，其中R是经以下取代的乙基：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-(CH2)0-4N(Ro)2或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro是C1-6脂肪族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，其中Ro任选地经-(CH2)0-2R·取代，其中R·是C1-4脂肪族基团。
在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-(CH2)0-4N(Ro)2取代的C1-6脂肪族基团，其中每个Ro独立地是氢或C1-6脂肪族基团，其中每个Ro可经以下取代：卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。在一些这类实施例中，R·是C1-4脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-(CH2)0-4N(Ro)2取代的C1-6脂肪族基团，其中每个Ro是氢。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-(CH2)0-4N(Ro)2取代的C1-6脂肪族基团，其中每个Ro是C1-6脂肪族基团，其中每个Ro可经以下取代：卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。在一些这类实施例中，R·是C1-4脂肪族基团。
在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mN(R)2，其中每个R独立地是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mN(R)2，其中每个R是氢。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mN(R)2，其中每个R是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mN(R)2，其中R是经以下取代的C1-6脂肪族基团：氧代基、卤素、-CN,-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mN(R)2，其中每个R是经以下取代的C1-6烷基：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mN(R)2，其中每个R是任选地经以下取代的C1-6烷基：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro是C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mN(R)2，其中每个R是经以下取代的乙基：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mN(R)2，其中每个R是经以下取代的乙基：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro是C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mN(R)2，其中R是经以下取代的C1-6脂肪族基团：氧代基、卤素、-CN,-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro是C1-6脂肪族基团，其中每个Ro可经以下取代：卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。在一些这类实施例中，R·是C1-4脂肪族基团。
在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-CH2N(Ro)2，其中每个Ro独立地是氢、C1-6脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环；其中Ro可经以下取代：卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。在一些这类实施例中，R·是C1-4脂肪族基团。
在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2N(R)2。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2N(R)2，其中每个R独立地是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2N(R)2，其中每个R独立地是氢或经以下取代的C1-6脂肪族基团：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2N(R)2，其中每个R独立地是氢或任选地经以下取代的C1-6脂肪族基团：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro是C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2N(R)2，其中每个R独立地是氢或经以下取代的C1-6脂肪族基团：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2N(R)2，其中每个R独立地是氢或任选地经以下取代的C1-6脂肪族基团：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro是C1-6脂肪族基团，或同一个氮上的两个R基团与氮共同形成具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环。
在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-CH2ORo取代的C1-6脂肪族基团，其中Ro是氢或C1-6脂肪族基团，其中每个Ro可经以下取代：卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。在一些这类实施例中，R·是C1-4脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-CH2ORo取代的C1-6脂肪族基团，其中Ro是氢。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是经-CH2ORo取代的C1-6脂肪族基团，其中Ro是C1-6脂肪族基团，其中每个Ro可经以下取代：卤素、-(CH2)0- 2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0- 2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。在一些这类实施例中，R·是C1-4脂肪族基团。
在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2OR，其中R是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2OR，其中R是氢。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2OR，其中R是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2OR，其中R是经以下取代的C1-6脂肪族基团：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2OR，其中R是经以下取代的C1-6脂肪族基团：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0- 4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro是C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2OR，其中R是经以下取代的C1-6烷基：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0- 4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2OR，其中R是经以下取代的C1-6烷基：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中Ro是C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2OR，其中R是经以下取代的乙基：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro。在一些这类实施例中，Ro如上文所定义和本文中所描述。在式I'的一些实施例中，R3是-CH2OR，其中R是经以下取代的乙基：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，Ro是C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-CH2OR，其中R是经以下取代的C1-6脂肪族基团：氧代基、卤素、-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4S(O)2Ro，其中每个Ro独立地是氢或C1-6脂肪族基团，其中Ro可经以下取代：卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。在一些这类实施例中，R·是C1-4脂肪族基团。
在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是任选地经取代的哌啶基。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是任选地经以下取代的哌啶基：氧代基、卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中Ro如上文所定义和本文中所描述。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是任选地经以下取代的哌啶基：氧代基、卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中每个Ro独立地是C1-6脂肪族基团，其中两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是任选地经取代的环氧丙烷基。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是任选地经以下取代的环氧丙烷基：氧代基、卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中Ro是C1-6脂肪族基团。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是任选地经以下取代的环氧丙烷基：氧代基、卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中Ro是C1-6脂肪族基团，其中两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。在某些实施例中，本发明提供式I或III中的一个的化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是任选地经以下取代的环氧丙烷基：氧代基、卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中每个Ro是C1-6脂肪族基团，其中两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是任选地经取代的哌啶基。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)mCy，其中Cy是任选地经以下取代的哌啶基：氧代基、卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中每个Ro是C1-6脂肪族基团，其中两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是任选地经取代的环氧丙烷基。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是任选地经以下取代的环氧丙烷基：氧代基、卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中每个Ro是C1-6脂肪族基团，其中两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其中R3是-(CH2)nOCy，其中Cy是任选地经以下取代的环氧丙烷基：氧代基、卤素、-(CH2)0-4Ro或-(CH2)0-4ORo，其中每个Ro是C1-6脂肪族基团，其中两个独立出现的Ro可任选地与其插入原子共同形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其选自以下表1中描绘的化合物。在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其选自以下表1中描绘的化合物，其中所述化合物不是I-1。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其选自以下表1中描绘的化合物。在某些实施例中，本发明提供式I'化合物，其选自以下表1中描绘的化合物，其中所述化合物不是I-1。
表1
Figure GDA0001278515670000431
Figure GDA0001278515670000441
Figure GDA0001278515670000451
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Figure GDA0001278515670000661
Figure GDA0001278515670000671
在一些实施例中，本发明提供表1中描绘的化合物，或其医药学上可接受的盐。
4.用途、配制物和投药
医药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供组合物，其包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在某些实施例中，本发明的组合物中化合物的量使得其以可测量方式有效地抑制生物样品或患者中的MK2或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物经配制以用于投予需要这类组合物的患者。在一些实施例中，本发明的组合物经配制以用于向患者口服投药。
使用可有效治疗或减轻本文中提供的病症(即MK2介导的疾病或病症)的严重度的任何量和任何投药途径来投予根据本发明的方法的化合物和组合物。所需精确量将随每一个体而变化，视个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重度、具体药剂、其投药模式等而定。优选以单位剂型形式配制本发明的化合物以实现投药便利性和剂量均匀性。
本发明的组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、颊内、经阴道、腹膜内、脑池内或经由植入式贮器投予。在一些实施例中，经口、腹膜内或静脉内投予组合物。
本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1,3-丁二醇中的溶液的形式。在可接受的媒剂和溶剂中，可使用的是水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。
出于这一目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸和其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然医药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)也可以。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于配制医药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(如吐温(Tween)、斯潘(Span)和其它乳化剂)或通常用于制造医药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增进剂也可用于配制的目的。
可注射配制物可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入杀菌剂来灭菌，呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明的化合物的作用，通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。那么化合物的吸收率视其溶解率而定，溶解率又可能视晶体尺寸和结晶形式而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现非经肠投予的化合物的延迟吸收。通过在如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微胶囊基质来制造可注射积存形式。视化合物与聚合物的比率和所使用的具体聚合物的性质而定，可控制化合物释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射配制物。
在一些实施例中，所提供的医药学上可接受的组合物经配制以用于口服投药。这类配制物可在存在或不存在食品的情况下投予。在一些实施例中，本发明的医药学上可接受的组合物在不存在食品的情况下投予。在其它实施例中，本发明的医药学上可接受的组合物在存在食品的情况下投予。本发明的医药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口投予，包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。还典型地添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投予，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当为了经口用途需要水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。若需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
用于口服投药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性、医药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻溶剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和/或i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可用作使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。可用包衣和壳层来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型，所述包衣和壳层如肠溶衣和医药配制技术中众所周知的其它包衣。其可任选地含有乳浊剂，且还可以是其在肠道的某些部分中仅或优先任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物还可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可与一或多种上述赋形剂一起以微囊封形式存在。可用包衣和壳层来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型，所述包衣和壳层例如是肠溶衣、释放控制包衣和医药配制技术中众所周知的其它包衣。在这类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混杂。如在一般实践中，这类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂，且还可以是其在肠道的某些部分中仅或优先任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于经口投予的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物还可包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
或者，本发明的医药学上可接受的组合物可以用于经直肠投药的栓剂形式投予。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体且因此将在直肠中熔融以释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
用于经直肠或经阴道投予的组合物优选是可通过将本发明的化合物与适合的非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在环境温度下是固体但在体温下是液体且因此在直肠或阴道腔中熔融且释放活性化合物的栓剂蜡。
本发明的医药学上可接受的组合物还可局部投予，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或低位肠道的疾病)时。容易制备适合的局部配制物用于这些区域或器官中的每一个。
用于低位肠道的局部施用可以经直肠栓剂配制物(参见上文)形式或以适合的灌肠配制物形式实现。还可使用局部经皮贴片。
对于局部施用，所提供的医药学上可接受的组合物可配制成含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合的软膏形式。用于本发明的化合物的局部投药的载剂包括(但不限于)矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的医药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种医药学上可接受的载剂中的活性组分的适合的洗剂或乳膏形式配制。适合的载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蜡、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于经眼使用，所提供的医药学上可接受的组合物可配制成具有或不具有防腐剂(如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride))、于等张pH值经调整的无菌生理食盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选是于等张pH值经调整的无菌生理食盐水中的溶液。或者，对于经眼使用，医药学上可接受的组合物可在软膏(如石蜡脂)中配制。
本发明的医药学上可接受的组合物还可通过经鼻气雾剂或吸入来投予。这类组合物是根据医药配制技术中众所周知的技术制备，且可使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规溶解剂或分散剂制备成于生理食盐水中的溶液。
用于本发明的化合物的局部或经皮投药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与医药学上可接受的载剂和如可以是所需的任何所需防腐剂或缓冲剂掺合。眼科配制物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖于本发明的范畴内。此外，本发明涵盖经皮贴片的用途，所述经皮贴片具有向身体可控性地传递化合物的额外优点。可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造这类剂型。还可使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
化合物和医药学上可接受的组合物的用途
本文中所描述的化合物和组合物通常适用于抑制一或多种酶的激酶活性。由本文中所描述的化合物和组合物抑制且本文所描述的方法适用于抵抗的激酶的实例包括MK2或其突变体。
可在活体外、活体内或细胞株中分析在本发明中用作MK2激酶或其突变体的抑制剂的化合物的活性。活体外分析包括测定磷酸化活性和/或后续功能性结果或活化MK2激酶或其突变体的ATP酶活性的抑制的分析。替代性活体外分析定量测试化合物结合于MK2的能力。可通过在结合、分离测试化合物/MK2复合物和测定放射性标记结合量之前放射性标记测试化合物来测量抑制剂结合。或者，可通过在与结合于已知放射性配体的MK2激酶一起培育测试化合物的情况下进行竞争实验来测定抑制剂结合。用于分析在本发明中用作MK2或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件阐述于以下实例中。
根据一个实施例，本发明涉及抑制生物样品中的蛋白质激酶活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及抑制MK2激酶或其突变体在生物样品中的活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及不可逆地抑制MK2激酶或其突变体在生物样品中的活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及抑制MK2激酶或其突变体在患者中的活性的方法，其包含向所述患者投予本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及不可逆地抑制MK2激酶或其突变体在患者中的活性的方法，其包含向所述患者投予本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供用于治疗有需要的患者的MK2介导的疾病或病症的方法，其包含向所述患者投予本发明的化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。所述病症在本文中详细描述。
MK2激酶
MAP激酶活化蛋白质激酶2(“MK2”)是在人体中由MAPKAPK2基因编码的酶。这一基因编码Ser/Thr蛋白质激酶家族的成员。这一激酶通过p38MAP激酶引导磷酸化而调节。与p38MAP激酶结合，已知这一激酶涉及许多细胞过程，包括应力和炎症性反应、核输出、基因表达调节和细胞增殖。已活体内证实热休克蛋白质HSP27是这一激酶的受质之一。已发现这一基因的两种编码两种不同同功异型物的转录变异体。
MK2是由N端脯氨酸富集域、催化域、自抑制域和C端的核输出信号(NES)和核定位信号(NLS)组成的多域蛋白质。已表征人类MK2的两种同功异型物。一种同功异构物由400个氨基酸组成且另一同功异构物由370个残基组成，其视为缺失C端NLS的剪接变异体。MK2位于细胞的细胞核中且在结合和通过p38磷酸化时，MK2NES变成功能性的且两种激酶共转运出细胞核到达细胞质。有趣的是，MK2/p38复合物的转运无需催化活性MK2，因为活性位点突变体Asp207Ala仍转运到细胞质。人类MK2通过残基T222、S272和T334上的p38的磷酸化视为通过引起从抑制域的构形变化，由此暴露用于受质结合的活性位点而使酶活化。鼠MK2中的两个从抑制域残基W332A和K326E的突变展示基本活性的增加且自抑制域的C端缺失使得酶具有组成性活性，为此结构域在抑制MK2活性中的作用提供额外的证据。
可由本发明的化合物治疗的与MK2相关的疾病或病症包括自体免疫病症、慢性炎症性病症、急性炎症性病症、自体炎症性病症、纤维化病症、代谢障碍、赘瘤形成或心脏血管或脑血管病症。因此，在一些实施例中，本发明提供用于治疗有需要的患者的MK2介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包含投予所述患者治疗有效量的所提供的化合物或其组合物。这类MK2介导的疾病或病症包括(但不限于)本文中所描述的疾病或病症。
在一些实施例中，MK2介导的疾病或病症是自体免疫病症、慢性和/或急性炎症性病症和/或自体炎症性病症。例示性自体免疫和/或炎症性和/或自体炎症性病症包括：炎症性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病(Crohn's disease))、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年期关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、僵直性脊椎炎、隐热蛋白相关周期性综合症、穆克尔-韦尔斯综合症(Muckle-Wells syndrome)、家族性冷因性自体炎症性综合症、新生儿发作多系统炎症疾病、TNF受体相关周期性综合症、急性和慢性胰脏炎、动脉粥样硬化、痛风、僵直性脊椎炎、纤维化病症(例如肝纤维化或特发性肺部纤维化)、肾病、类肉瘤病、硬皮病、全身性过敏反应、糖尿病(例如1型糖尿病或2型糖尿病)、糖尿病性视网膜病变、斯蒂尔氏病(Still's disease)、脉管炎、类肉瘤病、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合症、湿性和干性年龄相关的黄斑变性、自体免疫性溶血性综合症、自体免疫性和炎症性肝炎、自体免疫性神经病、自体免疫性卵巢衰竭、自体免疫性睪丸炎、自体免疫性血小板减少、硅酮植入物相关自体免疫疾病、休格连氏综合症(Sjogren'ssyndrome)、家族性地中海热、全身性红斑性狼疮症、脉管炎综合症(例如颞动脉炎、高安氏(Takayasu's)动脉炎和巨细胞动脉炎、白塞氏病(
Figure GDA0001278515670000731
disease)或韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis))、白斑病、自体免疫疾病的继发血液表达(例如贫血)、药物诱导的自体免疫、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、垂体炎、特发性血小板性紫癜、金属诱导的自体免疫、重症肌无力、天疱疮、自体免疫性聋(例如梅尼尔氏疾病(Meniere's disease))、古德巴士德氏综合症(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、HW相关自体免疫性综合症、格林-巴利疾病(Gullain-Barre disease)、阿狄森氏病(Addison's disease)、抗磷脂综合症、哮喘、异位性皮肤炎、乳糜泻、库欣氏综合症(Cushing's syndrome)、皮肌炎、特发性肾上腺萎缩、特发性血小板减少、川崎氏综合症(Kawasaki syndrome)、兰伯特-伊顿综合症(Lambert-Eaton Syndrome)、恶性贫血、花粉病、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、雷劳德氏病(Raynaud's)、莱特尔氏综合症(Reiter's Syndrome)、复发性多软骨炎、施密特氏综合症(Schmidt'ssyndrome)、甲状腺毒症、败血症、败血性休克、内毒素性休克、外毒素诱导的毒素性休克、革兰氏阴性败血症、毒素性休克综合症、丝球体肾炎、腹膜炎、间质性膀胱炎、氧过多诱导的炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、脉管炎、移植物抗宿主反应(例如移植物抗宿主疾病)、同种移植排斥反应(例如急性同种异体移植排斥反应或慢性同种异体移植排斥反应)、早期移植排斥反应(例如急性同种异体移植排斥反应)、再灌注损伤、疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、神经痛或肌肉纤维疼痛)、慢性感染、脑膜炎、脑炎、心肌炎、齿龈炎、手术后创伤、组织损伤、创伤性脑损伤、小肠结肠炎、鼻窦炎、葡萄膜炎、眼炎、视神经炎、胃溃疡、食道炎、腹膜炎、齿根骨膜炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、多肌痛、肺炎和支气管炎。
在一些实施例中，MK2介导的疾病或病症是纤维化病症。例示性纤维化病症包括全身性硬化症/硬皮病、狼疮肾炎、结缔组织疾病、伤口愈合、手术疤痕、脊髓损伤、CNS疤痕、急性肺损伤、肺纤维化(例如特发性肺部纤维化或囊肿性纤维化)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、急性肺损伤、药物诱导的肺损伤、丝球体肾炎、慢性肾病(例如糖尿病性肾病)、高血压诱导的肾病、消化道或胃肠道纤维化、肾纤维化、肝或胆纤维化、肝纤维化(例如非酒精性脂肪变性肝炎、C型肝炎或肝细胞癌)、肝硬化(例如原发性胆汁性肝硬化或由脂肪肝病(例如酒精性和非酒精性脂肪变性)引起的肝硬化)、辐射诱导的纤维化(例如头部和颈部、胃肠道或肺)、原发性硬化性胆管炎、再狭窄、心脏纤维化(例如心内膜心肌纤维化或心房纤维化)、眼科疤痕、纤维硬化、纤维化癌症、类纤维瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维肉瘤、移植动脉病、瘢痕瘤、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大规模纤维化和肾源性全身性纤维化。
在一些实施例中，MK2介导的疾病或病症是代谢障碍。例示性代谢障碍包括肥胖症、类固醇抗性、葡萄糖不耐和代谢综合症。
在一些实施例中，MK2介导的疾病或病症是赘瘤形成。例示性赘瘤形成包括癌症。在一些实施例中，例示性赘瘤形成包括血管生成病症、多发性骨髓瘤、白血病(例如急性淋巴球性白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴母细胞白血病或前髓细胞性白血病)、淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、肥大细胞肿瘤、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)或非霍奇金氏病)、骨髓发育不良综合症、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤和神经鞘瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌症、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、黑素瘤、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、转移性和骨骼病症，以及骨骼、口腔/咽喉、食道、喉、胃、肠、结肠、直肠、肺(例如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、肝、胰腺、神经、大脑(例如神经胶瘤或多形性胶质母细胞瘤)、头颈、咽喉、卵巢、子宫、前列腺、睪丸、膀胱、肾脏、乳房、胆囊、子宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤的癌症。
在一些实施例中，MK2介导的病症是心脏血管或脑血管病症。例示性心脏血管病症包括动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性冠状动脉的再狭窄、急性冠状动脉综合症、心肌梗塞、心肌同种异体移植血管病变和中风。例示性脑血管疾病包括伴有炎症性或凋亡性组分的中枢神经系统病症、阿兹海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、神经元局部缺血和周边神经病。
实例
如在以下实例中所描绘，在某些例示性实施例中，根据以下一般程序来制备化合物。应了解，尽管一般方法描绘本发明的某些化合物的合成，但以下一般方法和所属领域的技术人员已知的其它方法可应用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每一个的子类和种类。
本发明的对映体增浓化合物是使用手性起始物质以对映体增浓形式制备，或在与外消旋起始物质反应后使用手性色谱法分离。对于以外消旋或非对映异构混合物形式制备的化合物，可通过使用手性起始物质或进行手性色谱法来制备光学纯形式的单一异构体。
在以下说明性实例中，除非另有说明，否则在18-25℃范围内的室温或环境温度下进行反应。有机溶液经无水硫酸镁或硫酸钠干燥且使用旋转式蒸发器在减压下进行溶剂的蒸发。通常，在反应过程之后进行TLC或LCMS且反应时间是代表性的。产率仅出于说明目的而提供且未必是可通过持续制程发展而获得的产率。
在Biotage Explorer反应微波系统中进行微波反应。1H NMR数据是主要诊断质子的δ值，相对于四甲基硅烷(TMS)或残余溶剂以百万分率(ppm)给出。在400MHz下测定1H NMR谱图。溶剂比率根据体积:体积(v/v)提供。用LCMS系统产生质谱(MS)数据，其中HPLC组件通常包含Agilent或Shimadzu LCMS-2020仪器且用酸性溶离剂(例如使用0-95％水/乙腈(具有0.1％甲酸或三氟乙酸)之间的梯度)溶离，在Sepax BR-C18(4.6×50mm，3μm)管柱或类似物上进行。色谱图是电喷雾(ESI)正性、负性和/或UV。通篇提供m/z的LCMS值且通常仅报导可指示母体质量的离子。除非另有说明，否则所述值是正离子模式的(M+H)或(M+1)。使用递减极性混合物作为溶离剂(例如含有1％三氟乙酸的水和乙腈的递减极性混合物)，在C18逆相二氧化硅上进行制备型HPLC。
使用市售手性材料合成对映体增浓中间物和最终化合物且其所记录的立体化学是无水的。除非另外说明，否则起始物质是市售或根据已知方法合成。
缩写表
Figure GDA0001278515670000751
Figure GDA0001278515670000761
以下实例中所用化合物编号对应于前述表1中所列举的化合物编号。
常用中间物的合成
方案1A
Figure GDA0001278515670000762
Figure GDA0001278515670000771
S1-步骤1：6-氨基喹啉-5-甲腈(S1-2)的合成
向6-硝基喹啉(100g，0.57mol)于二甲基甲酰胺(1L)中的溶液中添加氢氧化钾(96.4g，1.7mol)和氰基乙酸乙酯(183.3mL，1.7mmol)且在室温下搅拌反应物48小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。向所得残余物中添加30％HCl(1.0L)且在100℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到0℃且用2N氢氧化钠(800g)溶液碱化，且形成固体。过滤固体且用水洗涤。接着溶解于20倍体积的乙酸乙酯中且加热到60℃，且用木炭(20.0g)处理1小时。反应混合物经硅藻土过滤且在减压下浓缩。干燥所得黄色固体得到标题化合物S1-2(55.0g，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.84(宽单峰,2H),7.26(d,J＝9.3Hz,1H),7.51(dd,J＝4.2Hz,8.3Hz,1H),7.90(d,J＝9.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),8.60(d,J＝4.2Hz,1H).MS m/z(M+H):170.1。
Figure GDA0001278515670000772
S1-步骤2：6-溴喹啉-5-甲腈(S1-3)的合成
在0℃下向6-氨基喹啉-5-甲腈(S1-2)(55.0g，325mmol)于乙腈(1.3L)的溶液中添加亚硝酸第三丁酯(102mL，858.5mmol)。在0℃下搅拌所得反应混合物1小时。接着在0℃下添加溴化铜(II)(115g，520mmol)且搅拌，且接着升温到60℃保持12小时。接着将反应混合物冷却到室温且添加水(2.5L)。这一混合物用含2％氯仿的甲醇(2.5L)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。过滤在浓缩时形成的固体且干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物S1-3(45.0g，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.85(dd,J＝4.2Hz,8.5Hz,1H),8.15(d,J＝9.1Hz,1H),8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.48(d,J＝8.5Hz,1H),9.10(d,J＝3.6Hz,1H).MS m/z(M+H):233.2。
Figure GDA0001278515670000773
S1-步骤3：1-氨基噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(S1-4)的合成
在室温下向6-溴喹啉-5-甲腈(S1-3)(45.0g，193mmol)于甲醇(500mL)中的溶液中相继添加甲醇钠(20.8g，386mmol)和硫乙醇酸甲酯(30.7g，289.6mmol)。在90℃下搅拌所得反应混合物4小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物用水稀释且在室温下搅拌15分钟，随后形成固体。过滤固体且干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物S1-4(40g，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.84(s,3H),7.09(宽单峰,2H),7.68(dd,J＝4.2Hz,8.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),8.15(d,J＝8.9Hz,1H),8.93(d,J＝3.5Hz,1H),9.12(d,J＝8.5Hz,1H).MS m/z(M+H):259.0
Figure GDA0001278515670000781
S1-步骤4：1-溴噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(S1-5)的合成
在0℃下向1-氨基噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(S1-4)(40g，154.8mmol)于乙腈(1000mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸第三丁酯(27.6mL，232mmol)且在0℃下搅拌1小时。在0℃下向所得混合物中逐份添加溴化铜(II)(41.5g，185.8mmol)且在室温下搅拌3小时。完成后，反应混合物用水(3.0L)稀释且用含2％甲醇的氯仿(3.0L)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物S1-5(20g，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.93(s,3H),7.77(dd,J＝4.2Hz,8.7Hz,1H),8.14(d,J＝9.0Hz,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),9.02(d,J＝3.1Hz,1H),10.10(d,J＝8.8Hz,1H).MS m/z(M+H):323.9。
Figure GDA0001278515670000782
S1-步骤5：1-[[(2R)-2-(第三丁氧羰基氨基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(S1-6)的合成
在室温下向1-溴噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(S1-5)(14g，43.4mmol)于甲苯(140mL)中的溶液中添加碳酸铯(28.3g，86.9mmol)和(R)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸第三丁酯(11.3g，65.0mmol，如以下方案2中所述制备)且脱气15分钟。在室温下向所得混合物中添加BINAP(2.7g，4.3mmol)和Pd2(dba)3(3.9g，4.3mmol)且再脱气10分钟。在110℃下搅拌所得反应混合物16小时。完成后，反应混合物经硅藻土过滤且用乙酸乙酯洗涤，且在减压下浓缩。通过管柱色谱法纯化所得粗物质，得到呈灰白色固体状的标题化合物S1-6(12g，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.01(d,J＝6.5Hz,3H),1.34(s,9H),3.12(m,2H),3.63(m,1H),3.88(s,3H),6.55(t,J＝7.0Hz,1H),6.71(宽单峰,1H),7.70(dd,J＝4.2Hz,8.3Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),8.94(d,J＝3.9Hz,1H),9.04(d,J＝8.3Hz,1H).MS m/z(M+H):416.1。
Figure GDA0001278515670000791
S1-步骤6：1-[[(2R)-2-氨基丙基]氨基]噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐(S1-7)的合成
在0℃下向1-[[(2R)-2-(第三丁氧羰基氨基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(S1-6)(11g，26.0mmol)于二氯甲烷(120mL)的溶液中添加三氟乙酸(24.0g，211.8mmol)。在25℃下搅拌所得反应混合物2小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物，与二氯甲烷(3×20mL)共蒸馏，得到呈淡黄色固体状的标题化合物S1-7(9.0g，粗物质)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.26(d,J＝6.2Hz,3H),3.16-3.19(m,1H),3.36-3.49(m,2H),3.92(s,3H),6.39(宽单峰,1H),7.76(dd,J＝4.2Hz,8.5Hz,1H),7.86(宽单峰,2H),8.09(d,J＝9.0Hz,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),8.99(d,J＝4.2Hz,1H),9.10(d,J＝8.5Hz,1H).MS m/z(M+H):316.1。
Figure GDA0001278515670000792
S1-步骤7：(14R)-14-甲基-20-硫-16,17,18-三氮杂四环十八-2(6),3(8),4,9(16),10,12-六烯-15-酮(S1-8)的合成
在室温下向1-[[(2R)-2-氨基丙基]氨基]噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯的三氟乙酸盐(S1-7)(9.0g，28.5mmol)于甲醇(640mL)中的溶液中添加甲醇钠(7.7g，142.7mmol)。在90℃下搅拌所得反应混合物12小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物用水稀释且搅拌15分钟，在此期间形成固体。过滤固体且在真空下干燥，得到呈绿色固体状的标题化合物S1-8(4.5g，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.7Hz,3H),3.46(d,J＝2.4Hz,2H),3.59-3.61(m,1H),7.06(宽单峰,1H),7.64(dd,J＝4.2Hz,8.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(宽单峰,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),8.89(d,J＝4.0Hz,1H),9.15(d,J＝8.5Hz,1H).MS m/z(M+H):284.1。
Figure GDA0001278515670000801
S1-步骤8：(20R)-20-甲基-21-氧代基-34-硫-26,27,28-三氮杂四环十八-8(12),9(14),10,15(26),16,18-六烯-27,28-二甲酸二-第三丁酯(S1-9)的合成
在室温下向(14R)-14-甲基-20-硫-16,17,18-三氮杂四环十八-2(6),3(8),4,9(16),10,12-六烯-15-酮(S1-8)(4.5g，15.9mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加4-二甲氨基吡啶(0.5g，4.0mmol)和三乙胺(5.5mL，39.7mmol)。搅拌反应物10分钟，接着在室温下添加二碳酸二-第三丁酯(15.5mL，67.5mmol)且持续搅拌4小时。完成后，反应混合物用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。所得粗物质通过管柱色谱法纯化，得到呈白色固体状的标题化合物S1-9(6.8g，88％)。MS m/z(M+H):484.2。
Figure GDA0001278515670000802
S1-步骤9：(20R)-20-甲基-26-氧离子基-21-氧代基-35-硫-27,28-二氮-26-氮鎓四环十八-8(12),9(14),10,15(26),16,18-六烯-27,28-二甲酸二-第三丁酯(S1-10)的合成
在0℃下向(20R)-20-甲基-21-氧代基-34-硫-26,27,28-三氮杂四环十八-8(12),9(14),10,15(26),16,18-六烯-27,28-二甲酸二-第三丁酯(S1-9)(6.8g，14.0mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中逐份添加间氯过氧苯甲酸(3.6g，21.0mmol)。在30℃下搅拌所得反应混合物3小时。完成后，反应混合物用冷水稀释且用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。所得残余物用乙醚湿磨，得到呈淡黄色固体状的标题化合物S1-10(6.5g，92％)。MS m/z(M+H):500.1。
Figure GDA0001278515670000803
S1-步骤10：(20R)-16-氯-20-甲基-21-氧代基-34-硫-26,27,28-三氮杂四环十八-8(13),9,11(16),14(26),15(17),18-六烯-27,28-二甲酸二-第三丁酯(S1-11)的合成
在0℃下向(20R)-20-甲基-26-氧离子基-21-氧代基-35-硫-27,28-二氮-26-氮鎓四环十八-8(12),9(14),10,15(26),16,18-六烯-27,28-二甲酸二-第三丁酯(S1-10)(4.0g，8.0mmol)于二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中逐滴添加乙二酰氯(1.03mL，12.0mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物用水稀释且搅拌5分钟，在此期间形成固体。通过过滤分离固体且用石油醚洗涤，得到呈灰白色固体状的标题化合物S1-11(3.9g，93％)。MS m/z(M+H):518.1。
Figure GDA0001278515670000811
S1-步骤11：(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)的合成
在0℃下向(20R)-16-氯-20-甲基-21-氧代基-34-硫-26,27,28-三氮杂四环十八-8(13),9,11(16),14(26),15(17),18-六烯-27,28-二甲酸二-第三丁酯(S1-11)(3.0g，5.8mmol)于二氯甲烷(30.0mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(3.3g，28.9mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物且与二氯甲烷共蒸馏三次。所得残余物用饱和碳酸氢钠溶液(约pH 8)碱化且形成固体。过滤固体且干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物S1-12(1.8g，96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.7Hz,3H),3.44(m,2H),3.59(m,1H),7.07(宽单峰,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(d,J＝4.1Hz,1H),8.20(d,J＝8.9Hz,1H),9.21(d,J＝8.9Hz,1H).MSm/z(M+H):318.2。
方案1B：S1-8的替代性合成
Figure GDA0001278515670000821
Figure GDA0001278515670000822
化合物S1-4(200g，775mmol)于DMF(7.75L)中的溶液在氮气下冷却到0℃。经0.5小时逐份添加NaH(37.2g，930mmol，60％于矿物质中)。在0℃下再搅拌混合物0.5小时且经0.5小时逐份添加化合物S2-6(185.5g，783mmol)。在完成添加之后，TLC分析展示起始物质几乎耗尽。缓慢添加水(4L)且搅拌混合物10分钟。接着添加盐酸水溶液(4L，1N)且在室温下搅拌混合物1小时。添加Na2CO3以调节到pH 8且通过过滤来收集所得固体，用水洗涤且接着溶解于DCM(2.0L)中。分离有机相，经无水硫酸钠干燥且浓缩。残余物于乙酸乙酯(2.0L)中浆化1小时且接着过滤。在真空下干燥滤饼，得到呈白色固体状的化合物S1-6(196g，产率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.01(d,J＝6.5Hz,3H),1.34(s,9H),3.12(m,2H),3.63(m,1H),3.88(s,3H),6.55(t,J＝7.0Hz,1H),6.71(br,1H),7.70(dd,J＝4.2Hz,8.3Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),8.94(d,J＝3.9Hz,1H),9.04(d,J＝8.3Hz,1H).MSm/z(M+H):416.1。
Figure GDA0001278515670000823
化合物S1-6(450g，1.08mol)于DCM(5.4L)中的溶液冷却到0℃。逐滴添加TFA(989g，8.67mol)且在室温下搅拌反应混合物过夜。将混合物在搅拌下倒入NaHCO3水溶液(1.0kg于10.0L H2O中)中。分离两个相且水相用DCM萃取。合并有机相，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩，得到呈棕色油状的游离碱形式的化合物S1-7(330g，产率96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.07(d,J＝6.4Hz,3H),3.08(m,1H),3.12(m,2H),3.95(s,3H),6.67(t,J＝6.0Hz),7.52(m,1H),7.92(d,8.8Hz,1H),8.06(d,8.8Hz,1H),8.92(m,1H),9.15(d,J＝8.4Hz,1H)。
Figure GDA0001278515670000831
向S1-7游离碱(170g，0.54mol)于甲醇(9L)中的溶液中添加甲醇钠(29g，0.54mol)。在70℃下搅拌反应混合物过夜且接着浓缩。添加水(7.0L)且搅拌所得混合物20分钟且过滤。滤饼用水洗涤，在真空下干燥且接着在DCM(3.0L)中浆化1小时。过滤混合物且滤饼用DCM洗涤且在真空下干燥，得到呈黄色固体状的化合物S1-8(274g，产率90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.7Hz,3H),3.46(d,J＝2.4Hz,2H),3.59-3.61(m,1H),7.06(宽单峰,1H),7.64(dd,J＝4.2Hz,8.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(宽单峰,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),8.89(d,J＝4.0Hz,1H),9.15(d,J＝8.5Hz,1H).MS m/z(M+H):284.1。
方案2A
Figure GDA0001278515670000832
Figure GDA0001278515670000833
S2-步骤1：(R)-2-(第三丁氧羰基氨基)丙基甲烷磺酸酯(S2-2)的合成
在0℃下向(R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸第三丁酯(S2-1)(10.0g，57mmol)于二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(8.65g，86mmol)和溶解于二氯甲烷中的甲烷磺酰氯(5mL，63mmol)。搅拌所得溶液2小时，随后将反应混合物分配于二氯甲烷(200mL)与水(100mL)之间。有机相用0.1M HCl溶液(50mL)、碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物S2-2(12g，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.06(d,J＝6.6Hz,3H),1.37(s,9H),3.15(s,3H),3.73(m,1H),4.03(d,J＝5.8Hz,2H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H)。
Figure GDA0001278515670000841
S2-步骤2：(S)-1-叠氮基丙-2-基氨基甲酸第三丁酯(S2-3)的合成
在室温下向(R)-2-(第三丁氧羰基氨基)丙基甲烷磺酸酯(S2-2)(12g，47mmol)于二甲亚砜(75.0mL)中的溶液中缓慢添加叠氮化钠(3.7g，57mmol)。所得混合物加热到45℃保持24小时。接着将反应混合物分配于二氯甲烷(200mL)与冰冷的水(100mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物S2-3(6.0g，64％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.02(d,J＝6.0Hz,3H),1.37(s,9H),3.20(d,J＝6.0Hz,2H),3.64(m,1H),6.84(宽单峰,1H)。
Figure GDA0001278515670000842
S2-步骤3：(R)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸第三丁酯(S2-4)的合成
向(S)-1-叠氮基丙-2-基氨基甲酸第三丁酯(S2-3)(6.0g，30mmol)于乙酸乙酯(50.0mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(2.3g)。在室温下，在氢气氛围(1atm)下搅拌反应混合物15小时。反应混合物经硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤且在减压下浓缩滤液，得到呈淡黄色固体状的标题化合物S2-4(4.8g，92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.95(d,J＝6.6Hz,3H),1.36(s,9H),2.49(m,2H),3.32(m,1H),6.49(宽单峰,1H)。
方案2B
Figure GDA0001278515670000843
Figure GDA0001278515670000844
(R)-氨基丙-1-醇(100g，1.33mol)于甲醇(1.0L)中的溶液冷却到0℃。添加TEA(278mL，2.0mol)和Boc2O(320g，1.47mol)。反应混合物升温到室温且搅拌1小时。浓缩混合物且残余物溶解于DCM(1.0L)中。所得溶液用饱和NH4Cl水溶液洗涤。水相再用DCM(0.2L)萃取。合并有机相，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩，得到呈粘稠油状的化合物S2-1(240g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
咪唑(562g，8.26mol)于DCM(5.5L)中的溶液冷却到0℃。经0.5小时向这一溶液中逐滴添加亚硫酰二氯(180mL，2.48mol)于DCM(1.9L)中的溶液。移除冷却浴且在室温下搅拌混合物1小时。混合物冷却到-10℃且逐滴添加化合物S2-1(由以上步骤获得)于DCM(2.6L)中的溶液。移除冷却浴且在室温下搅拌反应混合物10分钟。添加柠檬酸水溶液(7.2L，10％)且搅拌所得混合物15分钟。分离有机相，用盐水(10L)洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩，得到呈非对映异构体的混合物形式的化合物S2-5，其未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(d,J＝6.4Hz,1.6H),1.50(d,J＝6.0Hz,1.5H),1.53(s,9H),4.06(m,0.5H),4.31(m,1H),4.68(t,J＝9.6Hz,0.5H),4.79(t,J＝9.2Hz,0.5H),5.02(m,0.5H)。
Figure GDA0001278515670000851
向粗化合物S2-5(320g)于乙腈(5.0L)中的溶液中添加RuCl3(150mg，0.725mmol)，接着添加NaIO4(310g，1.45mol)于水(3.3L)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物40分钟且接着通过添加DCM(5.0L)和水(5.0L)来稀释。分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩，得到呈棕色固体状的化合物S2-6(218g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(d,J＝6.4Hz,3H),1.56(s,9H),4.20(dd,J＝9.2Hz,6.4Hz,1H),4.42(m,1H),4.67(dd,J＝8.8Hz,6.0Hz,1H)。
Figure GDA0001278515670000852
(S)-3-氯-10-(羟基甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-1)的合成
用(S)-4-(氨基甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-甲酸第三丁酯替代(R)-(1-氨基丙-2-基)氨基甲酸第三丁酯，以与(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)相同的方式合成标题化合物。这产生标题化合物INT-1。参见安德森(Anderson,D.)；迈耶斯(Meyers,M.)等人,生物有机化学与医药化学(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)19(2009)4878-4881。
Figure GDA0001278515670000861
(R)-3-氨基-10-甲基-8-氧代基-10,11-二氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-12(9H)-甲酸第三丁酯(INT-2)的合成
在密封试管中，(R)-3-氯-10-甲基-8-氧代基-10,11-二氢-8H-[1,4]二氮呯并-[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-9,12-二甲酸二-第三丁酯(S1-11)(400mg，0.7mmol)于THF中的溶液用Pd2(dba)3(76mg，0.07mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(65mg，0.18mmol)处理。通过抽真空将所得溶液简单脱气且接着用氮气吹扫三次。接着在室温下添加双(三甲基硅烷)氨基锂(1.0M于THF中)(1.9mL，1.9mmol)。在65℃下搅拌反应混合物1小时。完成后，反应混合物用冷水(10.0mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得粗物质通过硅胶色谱纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物INT-2(180mg，58％)。MS m/z(M+H):399.1。
Figure GDA0001278515670000862
(R)-3-氨基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-3)的合成
(R)-3-氨基-10-甲基-8-氧代基-10,11-二氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-12(9H)-甲酸第三丁酯(INT-2)(8.0mg，0.02mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中且在室温下搅拌。向这一溶液中添加三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)。在室温下搅拌反应物一小时，随后在减压下移除挥发物。所得残余物再溶解于二氯甲烷中，浓缩到硅胶上且通过硅胶色谱(含8:1MeOH/NH4OH的二氯甲烷(0-10％))纯化，得到标题化合物INT-3(4.0mg，67％产率)。MS:m/z 299.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.01(d,1H),8.04(d,1H),7.88(d,1H),6.96(d,1H),6.45(m,1H),3.68(m,2H),3.52(m,1H),1.36(d,3H)。
Figure GDA0001278515670000871
(R)-3-溴-10-甲基-8-氧代基-10,11-二氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-9,12-二甲酸二-第三丁酯(INT-4)的合成
在0℃下向(R)-9,12-双(第三丁氧基羰基)-10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉4-氧化物(S1-10)(2.5g，5.0mmol)于二甲基甲酰胺(70.0mL)中的溶液中逐份添加氧溴化磷(2.15g，7.5mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物用水稀释且搅拌5分钟，且形成固体。过滤所得固体且用石油醚洗涤，得到呈灰白色固体状的标题化合物INT-4(2.4g，78％)。MS m/z(M+H):562.1。
Figure GDA0001278515670000872
(R)-3-溴-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-5)的合成
在0℃下向(R)-3-溴-10-甲基-8-氧代基-10,11-二氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-9,12-二甲酸二-第三丁酯(INT-4)(1.4g，2.5mmol)于二氯甲烷(90.0mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(36.0mL，12.4mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物且与二氯甲烷共蒸馏三次。所得粗固体在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液稀释到约pH 8且搅拌10分钟。此时形成固体。过滤固体且干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物INT-5(830mg，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.7Hz,3H),3.44(s,2H),3.60(宽单峰,1H),7.05(宽单峰,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.16Hz,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),9.10(d,J＝8.9Hz,1H).MS m/z(M+H):362.0。
Figure GDA0001278515670000873
(R)-3-羟基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并-[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-6)的合成
在10mL微波小瓶中，方案1A中合成的(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(0.1g，0.315mmol)悬浮于具有1mLH2O的3mL冰乙酸中。密封小瓶且在Biotage Explorer微波反应器中，在130℃下照射3小时。冷却反应物，通过过滤来分离所形成的沉淀物，用水洗涤3次且在高度真空下干燥。滤液浓缩到硅胶上且用含8:1MeOH/NH4OH的二氯甲烷(0-10％)进行色谱。合并通过色谱分离的沉淀物和产物，得到呈黄色粉末状的标题化合物INT-6(0.080g，0.267mmol，85％产率)。
Figure GDA0001278515670000881
(R)-3-羟基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并-[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-6)的大规模合成
(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12，40g，0.126mol)悬浮于具有100mL H2O的300mL冰乙酸中。在110℃下搅拌混合物4天，接着冷却且浓缩到干燥。向残余物中添加氢氧化铵(28-30％水溶液)(200mL)且在室温下搅拌所得混合物30分钟，接着过滤。滤饼用水洗涤且在真空下干燥。粗产物于乙酸乙酯(350mL)中浆化1小时，接着过滤。在真空下干燥滤饼，得到呈黄色固体状的INT-6(33g，87.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.16(d,J＝6.8Hz,3H),3.40(br,2H),3.56(br,1H),6.61(d,J＝10.0Hz,1H),6.88(br,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝4.0Hz,1H),8.81(d,J＝10Hz,1H)11.99(br,1H).MS m/z(M+H):300.1。
Figure GDA0001278515670000882
((R)-3-巯基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-7)的合成
在室温下向S1-12(150mg，0.5mmol)于二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中添加硫氢化钠(30％w/v，52.9mg，0.9mmol)。在100℃下搅拌所得反应混合物5小时。完成后，反应混合物用水淬灭且用1N HCl(约pH 2)酸化，接着形成固体。过滤固体且在真空下干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物INT-7(100mg，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.16(d,J＝6.6Hz,3H),3.39(宽单峰,2H),3.56(宽单峰,1H),6.91(宽单峰,1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),8.07(宽单峰,1H),8.66(d,J＝9.4Hz,1H),13.87(宽单峰,1H).MS m/z(M+H):316.2。
Figure GDA0001278515670000891
4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(INT-8)的合成
在15mL小瓶中，4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00g，4.30mmol)溶解于THF(10mL)中且添加三乙胺(2.00ml，14.35mmol)，接着添加氨(2ml，4.30mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在反应完成之后，蒸发溶剂且使用己烷/乙酸乙酯(0-40％)作为溶离剂通过硅胶色谱纯化粗混合物，得到呈固体状的标题化合物INT-8(0.72g，3.38mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(s,1H),8.02(宽单峰,1H),7.64(宽单峰,1H),4.24(q,2H),2.44(s,3H),1.27(t,3H)。
方案3
Figure GDA0001278515670000892
Figure GDA0001278515670000893
2-((4,6-二氟嘧啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(S3-2a)和2-((2,6-二氟嘧啶-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(S3-2b)的合成
在20mL圆底烧瓶中，2,4,6-三氟嘧啶(S3-1)(0.370ml，4.48mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)中，得到无色溶液。在-78℃下添加2-(二甲基氨基)乙醇(0.450ml，4.48mmol)且反应物升温到室温且搅拌1小时。完成后，反应物浓缩到硅胶上且用含8:1MeOH/NH4OH的二氯甲烷(0-10％)色谱。收集含有产物的溶离份且浓缩，得到呈不可分离的混合物状的标题化合物(S3-2a)(0.500g，2.462mmol，55％产率)和(S3-2b)(0.045g，0.224mmol，5％产率)。这一混合物按原样用于后续步骤中。
Figure GDA0001278515670000901
2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)的合成
含7N氨的MeOH(0.352mL，2.461mmol)添加到2-((4,6-二氟嘧啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(S3-2a)(0.5g，2.461mmol)和2-((2,6-二氟嘧啶-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(S3-2b)(0.045g，0.221mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中。接着反应物升温到70℃。在加热30分钟之后，形成白色沉淀物。冷却反应物，用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠(水溶液)洗涤。分离有机层且水层再用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层经硫酸钠干燥且浓缩，得到白色固体，其从乙酸乙酯和庚烷再结晶，得到标题化合物S3-3a(0.246g，1.230mmol，50％产率)。
Figure GDA0001278515670000902
6-氟-2-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶-4-胺(INT-9a)和4-氟-6-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶-2-胺(INT-9b)的合成
用氧杂环丁-3-醇替代2-(二甲基氨基)乙醇，以与2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)相同的方式合成标题化合物。反应混合物加热到45℃且通过硅胶色谱分离产物，得到标题化合物INT-9a(0.266g，1.437mmol，62％产率)。还分离少量4-氟-6-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶-2-胺(INT-9b)作为副产物。
Figure GDA0001278515670000911
(rac)-6-氟-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-10)的合成
用1-甲基哌啶-3-醇替代2-(二甲基氨基)乙醇，以与2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)相同的方式合成标题化合物。反应混合物加热到45℃且通过硅胶色谱分离产物，得到呈无色油状物的标题化合物INT-10(20mg，41％产率)。MS m/z(M+H):227.0。
Figure GDA0001278515670000912
6-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-11)的合成
用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇替代2-(二甲基氨基)乙醇，以与2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)相同的方式合成标题化合物。反应混合物加热到45℃且通过硅胶色谱分离产物，得到呈无色粘性固体状的标题化合物INT-11(60mg，51.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.34(s,3H),2.34-2.36(m,1H),2.50-2.54(m,6H),2.55-2.65(m,3H),4.25(t,J＝5.6Hz,2H),5.63(s,1H),7.19(宽单峰,2H).MS m/z(M+H):256.2。
Figure GDA0001278515670000913
(R)-6-氟-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-12)的合成
用(R)-1-甲基吡咯烷-3-醇替代2-(二甲基氨基)乙醇，以与2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)相同的方式合成标题化合物。反应混合物加热到45℃且通过硅胶色谱分离产物，得到呈白色固体状的标题化合物INT-12(60mg，51.6％)(140mg，70％)。MS m/z(M+H):213.1。
Figure GDA0001278515670000921
4,6-二氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶(INT-13)和2,4-二氟-6-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶(INT-14)的合成
在20mL小瓶中，(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲醇(0.744ml，7.46mmol)、碳酸铯(2.430g，7.46mmol)和2,4,6-三氟嘧啶(S3-1)(1g，7.46mmol)溶解于10mL无水THF中，得到无色悬浮液。在室温下搅拌反应物1小时，倒入饱和碳酸氢钠(水溶液)中且用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层经硫酸钠干燥，倾析，浓缩到硅胶上且通过色谱(含0-100％乙酸乙酯的庚烷)纯化，得到异构体INT-13和INT-14的不可分离的1.3:1混合物，有利于4,6-二氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶INT-13。混合物按原样用于后续步骤中。
Figure GDA0001278515670000922
6-氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶-4-胺(INT-15a)和4-氟-6-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶-2-胺(INT-15b)的合成
在20mL小瓶中，以上分离的混合物在10mL 7N NH3甲醇中加热到40℃过夜。完成后，冷却反应物且在减压下浓缩到硅胶上，通过硅胶色谱(含0-100％乙酸乙酯的庚烷)分离6-氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶-4-胺(INT-15a)作为较多极性溶离份(0.557g，2.6mmol，35.0％产率)。还分离少量4-氟-6-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶-2-胺(INT-15b)作为副产物。
Figure GDA0001278515670000931
4,6-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(INT-16)和2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(INT-17)的合成
用2-甲氧基乙醇替代(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲醇，以与4,6-二氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶(INT-13)相同的方式合成标题化合物。得到呈无色液体状的标题化合物INT-17与INT-16的不可分离混合物(1:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.24(s,1H),6.15(s,1H),4.50(m,2H),4.48(m,2H),3.71(m,4H),3.39(s,6H)。
Figure GDA0001278515670000932
4-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺(INT-18)和6-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-19)的合成
在20mL小瓶中，2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(INT-17)和4,6-二氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(INT-16)的混合物(1:1)接着在10mL含30％NH3的水中加热到65℃。完成后，冷却反应物，用二氯甲烷萃取三次且合并的有机萃取物经硫酸钠干燥。接着将有机溶离份浓缩到硅胶上且通过硅胶色谱(含0-100％乙酸乙酯的庚烷)纯化，得到呈单独溶离份形式的标题化合物INT-18 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.62(1H),5.09(宽单峰,2H),4.40(m,2H),3.69(m,2H),3.39(s,3H)和INT-19 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.67(1H),5.10(宽单峰,2H),4.42(m,2H),3.67(m,2H),3.40(s,3H)。
Figure GDA0001278515670000933
(S)-2,4-二氟-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-20)和(S)-4,6-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-21)(1.00:0.77)的合成
用(S)-四氢呋喃-3-醇替代(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲醇，以与4,6-二氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶(INT-13)相同的方式合成标题化合物。分离(S)-2,4-二氟-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-20)和(S)-4,6-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-21)(1.00:0.77)的不可分离混合物且直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.19(s,1H),6.17(s,1H),5.60(m,1H),5.47(m,1H),3.98(m,4H),3.91(m,4H),2.27(m,2H),2.24(m,2H)。
Figure GDA0001278515670000941
(S)-4-氟-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(INT-22)和(S)-6-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-23)(1.00:0.77)的合成
以与4-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺(INT-18)和6-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-19)相同的方式合成标题化合物，得到标题化合物INT-22 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.04(宽单峰,2H),5.66(s,1H),5.44(m,1H),3.84-3.72(m,4H),2.20-2.15(m,1H),1.97-1.95(m,1H)和INT-23 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.23(宽单峰,2H),5.63(s,1H),5.31(m,1H),3.83-3.71(m,4H),2.17-2.12(m,1H),1.95-1.92(m,1H)的混合物，其通过硅胶色谱(含0-100％乙酸乙酯的庚烷)分离。
Figure GDA0001278515670000942
(R)-2,4-二氟-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-24)和(R)-4,6-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-25)(1.3:1)的合成
用(R)-四氢呋喃-3-醇替代(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲醇，以与4,6-二氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶(INT-13)相同的方式合成标题化合物。分离(R)-2,4-二氟-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-24)和(R)-4,6-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-25)(1.3:1)的不可分离混合物且直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.19(s,1H),6.17(s,1H),5.60(m,1H),5.48(m,1H),3.98(m,4H),3.91(m,4H),2.30(m,2H),2.20(m,2H)。
Figure GDA0001278515670000951
(R)-4-氟-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺和(R)-6-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(1.3:1)的合成
以(R)-2,4-二氟-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-24)和(R)-4,6-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(INT-25)是起始物质，以与4-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺(INT-18)和6-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-19)相同的方式合成标题化合物，得到标题化合物INT-26 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.64(s,1H),5.43(m,1H),5.13(宽单峰,2H),4.05-3.88(m,4H),2.18-2.16(m,2H)和INT-27 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.61(s,1H),5.49(m,1H),5.10(宽单峰,2H),3.96-3.86(m,4H),2.21-2.11(m,2H)的混合物，其通过硅胶色谱(含0-100％乙酸乙酯的庚烷)分离。
方案4
Figure GDA0001278515670000952
Figure GDA0001278515670000953
S4-步骤1：N-第三丁基-6-氯-2-碘-嘧啶-4-胺(S4-2)的合成
在0℃下，向氢化钠(122mg，5.1mmol)和2-甲基丙-2-胺(399mg，5.4mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的搅拌溶液中添加4,6-二氯-2-碘-嘧啶(S4-1)(1.0g，3.6mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物5小时。完成后，反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得粗物质使用2-5％乙酸乙酯/石油醚通过硅胶色谱(100-200筛目)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物S4-2(480mg，42.3％)。MSm/z(M+H):312.0。
Figure GDA0001278515670000961
S4-步骤2：(rac)-N-第三丁基-6-氯-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(S4-3)的合成
在0℃下，向氢化钠(18mg，0.7mmol)于四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中添加(rac)-1-甲基哌啶-3-醇(85mg，0.7mmol)和N-第三丁基-6-氯-2-碘-嘧啶-4-胺(S4-2)(200mg，0.6mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物24小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。粗物质使用5％甲醇/二氯甲烷通过硅胶管柱色谱纯化，得到呈胶质液体状的标题化合物S4-3(100mg，52％)。MS:m/z 299.1(M+H)。
Figure GDA0001278515670000962
S4-步骤3：(rac)-6-氯-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(S4-4)的合成
在0℃下，向(rac)-N-第三丁基-6-氯-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(S4-3)(25mg，0.1mmol)于二氯甲烷(6.0mL)中的搅拌溶液中添加硫酸(4.1mg，0.04mmol)。在60℃下搅拌所得反应混合物1小时。完成后，反应混合物用氨水溶液碱化且用二氯甲烷萃取。有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物S4-4(10mg，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33-1.34(m,2H),1.42-1.51(m,1H),1.67-1.71(m,1H),1.87-1.89(m,1H),1.99-2.02(m,2H),2.15(s,3H),2.75-2.81(m,1H),4.81-4.87(m,1H),6.08(s,1H),7.12(宽单峰,2H).MS:m/z 243.1(M+H)。
Figure GDA0001278515670000971
(R)-6-氯-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-28)的合成
在S4-4的合成的步骤中2用(R)-1-甲基吡咯烷-3-醇替代(rac)-1-甲基哌啶-3-醇，以与(rac)-6-氯-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(S4-4)相同的方式合成标题化合物，得到呈灰白色固体状的标题化合物INT-28(90mg，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.76-1.80(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.31(s,3H),2.43-2.45(m,1H),2.62-2.65(m,1H),2.71-2.75(m,1H),2.83-2.88(m,1H),5.19-5.22(m,1H),6.10(s,1H),7.13(宽单峰,2H).MSm/z(M+H):229.1。
方案5
Figure GDA0001278515670000972
Figure GDA0001278515670000973
S5-步骤1：2,6-二氯-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(S5-2)的合成
在0℃下，向2,4,6-三氯嘧啶(2.0g，0.01mol)于第三丁醇(5.0mL)的溶液中添加三乙胺(2.2g，0.02mol)和对甲氧基苯甲基胺(1.6g，0.012mol)。在75℃下搅拌所得反应混合物4小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。所得粗物质用二氯甲烷稀释且用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得固体用含1-10％乙酸乙酯的石油醚通过管柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物S5-2(650mg，17％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ3.72(s,3H),4.42(d,J＝4.8Hz,2H),6.54(s,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d J＝8.8Hz,,2H),8.51(宽单峰,1H).MS m/z(M+H):284.3。
Figure GDA0001278515670000981
S5-步骤2：6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(S5-3)的合成
在0℃下，向2,6-二氯-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(S5-2)(750mg，2.6mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的溶液中添加氢化钠(76.02mg，3.2mmol)且搅拌10分钟。在0℃下向所得混合物中添加2-乙氧基乙醇(241.01mg，3.2mmol)。使反应物升温到25℃且搅拌12小时。完成后，反应混合物用冰冷的水(30.0mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机层用盐水(50.0mL)溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。所得粗物质用含20％乙酸乙酯的己烷通过管柱色谱法纯化，得到呈白色固体状的标题化合物S5-3(550mg，64％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.26(s,3H),3.57(t,J＝4.7Hz,2H),3.72(s,3H),4.29(t,J＝4.6Hz,2H),4.42(宽单峰,2H),6.20(s,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),8.09(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):324.1。
Figure GDA0001278515670000982
S5-步骤3：6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(S5-4)的合成
6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(S5-3)(350mg，1.1mmol)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液冷却到0℃且在0℃下添加硫酸(212.05mg，2.1mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物30分钟。完成后，反应混合物用氨溶液淬灭且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层相继用2×50mL水和20mL饱和盐水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。所得粗物质通过制备型TLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物S5-4(200mg，89％)。MS m/z(M+H):204.1。
Figure GDA0001278515670000983
6-氯-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-29)的合成
在S5-步骤2中用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇替代2-甲氧基乙醇，以与6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(S5-4)相同的方式合成标题化合物，得到呈白色固体状的6-氯-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺INT-29(120mg，57％)。MS m/z(M+H):272.3。
方案6
Figure GDA0001278515670000991
Figure GDA0001278515670000992
S6-步骤1：4,6-二氯-2-碘-嘧啶(S6-2)的合成
在室温下，向4,6-二氯嘧啶-2-胺(S6-1)(5.0g，30.5mmol)于四氢呋喃(40.0mL)中的溶液中添加碘化铜(I)(5.8g，30.5mmol)、二碘甲烷(41.6g，155.5mmol)和亚硝酸异戊酯(10.7g，91.4mmol)。在80℃下搅拌所得反应混合物3小时。完成后，经由硅藻土床过滤且在减压下浓缩滤液。所得粗物质溶解于乙酸乙酯(60mL)中且相继用水(2×30mL)和盐水溶液(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。所得粗物质用含10％乙酸乙酯的己烷通过硅胶管柱色谱纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物S6-2(4.2g，50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(s,1H)。
Figure GDA0001278515670000993
S6-步骤2：6-氯-2-碘-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(S6-3)的合成
在室温下，向4,6-二氯-2-碘-嘧啶(S6-2)(2.0g，7.3mmol)于第三丁醇(20.0mL)中的溶液中添加三乙胺(1.47g，14.5mmol)和对甲氧基苯甲基胺(1.0g，7.3mmol)。在70℃下搅拌所得反应混合物2小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物溶解于乙酸乙酯(20.0mL)中且有机层相继用水(2×10mL)和饱和盐水溶液(1×10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质用含10％乙酸乙酯的己烷通过急骤管柱色谱纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物S6-3(1.8g，65％)。MS m/z(M+H):376.1。
Figure GDA0001278515670001001
S6-步骤3：4-氯-6-((4-甲氧基苯甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯(S6-4)的合成
在室温下，向6-氯-2-碘-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(S6-3)(1.0g，2.6mmol)于甲醇(8.0mL)中的溶液中添加三乙胺(1.1mL，8.0mmol)和二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷络合物(108.6mg，0.1mmol)。在CO(g)氛围下，在80℃下搅拌所得反应混合物5小时。完成后，反应物经硅藻土过滤且在减压下浓缩滤液。所得残余物溶解于乙酸乙酯(20.0mL)中且有机层相继用水(2×10mL)和盐水(1×10mL)溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗物质在含5％乙酸乙酯的己烷中溶离通过急骤管柱色谱纯化，得到呈棕色液体状的标题化合物S6-4(800mg，97％)。MS m/z(M+H):308.2。
Figure GDA0001278515670001002
S6-步骤4：4-氨基-6-氯嘧啶-2-甲酸甲酯(S6-5)的合成
4-氯-6-((4-甲氧基苯甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯(S6-4)(400mg，1.3mmol)冷却到0℃且在0℃下添加三氟乙酸(0.2mL，6.5mmol)和三氟甲磺酸(0.2mL，6.5mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物30分钟。完成后，在减压下浓缩反应物。所得残余物用饱和碳酸氢钠溶液稀释且用二氯甲烷(20.0mL)萃取。有机层相继用2×10mL水和10mL饱和盐水溶液洗涤。接着有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质用含1％甲醇的氯仿通过急骤管柱色谱纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物S6-5(110mg，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.81(s,3H),6.51(s,1H),7.57(宽单峰,2H)。
方案7
Figure GDA0001278515670001011
Figure GDA0001278515670001012
S7-步骤1：N4-第三丁基-6-氟-嘧啶-2,4-二胺(S7-2)的合成
在可密封试管中，添加4,6-二氟嘧啶-2-胺(1.0g，7.6mmol)于1,4-二噁烷/二甲基甲酰胺(20.0mL，1:1)中的溶液、碳酸钾(1.6g，11.9mmol)和第三丁基胺(1.7g，23.0mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物48小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。粗物质用冷水(10.0mL)稀释，接着形成固体。过滤固体且风干，得到呈灰白色固体状的标题化合物S7-2(1.2g，85％)。MS m/z(M+H):185.1。
Figure GDA0001278515670001013
S7-步骤2：N-第三丁基-6-氟-2-碘-嘧啶-4-胺(S7-3)的合成
在室温下，向N4-第三丁基-6-氟-嘧啶-2,4-二胺(S7-2)(2.1g，11.4mmol)于四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中添加碘化铜(I)(3.0g，15.7mmol)、二碘甲烷(3.16mL，39.2mmol)和亚硝酸异戊酯(5.0mL，34.2mmol)。在70℃下搅拌所得反应混合物2小时。完成后，反应混合物经硅藻土过滤且接着在减压下浓缩。粗物质通过硅胶管柱色谱纯化，得到呈棕色油性液体状的标题化合物S7-3(1.5g，45％)。MS m/z(M+H):296.0。
Figure GDA0001278515670001021
S7-步骤3：4-(第三丁基氨基)-6-氟嘧啶-2-甲酸甲酯(S7-4)的合成
在室温下，向N-第三丁基-6-氟-2-碘-嘧啶-4-胺(S7-3)(1.5g，5.1mmol)于甲醇(20.0mL)中的溶液中添加PdCl2(dppf)(0.33g，0.4mmol)和三乙胺(0.8g，7.6mmol)。在20psiCO下搅拌所得反应混合物4小时。完成后，反应混合物经硅藻土过滤且在减压下浓缩。所得粗物质通过硅胶管柱色谱纯化，得到呈棕色液体状的标题化合物S7-4(800mg，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.39(s,9H),3.83(s,3H),6.20(s,1H),7.72(宽单峰,1H).MS m/z(M+H):228.1。
Figure GDA0001278515670001022
S7-步骤4：(4-(第三丁基氨基)-6-氟嘧啶-2-基)甲醇(S7-5)的合成
在室温下，向4-(第三丁基氨基)-6-氟嘧啶-2-甲酸甲酯(S7-4)(800mg，3.5mmol)于甲醇(20.0mL)中的溶液中添加硼氢化钠(1.3g，35.2mmol)且搅拌反应物3小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。粗物质溶解于水(10.0mL)中且用乙酸乙酯(2×10.0mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈灰白色液体状的标题化合物S7-5(600mg，86％)。MS m/z(M+H):200.1。
Figure GDA0001278515670001023
S7-步骤5：N-(第三丁基)-6-氟-2-(碘甲基)嘧啶-4-胺(S7-6)的合成
在25℃下，向(4-(第三丁基氨基)-6-氟嘧啶-2-基)甲醇(S7-5)(600mg，3.0mmol)于二氯甲烷(20.0mL)中的溶液中添加咪唑(512mg，7.5mmol)和三苯基膦(1.6g，6.0mmol)，接着逐份添加碘(382mg，1.5mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物1小时。完成后，反应混合物用饱和硫代亚硫酸钠溶液(3.0mL)淬灭且用二氯甲烷(2×10mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，得到呈粘性固体状的标题化合物S7-6(400mg，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.39(s,9H),4.22(s,2H),5.89(s,1H),7.45(宽单峰,1H)。
Figure GDA0001278515670001031
S7-步骤6：N-(第三丁基)-6-氟-2-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-4-胺(S7-7)的合成
在室温下，向哌啶(82.6mg，0.97mmol)于乙腈(5.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(220mg，1.6mmol)，接着添加N-(第三丁基)-6-氟-2-(碘甲基)嘧啶-4-胺(S7-6)(250mg，0.8mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物30分钟。完成后，反应混合物用水(10.0mL)稀释且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质通过制备型TLC纯化，得到呈淡绿色液体状的标题化合物S7-7(170mg，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33-1.36(m,2H),1.38(s,9H),1.44-1.50(m,4H),2.44-2.46(m,4H),3.37(s,2H),5.90(s,1H),7.26(宽单峰,1H)。
Figure GDA0001278515670001032
S7-步骤7：6-氟-2-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-4-胺(S7-8)
在0℃下，向N-(第三丁基)-6-氟-2-(碘甲基)嘧啶-4-胺(S7-7)(170mg，0.6mmol)于二氯甲烷(15.0mL)中的溶液中添加浓H2SO4(0.3mL)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。完成后，倾析二氯甲烷且向所得胶质固体中添加几滴NH3溶液，接着使用甲苯(2×5mL)共沸蒸馏，得到粗产物。固体用含10％甲醇的氯仿(4×5mL)湿磨。分离有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物S7-8(120mg，95％)。MS m/z(M+H):211.1。
方案8
Figure GDA0001278515670001041
Figure GDA0001278515670001042
S8-步骤1：(S)-甲烷磺酸(3-氯-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-10-基)甲酯(S8-2)的合成
在0℃下，向(S)-3-氯-10-(羟基甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-1)(50mg，0.1mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌溶液中相继添加三乙胺(0.86mL，0.4mmol)和甲磺酰氯(0.24mL，0.2mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物10小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。所得粗物质用冰冷的水稀释且形成固体。过滤固体且干燥，得到呈黄色固体状的化合物S8-2(50mg，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.18(s,3H),3.42-3.43(m,1H),3.85-3.90(m,2H),4.09-4.13(m,1H),4.28-4.32(m,1H),7.13(宽单峰,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),9.16(d,J＝8.8Hz,1H).MS m/z(M+H):412.2。
Figure GDA0001278515670001043
S8-步骤2：(S)-10-(叠氮基甲基)-3-氯-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S8-3)的合成
在0℃下，向(S)-甲烷磺酸(3-氯-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-10-基)甲酯(S8-2)(50.0mg，0.1mmol)于二甲基甲酰胺(2.0mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(15.78mg，0.2mmol)。在50℃下搅拌所得反应混合物10小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。粗物质用冰冷的水稀释，接着形成固体。过滤所得固体且干燥，得到呈淡黄色固体状的化合物S8-3(30mg，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.37-3.51(m,2H),3.63-3.66(m,1H),3.74-3.79(m,1H),7.15(宽单峰,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),9.17(d,J＝8.8Hz,1H).MS m/z(M+H):359.1。
Figure GDA0001278515670001051
S8-步骤3：(S)-10-(叠氮基甲基)-3-((6-氟嘧啶-4-基)氨基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S8-4)的合成
通过抽真空将(S)-10-(叠氮基甲基)-3-氯-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S8-3)(200mg，0.5mmol)于1,4-二噁烷(6.0mL)中的溶液简单脱气且接着用氮气吹扫。在室温下向其中依序添加6-氟嘧啶-4-胺(75.4mg，0.7mmol)、Pd2(dba)3(50.9mg，0.06mmol)、氧杂蒽膦(32.1mg，0.06mmol)和碳酸铯(541.9mg，1.6mmol)。将混合物再次脱气且在90℃下搅拌10小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。粗物质相继用水和含5％甲醇的二氯甲烷洗涤，得到呈淡黄色固体状的化合物S8-4(80mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.42-3.55(m,2H),3.63-3.66(m,1H),3.76-3.80(m,1H),7.07(宽单峰,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),8.17(宽单峰,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),8.58(宽单峰,1H),9.07(d,J＝8.8Hz,1H),10.92(宽单峰,1H)。
Figure GDA0001278515670001052
S8-步骤4：(S)-氨基甲酸((3-(6-氟嘧啶-4-基)氨基)-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-10-基)甲基)第三丁酯(S8-5)的合成
在室温下，向(S)-10-(叠氮基甲基)-3-((6-氟嘧啶-4-基)氨基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S8-4)(150mg，0.3mmol)于四氢呋喃/水(2:1)(6.0mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(270mg，1.0mmol)。在85℃下搅拌所得反应混合物16小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。粗物质相继用乙醚和含5％甲醇的二氯甲烷洗涤，得到呈淡黄色固体状的粗(R)-10-(氨基甲基)-3-((6-氟嘧啶-4-基)氨基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(100mg)。经分离的粗物质溶解于二甲基甲酰胺(5.0mL)中且在室温下添加三乙胺(86mg，0.7mmol)和二乙酸二-第三丁酯(106mg，0.4mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物10小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈黄色固体状的化合物S8-5(20mg，11％(在2个步骤之后))。MS m/z(M+H):510.1。
Figure GDA0001278515670001061
6-氟-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-4-胺(INT-30)的合成
在S7-步骤6中用1-甲基哌嗪替代哌啶，以与6-氟-2-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-4-胺(S7-8)相同的方式合成标题化合物，得到呈灰白色固体状的标题化合物INT-30(120mg，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(D2O交换):δ2.29(s,3H),2.52-2.65(m,8H),3.36(s,2H),5.90(s,1H),7.12(宽单峰,2H).MS m/z(M+H):226.2。
Figure GDA0001278515670001062
4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(INT-31)的合成
在10mL圆底烧瓶中，4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(0.047g，0.285mmol)和1-甲基哌嗪(0.032ml，0.285mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，得到无色溶液。使反应物升温到65℃且在一小时之后，反应物变混浊。冷却反应物且浓缩到硅胶上且用含8:1MeOH/NH4OH的二氯甲烷(0-10％)色谱，得到标题化合物INT-31(0.057g，0.251mmol，88％产率)。
Figure GDA0001278515670001063
N1-(6-氟嘧啶-4-基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(INT-32)的合成
在10mL圆底烧瓶中，将4,6-二氟嘧啶(0.305g，2.63mmol)和K2CO3(0.363g，2.63mmol)添加到1,4-二噁烷(5mL)中，得到无色悬浮液。向其中添加N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.287ml，2.63mmol)且在室温下搅拌反应物。在一小时之后，将反应物浓缩到二氧化硅和凝胶上且用含8:1MeOH/NH4OH的二氯甲烷(0-10％)色谱，得到标题化合物INT-32(0.290g，1.577mmol，60％产率)。
Figure GDA0001278515670001071
6-氟-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-胺(INT-33)的合成
在10mL圆底烧瓶中，4,6-二氟嘧啶(0.35ml，4.13mmol)和休尼格氏碱(0.722ml，4.13mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，得到无色溶液。反应物冷却到0℃且添加2-甲氧基乙胺(0.322ml，4.13mmol)。将反应物温到室温且搅拌3小时。完成后，反应浓缩到硅胶上，通过色谱(含0-100％乙酸乙酯的庚烷)纯化，得到标题化合物INT-33(0.318g，1.859mmol，45％产率)。
Figure GDA0001278515670001072
2,4-二氯-6-(吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-34)的合成
在0℃下，向含2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(662mg，3.59mmol)的4mL THF中添加休尼格氏碱(732μL，4.19mmol)，接着逐滴添加含吡咯烷(100μL，1.197mmol)的2mL THF。在0℃下搅拌反应物。1小时之后，LCMS展示作为主峰的所需物质和少量二-吡咯烷加合物。过滤粗混合物，浓缩且通过硅胶色谱(0-25％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物INT-34(223mg，1.018mmol，85％产率)。MS m/z:219.1[M+H]。
Figure GDA0001278515670001073
4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(INT-35)的合成
用吗啉替代吡咯烷，以与2,4-二氯-6-(吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-34)相同的方式合成标题化合物，得到呈白色固体状的标题化合物INT-35。MS:m/z 235.1[M+H]。
Figure GDA0001278515670001081
2,4-二氯-6-(哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-36)的合成
在0℃下，向2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(300mg，1.627mmol)和碳酸钠(259mg，2.440mmol)中相继添加四氢呋喃(8mL)和哌啶(163μl，1.627mmol)。反应混合物在数分钟内变混浊。1小时之后，LCMS展示作为主要产物的所需物质和作为少量产物的一些双加成加合物。过滤粗物质，浓缩且通过硅胶色谱(0-20％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到标题化合物(INT-36，主要)和二-加合物(少量)的混合物。LCMS m/z:233.0[M+H]。
Figure GDA0001278515670001082
4,6-二氯-N,N-二甲基-1,3,5-三嗪-2-胺(INT-37)的合成
在0℃下，向含2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(300mg，1.627mmol)和碳酸铯(689mg，2.115mmol)的四氢呋喃(8mL)中逐滴添加二甲胺(1M于THF中(813μl，1.627mmol))。45分钟之后，LCMS展示作为主要产物的所需物质和较少量双加成加合物。过滤粗混合物且通过硅胶色谱(0-20％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到大部分标题化合物INT-37和一些不合需要的6-氯-N2,N2,N4,N4-四甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的144mg混合物。混合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
Figure GDA0001278515670001083
2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(INT-38)的合成
向含2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(300mg，1.627mmol)的MeOH(32.500mL)中添加碳酸氢钠(137mg，1.627mmol)且在室温下搅拌混合物45分钟。接着混合物用水稀释且用二氯甲烷萃取，用饱和NaCl(水溶液)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物INT-38(271mg，1.506mmol，93％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.14(s,3H)。
Figure GDA0001278515670001091
2,4-二氯-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-39)的合成
在0℃下，向含2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(150mg，0.813mmol)和碳酸铯(583mg，1.789mmol)的THF(8mL)中一次性添加3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(120mg，0.813mmol)。向其中添加2.2当量(313μL)休尼格氏碱。2小时之后，LCMS展示作为主峰的所需物质。过滤反应混合物，浓缩且通过硅胶色谱(0-10％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物INT-39(123mg，0.482mmol，59.3％产率)。MS m/z:254.8[M+H]。
Figure GDA0001278515670001092
2,4-二氯-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-40)的合成
用3,3-二氟哌啶盐酸盐替代3,3-二氟吡咯烷盐酸盐，以与2,4-二氯-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-39)相同的方式合成标题化合物，得到标题化合物INT-40。MS:m/z 268.9[M+H]。
Figure GDA0001278515670001093
(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸(INT-41)的合成
在20mL小瓶中，将(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(I-18)(0.112g，0.232mmol)添加到5mL 4:1甲醇/水溶液中。添加LiOH(0.371ml，0.371mmol)且使反应物升温到35℃。完成后，添加HCl(0.371ml，0.371mmol)且产物从溶液沉淀。过滤反应物，且固体用冷水冲洗且在真空下干燥，得到化合物INT-41(0.103g，0.226mmol，98％产率)。
Figure GDA0001278515670001101
(R)-10-甲基-3-((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)氨基)-8-氧代基-10,11-二氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-12(9H)-甲酸第三丁酯(INT-42)的合成
在室温下，向(R)-3-氨基-10-甲基-8-氧代基-10,11-二氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-12(9H)-甲酸第三丁酯(INT-2)(100.0mg，0.2mmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加4-氯-2-甲磺酰基-嘧啶(58.0mg，0.3mmol)和碳酸钾(102.4mg，0.7mmol)。通过抽真空将所得溶液简单脱气且接着用氮气吹扫三次。最终，在室温下添加Pd2(dba)3(45.9mg，0.05mmol)和DavePhos(2.5mg，0.01mmol)且将混合物进一步脱气。在100℃下搅拌反应混合物3小时。在反应完成之后，反应混合物用水(10.0mL)稀释且用乙酸乙酯(2次，10.0mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得粗物质通过制备型纯化，得到呈棕色固体状的化合物INT-42(45mg，32％)。MS m/z:555.2(M+H)。
Figure GDA0001278515670001102
4-氨基-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-5-甲酰胺(INT-43b)的合成
在0℃下，向2,4-二氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(INT 43a，500mg，1.6mmol，根据WO 2011/090760A1中所描述的程序制备)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加氨(1mL，24.03mmol)且在室温下搅拌30分钟。完成后，反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层相继用水和盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的1(440mg，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.71(s,3H),4.35(d,J＝6Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),8.22(s,br,2H),8.54(s,1H),9.09(d,J＝5.7Hz,1H)。
Figure GDA0001278515670001111
(R)-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(INT-43)的合成
用INT-43b替代5-氟-2-硝基苯胺且用(R)-3-溴-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-5)替代(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮，以与I-1相同的方式合成标题化合物。常规地在100℃下加热6小时(但不通过微波照射)。得到呈黄色固体状的(R)-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺INT-43(141mg，88％)。MS m/z(M+H):574.1。
Figure GDA0001278515670001112
(R)-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-(甲基(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(INT-44)的合成
在0℃下，向(R)-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(INT-43)(180mg，0.3mmol)于二甲基甲酰胺(2.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(86.66mg，0.6mmol)、碘化钾(10.4mg，0.06mmol)和碘代甲烷(66.7mg，0.5mmol)。在75℃下搅拌所得反应混合物1小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。粗产物用水稀释，且过滤所形成的固体且用水洗涤，接着在真空下干燥，得到呈黄色固体状的化合物INT-44(120mg，53％)。MS m/z(M+H):588.4。
Figure GDA0001278515670001121
4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺(INT-45)的合成
在0℃下，向4,6-二氯嘧啶-2-胺(1.0g，6.1mmol)于四氢呋喃(20.0mL)中的溶液中添加氢化钠(175.6mg，7.3mmol)。在0℃下搅拌所得反应混合物10分钟。在0℃下，向反应混合物中添加2-甲氧基乙醇(556.8mg，7.3mmol)且在室温下搅拌4小时。完成后，反应混合物用冰冷的水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取且用盐水(50.0mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的1(900mg，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.27(s,3H),3.58-3.61(m,2H),4.33-4.35(m,2H),6.08(s,1H),6.96(宽单峰,2H).MS m/z(M+H):204.1。
Figure GDA0001278515670001122
4-氯-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]嘧啶-2-胺(INT-46)的合成
在0℃下，向氢化钠(13.4mg，0.3mmol)于四氢呋喃(5.0mL)中的悬浮液中添加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(43.9mg，0.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在0℃下，将4,6-二氯嘧啶-2-胺(50mg，0.3mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液添加到反应混合物中。在室温下搅拌所得反应混合物3小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物用乙醚洗涤，得到呈棕色固体状的化合物1(20mg，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.11(s,3H),2.26(宽单峰,4H),2.41(宽单峰,4H),2.58-2.61(t,J＝5.8Hz,,2H),4.29-4.32(t,J＝5.9Hz,2H),6.06(d,J＝3.1Hz,1H),6.99(宽单峰,2H).MS m/z(M+H):272.1。
Figure GDA0001278515670001123
(R)-10-(氨基甲基)-3-氯-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-47)的合成
在室温下，向(S)-10-(叠氮基甲基)-3-氯-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S8-3)(50mg，0.1mmol)于水/四氢呋喃(1:3，4.0mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(146mg，0.4mmol)。在85℃下搅拌所得反应混合物16小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。粗物质用乙醚洗涤，得到呈淡黄色固体状的化合物INT-47(35mg，76％)。MS m/z(M+H):333.2。
Figure GDA0001278515670001131
(S)-3-氯-10-((二甲基氨基)甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-48)的合成
向(R)-10-(氨基甲基)-3-氯-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(10.0mg，0.03mmol)(INT-47)于甲醇(4.0mL)中的溶液中添加甲醛(0.01mL，0.6mmol)且在室温下搅拌反应物10分钟。添加乙酸(1.0μL)和氰基硼氢化钠(1.9mg，0.03mmol)且继续在25℃下搅拌1小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。粗物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层相继用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗物质使用含5％甲醇的二氯甲烷作为溶离剂通过硅胶色谱纯化，得到呈黄色固体状的化合物INT-48(7.0mg，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.21(s,6H),2.33-2.35(m,2H),3.37-3.45(m,1H),3.53-3.62(m,1H),3.63-3.70(m,1H),7.07(t,J＝4.8Hz,1H),7.62(宽单峰,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),9.19(d,J＝9.2Hz,1H).MS m/z(M+H):361.3。
Figure GDA0001278515670001132
(S)-3-氯-10-(碘甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-49)的合成
在室温下，向(S)-甲烷磺酸(3-氯-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-10-基)甲酯(S8-2)(140mg，0.3mmol)于丙酮(5.0mL)中的搅拌溶液中添加碘化钠(506.46mg，3.4mmol)。在60℃下搅拌所得反应混合物16小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。粗物质用冰冷的水稀释，接着形成固体。过滤固体且干燥，得到呈淡黄色固体状的化合物INT-49(135mg，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.20-3.24(m,1H),3.31-3.35(m,1H),3.42-3.45(m,1H),3.68-3.71(m,1H),3.86-3.89(m,1H),7.18(宽单峰,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.33(d,J＝4.8Hz,1H),9.18(d,J＝8.8Hz,1H).MS m/z(M+H):444.2。
Figure GDA0001278515670001141
(R)-3-氯-10-((甲基氨基)甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-50)的合成
在90℃下搅拌(S)-3-氯-10-(碘甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-49)(20mg，0.05mmol)和甲胺(2M于THF中)(1.8mL，4mmol)的混合物3小时。接着在减压下浓缩反应混合物。通过制备型TLC纯化所得粗物质，得到呈黄色固体状的化合物INT-50(6.0mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.25(s,3H),2.52-2.54(m,2H),3.22-3.25(m,1H),3.32-3.35(m,1H),3.55-3.60(m,1H),7.14(t,J＝5.6Hz,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(宽单峰,1H),9.24(d,J＝9.2Hz,1H).MS m/z(M+H):347.1。
Figure GDA0001278515670001142
(R)-6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)烟碱酰胺(INT-51)的合成
用4-氨基-6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)烟碱酰胺替代5-氟-2-硝基苯胺，以与I-1相同的方式合成标题化合物。常规地在100℃下加热3小时(但不通过微波照射)，得到呈黄色固体状的化合物INT-51(15mg，47％产率)。MS:m/z 573.2(M+H)。
Figure GDA0001278515670001151
(S)-2-氯-4-((10-(羟基甲基)-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-5-甲酰胺(INT-52)的合成
用4-氨基-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-5-甲酰胺替代6-氟嘧啶-4-胺，以与I-17相同的方式合成标题化合物，得到呈淡黄色固体状的化合物INT-52(22mg，14％)。MS m/z(M+H):590.3。
方案9
Figure GDA0001278515670001152
Figure GDA0001278515670001153
5-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(S9-1)的合成
在0℃下，向1H-嘧啶-2,4-二酮(20g，178.4mmol)于氢氧化钾(8.0g，142.7mmol)于水(160.0mL)中的水性溶液中逐份添加多聚甲醛(6.96g，231.9mmol)。在55℃下搅拌所得反应混合物36小时。完成后，反应物冷却到室温且在减压下浓缩到体积的1/3，得到白色粘稠物质。残余物用丙酮(150mL)稀释且在25℃下搅拌15分钟，此时形成沉淀物。过滤固体且用丙酮(3×50mL)洗涤且在真空下干燥，得到呈白色固体状的S9-1(25g，98％)。MS m/z(M-H):140.9。
Figure GDA0001278515670001161
2,4-二氯-5-(氯甲基)嘧啶(S9-2)的合成
在0℃下，向S9-1(25g，175.9mmol)于甲苯(50.0mL)中的悬浮液中添加氧氯化磷(134.87g，879.6mmol)且持续搅拌15分钟。向反应混合物中逐滴添加DIPEA(68.1g，527.7mmol)同时保持温度是0℃。在120℃下搅拌所得反应混合物7小时。在反应完成之后，反应混合物冷却到室温且在0℃下经45分钟时段倒入乙酸乙酯与水(150mL/150mL)的经搅拌的双相混合物中，且在相同温度下再搅拌1.5小时。接着用含25％乙酸乙酯的甲苯(4×150mL)萃取反应混合物。合并的有机层用水(2×500mL)和饱和盐水溶液(1×500mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈棕色液体状的S9-2(28g，81％)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),4.84(s,2H)。
Figure GDA0001278515670001162
2,4-二氯-5-(碘甲基)嘧啶(INT-53)的合成
在室温下向碘化钠(23.4g，156.0mmol)于无水丙酮(150mL)中的溶液中添加S9-2(28.0g，141.8mmol)且搅拌30分钟。使所得反应混合物升温到65℃保持20分钟。完成后，反应混合物冷却到室温，过滤且用丙酮(2×50mL)洗涤。合并的滤液经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得粗物质通过急骤管柱色谱(硅胶60-120，含10％丙酮的石油醚)纯化，得到呈浅黄色固体状的INT-53(21g，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),4.53(s,2H)。MS m/z(M+H):287.9。
Figure GDA0001278515670001163
2,4-二氯-5-((甲磺酰基)甲基)嘧啶(INT-54)的合成
INT-53(0.3g，1.038mmol)溶解于10DCM和2mL DMSO中。添加甲烷亚磺酸钠(0.106g，1.038mmol)且反应物升温到50℃。3小时之后，反应物用庚烷稀释，过滤且浓缩，得到含INT-54的DMSO，其直接用于下一步骤中。MS m/z(M+H):241.0,243.0。
Figure GDA0001278515670001171
2,4-二氯-5-((二氟甲氧基)甲基)嘧啶(INT-55)的合成
在室温下，在惰性氛围下向(2,4-二氯嘧啶-5-基)甲醇(400mg，2.23mmol)于CH3CN(16mL)中的搅拌溶液中添加碘化铜(I)(45.6mg，0.24mmol)，接着在60℃下搅拌10分钟。逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(2.39g，14.4mmol)且反应混合物再在60℃下保持4小时。通过添加冰冷的水(30mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到粗物质。通过硅胶管柱色谱(溶离剂：15％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油状物的化合物INT-55(200mg，0.55mmol，24.5％)。MS m/z(M+H):229.0。
Figure GDA0001278515670001172
5-(第三丁氧基甲基)-2,4-二氯嘧啶(INT-56)的合成
在室温下向含(2,4-二氯嘧啶-5-基)甲醇(200mg，1.12mmol)于DCM(2mL)和环己烷(2mL)的混合物中的搅拌溶液中添加2,2,2-三氯乙酰亚胺酸第三丁酯(268.56mg，1.23mmol)和BF3Et2O(50μL)。在室温下搅拌反应物15小时。通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯，5:1)纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的INT-56(200mg，76.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),4.52(s,2H),1.33(s,9H)。
Figure GDA0001278515670001181
5-(溴甲基)-4-氯嘧啶(INT-57)的合成
在室温下向4-氯-5-甲基-嘧啶(1.2g，9.33mmol)于CCl4(30mL)中的搅拌溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(2.66g，14.9mmol)和AIBN(0.31g，1.87mmol)且在80℃下搅拌4小时。通过添加饱和Na2SO3水溶液(40mL)来淬灭反应物。分离有机层且用二氯甲烷(2×30mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，过滤且在减压下浓缩，得到粗物质。通过管柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到呈无色油状的INT-57(500mg，25.8％)。
Figure GDA0001278515670001182
N-((4-氯嘧啶-5-基)甲基)-N,2-二甲基丙-2-胺(INT-58)的合成
在0℃下向5-(溴甲基)-4-氯-嘧啶(300.0mg，1.45mmol)于MeCN(20mL)中的搅拌溶液中添加N,2-二甲基丙-2-胺(113.4mg，1.3mmol)和K2CO3(393.3mg，2.9mmol)且在这一温度下搅拌1.5小时。经由
Figure GDA0001278515670001184
垫过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液，得到粗物质。通过管柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)纯化，得到呈无色油状的INT-58(140mg，45.3％)。
Figure GDA0001278515670001183
5-(烯丙氧基甲基)-2,4-二氯-嘧啶(INT-59)
在0℃下向烯丙醇(0.08mL，1.25mmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的溶液中添加第三丁醇钾(174.8mg，1.56mmol)且搅拌30分钟，接着在0℃下添加INT-53(300mg，1.0mmol)。在0℃下搅拌所得反应混合物15分钟。完成后，向反应物中添加冰水(5.0mL)且接着用乙酸乙酯(10.0mL)萃取。有机层相继用水(10.0mL)和饱和盐水溶液(10.0mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到粗残余物(300mg)。通过制备型TLC纯化残余物，得到呈棕色液体状的INT-59(50mg，10％)。MS m/z(M+H):219.1。
Figure GDA0001278515670001191
2,4-二氯-5-(乙氧基甲基)嘧啶(INT-60)：方法A
在50℃下搅拌氢化钠(或KOtBu，8.3mmol)(199.4mg，8.3mmol)于乙醇(15.0mL)中的溶液45分钟。在0℃下向混合物中添加INT-53(3.0g，10.4mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物10分钟。完成后，反应混合物用冰冷的水(50.0mL)稀释，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取且用盐水溶液(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩(2.8g)。通过制备型TLC纯化所得粗物质，得到呈无色液体状的INT-60(402mg，19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),4.56(s,2H),3.69-3.64((m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).MS m/z(M+H):207.1。
2,4-二氯-5-(乙氧基甲基)嘧啶(INT-60)的替代性合成：方法B
Figure GDA0001278515670001192
向乙醇(20mL)的溶液中添加氯化乙酰基(0.55g，7.04mmol)。在室温下搅拌混合物10分钟，接着添加S9-1(1.0g，7.04mmol)。混合物升温到75-80℃过夜，冷却且接着浓缩，得到呈白色固体状的粗5-(乙氧基甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.15g，96％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
在0℃下向5-(乙氧基甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g，2.94mmol)于甲苯(1mL)中的悬浮液中添加氧氯化磷(0.67，7.35mmol)且搅拌15分钟。在0℃下向反应混合物中逐滴添加休尼格氏碱(0.77mL，4.41mmol)。在120℃下搅拌所得反应混合物1小时，接着冷却到室温且在0℃下经45分钟时段倒入乙酸乙酯和水(1/1，v/v)的搅拌两相混合物中。在相同温度下继续再搅拌1.5小时。接着用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈棕色液体状的INT-60(0.40g，65％)。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯，30/1到20/1)进一步纯化粗产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H),4.56(s,2H),3.66(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
方法C：
Figure GDA0001278515670001201
在0℃下，在氮气氛围下向NaH(79.75mg，3.32mmol)于无水THF(50mL)中的悬浮液中添加3-甲基氧杂环丁-3-醇(268.39mg，3.05mmol)。在0℃下搅拌30分钟之后，经由插管将反应混合物转移到INT-53(800mg，2.77mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中。在0℃下再搅拌2小时之后，添加NH4Cl(饱和水溶液)且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取反应物。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，在减压下浓缩且所得残余物用石油醚:乙酸乙酯(1/1)的混合物溶离通过硅胶管柱色谱纯化。获得棕色固体状的INT-61(350mg,51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),4.77-4.75(d,J＝6.8Hz,2H),4.53(s,2H),4.48-4.46(d,J＝7.2Hz,2H),1.66(s,3H)。MS m/z(M+H):249.1。
通过如上文所描述的方法A、方法B或方法C中的一或多种合成以下中间物，通过用标记是“醇”的列中的各别醇置换这些方法中的乙醇或3-甲基氧杂环丁-3-醇，得到下表中的“产物”列中所展示的化合物。
方法A和C
Figure GDA0001278515670001202
方法B
Figure GDA0001278515670001203
Figure GDA0001278515670001211
Figure GDA0001278515670001221
Figure GDA0001278515670001222
rac-2,4-二氯-5-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)嘧啶的合成
在0℃下向INT-53(500.0mg，1.73mmol)于无水CH3CN(20mL，对于这一转化，DMF还是可接受的溶剂)中的经搅拌悬浮液中添加碳酸钾(358.3mg，2.6mmol)和rac-2-(甲氧基甲基)吡咯烷盐酸盐(262.4mg，1.73mmol)，得到棕色溶液。搅拌溶液3小时。用氯仿稀释反应混合物且浓缩。通过制备型TLC(己烷:乙酸乙酯3/1)纯化，得到INT-69(160mg，33.4％)。MS m/z(M+H):276.2。
使用以上程序，通过用标记是“胺”的列中的各别胺置换rac-2-(甲氧基甲基)吡咯烷盐酸盐，通过与INT-69相同的方法合成以下中间物，得到产物列中所展示的化合物。
Figure GDA0001278515670001231
Figure GDA0001278515670001232
Figure GDA0001278515670001241
Figure GDA0001278515670001251
Figure GDA0001278515670001261
Figure GDA0001278515670001271
方案10
Figure GDA0001278515670001272
Figure GDA0001278515670001273
(R)-2-氯-6-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯(INT-91)的合成
将INT-6(0.3g，1.002mmol)添加到15mL无水DMF中且进行超声波处理。向所得溶液中添加K2CO3(1.385g，10.02mmol)且反应物升温到90℃保持10分钟。接着冷却反应物且添加2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(0.270g，1.303mmol)。反应物用氩气吹扫且在90℃下再温热3小时。一旦判定反应完成，冷却反应物，过滤且倒入水中。通过过滤分离所产生的黄色沉淀物，用EtOAc湿磨且在真空下干燥过夜。所得粉末INT-91(0.373g，0.794mmol，79％产率)未经进一步纯化即用于后续转化中。MS m/z(M+H):470.0。
Figure GDA0001278515670001281
(R)-3-((2-氯-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-92)的合成
INT-91(0.373g，0.794mmol)与MeOH(1.2mL)一起溶解于DCM(6mL)中且冷却到0℃。经30分钟时段以两份方式添加硼氢化钠(0.120g，3.18mmol)。搅拌反应物两小时，接着用5mL甲醇稀释且浓缩到硅胶上。接着使用含0-10％MeOH的DCM的梯度通过急骤色谱纯化，得到呈黄色固体状的INT-92(0.141g，0.319mmol，40.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(d,J＝9.2Hz,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(s,1H),7.15(br,1H),4.56(s,2H),3.59(m,1H),3.44(m,2H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H)。MS m/z(M+H):442.1。
Figure GDA0001278515670001282
(R)-3-((2-氯-6-(氯甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-93)的合成
在20mL小瓶中，CCl4(0.277ml，2.87mmol)和三苯基膦(753mg，2.87mmol)在室温下于5mL DCM中搅拌15分钟。接着将前述溶液转移到含有INT-92(141mg，0.319mmol)的小瓶中。添加2mL无水DMF以帮助溶解起始物质且反应物升温到50℃过夜。第二天早晨判定反应完成，浓缩到硅胶上且使用含0-10％MeOH的DCM通过急骤色谱纯化，得到INT-93(137mg，0.298mmol，93％产率)。MS m/z(M+H):460.0；462.0。
Figure GDA0001278515670001283
(R)-4-(2-氯-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氧基)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(INT-94)的合成
通过抽真空/超声波处理(3×)，每次用N2回填来使含I-116(240mg，0.489mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(227mg，0.734mmol)、碳酸钾(203mg，1.467mmol)和PdCl2(dppf)(35.8mg，0.049mmol)的DMF(8.0mL)脱气。在85℃下，在搅拌下加热反应混合物。3小时之后，混合物用水稀释且用DCM萃取(5×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过HPLC(10-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化，得到呈黄色固体状的INT-94(54mg，0.091mmol，19％产率)。
Figure GDA0001278515670001291
(R)-3-((2-氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-95)的合成
INT-94(54mg，0.091mmol)溶解于TFA(1.0mL)中，得到红色溶液。3分钟之后，UPLC展示完成反应。通过旋转蒸发移除TFA，且所得暗红色残余物用氢氧化铵(约2mL，小心地，逐滴)处理。颜色由暗红色变成黄色，且形成沉淀物。将混合物超声波处理以形成悬浮液，通过旋转蒸发浓缩，得到黄色固体残余物，其未经进一步纯化即直接使用。
Figure GDA0001278515670001292
(R)-3-((5-((烯丙氧基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-96)的合成
在0℃下向INT-6(50mg，0.2mmol)于二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中添加第三丁醇钾(37.2mg，0.3mmol)且搅拌10分钟，接着在0℃下添加INT-59(72.7mg，0.3mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物1小时。完成后，反应混合物用水(5.0ml)淬灭且用10％甲醇/二氯甲烷(2×10mL)萃取。有机层相继用水(10mL)和饱和盐水溶液(10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得粗物质(50mg)通过制备型TLC纯化，得到呈淡黄色固体状的INT-96(5mg，6％)。MS m/z(M+H):482.1。
Figure GDA0001278515670001301
2,4-二氯-5-((4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基)甲基)嘧啶(INT-99)的合成
在0℃下向K2CO3(539.0mg，3.9mmol)和INT-53(750mg，2.6mmol)于CH3CN(25.0mL)中的经搅拌悬浮液中添加4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶盐酸盐(250.0mg，1.3mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。完成后，反应混合物经由
Figure GDA0001278515670001303
垫过滤且在减压下浓缩滤液。所得粗物质通过管柱色谱纯化，得到呈无色液体状的INT-99(152.0mg，36.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),3.62-3.53(m,6H),3.45-3.37(m,4H),2.85-2.72(m,2H),2.35-2.22(m,2H),2.00-1.82(m,2H),1.72-1.55(m,2H)。MS m/z(M+H):320.1。
Figure GDA0001278515670001302
2,4-二氯-5-((4-(2-氟乙氧基)哌啶-1-基)甲基)(INT-100)的合成
在0℃下向K2CO3(602.0mg，4.4mmol)和INT-53(1.6g，5.5mmol)于CH3CN(25.0mL)中的经搅拌悬浮液中添加2-(哌啶-4-基氧基)乙醇盐酸盐(604.0mg，2.2mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。完成后，反应混合物经由
Figure GDA0001278515670001304
垫过滤且在减压下浓缩滤液。所得粗物质通过管柱色谱纯化，得到呈无色液体状的2-((1-((2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)乙-1-醇(304.0mg，45％)。MS m/z(M+H):302.1.
在0℃下向2-((1-((2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)乙-1-醇(304.0mg，1.0mmol)于CH2Cl2(8.0mL)中的搅拌溶液中添加DAST(322.0mg，2.0mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。所得粗物质通过管柱色谱纯化，得到呈无色液体状的INT-100(70.0mg，23％)。MS m/z(M+H):308.2。
Figure GDA0001278515670001311
2,4-二氯-5-((4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)甲基)嘧啶(INT-101)的合成
在0℃下向K2CO3(539.0mg，3.9mmol)和INT-53(750mg，2.6mmol)于CH3CN(25.0mL)中的经搅拌悬浮液中添加4-(甲氧基-d3)哌啶盐酸盐(250.0mg，1.3mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。完成后，反应混合物经由
Figure GDA0001278515670001313
垫过滤且在减压下浓缩滤液。所得粗物质通过管柱色谱纯化，得到呈无色液体状的INT-101(167.0mg，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),3.57(s,2H),3.31-3.20(m,1H),2.78-2.65(m,2H),2.38-2.22(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.70-1.54(m,2H)。MS m/z(M+H):279.1。
Figure GDA0001278515670001312
2,4-二氯-5-((4-异丙氧基哌啶-1-基)甲基)嘧啶(INT-102)的合成
在0℃下向K2CO3(1.45g，10.5mmol)和INT-53(2.0g，6.9mmol)于CH3CN(50mL)中的经搅拌悬浮液中逐份添加4-异丙氧基哌啶盐酸盐(623mg，3.5mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。完成后，反应混合物经由
Figure GDA0001278515670001314
垫过滤且在减压下浓缩滤液。所得粗物质通过管柱色谱纯化，得到呈无色液体状的INT-102(547mg，51.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),3.72-3.66(m,1H),3.61-3.54(m,2H),3.47-3.38(m,1H),2.81-2.69(m,2H),2.35-2.22(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.68-1.54(m,2H),1.14(d,J＝4.0Hz,6H)。MS m/z(M+H):304.2。
Figure GDA0001278515670001321
5-((4-(第三丁氧基)哌啶-1-基)甲基)-2,4-二氯嘧啶(INT-103)的合成
在0℃下向K2CO3(478.0mg，3.5mmol)和INT-53(500.0mg，1.7mmol)于CH3CN(15.0mL)中的经搅拌悬浮液中添加4-第三丁氧基哌啶盐酸盐(200.0mg，1.0mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物过夜。完成后，反应混合物经由
Figure GDA0001278515670001323
垫过滤且在减压下浓缩滤液。所得粗物质通过管柱色谱纯化，得到呈无色液体状的INT-103(168mg，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),3.58(s,2H),3.53-3.47(m,1H),2.80-2.76(m,2H),2.35-2.20(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.20(s,9H)。MS m/z(M+H):318.0。
Figure GDA0001278515670001322
2,4-二氯-5-((乙氧基-d5)甲基)嘧啶(INT-104)的合成
如下制备含乙-1-醇化钠-d5(0.969mmol)的3.0mL THF。在0℃下向氢化钠(60％于矿物油中，44.3mg，1.108mmol)于THF(3.0mL)中的悬浮液中添加乙-1,1,2,2,2-d5-1-醇-d(0.057mL，0.969mmol)。移除冷却浴且在室温下搅拌所得混合物40分钟。
根据以上程序制备第一份含乙-1-醇化钠-d5的THF(3.0mL；0.969mmol)且冷却到0℃。向经冷却的乙-1-醇化钠-d5于THF中的溶液中添加INT-53(400mg，1.385mmol)于THF(3.0mL)中的溶液。2小时之后，根据以上程序制备第二份含乙-1-醇化钠-d5的THF(3.0mL；0.969mmol)，冷却到0℃且添加到反应混合物中。14小时之后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(5.0mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取且用盐水溶液(5mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得粗物质用5％到20％EtOAc-庚烷梯度溶离，在硅胶管柱上通过急骤色谱纯化，得到呈无色液体状的INT-104(99mg，34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),4.53(s,2H)。MS m/z(M+H):212.1。
实例1
Figure GDA0001278515670001331
(R)2-氯-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(I-18)的合成
在20mL小瓶中，(R)-3-氨基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-3)(0.095g，0.318mmol)、2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.084g，0.382mmol)和休尼格氏碱(0.111ml，0.637mmol)添加到5mL i-PrOH中。密封小瓶且悬浮液升温到95℃保持24小时。一旦确定完成，冷却反应物且形成沉淀物。添加5mL乙基醚，将小瓶简单地超声波处理，且通过过滤分离产物，得到化合物I-18(0.112g，0.232mmol，72.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.7Hz,3H),1.35(t,J＝7Hz,3H),3.42-3.46(m,2H),3.60(m,1H),4.39(q,J＝7Hz,2H),7.08(宽单峰,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),8.06(d,J＝4Hz,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),8.54(d,J＝9.2Hz,1H),8.93(s,1H),9.27(d,J＝9.3Hz,1H),10.99(s,1H)。MS m/z(M+H):483.29。
实例2
Figure GDA0001278515670001332
(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈(I-16)的合成
用2,4-二氯嘧啶-5-甲腈代替2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯，以与I-18相同的方式合成标题化合物，得到呈黄色固体状的化合物I-16(13mg，11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.17(d,J＝6.5Hz,3H),3.40-3.44(m,2H),3.56-3.60(m,1H),7.08(宽单峰,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(s,1H),8.09(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),8.81(宽单峰,1H),9.20(d,J＝9.4Hz,1H),11.14(s,1H)。MS m/z(M+H):436.27。
实例3
Figure GDA0001278515670001341
(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并-[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺(I-19)的合成
在4打兰小瓶中，将DMF(0.5mL)添加到(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸(INT-41)(10mg，0.022mmol)和HATU(9.19mg，0.024mmol)的混合物中。使用冰-甲醇冷却浴将所得混合物冷却到0℃。接着，将含预先混合的1-甲基哌啶-4-胺(2.51mg，0.022mmol)和DIPEA(0.012mL，0.066mmol)的0.5ml DMF(0.5mL)缓慢添加到以上混合物中，且搅拌反应物同时升温到室温保持30分钟。在反应完成之后，使用乙腈/H2O(01％TFA)通过制备型HPLC纯化粗混合物，得到呈固体状的化合物I-19(4mg，7.26μmol，33.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20-9.04(m,3H),8.38-8.09(m,4H),7.40(d,1H),7.13(宽单峰,1H),3.52-3.36(m,4H),3.05-3.01(m,2H),2.73(m,3H),2.17-1.71(m,4H),1.17(d,3H)。MS m/z:514.9(M-36+)。
实例4
Figure GDA0001278515670001342
(R)-2-氯-N-环丙基-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(I-21)的合成
使用环丙基胺代替1-甲基哌啶-4-胺，以与I-19相同的方式合成标题化合物，得到呈固体状的化合物I-21。MS m/z:457.9(M-36)。
实例5
Figure GDA0001278515670001351
(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)-N-(氧杂环丁-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(I-20)的合成
使用氧杂环丁-3-胺代替1-甲基哌啶-4-胺，以于I-19相同的方式合成标题化合物，得到以固体形式分离的化合物I-20。MS m/z:473.9(M-36)。
实例6
Figure GDA0001278515670001352
(R)-3-((2-氯-5-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-24)的合成
使用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替1-甲基哌啶-4-胺，以与I-19相同的方式合成标题化合物，得到以固体方式分离的化合物I-24。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.90(宽单峰,1H),9.24(d,1H),9.20(d,1H),9.04(d,1H),8.20(m 1H),8.19(d,1H),7.34(m,1H),7.11(br t,1H),4.07-3.30(m,5H,部分与水重叠),2.87(宽单峰,6H),2.49-2.15(m,2H,部分与溶剂峰合并),1.17(d,3H)。
实例7
Figure GDA0001278515670001361
(R)-6-氯-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)烟碱腈(I-25)的合成
在室温下向(R)-3-氨基到10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-3)(60mg，0.2mmol)于1,4-二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加6-氯-4-碘基烟碱腈(63.8mg，0.2mmol)和碳酸钾(55.6mg，0.4mmol)。将反应混合物脱气5分钟，接着在室温下添加Pd2(dba)3(9.1mg，0.01mmol)和Xantphos(19.2mg，0.03mmol)。在100℃下搅拌所得反应混合物8小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物用水(7.0mL)稀释，引起形成固体沉淀物。过滤固体且风干，接着从二甲亚砜/水结晶，得到呈黄色固体状的化合物I-25(40mg，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.6Hz,3H),3.45(宽单峰,2H),3.59(宽单峰,1H),7.01(宽单峰,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),8.03-8.08(m,2H),8.68(s,1H),8.83(s,1H),9.13(d,J＝9.3Hz,1H),10.1(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):435.2。
实例8
Figure GDA0001278515670001362
(R)-6-氟-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)烟碱腈(I-27)的合成
用6-氟-4-碘基烟碱腈替代6-氯-4-碘基烟碱腈，以与I-25相同的方式合成标题化合物，得到以黄色固体形式分离的化合物I-27(40mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),3.45(宽单峰,2H),3.55(宽单峰,1H),7.01(宽单峰,1H),7.67(d,J＝9.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),8.03-8.07(m,2H),8.51(s,1H),8.61(s,1H),9.14(d,J＝9.0Hz,1H),10.1(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):419.3。
实例9
Figure GDA0001278515670001371
(R)-6-氟-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)烟碱酰胺(I-29)的合成
在0℃下用浓硫酸(0.5mL)处理(R)-6-氟-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)烟碱腈(I-27)(30mg，0.1mmol)。在60℃下搅拌所得反应混合物1小时。在反应完成之后，反应混合物用冷水(1.0mL)淬灭，接着形成固体。过滤所得固体且风干，得到粗产物。粗产物溶解于二甲亚砜(1.0mL)中且升温到80℃，接着过滤以移除未溶解的粒子。向滤液中添加水(1.0mL)。过滤所形成的固体且风干，得到呈黄色固体状的化合物I-29(6.0mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),3.44(宽单峰,2H),3.58-3.59(m,1H),7.01(宽单峰,1H),7.28(d,J＝6.7Hz,1H),7.85(宽单峰,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(宽单峰,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),8.42(宽单峰,1H),8.63(s,1H),8.85(s,1H),9.11(d,J＝8.9Hz,1H),12.08(s,1H)。MS m/z(M+H):437.2。
实例10
Figure GDA0001278515670001372
(R)-10-甲基-3-((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)氨基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-14)的合成
在0℃下向(R)-10-甲基-3-((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)氨基)-8-氧代基-10,11-二氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-12(9H)-甲酸第三丁酯(INT-42)(15.0mg，0.03mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)。在0℃下搅拌所得反应混合物20分钟。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物且与氯仿(2×10mL)共沸。所得残余物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)稀释且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得粗产物通过制备型TLC纯化，得到呈黄色固体状的化合物I-14(6.0mg，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.7Hz,3H),3.39(s,3H),3.45(宽单峰,2H),3.59(宽单峰,1H),7.02(宽单峰,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(宽单峰,1H),8.03(d,J＝4.1Hz,1H),8.45(宽单峰,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),8.70(d,J＝5.9Hz,1H),9.15(d,J＝9.3Hz,1H),11.19(宽单峰,1H)。MS:m/z 455.3(M+H)。
实例11
Figure GDA0001278515670001381
(R)-3-((5-氟-2-硝基苯基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-1)的合成
含(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(120mg，0.4mmol)的1,4-二噁烷(5mL)用5-氟-2-硝基苯胺(70mg，0.4mmol)处理。通过抽真空将所得溶液简单脱气且接着用氮气吹扫三次。添加碳酸铯(246mg，0.7mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.01mmol)和Xantphos(43mg，0.07mmol)，且如上文所描述将混合物进一步脱气。在130℃下，在微波照射下搅拌反应混合物1小时。在反应完成之后，反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤且在减压下浓缩。所得残余物用乙醚湿磨且通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈淡棕色固体状的化合物I-1(16mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.7Hz,3H),3.44(宽单峰,2H),3.58(宽单峰,1H),7.00-7.04(m,2H),7.47(d,J＝9.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),8.01-8.03(m,2H),8.24(dd,J＝6.1,9.2Hz,1H),8.73(dd,J＝2.6,12.1Hz,1H),9.07(d,J＝9.1Hz,1H),10.26(s,1H)。MS:m/z(M+H):438.22(M+H)。
实例12
Figure GDA0001278515670001391
(R)-4-氟-2-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)苯甲腈(I-2)的合成
用2-氨基-4-氟苯甲腈替代5-氟-2-硝基苯胺，以与I-1相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-2，以黄色固体形式获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:1.18(d,J＝6.7Hz,3H),3.44(s,2H),3.57-3.59(m,1H),6.97(t,J＝5Hz,1H),7.03(dt,J＝2.5,8.4Hz,1H),7.45(d,J＝9Hz,1H),7.70(d,J＝9Hz,1H),7.86(dd,J＝6.4,8.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝4.3Hz,1H),8.35(dd,J＝2.5,12Hz,1H),9.03(d,J＝9Hz,1H),9.61(s,1H)。MS:m/z 418.1(M+H)。
实例13
Figure GDA0001278515670001392
(R)-3-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-5)的合成
用2-氯嘧啶-4-胺替代5-氟-2-硝基苯胺，以与I-1相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-5，以淡黄色固体形式获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.17(d,J＝6.7Hz,3H),3.44(宽单峰,2H),3.58-3.59(m,1H),7.07(d,J＝5Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.85(d,J＝9Hz,1H),8.03-8.08(m,2H),8.33(宽单峰,1H),8.45(d,J＝6Hz,1H),9.15(d,J＝9.2Hz,1H),10.99(s,1H)。MS:m/z 411.1(M+H)。
实例14
Figure GDA0001278515670001401
(R)-3-((2-氟嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-8)的合成
用2-氟嘧啶-4-胺替代5-氟-2-硝基苯胺，以与I-1相同的方式合成标题化合物。常规地在90℃下加热16小时(但不通过微波照射)，得到化合物I-8(8mg，11％产率)，以灰白色固体形式获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:1.17(d,J＝6.7Hz,3H),3.44(s,2H),3.58(s,1H),7.05(宽单峰,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),8.04(d,J＝4.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(宽单峰,1H),8.46(d,J＝4.7Hz,1H),9.15(d,J＝9.2Hz,1H),10.98(s,1H)。MS:m/z 395.32(M+H)。
实例15
Figure GDA0001278515670001402
(R)4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(I-12)的合成
在15mL小瓶中，将1,4-二噁烷添加到(R)-3-溴基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-5)(10mg，0.028mmol)和4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(INT-8)(8.83mg，0.041mmol)中，接着添加NaOt-Bu(7.96mg，0.083mmol)和BrettPhos-G1预催化剂(4.00mg，0.552μmol)。所得非均质混合物用氩气吹扫3分钟且在80℃下加热过夜。完成后，使用乙腈/H2O(0.1％TFA)通过制备型HPLC纯化反应物，得到呈固体状的化合物I-12(6mg，0.012mmol，43.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),9.23(d,1H),8.86(d,1H),8.69(d,1H),8.10(m,2H),7.81(d,1H),7.10(br.s,1H),4.38(q,2H),3.60(m,1H),3.45(m,2H),2.66(s,3H),1.35(d,3H),1.18(t,3H)。MS m/z:494.9(M+H)。
实例16
Figure GDA0001278515670001411
(R)-2-氯-4-(甲基(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(I-34)的合成
在0℃下向(R)-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-(甲基(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(INT-44)(60mg，0.1mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.0mL，0.1mmol)和三氟甲磺酸(153.12mg，1.0mmol)。在25℃下搅拌所得反应混合物1小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。残余物用水稀释，且过滤所形成的固体且用水洗涤，接着在真空下干燥。用含5％甲醇的二氯甲烷溶离通过制备型TLC纯化粗产物，得到呈橙色固体状的化合物I-34(6.0mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.17(d,J＝6.7Hz,3H),3.42(m,2H),3.57(m,1H),4.14(s,3H),7.09(t,J＝5.5Hz,1H),7.76(宽单峰,1H),7.84(d,J＝9.9Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(d,J＝3.8Hz,1H),8.26(d,J＝9.2Hz,1H),8.79(s,1H),8.85(宽单峰,1H),9.10(d,J＝9.9Hz,1H)。MS m/z(M+H):468.4。
实例17
Figure GDA0001278515670001412
(R)-2-氯-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(I-9)的合成
在0℃下向(R)-2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(INT-43)(20mg，0.03mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)和三氟甲磺酸(0.03mL，0.3mmol)。在25℃下搅拌所得反应混合物1小时。在反应完成之后，反应混合物用水稀释，且过滤所形成的固体，用二氯甲烷洗涤且干燥。用含5％MeOH的二氯甲烷溶离通过制备型TLC纯化所得粉末，得到呈黄色固体状的化合物I-9(11mg，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.7Hz,3H),3.46(m,2H),3.60(m,1H),7.06(宽单峰,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(宽单峰,1H),8.07-8.09(m,2H),8.51(宽单峰,1H),8.61(d,J＝9.4Hz,1H),8.90(s,1H),9.26(d,J＝9.5Hz,1H),12.11(宽单峰,1H)。MS:m/z 454.3(M+H)。
实例18
Figure GDA0001278515670001421
(R)-3-((6-氟嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-11)的合成
用6-氟嘧啶-4-胺替代5-氟-2-硝基苯胺，以与I-1相同的方式合成标题化合物。常规地在100℃下加热16小时(但不通过微波照射)得到呈棕色固体状的化合物I-11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:1.17(d,J＝6.7Hz,3H),3.44(s,2H),3.59-3.60(m,1H),6.99(t,J＝5Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝9Hz,1H),8.03(s,1H),8.06(d,J＝9Hz,1H),8.17(s,1H),8.59(d,J＝2Hz,1H),9.10(d,J＝9Hz,1H),10.93(s,1H)。MS:m/z395.1(M+H)。
实例19
Figure GDA0001278515670001422
(R)-3-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-7)的合成
用6-氯嘧啶-4-胺替代5-氟-2-硝基苯胺，以与I-1相同的方式合成标题化合物。常规地在100℃下加热16小时(但不通过微波照射)，得到呈黄色固体状的化合物I-7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.17(d,J＝6.7Hz,3H),3.47(宽单峰,2H),3.58(宽单峰,1H),7.00(宽单峰,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),8.04-8.08(m,2H),8.46(s,1H),8.64(s,1),9.11(d,J＝9.3Hz,1H),10.88(s,1H)。MS m/z(M+H):411.3。
实例20
Figure GDA0001278515670001431
(R)-3-((6-氟嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-38)的合成
用6-氟-N-甲基嘧啶-4-胺替代5-氟-2-硝基苯胺，以与I-1相同的方式合成标题化合物。常规地在90℃下加热16小时(但不通过微波照射)，得到呈浅黄色固体状的化合物I-38。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.7Hz,3H),3.44-3.46(m,2H),3.59-3.60(m,1H),3.68(s,3H),6.88(s,1H),7.10(t,J＝5.4Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(d,,J＝8.9Hz,1H),8.05(d,J＝4.3Hz,1H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),8.49(d,J＝2.2Hz,1H),9.18(d,J＝9.1Hz,1H)。MS:m/z 409.3(M+H)。
实例21
Figure GDA0001278515670001432
(R)-6-氯-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)烟碱酰胺(I-15)的合成
在0℃下向(R)-6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)烟碱酰胺(INT-51)(20mg，0.04mmol)于二氯甲烷:三氟乙酸(2mL，1:1比率)中的搅拌溶液中添加三氟甲磺酸(52mg，0.34mmol)且在室温下搅拌2小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物，且在0℃下添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)且搅拌20分钟。过滤所形成的固体且用水洗涤，且通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈黄色固体状的化合物I-15(8mg，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ:1.20(d,J＝6.7Hz,3H),3.44-3.49(m,2H),3.58(d,J＝3.1Hz,1H),7.04(,J＝5.4Hz,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(d,J＝9Hz,1H),7.93(宽单峰,1H),8.08(d,J＝9Hz,2H),8.48(宽单峰,1H),8.72(s,1H),9.10(d,J＝9.3Hz,1H),9.27(s,1H),11.97(s,1H)。MS:m/z 453.28(M+H)。
实例22
Figure GDA0001278515670001441
(R)-4-氯-2-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(I-23)的合成
用2-氨基-4-氯-嘧啶-5-甲酸乙酯替代5-氟-2-硝基苯胺且用(R)-3-溴基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-5)替代(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)，以与I-1相同的方式合成标题化合物。获得呈黄色固体状的标题化合物I-23。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.7Hz,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),3.45(宽单峰,2H),3.60(宽单峰,1H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),4.29-4.34(m,2H),7.07(t,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),8.03(d,J＝4.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),8.40(d,J＝9.3Hz,1H),8.96(s,1H),9.19(d,J＝9.3Hz,1H),11.2(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):483.1。
实例23
Figure GDA0001278515670001451
(R)-3-((2,6-二氟吡啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-6)的合成
用氩气将(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(50mg，0.16mmol)、2,6-二氟吡啶-4-胺(40.9mg，0.3mmol)和碳酸铯(154mg，0.5mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液脱气10分钟。添加BINAP(9.8mg，0.02mmol)和Pd2(dba)3(14.4mg，0.02mmol)，溶液再用氩气脱气5分钟且接着加热到100℃保持16小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过管柱色谱(100-200硅胶筛网，含10％甲醇的二氯甲烷作为溶离剂)纯化所得粗化合物，接着浓缩相关溶离份且通过逆相HPLC进一步纯化，得到呈黄色固体状的化合物I-6(7mg，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:1.17(d,J＝6.7Hz,3H),3.43(s,2H),3.59(d,J＝4Hz,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),7.24(d,J＝9Hz,1H),7.59(s,2H),7.87(d,J＝9Hz,1H),8.03-8.06(m,2H),9.09(d,J＝9Hz,1H),10.51(s,1H)。MS:m/z 412.1(M+H)。
实例24
Figure GDA0001278515670001452
(R)-3-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-3)的合成
在10mL微波小瓶中，Pd2(dba)3(21.61mg，0.024mmol)、碳酸铯(77mg，0.236mmol)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)-联苯(DavePhos，18.58mg，0.047mmol)、4-氨基-2-氟吡啶(8.82mg，0.079mmol)和(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(25mg，0.079mmol)溶解于0.5mL无水t-BuOH中。反应物置放在真空中，接着用氮气回填。反应物加热到100℃过夜，接着冷却，过滤且浓缩到干燥。残余物再溶解于DMSO中且用95％-5％H2O(含有0.5％TFA v/v)/乙腈通过逆相HPLC纯化，得到化合物I-3(0.004g，7.8μmol，10.0％产率)。MS:m/z 393.6(M+H),391.7(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.13(d,3H),3.39(m,2H),3.55(m,1H),6.94(宽单峰,1H),7.20(d,1H),7.81(d,1H),7.99(m,4H),9.02(d,1H),10.21(s,1H)。
实例25
Figure GDA0001278515670001461
(R)-3-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-4)的合成
用4-氨基-2-氯吡啶替代4-氨基-2-氟吡啶，以与I-3相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-4(0.003g，5.7μmol，7.3％产率)。MS:m/z 409.7(M+H),407.8(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.13(d,3H),3.38(宽单峰,2H),3.55(m,1H),6.95(宽单峰,1H),7.17(d,1H),7.72(d,1H),7.78(d,1H),8.01(m,2H),8.16(d,1H),9.03(d,1H)。
实例26
Figure GDA0001278515670001462
(R)-3-((2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-32)的合成
在5mL微波小瓶中，(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(0.04g，0.126mmol)、BINAP(7.84mg，0.013mmol)、Pd(OAc)2(8.48mg，0.013mmol)、碳酸铯(0.082g，0.252mmol)和2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)(0.028g，0.138mmol)悬浮于3ml 1,4-二噁烷中。反应物置放在真空中，超声波处理，接着用氮气回填。反应物在Biotage Explorer微波中在130℃下照射1小时。冷却反应物，过滤且浓缩到干燥。残余物再溶解于DMSO中且用95％-5％H2O(含有0.5％TFA v/v)/乙腈通过逆相HPLC纯化，得到化合物I-32(0.017g，0.035mmol，28.0％产率)。MS:m/z 466.1(M+H),463.8(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,3H),2.88(s,6H),3.43(m,2H),3.59(m,3H),4.67(m,2H),7.04(m,1H),7.78(宽单峰,1H),7.88(d,1H),8.08(d,1H),9.14(d,1H),9.89(宽单峰,1H),10.93(s,1H)。
实例27
Figure GDA0001278515670001471
(R)-3-((6-氟-2-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-37)的合成
用6-氟-2-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶-4-胺(INT-9a)替代2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以与I-32相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-37(0.0033g，7.07μmol，5.6％产率)。MS:m/z 467.1(M+H),464.6(M-H)。
实例28
Figure GDA0001278515670001472
(R)-3-((6-氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-39)的合成
用6-氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶-4-胺(INT-15a)替代2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)，以与I-32相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-39(0.01g，0.02mmol，12.9％产率)。MS:m/z 495.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,3H),1.38(s,3H),3.55(m,3H),4.33(d,2H),4.42(s,2H),4.51(d,2H),7.03(t,1H),7.75(宽单峰,1H),7.88(d,1H),8.07(m,2H),9.12(d,1H),10.91(s,1H)。
实例29
Figure GDA0001278515670001481
(R)-3-((4-氟-6-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶-2-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-42)的合成
用4-氟-6-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶-2-胺(INT-9b)替代2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺(S3-3a)，以与I-32相同的方式合成标题化合物。这产生化合物I-42(0.02g，0.04mmol，26.7％产率)。MS:m/z 467.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.20(d,3H),3.47(m,2H),3.62(m,1H),4.64(m,2H),4.97(m,2H),5.67(m,1H),6.28(sm 1H),7.08(宽单峰,1H),7.77(d,1H),8.07(d,1H),8.29(d,1H),9.18(d,1H),10.66(s,1H)。
实例30
Figure GDA0001278515670001482
(R)-3-((4-氟-6-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-43)的合成
用4-氟-6-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶-2-胺(INT-15b)替代2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以与I-32相同的方式合成标题化合物。这产生化合物I-43(0.01g，0.02mmol，13.8％产率)。MS:m/z 495.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,3H),1.38(s,3H),3.46(宽单峰,2H),3.61(m,1H),4.33(d,2H),4.52(m,4H),6.25(s,1H),7.17(s,1H),7.77(d,1H),8.07(d,1H),8.40(d,1H),9.17(d,1H),10.64(s,1H)。
实例31
Figure GDA0001278515670001483
(R)-3-((6-氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-40)的合成
用(S)-6-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-23)替代2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以与I-32相同的方式合成标题化合物，得到呈固体状的化合物I-40。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.82(s,1H),9.11(d,1H),8.06(d,2H),7.84(d,2H),7.53(宽单峰,1H),7.01(s,1H),5.47(t,1H),3.95-3.78(m,4H),3.78-3.30(m,4H),2.27-2.01(m,2H),1.17(d,3H)。MS m/z:480.8(M+H)。
实例32
Figure GDA0001278515670001491
(R)-3-((4-氟-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-50)的合成
用(S)-4-氟-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(INT-22)替代2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以与I-32相同的方式合成标题化合物，得到呈固体状的化合物I-50。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),9.15(d,1H),8.36(d,1H),8.05(d,2H),7.76(d,1H),7.05(s,1H),6.19(s,1H),4.01-3.83(m,4H),3.60-3.45(m,3H),2.48-2.01(m,2H),1.18(d,3H)。MS m/z:480.8(M+H)。
实例33
Figure GDA0001278515670001492
(R)-3-((6-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-41)的合成
用(R)-6-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-27)替代2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以与I-32相同的方式合成标题化合物，得到呈固体状的化合物I-41。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.83(s,1H),9.11(d,1H),8.05(d,2H),7.84(d,2H),7.65(宽单峰,1H),7.01(s,1H),5.48(t,1H),3.95-3.82(m,4H),3.51(m,1H),3.43(m,2H),2.30-2.06(m,2H),1.17(d,3H)。MS m/z:481.0(M+H)。
实例34
Figure GDA0001278515670001501
(R)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-44)的合成
用6-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-19)替代2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以与I-32相同的方式合成标题化合物，得到呈固体状的化合物I-44(18mg，0.038mmol，27.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.82(s,1H),9.10(d,1H),8.05(m,2H),7.84(m,2H),7.01(宽单峰,1H),4.42(t,2H),3.67(m,2H),3.58(m,1H),3.42(m,2H),3.30(s,3H),1.16(d,3H)。MS m/z:469.0(M+H)。
实例35
Figure GDA0001278515670001502
(R)-3-((4-氟-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-46)的合成
用(R)-4-氟-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(INT-26)替代2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以与I-32相同的方式合成标题化合物，得到呈固体状的化合物I-46。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),9.14(d,1H),8.35(d,1H),8.04(d,2H),7.75(d,1H),7.04(s,1H),6.18(s,1H),5.57(t,1H),3.98(m,1H),3.87-3.77(m,3H),3.61(m,1H),3.44(m,2H),2.31(m,1H),2.04(m,1H),1.17(d,3H)。MS m/z:481.0(M+H)。
实例36
Figure GDA0001278515670001511
(R)-3-((4-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-45)的合成
用4-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺(INT-18)替代2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以与I-32相同的方式合成标题化合物，得到呈固体状的化合物I-45。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),9.15(d,1H),8.37(d,1H),8.07(m,2H),7.76(d,1H),7.05(宽单峰,1H),6.20(s,1H),4.52(t,2H),3.69(t,2H),3.59(m,1H),3.44(m,2H),3.30(s,3H),1.17(d,3H)。MS m/z:469.0(M+H)。
实例37
Figure GDA0001278515670001512
(R)-3-((6-氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-51)的合成
用6-氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-胺替代2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟嘧啶-4-胺，以与I-32相同的方式合成标题化合物。这产生化合物I-51(0.025g，0.06mmol，10.7％产率)。MS:m/z 454.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,3H),3.41(s,3H),3.44(m,3H),4.49(s,2H),7.05(宽单峰,1H),7.85(d,1H),8.08(m,2H),9.12(d,1H),10.99,(s,1H)。
实例38
Figure GDA0001278515670001521
(10R)-3-((6-氟-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(非对映异构体的1:1混合物)(I-47)的合成
通过抽真空将(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(150mg，0.47mmol)和(rac)-6-氟-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(INT-10)(128.1mg，0.56mmol)溶解于1,4-二噁烷(6.0mL)中的溶液简单脱气且接着用氮气吹扫三次。在室温下向上述溶液中添加碳酸铯(461.3mg，1.41mmol)、Pd2(dba)3(43.2mg，0.05mmol)和Xantphos(27.3mg，0.05mmol)且再将溶液脱气5分钟。在100℃下搅拌所得反应混合物6小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，接着形成固体。所得固体用水、乙醚和丙酮洗涤，得到呈淡黄色固体状的化合物I-47(30mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.6Hz,3H),1.43-1.57(m,2H),1.73(m,1H),1.97-2.15(m,2H),2.19(s,4H),2.5(m,1H),2.88(d,J＝9.4Hz,1H),3.44-3.49(m,2H),3.55-3.59(m,1H),4.99(m,1H),6.99(s,1H),7.69(s,br,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),8.01-8.06(m,2H),9.10(d,J＝9.1Hz,1H),10.76(s,br,1H)。MS m/z(M+H):508.3。
实例39
Figure GDA0001278515670001531
(R)-3-((6-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-48)的合成
用6-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-11)替代(rac)-6-氟-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(INT-10)，以与I-47相同的方式合成标题化合物，得到呈淡黄色固体状的化合物I-48。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.4Hz,3H),2.12(s,3H),2.29(宽单峰,4H),2.49(宽单峰,4H),2.68(宽单峰,2H),3.43(宽单峰,2H),3.58(宽单峰,1H),4.41(s,2H),6.99(s,1H),7.58(宽单峰,1H),7.78-7.85(m,2H),8.00-8.05(m,2H),9.12(d,J＝9.1Hz,1H),10.39(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):537.2。
实例40
Figure GDA0001278515670001532
(R)-3-((6-氟-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-49)的合成
用(R)-6-氟-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-12)替代(rac)-6-氟-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]嘧啶-4-胺(INT-10)，以I-47相同的方式合成标题化合物，得到呈浅黄色固体状的化合物I-49(8.0mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),2.27(s,3H),2.31-2.40(m,2H),2.61-2.68(m,3H),2.82-2.84(m,1H),3.44(宽单峰,2H),3.59(宽单峰,1H),5.33(宽单峰,1H),6.99(宽单峰,1H),7.49(宽单峰,1H),7.83-7.85(m,2H),8.01(宽单峰,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),9.13(d,J＝9.3Hz,1H),10.75(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):494.5。
实例41
Figure GDA0001278515670001541
(10R)-3-((6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(非对映异构体的1:1混合物)(I-59)的合成
通过抽真空将(R)-3-溴基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-5)(100mg，0.3mmol)和(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(S4-4)(67mg，0.3mmol)溶解于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液简单脱气且接着用氮气吹扫三次。在室温下向上述溶液中添加碳酸铯(269.8mg，0.8mmol)、Pd2(dba)3(25.3mg，0.03mmol)和xantphos(15.9mg，0.03mmol)。将所得混合物进一步脱气且在100℃下搅拌6小时。完成后，浓缩反应混合物且形成固体。所得固体用水、二氯甲烷洗涤且通过制备型HPLC纯化，得到呈红色固体状的化合物I-59(13mg，9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.88-1.97(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.94(s,3H),3.07-3.15(m,2H),3.51-3.60(m,3H),3.70-3.79(m,1H),3.88-3.91(m,1H),5.57(宽单峰,1H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(s,1H),9.08(d,J＝9.2Hz,1H)。MS m/z(M+H):524.6。
实例42
Figure GDA0001278515670001551
(R)-3-((6-氯-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-60)的合成
用(R)-6-氯-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶-4-胺(INT-28)替代(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以与I-59相同的方式合成标题化合物，得到呈淡黄色固体状的I-60(10.0mg，7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.5Hz,3H),2.27(s,3H),2.32-2.36(m,2H),2.66-2.68(m,3H),2.83-2.87(m,1H),3.45(宽单峰,2H),3.60(宽单峰,1H),5.34(宽单峰,1H),6.98(宽单峰,1H),7.72-7.74(m,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.91-7.97(m,2H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),9.14(d,J＝9.3Hz,1H),10.7(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):510.4。
实例43
Figure GDA0001278515670001552
(R)-3-((6-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-67)的合成
用2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-胺(S5-4)替代(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以与I-59相同的方式合成标题化合物，得到呈黄色固体状的化合物I-67(25mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.6Hz,3H),3.34(s,3H),3.45(宽单峰,2H),3.60(宽单峰,1H),3.68(t,J＝4.4Hz,2H),4.44(t,J＝4.4Hz,2H),6.98(宽单峰,1H),7.79-7.82(m,2H),7.97-7.98(m,2H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),9.14(d,J＝9.3Hz,1H),10.73(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):485.4。
实例44
Figure GDA0001278515670001561
(R)-3-((6-氯-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-66)的合成
用6-氯-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-29)替代6-氯-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺，以与I-59相同的方式合成标题化合物，得到呈浅黄色固体状的化合物I-66(10mg，4.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),1.88(s,1H),2.13(s,3H),2.30(宽单峰,4H),2.50(宽单峰,4H),2.67-2.70(t,J＝5.7Hz,2H),3.45(宽单峰,2H),3.60(宽单峰,1H),4.41-4.43(t,J＝5.6Hz,2H),7.80-7.91(br m,3H),7.98(d,J＝3.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),9.13(d,J＝9.3Hz,1H),10.72(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):553.1。
实例45
Figure GDA0001278515670001562
(R)-3-((4-氯-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-61)的合成
用6-氯-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺(INT-46)替代(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以与I-59相同的方式合成标题化合物，得到呈浅黄色固体状的化合物I-61(14mg，14.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.6Hz,3H),2.11(s,3H),2.27(宽单峰,4H),2.49(宽单峰,4H),2.67-2.70(t,J＝5.6Hz,2H),3.45(宽单峰,2H),3.60(宽单峰,1H),4.49-4.52(t,J＝5.6Hz,2H),6.54(s,1H),7.01(宽单峰,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),8.39(d,J＝9.2Hz,1H),9.15(d,J＝9.3Hz,1H),10.39(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):553.2。
实例46
Figure GDA0001278515670001571
(R)-3-((4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-69)的合成
用4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺(INT-45)替代(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以与I-59相同的方式合成标题化合物，得到呈黄色固体状的化合物I-69(8.0mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),3.30(s,3H),3.45(s,2H),3.59-3.60(br m,1H),3.70(t,J＝4.5Hz,2H),4.52(t,J＝4.3Hz,2H),6.57(s,1H),7.00(宽单峰,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(宽单峰,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),8.40(d,J＝9.3Hz,1H),9.15(d,J＝9.4Hz,1H),10.41(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):485.1。
实例47
Figure GDA0001278515670001572
(R)-4-氯-6-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯(I-70)的合成
用4-氨基-6-氯嘧啶-2-甲酸甲酯(S6-5)替代(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以与I-59相同的方式合成标题化合物，得到呈淡黄色固体状的化合物I-70(10.0mg，11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),3.45(宽单峰,2H),3.60(宽单峰,1H),3.92(s,3H),6.98(宽单峰,1H),7.80(宽单峰,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.98(宽单峰,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),8.67(宽单峰,1H),9.14(d,J＝9.2Hz,1H),11.23(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):469.0。
实例48
Figure GDA0001278515670001581
(R)-3-((6-氟-2-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-74)的合成
用6-氟-2-(哌啶-1-基甲基)嘧啶-4-胺(S7-8)替代(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以与I-59相同的方式合成标题化合物，得到呈黄色固体状的化合物I-74(44mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(m,2H),1.51(m,4H),2.45-2.48(m,4H),3.44(m,2H),3.52(s,2H),3.59(m,1H),6.96(m,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(m,1H),8.03-8.05(m,2H),9.08(d,J＝9.2Hz,1H),10.89(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):492.4。
实例49
Figure GDA0001278515670001582
(R)-3-((6-氟-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-73)的合成
用6-氟-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-4-胺(INT-30)替代(rac)-6-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)嘧啶-4-胺，以与I-59相同的方式合成标题化合物，得到呈黄色固体状的化合物I-73(40mg，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.8Hz,3H),2.14(s,3H),2.32-2.40(m,4H),2.52-2.58(m,4H),3.44(m,2H),3.55(s,2H),3.59-3.65(m,1H),6.96(m,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(m,1H),8.03-8.05(m,2H),9.09(d,J＝9.6Hz,1H),10.89(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):507.5。
实例50
Figure GDA0001278515670001591
(R)-3-((4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-10)的合成
在10mL圆底烧瓶中，装入含(R)-3-溴基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-31)(0.03g，0.083mmol)、4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.019g，0.083mmol，参见关于合成的章节“中间物的合成”)和K2CO3(0.034g，0.248mmol)的1,4-二噁烷(5mL)，得到黄色悬浮液。添加Pd2(dba)3(7.58mg，8.28μmol)和2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-胺(DavePhos，6.52mg，0.017mmol)且在氮气下将反应物加热到回流保持4小时。接着冷却反应物，经短硅胶塞过滤且浓缩。所得残余物再溶解于1mL DMSO中且用95％-5％H2O(含有0.5％TFA v/v)/乙腈通过逆相HPLC纯化，得到化合物I-10(0.0027g，5.29μmol，6.39％产率)。MS:m/z 510.1(M+H),507.7(M-H)。
实例51
Figure GDA0001278515670001601
(R)-3-((4-氯嘧啶-2-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-13)的合成
用4-氯嘧啶-2-胺替代4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺，以与I-10相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-13(0.0018g，4.38μmol，5.29％产率)。MS:m/z410.2(M+H)。
实例52
Figure GDA0001278515670001602
(R)-3-((2-(二甲基氨基)乙基)(6-氟嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-33)的合成
在10mL微波小瓶中，Pd2(dba)3(7.20mg，7.87μmol)、碳酸铯(0.051g，0.157mmol)、二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(SPhos，7.34mg，0.016mmol)、N1-(6-氟嘧啶-4-基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(INT-32)(0.017g，0.094mmol)和(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S1-12)(0.025g，0.079mmol)溶解于5mL无水1,4-二噁烷中。反应物置放在真空中，超声波处理且用氮气回填。反应物在Biotage Explorer微波中在130℃下照射3小时。冷却反应物，过滤且浓缩到干燥。残余物再溶解于DMSO中且用95％-5％H2O(含有0.5％TFA v/v)/乙腈通过逆相HPLC纯化，得到化合物I-33(0.0066g，0.014mmol，18.02％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,3H),2.99(s,6H),3.48(m,6H),3.60(m,2H),4.61(m,2H),7.17(t,1H),7.85(d,1H),7.96(d,1H),7.18(m,2H),8.61(s,1H),9.24(d,1H),9.58(宽单峰,1H)。
实例53
Figure GDA0001278515670001611
(R)-3-((6-氟嘧啶-4-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-36)的合成
用6-氟-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-胺(INT-33)替代N1-(6-氟嘧啶-4-基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺，以与I-33相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-36(0.0019g，4.20μmol，3.34％产率)。MS:m/z 453.0(M+H),450.8(M-H)。
实例54
Figure GDA0001278515670001612
(R)-3-((2-氟嘧啶-4-基)氧基10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-52)的合成
在20mL小瓶中，(R)-3-羟基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-6)(0.072g，0.241mmol)悬浮于3mL无水DMF中。添加氢化钠(60重量％于分散油中，9.62mg，0.241mmol)且反应物升温到90℃。起始物质随着气体释放而缓慢变成溶液且颜色变成深琥珀色。在加热10分钟之后，反应物冷却到0℃且逐滴添加2,4-二氟嘧啶(0.028g，0.241mmol)。在室温下搅拌反应物或升温到50℃。完成后，用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应物且倒入水中。反应物用二氯甲烷萃取三次且合并有机萃取物，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。所得残余物再溶解于DMSO中且用95％-5％H2O(含有0.5％TFA v/v)/乙腈通过逆相HPLC纯化，得到化合物I-52(0.036g，0.091mmol，37.9％产率)。MS:m/z 395.9(M+H),393.7(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.17(d,3H),3.43(m,2H),3.59(m,1H),5.72(s,1H),7.14(t,1H)7.39(m,1H),7.64(d,1H),7.84(d,1H),8.15(m,2H),8.77(m,1H),9.36(d,1H)。
实例55
Figure GDA0001278515670001621
(R)-3-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-58)的合成
用4,6-二氯-2-甲基嘧啶替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-58(0.005g，0.01mmol，16.9％产率)。MS:m/z 425.9(M+H),423.6(M-H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.42(d,3H),3.59(m,1H),3.75(d,1H),3.84(m,1H),5.36(宽单峰,1H),7.07(宽单峰,1H),7.13(s,1H),7.26(s,1H),7.36(d,1H),7.92(d,2H),7.99(d,1H)9.00(d,1H)。
实例56
Figure GDA0001278515670001622
(R)-3-((6-氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-57)的合成
用4,6-二氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-57(0.025g，0.055mmol，11％产率)。MS:m/z 455.8(M+H),453.6(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,3H),3.27(s,3H),3.61(m,3H),4.42(s,2H),7.15(宽单峰,1H),7.55(s,1H),7.60(d,1H),7.83(d,1H),8.16(m,2H),9.35(d,1H)。
实例57
Figure GDA0001278515670001631
(R)-3-((6-氯吡嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-55)的合成
用2,6-二氯吡嗪替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到呈黄色固体状的化合物I-55(2.4mg，4.51μmol，9.01％产率)。LCMS m/z:411.8[M+H]。
实例58
Figure GDA0001278515670001632
(R)-3-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-56)的合成
用4,6-二氯嘧啶替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-56。MS m/z:411.8[M+H]。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(d,1H),8.65(s,1H),8.04-7.92(m,2H),7.39(d,1H),7.30(s,1H),3.86(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.60(m,1H),1.44(d,3H)。
实例59
Figure GDA0001278515670001641
(R)-3-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-53)的合成
用2,4-二氯嘧啶替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到呈黄色固体状的化合物I-53(30mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.20(d,J＝6.6Hz,3H),3.46(宽单峰,2H),3.60(宽单峰,1H),7.10(宽单峰,1H),7.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),8.04(宽单峰,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.74(d,J＝5.6Hz,1H),9.37(d,J＝9.0Hz,1H)。MS m/z(M+H):412.3。
实例60
Figure GDA0001278515670001642
(R)-3-((6-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-65)的合成
用4,6-二氟-2-甲基嘧啶替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到呈固体状的化合物I-65。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):d 9.33(d,1H),8.15(m,2H),7.82(m,1H),7.56(d,1H),7.13(宽单峰,1H),7.03(s,1H),3.58-3.43(m,3H),2.40(s,3H),1.17(d,3H)。MS m/z:409.9(M+H)。
实例61
Figure GDA0001278515670001651
(R)-4-氯-6-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸甲酯(I-71)的合成
用4,6-二氯嘧啶-2-甲酸甲酯替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到呈黄色固体状的化合物I-71(16mg，11.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.20(d,J＝6.6Hz,3H),3.46(宽单峰,2H),3.61(宽单峰,1H),3.82(s,3H),7.10(宽单峰,1H),7.61(d,J＝9.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(s,1H),8.05(宽单峰,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),9.37(d,J＝9.1Hz,1H)。MS m/z(M+H):470.1。
实例62
Figure GDA0001278515670001652
(R)-3-((6-氯-2-(羟基甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-68)的合成
在0℃下向(R)-4-氯-6-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸甲酯(I-71)(30mg，0.06mmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的溶液中添加氢化二异丁基铝(1M)(72.6mg，0.50mL，0.5mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。有机层相继用水(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化粗产物，得到呈黄色固体状的化合物I-68(6.0mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.6Hz,3H),3.46(宽单峰,2H),3.60(宽单峰,1H),4.43(d,J＝6.6Hz,2H),5.34(t,J＝6.2Hz,1H),7.09(宽单峰,1H),7.44(s,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),8.04(宽单峰,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),9.35(d,J＝9.1Hz,1H)。MS m/z(M+H):442.4。
实例63
Figure GDA0001278515670001661
(R)-3-((4-氯-6-(吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-62)的合成
用2,4-二氯-6-(吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-34)替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-62。MS:m/z:481.9[M+1]。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(d,1H),7.99-7.88(m,2H),7.32(d,1H),6.12(s,1H),5.28(t,1H),3.87-3.79(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.63(t,2H),3.60-3.52(m,1H),3.44(t,2H),2.02-1.89(m,4H),1.40(d,3H)。
实例64
Figure GDA0001278515670001662
(R)-3-((4-氯-6-N-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-63)的合成
用4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(INT-35)替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-63。MS:m/z 497.9[M+H]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(d,1H),8.20-8.13(m,2H),7.87(d,1H),7.62(d,1H),7.15(s,1H),3.80-3.70(m,3H),3.68-3.62(t,2H),3.59-3.53(m,4H),3.45(m,2H),1.19(d,3H)。
实例65
Figure GDA0001278515670001671
(R)-3-((4-氯-6-(哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-64)的合成
用2,4-二氯-6-(哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-36)替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-64。MS:m/z:495.8[M+H]。
实例66
Figure GDA0001278515670001672
(R)-3-((4-氯-6-(二甲基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-75)的合成
用4,6-二氯-N,N-二甲基-1,3,5-三嗪-2-胺(INT-37)替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-75。MS:m/z 455.8[M+H]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(d,1H),8.21-8.14(m,2H),7.88 9d,1H),7.63(d,1H),7.15(s,1H),3.65-3.57(m,1H),3.50-3.44(m,2H),3.12(s,3H),2.96(s,3H),1.19(d,3H)。
实例67
Figure GDA0001278515670001681
(R)-3-((4-氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-76)的合成
用2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(INT-38)替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-76。MS:m/z 442.7[M+H]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.38(d,1H),8.24-8.14(m,2H),7.92-7.87(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.17(s,1H),3.96(s,3H),3.66-3.56(m,1H),3.50-3.40(m,2H),1.19(d,3H)。
实例68
Figure GDA0001278515670001682
(R)-3-((4-氯-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-77)的合成
用2,4-二氯-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-39)替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-77。MS:m/z 517.8[M+H]。
实例69
Figure GDA0001278515670001691
(R)-3-((4-氯-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-78)的合成
用2,4-二氯-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪(INT-40)替代2,4-二氟嘧啶，以与I-52相同的方式合成标题化合物，得到化合物I-78。MS:m/z 531.8[M+H]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(dd,1H),8.20(dd,1H),8.16(d,1H),7.88(dd,1H),7.66(dd,1H),7.16(s,1H),4.15(t,1H),3.97(t,2H),3.84(t,3H),3.65(m,2H),2.12(m,2H),1.78-1.60(m,2H),1.19(d,3H)。
实例70
Figure GDA0001278515670001692
(R)-3-((6-氯哒嗪-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮的合成
在微波小瓶中，将NaH(26.7mg，0.668mmol)添加到含INT-6(50mg，0.167mmol)的DMF(4mL)中且常规地在55℃下加热一小时。接着反应混合物冷却到0℃且添加含3,5-二氯哒嗪(49.8mg，0.334mmol)的0.5ml DMF。所得混合物在100℃下照射1小时45分钟。在反应完成之后，使用CH3CN/H2O(0.1％甲酸)作为溶离剂通过制备型HPLC直接纯化粗混合物，得到呈固体状的I-79(15mg，0.036mmol，21.80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.43(s,1H),9.34(d,1H),8.14-8.07(m,3H),7.74(d,1H),7.56(d,1H),7.10(br t,1H),3.44-3.30(m,3H,与DMSO-H2O峰合并),1.16(d,3H)。MS m/z＝411.8(M+1+)。
实例71
Figure GDA0001278515670001701
(R)-3-((6-氟嘧啶-4-基)硫基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-54)的合成
在室温下向氢化钠(22.83mg，0.9mmol)于二甲基甲酰胺(1.0mL)中的悬浮液中添加(R)-3-巯基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-7)(100mg，0.3mmol)和4,6-二氟嘧啶(73.6mg，0.6mmol)。在90℃下搅拌所得反应混合物2小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭且用含5％甲醇的二氯甲烷(3×5mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化所得粗物质，得到呈黄色固体状的化合物I-54(15mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),3.46(宽单峰,2H),3.61(宽单峰,1H),7.11(宽单峰,1H),7.48(s,1H),7.92-7.96(m,2H),8.05(宽单峰,1H),8.20(d,J＝8.9Hz,1H),8.78(宽单峰,1H),9.25(d,J＝9.0Hz,1H)。MS:m/z 412.3(M+H)。
实例72
Figure GDA0001278515670001702
(R)-3-((2-氯嘧啶-4-基)硫基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-72)的合成
用2,4-二氯嘧啶替代4,6-二氟嘧啶，以与I-54相同的方式合成标题化合物，得到呈黄色固体状的化合物I-72(25mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.6Hz,3H),3.45(br m,2H),3.60(br m,1H),7.12(宽单峰,1H),7.57(d,J＝5.4Hz,1H),77.95-7.97(m,2H),8.07(宽单峰,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),8.53(d,J＝5.4Hz,1H),9.26(d,J＝8.9Hz,1H)。MS m/z(M+H):428.3。
实例73
Figure GDA0001278515670001711
(S)-3-((6-氟嘧啶-4-基)氨基)-10-(羟基甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-17)的合成
向(S)-3-氯-10-(羟基甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-1)(50mg，0.15mol)、6-氟嘧啶-4-胺(33.9mg，0.3mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(146.42mg，0.45mmol)，且用氩气将溶液脱气10分钟。相继向上述溶液中添加Xantphos(8.6mg，0.015mmol)和Pd2(dba)3(14mg，0.015mmol)且溶液再用氩气脱气5分钟，且在100℃下搅拌16小时。完成后，向反应混合物中添加冰水(5mL)和二氯甲烷(10mL)且搅拌30分钟。形成固体且通过过滤来收集，且相继用水(5mL)和甲醇(5mL)洗涤，得到呈棕色固体状的化合物I-17(40mg，63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.43-3.59(m,5H),4.95(t,J＝5Hz,1H),6.96(t,J＝4.8Hz,1H),7.68(d,J＝9Hz,1H),7.84(s,1H),7.89(d,J＝9Hz,1H),8.05(d,J＝9Hz,1H),8.17(s,1H),8.58(s,1H),9.09(d,J＝9Hz,1H),10.92(s,1H)。MS m/z(M+H):411.2。
实例74
Figure GDA0001278515670001712
(S)-3-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-10-(羟基甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-22)的合成
用6-氯嘧啶-4-胺替代6-氟嘧啶-4-胺，以与I-17相同的方式合成标题化合物，得到呈黄色固体状的化合物I-22(20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ:3.43-3.59(m,5H),4.95(t,J＝5Hz,1H),6.96(t,J＝4.8Hz,1H),7.75(d,J＝9Hz,1H),7.82(s,1H),7.85(s,1H),8.06(d,J＝9Hz,1H),8.46(宽单峰,1H),8.63(s,1H),9.10(d,J＝9.3Hz,1H),10.86(s,1H)。MS m/z(M+H):427.37。
实例75
Figure GDA0001278515670001721
(S)-2-氯-4-((10-(羟基甲基)-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(I-30)的合成
在0℃下向(S)-2-氯-4-((10-(羟基甲基)-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-5-甲酰胺(INT-52)(22mg，0.04mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中相继添加三氟乙酸(0.5mL，0.04mmol)和三氟甲磺酸(55.9mg，0.4mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物1小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物且与二氯甲烷(2×10mL)共蒸馏。所得粗物质用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)稀释且搅拌10分钟，接着形成沉淀物。过滤沉淀物且相继用水和含2％甲醇的二氯甲烷洗涤且干燥，得到呈棕色固体状的化合物I-30(11mg，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.42-3.50(m,3H),3.55-3.58(m,2H),4.95(宽单峰,1H),7.04(宽单峰,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(宽单峰,1H),8.07-8.09(m,2H),8.52(s,1H),8.61(d,J＝9.3Hz,1H),8.90(s,1H),9.25(d,J＝9.5Hz,1H),12.12(s,1H)。MS m/z(M+H):470.2。
实例76
Figure GDA0001278515670001722
(R)-10-(氨基甲基)-3-((6-氟嘧啶-4-基)氨基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(S8-6，I-26)的合成
在室温下向(S)-((3-((6-氟嘧啶-4-基)氨基)-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-10-基)甲基)氨基甲酸第三丁酯(S8-5)(16.0mg，0.03mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.1mL)。在室温下搅拌所得反应混合物1小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。粗物质用乙醚湿磨，得到呈黄色固体状的化合物I-26的三氟乙酸盐(14mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.81-2.88(m,1H),2.97-3.02(m,1H),3.78-3.80(m,1H),3.80-3.88(m,2H),7.05(宽单峰,1H),7.72(d,J＝9.3Hz,1H),7.83(宽单峰,2H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),8.07-8.10(m,2H),8.17(s,1H),8.59(s,1H),9.07(d,J＝9.1Hz,1H),10.94(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):410.3。
实例77
Figure GDA0001278515670001731
(R)-10-(氨基甲基)-3-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-28)的合成
用6-氯嘧啶-4-胺替代6-氟嘧啶-4-胺且用(R)-10-(氨基甲基)-3-氯-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-47)替代(S)-3-氯-10-(羟基甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-1)，以与I-17相同的方式合成标题化合物，得到呈橙色固体状的化合物I-28。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.79-2.80(m,1H),2.98-3.01(m,2H),3.07-3.10(m,1H),3.69-3.79(m,2H),3.82-3.88(m,1H),7.78-7.88(m,3H),8.08-8.10(m,2H),8.45(宽单峰,1H),8.64(s,1H),9.08(d,J＝9.1Hz,1H),10.89(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):426.3。
实例78
Figure GDA0001278515670001732
(S)-10-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-氟嘧啶-4-基)氨基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-31)的合成
用(S)-3-氯-10-((二甲基氨基)甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-48)替代(S)-3-氯-10-(羟基甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-1)，以与I-17相同的方式合成标题化合物，得到呈黄色固体状的化合物I-31(6.0mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.25(s,3H),2.52-2.54(m,2H),3.22-3.25(m,1H),3.32-3.35(m,1H),3.55-3.60(m,1H),7.14(t,J＝5.6Hz,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(宽单峰,1H),9.24(d,J＝9.2Hz,1H)。MS m/z(M+H):347.1。
实例79
Figure GDA0001278515670001741
(R)-3-((6-氟嘧啶-4-基)氨基)-10-((甲基氨基)甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-35)的合成
用(R)-3-氯-10-((甲基氨基)甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-50)替代(S)-3-氯-10-(羟基甲基)-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(INT-1)，以与I-17相同的方式合成标题化合物，得到呈淡棕色固体状的化合物I-35(17mg，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.26(s,3H),2.31-2.33(m,1H),2.40-2.50(m,1H),3.22-3.25(m,1H),3.55(m,2H),7.05(m,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),8.17(d,J＝9.5Hz,2H),8.58(s,1H),9.14(d,J＝9.1Hz,1H),10.9(宽单峰,1H)。MS m/z(M+H):424.2。
实例80
Figure GDA0001278515670001742
(R)-3-((5-((第三丁基(甲基)氨基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-80)的合成
在0℃下向INT-6(75mg，0.2mmol)于无水DMF(5mL)中的经搅拌悬浮液中添加t-BuOK(28.1mg，0.25mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-90(93.2mg，0.4mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(20mL)与水(30mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的所需产物I-80(24mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(br,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.10-7.11(m,1H),3.66(s,2H),3.61(br,1H),3.46(br,2H),2.17(s,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(s,9H)。MS m/z(M+H):511.3。
实例81
Figure GDA0001278515670001751
(R)-3-((2-氯-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-81)的合成
在100mL圆底烧瓶(用氮气的惰性气氛冲洗和保持)中，INT-6(115.9mg，0.39mmol)溶解于DMF(10mL)中。在0℃下经由注射器向溶液中缓慢添加t-BuOK(1M于THF中)(0.64mL，0.64mmol)且反应物变成澄清棕色。在0℃下搅拌所得溶液20分钟。在这20分钟之后，在0℃下，在搅拌下逐滴添加含INT-64(137mg，0.58mmol)的DMF(2mL)。所得溶液升温到室温且搅拌过夜。LCMS证实形成所需产物。反应物浓缩到干燥且残余物用EtOAc(300mL)稀释，且相继用2×300ml水和1×300ml饱和盐水溶液洗涤。接着有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且浓缩到干燥。接着通过管柱色谱(DCM:MeOH＝30:1)纯化粗物质。所需溶离份在真空中浓缩到干燥且通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈黄色固体状的(I-81)(536.7mg，28.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(d,J＝9.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.20(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(d,J＝4.4Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),4.71(s,2H),3.73-3.71(m,2H),3.63-3.61(m,1H),3.55-3.54(m,2H),3.51-3.44(m,2H),3.28(s,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H)。MS m/z(M+H):500.0。
实例82
Figure GDA0001278515670001761
(R)-3-((2-氯-5-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-82)的合成
在0℃下向INT-6(270mg，0.9mmol)于DMA(或DMF)(3.0mL)中的溶液中添加第三丁醇钾(202.4mg，1.8mmol)且搅拌10分钟。在0℃下向所得混合物中添加INT-60(280.1mg，1.4mmol)。在25℃下搅拌所得反应混合物30分钟。完成后，反应混合物用水(20.0mL)稀释，接着形成固体。过滤固体且在真空下干燥，得到250mg。通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的I-82(80mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(d,J＝9.2Hz,1H),8.70(br,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.11(d,J＝4.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(t,J＝4.8Hz,1H),4.64(s,2H),3.60-3.64(m,2H),3.58(br,1H),1.17-1.20(m,6H)。MS m/z(M+H):470.5。
实例83
Figure GDA0001278515670001762
((10R)-3-((5-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-83)的合成
在0℃下向INT-6(130mg，0.43mmol)于无水DMF(15mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.87mL，0.87mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含I-75(110mg，0.45mmol)的DMF(3mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与水(20mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的所需产物I-83(57.7mg，26.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(d,J＝9.2Hz,1H),8.64(s,1H),8.20-8.14(m,2H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.18-7.16(m,1H),3.77(s,2H),3.63-3.43(m,3H),2.98(d,J＝8.4Hz,2H),2.46(d,J＝8.0Hz,2H),1.40-1.38(m,2H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),0.68-0.65(m,1H),0.36-0.29(m,1H)。
实例84
Figure GDA0001278515670001771
((R)-3-((2-氯-5-((((S)四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-84)的合成
在0℃下向INT-6(207mg，0.690mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加t-BuOK(155.19mg，1.38mmol)且搅拌反应物10分钟。接着在0℃下添加INT-66(189.47mg，0.76mmol)于DMF(5mL)中的溶液且在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与水(20mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的所需产物I-84(63.3mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.19-8.12(m,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),4.70-4.63(m,2H),4.36-4.32(m,1H),3.80-3.77(m,2H),3.75-3.67(m,2H),3.61-3.60(m,1H),3.47-3.46(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.22-1.17(m,3H)。MS m/z(M+H):511.9。
实例85
Figure GDA0001278515670001781
(R)-3-((5-((3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-85)的合成
在0℃下向经搅拌的INT-6(100mg，0.33mmol)于无水DMF(10mL)中的悬浮液中添加t-BuOK(1M于THF中，0.67mL，0.67mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-76(110mg，0.40mmol)的DMF(3mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与水(20mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的所需产物I-85(43.7mg，24.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(d,J＝9.2Hz,1H),8.73(s,1H),8.19-8.13(m,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),3.84(s,2H),3.62-3.42(m,3H),2.91(s,4H),2.32-2.30(m,2H),1.97-1.92(m,2H),1.50-1.46(m,2H),1.22(d,J＝11.2Hz,3H)。
实例86
Figure GDA0001278515670001782
(R)-3-((2-氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-86)的合成
在20mL小瓶中，INT-6(0.05g，0.167mmol)添加到3mL无水DMF中且简单地进行超声波处理。向其中添加K2CO3(0.231g，1.670mmol)且反应物升温到90℃保持10分钟。接着反应物冷却到室温且添加2,4-二氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶(0.055g，0.288mmol)，且接着升温到90℃保持2小时。完成后，冷却反应物，过滤以移除任何未溶解的碳酸钾且通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.1％TFA)直接纯化粗反应混合物，在冻干之后得到呈黄色固体状的I-86(0.052g，0.114mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.31(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(d,J＝4.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(br,1H),4.98(s,4H),3.55(m,1H),3.39(m,2H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H)MS m/z(M+H):453.8。
实例87
Figure GDA0001278515670001791
(R)-3-((2-氯-5-((二异丙氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-87)的合成
在室温下向INT-6(128mg，0.429mmol)于DMF(3mL)中的悬浮液中添加氢化钠(60％于油中)(20.59mg，0.515mmol)。反应物颜色由黄绿色变成深褐色且反应物在10分钟内变均匀。20分钟之后，反应混合物冷却到0℃且经2分钟逐滴添加INT-89(135mg，0.515mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。搅拌反应物过夜且第二天早晨，反应物冷却到0℃，用饱和NH4Cl水溶液(约1mL，开始逐滴，注意：气体逸出)和水(约3mL)淬灭。移除冷却浴，且继续在室温下搅拌10分钟，得到黄色悬浮液。反应物用DCM(5×10mL)萃取，持续存在乳液。有机萃取物经由Na2SO4过滤且浓缩。粗产物通过制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化，获得呈黄色固体状的I-87(133mg，0.253mmol，59.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(d,J＝9.2Hz,1H),8.88(br,2H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(d,J＝4.6Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.14(br,1H),4.51(d,J＝5.0Hz,2H)3.82(m,2H),3.57(m,1H),3.42(m,2H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H),1.34(d,J＝6.4Hz,6H),1.14(d,J＝6.9Hz,3H)。MS m/z(M+H):524.8。
实例I-88
Figure GDA0001278515670001801
(R)-3-((2-氯-5-((二异丁基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-88)的合成
在0℃下向INT-6(31.3mg，0.1mmol)于无水DMF(4mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.2mL，0.2mmol)，得到棕色溶液，且在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-77(60.2mg，0.2mmol)的DMF(1mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(5mL)与水(5mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-88(8.5mg，13.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(d,J＝9.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.19-8.15(m,2H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.17-7.15(m,1H),3.66-3.61(m,3H),3.61-3.48(m,2H),2.19-2.17(m,4H),1.84-1.77(m,1H),1.23-1.18(m,3H),0.86-0.82(m,12H)。MS m/z(M+H):553.1。
实例89
Figure GDA0001278515670001811
(10R)-3-((2-氯-5-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-89)的合成
在0℃下向INT-6(100mg，0.3mmol)于无水DMF(10mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.7mL，0.7mmol)，得到棕色溶液。在室温下再搅拌所得溶液10分钟。向上述溶液中逐滴添加含INT-78(184mg，0.6mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌4小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈非对映异构体的1:1混合物形式的I-89(72.5mg，38.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝9.1Hz,1H),8.70(s,1H),8.25-8.09(m,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(t,J＝5.2Hz,1H),4.17(d,J＝14.8Hz,1H),3.70-3.55(m,2H),3.52-3.34(m,3H),3.30-3.17(m,4H),3.10-2.95(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.50-2.25(m,1H),2.00-1.80(m,1H),1.75-1.59(m,2H),1.57-1.40(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)MS m/z(M+H):539.2。
实例90
Figure GDA0001278515670001821
(R)-3-((2-氯-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-90)的合成
在0℃下向INT-6(72mg，0.24mmol)于无水DMF(5mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.48mL，0.48mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-79(120mg，0.48mmol)的DMF(1mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(20mL)与水(30mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-90(36.9mg，28.4％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝9.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.19-8.13(m,2H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),3.71(s,2H),3.51-3.49(m,1H),3.48-3.46(m,4H),3.23(s,3H),2.74-2.59(m,2H),2.30(s,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H)。MSm/z(M+H):513.0。
实例91
Figure GDA0001278515670001822
(R)-3-((2-氯-5-((异丙基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-91)的合成
在0℃下向INT-6(39.9mg，0.13mmol)于无水DMF(4mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.26mL，0.26mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-70(62mg，0.26mmol)的DMF(1mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(5mL)与水(5mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-91(19mg，29％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(d,J＝9.2Hz,1H),8.68(s,1H),8.19-8.14(m,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.17-7.15(m,1H),3.65-3.61(m,3H),3.48-3.46(m,2H),2.94-2.87(m,1H),2.18(s,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),1.03(d,J＝6.4Hz,6H)。MS m/z(M+H):497.0。
实例92
Figure GDA0001278515670001831
(R)-3-((2-氯-5-((环己基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-92)的合成
在0℃下向INT-6(198mg，0.66mmol)于无水DMF(15mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，1.3mL，1.32mmol)，得到棕色溶液，且在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-72(199.5mg，0.73mmol)的DMF(5mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(20mL)与水(30mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的所需产物I-92(19.4mg，9.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.19-8.14(m,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),3.71(s,2H),3.62-3.61(m,1H),3.48-3.47(m,2H),2.46-2.44(m,1H),2.24(s,3H),1.81-1.71(m,4H),1.32-1.15(m,9H)。MS m/z(M+H):537.4。
实例93
Figure GDA0001278515670001841
(R)-3-((2-氯-5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-93)的合成
在0℃下向INT-6(90mg，0.3mmol)于无水DMF(9mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.6mL，0.6mmol)，得到棕色溶液，且在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-73(166.1mg，0.6mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-93(43.5mg，26.2％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝9.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.19-8.14(m,2H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),3.64(s,3H),3.61-3.46(m,2H),3.22-3.15(m,4H),2.77-2.75(m,2H),2.27-2.20(m,2H),1.86-1.72(m,2H),1.51-1.40(m,2H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H)。MS m/z(M+H):539.0。
实例94
Figure GDA0001278515670001842
(R)-3-((2-氯-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-94)的合成
在0℃下向INT-6(80mg，0.27mmol)于无水DMF(8mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.54mL，0.54mmol)，得到棕色溶液，且在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-74(147.1mg，0.54mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-94(38.9mg，26.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝9.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.20-8.14(m,2H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.18-7.16(m,1H),3.66-3.62(m,2H),3.47-3.45(m,2H),2.49-2.27(m,10H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(宽单峰,3H)。MS m/z(M+H):538.1。
实例95
Figure GDA0001278515670001851
(R)-3-((2-氯-5-((3,3-二甲基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-95)的合成
在0℃下向INT-6(115mg，0.38mmol)于无水DMF(15mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.76mL，0.76mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-80(115.8mg，0.42mmol)的DMF(5mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-95(33.5mg，29.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(d,J＝9.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.15-7.13(m,1H),3.60-3.58(m,3H),3.58-3.41(m,2H),2.39-2.31(m,2H),2.14-2.06(m,2H)，1.56-1.52(m,2H),1.20-1.13(m,5H),0.90(s,6H)。MS m/z(M+H):537.0。
实例96
Figure GDA0001278515670001861
(R)-3-((2-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-]喹啉-8-酮(I-96)的合成
在0℃下向INT-6(203.3mg，0.68mmol)于无水DMF(17mL)中的经搅拌悬浮液中添加t-BuOK(1M于THF中，1.36mL，1.36mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-63(262.2mg，1.36mmol)的DMF(3mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(40mL)与水(50mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-96(110.4mg，35.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,J＝9.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝4.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.18-7.16(m,1H),4.62(s,2H),3.62-3.61(m,1H),3.51-3.47(m,2H),3.42(s,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。MS m/z(M+H):455.9。
实例97
Figure GDA0001278515670001862
(R)-3-((5-(第三丁氧基甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-97)的合成
在0℃下向INT-6(100mg，0.3mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.7mL，0.7mmol)，得到棕色溶液，将其搅拌10分钟。向上述溶液中逐滴添加含INT-56(157mg，0.7mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌2小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-97(70.4mg，42.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝9.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.21-8.10(m,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.17-7.14(m,1H),4.59(s,2H),3.70-3.55(m,1H),3.54-3.38(m,2H),1.25(s,9H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。MS m/z(M+H):498.1。
实例98
Figure GDA0001278515670001871
(R)-3-((2-氯-5-(((四氢-2H-哌喃-4-基)氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-98)的合成
在0℃下向INT-6(170mg，0.57mmol)于无水DMF(17mL)中的经搅拌悬浮液中添加t-BuOK(1M于THF中，1.14mL，1.14mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-67(179.3mg，0.68mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(40mL)与水(50mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-98(78.9mg，26.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,J＝9.0Hz,1H),8.75(s,1H),8.20-8.14(m,2H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.18-7.16(m,1H),4.73(s,2H),3.86-3.81(m,2H),3.74-3.70(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.49-3.47(m,2H),3.38-3.34(m,2H),1.96-1.92(m,2H),1.55-1.46(m,2H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H)。MS m/z(M+H):526.2。
实例99
Figure GDA0001278515670001881
(R)-3-((2-氯-5-(((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-99)的合成
在0℃下向INT-6(100mg，0.3mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.7mL，0.7mmol)，得到棕色溶液，且搅拌反应物10分钟。向上述溶液中逐滴添加含INT-81(90mg，0.4mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌反应物4小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(20mL)与水(50mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-99(16.5mg，9.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝9.1Hz,1H),8.67(s,1H),8.23-8.09(m,2H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.68-7.55(m,1H),7.20-7.10(m,1H),4.02(d,J＝14.8Hz,1H),3.70-3.55(m,1H),3.54-3.38(m,3H),3.05-2.90(m,1H),2.56-2.50(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.40-1.22(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H)。MS m/z(M+H):509.1。
实例100
Figure GDA0001278515670001882
(R)-3-((2-氯-5-((2-氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-100)的合成
在0℃下向INT-6(444mg，1.48mmol)于无水DMF(40mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，3mL，3mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-65(400.6mg，1.8mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(60mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-100(187.5mg，25.9％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,J＝9.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.21-8.11(m,2H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),4.75(s,2H),4.70(t,J＝3.9Hz,1H),4.54(t,J＝3.9Hz,1H),3.90(t,J＝3.9Hz,1H),3.80(t,J＝3.9Hz,1H),3.62-3.46(m,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H)。MS m/z(M+H):488.0。
实例101
Figure GDA0001278515670001891
(R)-3-((2-氯-5-(((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-101)的合成
在0℃下向INT-6(100mg，0.3mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.7mL，0.7mmol)，得到棕色溶液，且搅拌反应物10分钟。向上述溶液中逐滴添加含INT-82(164mg，0.6mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌4小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(20mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-101(32.0mg，18.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝9.1Hz,1H),8.67(s,1H),8.23-8.09(m,2H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.68-7.55(m,1H),7.20-7.10(m,1H),4.02(d,J＝14.4Hz,1H),3.68-3.55(m,1H),3.54-3.37(m,3H),3.05-2.90(m,1H),2.56-2.50(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.71-1.55(m,2H),1.40-1.22(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H)MS m/z(M+H):509.1。
实例102
Figure GDA0001278515670001901
(R)-3-((5-((第三丁氨基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-102)的合成
在室温下，向INT-6(77mg，0.256mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液中添加碳酸钾(283mg，2.050mmol)。通过抽真空将混合物脱气且用N2(3×)回填。混合物加热到90℃保持10分钟，且接着经由注射器添加INT-88(78mg，0.333mmol)于DMF(2mL)中的溶液。在90℃下1小时之后，反应完成。过滤反应混合物且用水稀释，且通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.1％TFA)直接纯化全部反应物质，得到呈黄色固体状的I-102(136mg，0.223mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.96(br,2H),8.85(s,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,1H),8.18(d,J＝4.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(br,1H),4.36(br,2H)3.80-3.48(m,4H),1.42(s,9H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H)。MS m/z(M+H):497.1。
实例103
Figure GDA0001278515670001902
(R)-3-((2-氯-5-(((3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-103)的合成
在0℃下向INT-6(251mg，0.84mmol)于无水DMF(15mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，1.68mL，1.68mmol)，得到棕色溶液，且在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-61(190mg，0.76mmol)的DMF(5mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-103(53.1mg，27.9％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.37(d,J＝9.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.21-8.13(m,2H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),4.67-4.65(m,4H),4.37(d,J＝6.0Hz,2H),3.62-3.61(m,1H),3.47-3.46(m,2H),1.59(s,3H),1.24-1.18(m,3H)。MS m/z(M+H):512.1。
实例104
Figure GDA0001278515670001911
(R)-3-((5-((第三丁基(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-104)的合成
在0℃下向INT-6(100mg，0.3mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(33mg，0.8mmol)且搅拌2小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-58(86mg，0.4mmol)的DMF(2mL)且接着在微波照射下加热到135℃保持70分钟。冷却反应混合物且分配于乙酸乙酯(50mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。经合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化，得到呈黄色固体状的I-104(21.4mg，13.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝9.2Hz,1H),8.76(s,1H),8.68(s,1H),8.20-8.09(m,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.13-7.11(m,1H),3.70-3.52(m,3H),3.50-3.38(s,2H),2.25-2.13(m,5H),1.90-1.75(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,6H)。MS m/z(M+H):477.2。
实例105
Figure GDA0001278515670001921
(R)-3-((2-氯-6,6-二氧离子基-7,8-二氢-5H-硫哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-105)的合成
INT-6(50mg，0.167mmol)悬浮于10mL无水DMF中且容器用氮气吹扫。添加碳酸钾(0.231g，1.670mmol)且反应物升温到90℃保持10分钟。向这一混合物中添加6,6-二氧化2,4-二氯-7,8-二氢-5H-硫哌喃并[4,3-d]嘧啶(51mg，0.200mmol)且在90℃下再搅拌反应物1小时。通过LC/MS判定反应完成，倒入饱和NH4Cl(水溶液)中且用DCM萃取3次。合并的DCM经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。接着通过逆相HPLC纯化粗物质，得到I-105(4mg，7.75μmol，4.64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.31(d,J＝9.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝4.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),3.62(t,J＝6.9Hz,2H),3.57(m,1H),3.38(m,4H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H)。MS m/z(M+H):516.0。
实例106
Figure GDA0001278515670001922
(R)-3-((2-氯-5-(((S)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-106)的合成
在0℃下向INT-6(90mg，0.3mmol)于无水DMF(9mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中,0.6mL,0.6mmol),得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-85(166mg，0.6mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化,得到呈黄色固体状的I-106(4.0mg，2.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),3.66-3.52(m,3H),3.47-3.44(m,2H),3.23-3.20(m,4H),2.98-2.95(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.11-2.06(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.86-1.89(m,1H),1.67-1.62(m,1H),1.45-1.36(m,1H),1.21-1.12(m,4H)。MS m/z(M+H):539.2。
实例107
Figure GDA0001278515670001931
(R)-3-((2-氯-5-(((R)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-107)的合成
在0℃下向INT-6(90mg，0.3mmol)于无水DMF(9mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中,0.6mL，0.6mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-86(166mg，0.6mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-107(56.3mg，33.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.68(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),3.66(s,1H),3.62-3.57(m,3H),3.47-3.44(m,2H),3.23-3.20(m,4H),2.98-2.95(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.11-2.06(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.86-1.89(m,1H),1.67-1.62(m,1H),1.45-1.36(m,1H),1.21-1.12(m,4H)。MS m/z(M+H):539.1。
实例108
Figure GDA0001278515670001941
(R)-3-((2-氯-5-(((2-乙氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-108)的合成
在0℃下向INT-6(400mg，1.34mmol)于无水DMF(35mL)中的经搅拌悬浮液中添加t-BuOK(1M于THF中，2.67mL，2.67mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-87(271.4mg，1.34mmol)的DMF(5mL)且在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-108(36.9mg，13.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(d,J＝9.2Hz,1H),8.17-8.11(m,2H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),3.60-3.59(m,1H),3.50-3.40(m,2H),2.80-2.79(m,2H),2.74-2.71(m,2H),1.84-1.83(m,4H),1.17(d,J＝9.2Hz,3H)。MS m/z(M+H):466.0。
实例109
Figure GDA0001278515670001951
(R)-3-((2-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-109)的合成
在0℃下向INT-6(339mg，1.13mmol)于无水DMF(25mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，2.26mL，2.26mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含2,4-二氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉(299.1mg，1.13mmol)的DMF(5mL)且在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-109(87.4mg，29.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.18-8.11(m,2H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H)，7.10-7.20(m,1H),3.70(s,2H),3.60-3.50(m,1H),3.52-3.36(m,6H),2.63-2.60(m,2H),2.29(s,3H),1.17(d,J＝7.8Hz,3H),1.06(t,J＝7.8Hz,3H)。MS m/z(M+H):527.0。
实例110
Figure GDA0001278515670001952
(R)-3-((2-氯-5-((2,2-二氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-110)的合成
在0℃下向INT-6(154.4mg，0.52mmol)于无水DMF(30mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.5mL，0.88mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-62(150.4mg，0.62mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(20mL)与水(30mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-110(70.0mg，26.8％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.37(br d,J＝9.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.13(d,J＝4.2Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(br t,J＝4.8Hz,1H),6.45-6.42(m,1H),4.82(s,2H),3.96-3.84(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.47(t,J＝4.5Hz,2H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H)。MS m/z(M+H):506.0。
实例111
Figure GDA0001278515670001961
(R)-3-((2-氯-4-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氧基)嘧啶-5-基)甲氧基)丙腈(I-111)的合成
在0℃下向INT-6(120mg，0.4mmol)于无水DMF(12mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.8mL，0.8mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-68(186mg，0.8mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-111(55.9mg，27.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝9.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.19-8.12(m,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),4.75(s,2H),3.77(t,J＝6.0Hz,2H)),3.60-3.59(m,1H),3.49-3.45(m,2H),2.88-2.85(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。MSm/z(M+H):495.1。
实例112
Figure GDA0001278515670001971
(R)-3-((2-氯-5-((甲磺酰基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-112)的合成
INT-6(0.207g，0.692mmol)溶解于2mL无水DMF中且添加K2CO3(0.956g，6.92mmol)。反应物升温到90℃保持5分钟，冷却且添加含INT-54(0.250g，1.038mmol)的DMSO。在90℃下搅拌反应物3小时，此时测定反应完成。冷却反应物且滤除过量的碱。通过逆相HPLC纯化粗反应混合物，得到I-112(0.105g，0.208mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(d,J＝8.2Hz,1H),8.75(s,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(t,J＝5.5Hz,1H),4.75(s,2H),3.59(m,1H),3.44(m,2H),3.17(s,3H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H)。MS m/z(M+H):504.0。
实例113
Figure GDA0001278515670001972
(R)-3-((2-氯-5-((二氟甲氧基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-113)的合成
在0℃下向INT-6(109.0mg，0.36mmol)于无水DMF(10mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.62mL，0.62mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-55(100.1mg，0.42mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(10mL)与水(10mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质穿过硅胶(DCM/MeOH 30:1)，得到呈黄色固体状的I-113(13.4mg，7.48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(d,J＝8.7Hz,1H),8.78(s,1H),8.18-8.09(m,2H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.13-6.62(m,2H),5.09(s,2H),3.57-3.56(m,1H),3.50-3.49(m,2H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)。MS m/z(M+H):492.2。
实例114
Figure GDA0001278515670001981
(R)-3-((5-((3-氧-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-114)的合成
在0℃下向INT-6(120.0mg，0.40mmol)于无水DMF(12mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.8mL，0.8mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-83(131.9mg，0.48mmol)的DMF(3mL)且在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与水(40mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈非对映异构体的混合物形式的I-114(40.9mg，19％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝9.0Hz,1H),8.80(s,1H),8.15-8.08(m,2H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),3.58-3.54(m,5H),3.45-3.39(m,4H),3.11-3.09(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.76-1.72(m,2H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H)。MS m/z(M+H):537.0。
实例115
Figure GDA0001278515670001991
(R)-3-((2-氯-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-115)的合成
在0℃下向INT-6(215.37mg，0.720mmol)于DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加t-BuOK(1M于THF中)(0.96mL，0.960mmol)且在这一温度下搅拌反应物20分钟，得到棕色溶液。接着在0℃下将INT-84(360mg，0.96mmol)添加到反应混合物中，升温到室温且搅拌过夜。反应混合物用水稀释，水层用乙酸乙酯(3×50ml)萃取且有机萃取物用2×20ml饱和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且接着浓缩。用乙酸乙酯溶离经由硅胶过滤粗物质，得到呈黄色固体状的(2R,6S)-4-((2-氯-4-(((R)-10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(180mg，29％)。向这一溶解于DCM中的物质(100.0mg，0.16mmol)中添加TFA(1.0mL，0.16mmol)且在室温下搅拌反应物1分钟。通过饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭混合物，接着用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。在硅胶上通过制备型TLC(DCM:MeOH＝4:1)进一步纯化，得到呈黄色固体状的I-115(67mg，65.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝9.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.20-8.12(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),3.66-3.52(m,3H),3.49-3.41(m,2H),3.11-2.79(m,4H),1.91-1.75(m,2H),1.22-1.17(m,4H),1.02(d,J＝5.6Hz,6H)。MS m/z(M+H):538.1。
实例116
Figure GDA0001278515670002001
(R)-3-((5-溴基-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-116)的合成
INT-6(1.6g，5.34mmol)悬浮于20mL无水DMF中。添加K2CO3(7.39g，53.4mmol)且反应物用氮气吹扫。反应物升温到90℃保持10分钟，冷却且添加5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.583g，6.95mmol)。反应物再升温到90℃再保持4小时。冷却反应物，过滤以移除任何未溶解的碱，且接着倒入水(200mL)中。通过过滤来收集所得沉淀物且在减压下干燥，得到呈黄色固体状的I-116(1.922g，3.92mmol，73.3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(d,J＝9.6Hz,1H),9.03(s,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,1H),8.16(d,J＝4.1Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(t,J＝5.5Hz,1H),3.61(m,1H),3.46(m,2H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H)。
实例117
Figure GDA0001278515670002002
(R)-3-((6-((第三丁氨基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-117)的合成
第三丁基胺(0.019ml，0.363mmol)、碘化钠(0.272g，1.814mmol)和(R)-INT-93(0.167g，0.363mmol)溶解于3mL无水DMF中。在室温下搅拌反应物8小时。一旦完成，过滤反应物以移除过量的盐且通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.1％TFA)直接纯化，得到I-117。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(d,J＝9.2Hz,1H),9.10(t,J＝6.0Hz,1H),8.20(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝4.1Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.16(m,1H),4.39(t,J＝4.0Hz,2H),3.59(m,1H),3.44(m,2H),1.33(s,9H),1.17(d,J＝6.9Hz)。MS m/z(M+H):484.1。
实例118
Figure GDA0001278515670002011
(R)-3-((6-((第三丁基(甲基)氨基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-118)的合成
I-117(0.025g，0.050mmol)和甲醛(37％水溶液)(0.011ml，0.151mmol)溶解于3mLTHF、1mL MeOH和0.1mL乙酸中。向这一混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.053g，0.252mmol)。在室温下搅拌反应物2小时，浓缩到干燥且再溶解于具有1mL H2O的3mL DMSO中，且通过逆相制备型HPLC(10-95％/水，0.1％TFA)直接纯化，得到I-118。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.62(br,1H),9.40(d,J＝9.2Hz,1H),8.20(d,J＝8.7Hz),8.16(d,J＝4.1Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.17(br,1H),4.69(d,J＝15.1Hz,1H),4.27(dd,J＝13.3Hz,8.7Hz,1H),3.60(m,1H),3.45(m,2H),2.72(d,J＝5.0Hz,3H),1.41(s,9H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H)。MS m/z(M+H):511.1。
实例119
Figure GDA0001278515670002012
(R)-3-((2-氟-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-119)的合成
在室温下向I-86(302mg，0.66mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中添加KF(383.3mg，6.6mmol)。在110℃下搅拌所得混合物2小时。将反应物分配于乙酸乙酯(20mL)与水(30mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化，得到呈黄色固体状的所需产物I-119(24.4mg，8.4％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.38(d,J＝9.3Hz,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.14-8.12(m,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),5.04(s,4H),3.68-3.55(m,1H),3.47-3.42(m,2H),1.19(d,J＝6.6Hz,1H)。MS m/z(M+H):438.1。
实例120
Figure GDA0001278515670002021
(R)-3-((5-((第三丁基(甲基)氨基)甲基)-2-氟嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-120)的合成
在室温下向I-80(80.0mg，0.16mmol)于DMSO(6mL)中的溶液中添加KF(90.8mg，1.57mmol)。在110℃下搅拌所得反应混合物2小时。冷却反应物且接着分配于乙酸乙酯(20mL)与水(30mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化，得到呈黄色固体状的所需产物I-120(10.4mg，12.8％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.35(d,J＝9.3Hz,1H),8.70(s,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H)，7.17-7.15(m,1H),3.70-3.65(m,3H),3.47-3.41(m,2H),2.18(s,3H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H),1.13(s,9H)。MS m/z(M+H):495.2。
实例121
Figure GDA0001278515670002022
(R)-3-((5-(乙氧基甲基)-2-氟嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-121)的合成
在室温下向I-82(180mg，0.38mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中添加KF(222.2mg，3.8mmol)。在110℃下搅拌所得反应混合物2小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(20mL)与水(30mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化，得到呈黄色固体状的所需产物I-121(49.2mg，26.9％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.33(d,J＝9.3Hz,1H),8.72(s,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.09-8.07(m,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.14-7.05(m,1H),4.67(s,1H),3.64-3.62(m,3H),3.47-3.41(m,2H),1.23-1.18(m,6H)。MS m/z(M+H):454.1。
实例122
Figure GDA0001278515670002031
(R)-3-((2-氯-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-122)的合成
向INT-95于THF(2mL)和甲醇(1mL)中的溶液中添加乙酸(10.45μl，0.183mmol)和甲醛(0.068mL，0.913mmol)(37％于水中)。在搅拌10分钟之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(58.0mg，0.274mmol)。40分钟之后，反应混合物冷却到0℃，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM-MeOH(4×，9:1)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过HPLC(10-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化，得到I-122(9.0mg，0.018mmol，19％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.90(br,1H),9.38(d,J＝9.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.22-8.17(m,2H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(t,J＝5.3Hz,1H),6.38(s,1H),4.10-3.74(m,2H),3.62-3.28(m,5H),2.97-2.81(m,5H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H)。MS m/z(M+H):507.0。
实例123
Figure GDA0001278515670002032
(R)-3-((2-氯-5-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-123)的合成
在室温下向I-116(30.1mg，0.062mmol)于无水1,4-二噁烷(1.5mL)中的悬浮液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.12mL，5mol％，0.025M于无水1,4-二噁烷中)，得到浅棕色浆料溶液。将含3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(15.2mg，0.074mmol)的1,4-二噁烷(0.2mL)添加到所得溶液中，且接着添加Cs2CO3(0.1mL，1.0M于水中)。所得混合物经氮气脱气且在振荡器上在80℃下振荡过夜。冷却到室温且移除溶剂后，残余物溶解于DMSO(3.0mL)中且过滤。通过逆相HPLC(含0.01％甲酸的水-CH3CN)纯化经过滤的溶液，得到呈黄色固体状的所需产物I-123(6.1mg，20.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝8.7Hz,1H),8.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.94(s,1H),8.66(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.21(m,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.13-8.14(br,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.17(t,J＝5.7Hz),3.57-3.60(m,1H),3.45-3.46(m,2H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H)。MS m/z(M+H):489.4。
实例124
Figure GDA0001278515670002041
(R)-3-((2-氯-5-(3,6-二氢-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-124)的合成
I-116(180mg，0.367mmol)、2-(3,6-二氢-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(154mg，0.733mmol)、PdCl2(dppf)(0.027g，0.037mmol)和碳酸钾(152mg，1.100mmol)溶解于8mL无水DMF中且通过抽真空/超声波处理(2×)脱气(每次用氩气回填)。接着反应物在搅拌下升温到85℃。一旦通过LC/MS确定反应完成，冷却混合物，倒入水中且用DCM萃取3次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过逆相HPLC纯化所得残余物，得到I-124(16mg，0.032mmol，8.84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝9.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),9.34(m,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),7.65(d,J＝11Hz,1H),7.17(br,1H),6.43(s,1H),4.23(m,1H),4.06(m,1H),3.79(t,J＝6.0Hz,1H),3.60(t,J＝5.5Hz,1H),3.45(m,1H),2.03(m,1H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H)。
实例125
Figure GDA0001278515670002051
(R)-3-((2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-125)的合成
INT-6(50mg，0.167mmol)悬浮于10mL无水DMF中且用氮气吹扫。添加碳酸钾(0.231g，1.670mmol)且在90℃下搅拌反应物10分钟。向这一混合物中添加2,4-二氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(61mg，0.200mmol)且在90℃下再搅拌反应物1小时。一旦通过LC/MS判定反应完成，将混合物倒入饱和NH4Cl中，用DCM萃取3次。合并的DCM萃取物经硫酸钠干燥，过滤且浓缩到硅胶上。接着使用含0-30％MeOH的EtOAc的梯度通过急骤色谱纯化粗物质。合并含有产物的溶离份，浓缩且接着将所得残余物溶解于TFA(1.162ml，15.08mmol)中且在室温下搅拌1小时。一旦完成，浓缩反应物，用3mL NH4OH(水溶液)处理且通过过滤来分离所得固体，用水洗涤且在高度真空下干燥，得到呈黄色固体状的I-125(68mg，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(d,J＝8.0Hz,1H),9.53(br,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,1H),8.18(d,J＝4.1Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H)7.18(br,1H),4.45(br,1H),3.62(m,1H),3.56(m,2H),3.46(m,2H),3.12(t,J＝6.4Hz,1H),2.54(s,3H),1.19(d,6.4Hz,3H)。MS m/z(M+H):466.6。
实例126
Figure GDA0001278515670002052
(R)-3-((2-氯-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-126)的合成
I-125(0.1g，0.214mmol)溶解于3mL 1:2MeOH-THF混合物中。添加乙酸(0.025ml，0.428mmol)和甲醛(0.080ml，1.071mmol)且搅拌反应物10分钟，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.136g，0.642mmol)。在室温下再搅拌反应物一小时。一旦完成，反应物用1mL水稀释，浓缩且所得残余物溶解于4mL DMSO中且通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.1％TFA)直接纯化，得到I-126(0.05g，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(d,J＝11.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.65(br,2H),3.75(m,3H),3.59(m,2H),3.20(s,3H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H)。MS m/z(M+H):480.8。
实例127
Figure GDA0001278515670002061
(R)-3-((2-氯-5-(羟甲基)嘧啶-4-基)氧基10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-127)的合成
在0℃下向INT-96(60mg，0.1mmol)于二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(14.4mg，0.01mmol)和三乙基硅烷(72.4mg，0.6mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。完成后，反应混合物用水(4.0mL)稀释且用10％甲醇/二氯甲烷(2×10mL)萃取。有机层相继用水(5mL)和饱和盐水溶液(5mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得粗物质通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-127(22mg，40％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.8Hz,3H),3.46(宽单峰,1H),3.60(宽单峰,1H),4.68(s,2H),5.66(宽单峰,1H),7.15(t,J＝5.2Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),8.11(d,J＝4.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.69(s,1H),9.35(d,J＝8.8Hz,1H)。MS m/z(M+H):442.4。
实例128
Figure GDA0001278515670002071
(R)-3-((2-氯-5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-128)的合成
在0℃下向INT-6(150.0mg，0.5mmol)于无水DMF(7.5mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.6mL，0.6mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-97(144.5mg，0.55mmol)的DMF(2mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(10mL)与水(20mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-128(30mg，11.4％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.35(d,J＝9.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.19-8.12(m,2H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝9.3Hz,1H),7.15(t,J＝2.4Hz,1H),4.56(d,J＝4.2Hz,1H),3.63(s,3H),3.47-3.45(m,3H),2.81-2.71(m,2H),2.30-2.11(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.46-1.40(m,2H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H)。MS m/z(M+H):525.0。
实例129
Figure GDA0001278515670002072
(R)-3-((2-氯-5-((4-乙氧基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-129)
在0℃下向INT-6(131.0mg，0.44mmol)于无水DMF(11mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.72mL，0.72mmol)，得到棕色溶液。在这一温度下再搅拌所得溶液0.5小时。向上述溶液中逐滴添加含INT-98(128.0mg，0.44mmol)的DMF(1mL)且在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯(15mL)与水(15mL)之间，分离有机层且水层用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的I-129(49.8mg，20.4％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.89(brs,1H),9.39(d,J＝4.5Hz,1H),8.88(s,1H),8.23-8.14(m,2H),7.88(d,J＝4.4Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.20-7.05(m,1H),4.68-4.43(m,2H),3.80-3.63(m,2H),3.60-3.44(m,6H),3.26-3.03(m,2H),2.27-2.17(m,1H),2.16-1.88(m,2H),1.76-1.56(m,1H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H),1.19-1.02(m,3H)。MS m/z(M+H):553。
实例130
Figure GDA0001278515670002081
(R)-3-((2-氯-5-((4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-130)的合成
在室温下向INT-6(135.6mg，0.4mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(625.9mg，4.5mmol)且在90℃下搅拌10分钟。在90℃下向所得混合物中添加INT-99(145.0mg，0.4mmol)。在90℃下搅拌所得反应混合物1小时。完成后，反应混合物用冰冷的水(15.0mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取且用盐水溶液(30mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到粗物质。通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.05％NH4HCO3)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的I-130(14.5mg，6％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝9.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.15(t,J＝5.4Hz,1H),3.63-3.52(m,3H),3.52-3.39(m,7H),3.23(s,3H),2.78-2.74(m,2H),2.26-2.19(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.50-1.44(m,2H),1.20(d,J＝5.4Hz,3H)。MS m/z(M+H):583.4。
实例131
Figure GDA0001278515670002092
(R)-3-((2-氯-5-((4-(2-氟乙氧基)哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-131)的合成
在0℃下向INT-6(54.4mg，0.2mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加第三丁醇钾(1M于THF中，0.4mL，0.4mmol)且搅拌10分钟。在0℃下向所得混合物中添加INT-100(56.0mg，0.2mmol)。在25℃下搅拌所得反应混合物过夜。完成后，反应混合物用冰冷的水(15.0mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取且用盐水溶液(30mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到粗物质。通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.05％NH4HCO3)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的I-131(19.3mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(d,J＝9.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.15(t,J＝5.4Hz,1H),4.57(t,J＝3.9Hz,1H),4.41(t,J＝3.9Hz,1H),3.68(t,J＝4.2Hz,1H),3.64(s,3H),3.58(t,J＝4.2Hz,1H),3.47-3.43(m,2H),3.36-3.33(m,1H),2.78-2.75(m,2H),2.27-2.20(m,2H),1.87-1.83(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H)。MS m/z(M+H):571.0。
实例132
Figure GDA0001278515670002091
(R)-3-((2-氯-5-((4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-132)的合成
在室温下向INT-6(107.2mg，0.4mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(495.0mg，3.6mmol)且在90℃下搅拌10分钟。在90℃下向所得混合物中添加INT-101(100.0mg，0.4mmol)。在90℃下搅拌所得反应混合物1小时。完成后，反应混合物用冰冷的水(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取且用盐水溶液(50mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到粗物质。通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.05％NH4HCO3)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的I-132(7.6mg，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(d,J＝9.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.15(t,J＝5.4Hz,1H),3.64-3.53(m,3H),3.47-3.40(m,2H),3.28-3.17(m,1H),2.76-2.73(m,2H),2.27-2.24(m,2H),1.87-1.83(m,2H),1.47-1.44(m,2H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H)。MS m/z(M+H):542.0。
实例133
Figure GDA0001278515670002101
(R)-3-((2-氯-5-((4-异丙氧基哌啶-1-基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-133)的合成
在室温下向INT-6(147.6mg，0.5mmol)于DMF(30.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(681.5mg，5.0mmol)且在90℃下搅拌10分钟。在90℃下向所得混合物中添加INT-102(150.0mg，0.5mmol)。在90℃下搅拌所得反应混合物1小时。完成后，反应混合物用冰冷的水(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取且用盐水溶液(50mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到粗物质。通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.05％NH4HCO3)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的I-133(24.2mg，10.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(d,J＝9.3Hz,1H),8.67(br,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),,7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.15(t,J＝4.8Hz,1H),3.70-3.63(m,4H),3.53-3.47(m,2H),3.41-3.36(m,1H),2.78-2.74(m,2H),2.26-2.19(m,2H),1.79-1.63(m,2H),1.44-1.41(m,2H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H),1.05(d,J＝6.0Hz,6H)。MS m/z(M+H):567.1。
实例134
Figure GDA0001278515670002111
(R)-3-((5-((4-(第三丁氧基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-134)的合成
在90℃下向INT-6(158.0mg，0.5mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(828.0mg，6.0mmol)且搅拌10分钟。向所得混合物中添加INT-103(168.0mg，0.5mmol)且在90℃下搅拌1小时。完成后，反应混合物用冰冷的水(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取且用盐水溶液(50mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到粗物质。通过逆相制备型HPLC(10-95％MeCN/水，0.05％NH4HCO3)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的I-134(11.7mg，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(d,J＝9.3Hz,1H),8.68(s,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.15(t,J＝4.8Hz,1H),3.68-3.55(m,3H),3.54-3.40(m,3H),2.76-2.73(m,2H),2.27-2.24(m,2H),1.69-1.63(m,2H),1.44-1.41(m,2H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H),1.13(s,9H)。MS m/z(M+H):581.2。
实例135
Figure GDA0001278515670002112
(R)-3-((2-氯-5-((乙氧基-d5)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I-135)的合成
向INT-6(66mg，0.220mmol)于DMF(3.0mL)中的悬浮液中添加碳酸钾(274mg，1.980mmol)且在90℃下搅拌所得混合物10分钟。添加INT-104(56mg，0.264mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液。在90℃下搅拌所得反应混合物4小时。完成后，过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液。所得粗物质用1％到15％MeOH-EtOAc梯度溶离，在硅胶管柱上通过急骤色谱纯化，得到呈黄色固体状的I-135(68mg，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.14(d,J＝4.6Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(t,J＝5.0Hz,1H),4.63(s,2H),3.56-3.60(m,1H),3.40-3.47(m,2H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H)。MS m/z(M+H):475.1。
生物实例
下文描述用于测量作为MK2的选择性抑制剂提供的化合物的生物活性的活体外分析。
实例136
用于化合物性能评估的有丝分裂原活化的蛋白质激酶活化蛋白质激酶2
Figure GDA0001278515670002121
分析法
以下方案描述连续读取激酶分析法，其经优化以测量针对p38α活化、有丝分裂原活化的蛋白质激酶活化蛋白质激酶2(MAPKAP-K2或MK2)酶的化合物的性能。这种分析法的其它细节由加利福尼亚州卡尔斯巴德的生命技术公司(Life Technologies,Carlsbad,CA)在其以下URL的网站上描述：http://tools.lifetechnologies.com/content/sfs/manuals/omnia_kinase_assay_man.pdf。
使用的[试剂]：
[MK-2]＝0.4nM，
[ATP]＝10μM，和
[ST3-Sox]＝10μM(ATP appKM＝10μM)
简单来说，在由20mM Tris(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM EGTA、5mMβ-甘油磷酸酯、5％甘油(10X储备液，KB001A)和0.2mM DTT(DS00lA)组成的1X激酶反应缓冲液中制备MK2(PV3317，来自生命技术公司)、1.13X ATP(AS00lA)和Sox结合肽受质S/T3-Sox(KZN1031)的10X储备溶液。将酶溶液(5μL)添加到Corning(#3574)384孔、白色、非结合表面微量滴定盘(纽约康宁公司(Corning,NY))中的DMSO(5μL)或在DMSO中制备的连续稀释测试化合物中的每一个中。以添加45μL ATP-肽受质S/T3-Sox混合物开始激酶反应且在室温下，在来自派克生物公司(BioTek)(佛蒙特州威努斯基(Winooski,VT))的Synergy H4盘读取器中，在120分钟内每隔71秒在λex360/λem485下进行监测。
从所有进程曲线减去来自无酶对照孔的背景信号。根据线性方程拟合净进程曲线的初始线性部分以产生各化合物浓度下的斜率和抑制百分比(抑制％)。还根据递增单指数方程(Eq.1)拟合在反应的最初两个小时期间获得的净进程曲线，以产生每种化合物浓度下的kobs值。根据剂量-反应方程(Eq.2)拟合抑制％与抑制剂浓度的关系曲线，以产生IC50和希尔斜率值(Hill slope values)，而使用GraphPad PRISM软体(版本6.00；加利福尼亚州的格拉夫派德公司(GraphPad San Diego,CA))根据方程3(Eq.3)拟合kobs与抑制剂浓度的关系曲线以产生表观kinact/KI值。
Figure GDA0001278515670002131
其中F是来自盘读取器的荧光强度，V0是反映仪器读数与产物浓度之间的关系的常数，t是时间，e是欧拉数(Euler's number)且kobs是所观察的不活化率常数。
Figure GDA0001278515670002132
其中抑制％是抑制的百分比，IC50是半最大抑制浓度，[I]是抑制剂浓度且n是希尔斜率。
Figure GDA0001278515670002133
其中kobs是所观察的不活化率常数，kinact是表观不活化率常数，KI是表观抑制常数且[I]是抑制剂浓度。来自这一分析法的展示IC50(即测试化合物抑制受质肽磷酸化达到50％的浓度)结果以纳摩尔报导。所测试的化合物的性能结果展示于表A中名为“MK2 IC50”的列中。
实例137
用于检测MK2的共价修饰量的质谱分析法
在质谱分析法中分析本发明的化合物I-1到I-50以测量其共价修饰MK2蛋白质的能力。这种分析法的程序如下。完整MK2蛋白质(Invitrogen,目录号PR5320A)在室温下与针对蛋白质的10倍过量的测试化合物一起培育60分钟。在使用芥子酸作为解吸附基质(10mg/ml于0.1％TFA:乙腈(50:50)中，v/v)将微C4ZipTipping直接引导到MALDI目标上之前，所得混合物的等分试样(各6μL)用0.2％三氟乙酸(TFA，10μL)稀释。将对照样品中目标蛋白质的质心质量与跟化合物一起培育的目标蛋白质的质心质量进行比较。将与未经处理的蛋白质相比的经处理的蛋白质的质心质量的偏移除以化合物的分子量。这一数值对应于在一小时培育之后经修饰蛋白质的百分比(共价结合于测试化合物的总目标蛋白质比例的测量值)。来自这一分析法的结果报导于以下表A中的列“物质修饰”中。
在磁性珠粒质谱分析法中分析化合物I-51到I-129以测量其共价修饰MK2蛋白质的能力。这一分析法的程序如下。MK2蛋白质(Invitrogen,目录号PR5320A)在室温下与针对蛋白质的10倍过量的测试化合物一起培育60分钟。3μL磁性Ni-NTA珠粒添加到样品的6μL等分试样中，洗涤，用0.2％三氟乙酸(TFA，2μL)溶离，且使用芥子酸作为解吸附基质(10mg/ml于0.1％TFA:乙腈(50:50)中，v/v)直接点渍到MALDI目标上。将对照样品中目标蛋白质的质心质量与跟化合物一起培育的目标蛋白质的质心质量进行比较。将与未经处理的蛋白质相比的经处理的蛋白质的质心质量的偏移除以化合物的分子量。这一数值对应于在一小时培育之后经修饰蛋白质的百分比(共价结合于测试化合物的总目标蛋白质比例的测量值)。来自这一分析法的结果报导于以下表A中的列“物质修饰”中。
实例138
MK2细胞分析法-通过MSD ELISA(Thp1)检测完全Hsp27和磷酸基-Hsp27(丝氨酸78)
在Thp-1人类急性单核细胞性白血病细胞中分析本发明的化合物以测量MK2活性的抑制。Thp-1细胞在含有RPMI/10％FBS(胎牛血清)/0.05mM 2-巯基乙醇的培养基中生长。在分析法开始之前72小时，将8×104个细胞/孔与10ng/mL 12-豆蔻酸13-乙酸佛波醇酯(phorbol 12-myristate 13-acetate；PMA)一起涂于96孔平底盘中。细胞在培育箱中在37℃下培养直到需要用于分析法。在分析法即将开始之前用培养基置换细胞盘培养基，同时制备化合物稀释物。
制备测试化合物的储备溶液(1mM于DMSO中)。0.9μl测试化合物添加到300μl细胞培养基中达到3000nM的起始浓度。在细胞分析培养基中制备三倍连续稀释物(1:3)直到0.15nM的最终浓度。废弃细胞盘培养基，接着添加100μl含有培养基的化合物。所得制剂在37℃下培育1小时。
移除含有测试化合物的细胞分析培养基且细胞用细胞分析培养基洗涤一次。含有50ng/mL LPS(脂多糖)的细胞分析培养基添加到每个孔中且培育45分钟。在LPS培育之后，细胞用PBS(磷酸盐缓冲生理食盐水)洗涤一次且用60μl细胞提取缓冲液(英杰公司(Invitrogen)#FNN0011)加蛋白酶和磷酸酶抑制剂溶解。接着盘在-80℃下储存直到进一步分析。
从麦索公司(Meso Scale Delivery)(MSD；目录号K15128D)购得MULTI-SPOTPhospho(Ser78)/Total HSP27 ELISA分析法试剂盒。MSD提供已预先涂有磷光体-HSP27(Ser78)的捕捉抗体和完全HSP27的盘。经预先涂布的MSD盘用150微升/孔的含3％BSA的MSD洗涤缓冲液阻断。制剂在室温下置放于振荡器上保持一小时。当ELISA盘阻断时，在-80℃下储存的细胞分析盘在4℃下置放于振荡器上保持1小时以解冻。经阻断的MSD盘在盘洗涤器上洗涤，取出最后一份洗涤溶液，接着添加30μl来自细胞分析盘的溶解物。遮盖制剂且在室温下培育1小时。移除溶解物，盘在盘洗涤器上洗涤3次且取出最后一份洗涤缓冲液且用在1％BSA/MSD洗涤缓冲液中制备的25微升/孔检测抗体(与电化学发光化合物MSD SULFO-TAG标记(试剂盒中提供)结合的抗完全HSP27)置换。盘在振荡器上在室温下培育1小时，接着洗涤3次。取出最后一份洗涤缓冲液。添加150微升/孔1x MSD读取缓冲液(由试剂盒提供的4x读取缓冲液)且在用于分析MSD
Figure GDA0001278515670002152
Imager上分析盘。
Figure GDA0001278515670002153
Imager测量发光强度以提供样品中磷酸化HSP27(Ser78)和完全HSP27的定量测量值。通过将Phospho-HSP27信号强度除以各孔中所测量的完全HSP27信号强度来计算样品中的相关磷蛋白百分比。基于针对DMSO处理的对照物(设定是100％信号强度)标准化的LPS诱导的p-HSP27/完全HSP27信号比率的抑制性反应，使用Graph Pad Prism软体进行曲线拟合分析以产生EC50。来自这一分析法的展示EC50(即测试化合物抑制Hsp27的磷酸化达到50％的浓度)的结果以纳摩尔报导。来自这一分析法的结果报导于以下表A中的列“pHSP27信号传导EC50”中。
表A展示多种分析法中所选择的化合物的数据。具有指定是“A”的活性的化合物提供≤100nM的EC50/IC50；具有指定是“B”的活性的化合物提供101-500nM的EC50/IC50；具有指定是“C”的活性的化合物提供501-999nM的EC50/IC50；具有指定是“D”的活性的化合物提供≥1000nM的EC50/IC50。具有指定是“E”的活性的化合物提供≥70％的物质修饰；具有指定是“F”的活性的化合物提供31-69％的物质修饰；具有指定是“G”的活性的化合物提供≤30％的物质修饰。
表A.
Figure GDA0001278515670002151
Figure GDA0001278515670002161
Figure GDA0001278515670002171
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尽管我们已描述多个本发明实施例，但显而易见，可改变这些基础实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明的范围应由随附权利要求书而非作为实例的具体实施例界定。

Claims (31)

1.一种化合物，其选自：
Figure FDA0002496078290000011
Figure FDA0002496078290000021
Figure FDA0002496078290000031
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Figure FDA0002496078290000071
Figure FDA0002496078290000081
Figure FDA0002496078290000091
Figure FDA0002496078290000101
Figure FDA0002496078290000111
或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0002496078290000112
Figure FDA0002496078290000121
或其医药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0002496078290000122
或其医药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0002496078290000123
或其医药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0002496078290000124
或其医药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0002496078290000131
或其医药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0002496078290000132
或其医药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0002496078290000133
或其医药学上可接受的盐。
9.一种医药学上可接受的组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
10.一种根据权利要求9所述的组合物的用途，其用于制备抑制患者中的MK2激酶或其突变体的活性的药剂。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述MK2激酶或其突变体的活性被不可逆地抑制。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述MK2激酶或其突变体的活性通过共价修饰MK2的Cys140而不可逆地抑制。
13.一种根据权利要求9所述的组合物的用途，其用于制备治疗有需要的患者中MK2介导的疾病或病症的药剂。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是自体免疫病症、慢性或急性炎症性病症、自体炎症性病症、纤维化病症、代谢病症、赘瘤形成或心脏血管或脑血管病症。
15.根据权利要求14所述的用途，其中
所述MK2介导的疾病或病症是选自由以下组成的群组的自体免疫病症、慢性或急性炎症性病症或自体炎症性病症：炎症性肠道疾病、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、僵直性脊椎炎、隐热蛋白相关周期性综合症、穆克尔-韦尔斯综合症(Muckle-Wells syndrome)、家族性冷因性自体炎症性综合症、新生儿发作多系统炎症疾病、TNF受体相关周期性综合症、急性和慢性胰脏炎、动脉粥样硬化、痛风、纤维化病症、肾病、类肉瘤病、硬皮病、全身性过敏反应、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、斯蒂尔氏病(Still's disease)、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合症、湿性和干性年龄相关的黄斑变性、自体免疫性溶血性综合症、自体免疫性和炎症性肝炎、自体免疫性神经病、自体免疫性卵巢衰竭、自体免疫性睪丸炎、自体免疫性血小板减少、硅酮植入物相关自体免疫疾病、休格连氏综合症(Sjogren's syndrome)、家族性地中海热、全身性红斑性狼疮症、脉管炎综合症、颞动脉炎、高安氏(Takayasu's)动脉炎和巨细胞动脉炎、白塞氏病(
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disease)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、白斑病、自体免疫疾病的继发血液表达、贫血、药物诱导的自体免疫、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、垂体炎、特发性血小板性紫癜、金属诱导的自体免疫、重症肌无力、天疱疮、自体免疫性聋、梅尼尔氏疾病(Meniere's disease)、古德巴士德氏综合症(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、HW相关自体免疫性综合症、格林-巴利疾病(Gullain-Barre disease)、阿狄森氏病(Addison's disease)、抗磷脂综合症、哮喘、异位性皮肤炎、乳糜泻、库欣氏综合症(Cushing's syndrome)、皮肌炎、特发性血小板减少、川崎氏综合症(Kawasaki syndrome)、兰伯特-伊顿综合症(Lambert-EatonSyndrome)、花粉病、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、雷劳德氏病(Raynaud's)、莱特尔氏综合症(Reiter's Syndrome)、复发性多软骨炎、施密特氏综合症(Schmidt's syndrome)、甲状腺毒症、败血症、败血性休克、毒素性休克综合症、腹膜炎、间质性膀胱炎、氧过多诱导的炎症、慢性阻塞性肺病COPD、移植物抗宿主疾病、同种移植排斥反应、早期移植排斥反应、再灌注损伤、疼痛、慢性感染、脑膜炎、脑炎、心肌炎、齿龈炎、手术后创伤、组织损伤、创伤性脑损伤、鼻窦炎、葡萄膜炎、眼炎、视神经炎、胃溃疡、食道炎、齿根骨膜炎、胃炎和肌炎。
16.根据权利要求14所述的用途，其中
所述MK2介导的疾病或病症是选自由以下组成的群组的自体免疫病症、慢性或急性炎症性病症或自体炎症性病症：溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、肝纤维化、特发性肺部纤维化、脉管炎、肺炎、支气管炎、急性疼痛、慢性疼痛、神经痛、肌肉纤维疼痛、多肌痛、移植物抗宿主反应、急性同种异体移植排斥反应、慢性同种异体移植排斥反应、内毒素性休克、外毒素诱导的毒素性休克、革兰氏阴性败血症(gram negative sepsis)、丝球体肾炎、小肠结肠炎、恶性贫血和特发性肾上腺萎缩。
17.根据权利要求14所述的用途，其中
所述MK2介导的疾病或病症是选自由以下组成的群组的纤维化病症：全身性硬化症/硬皮病、狼疮肾炎、结缔组织疾病、伤口愈合、脊髓损伤、急性肺损伤、肺纤维化、囊肿性纤维化、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、药物诱导的肺损伤、丝球体肾炎、慢性肾病、糖尿病性肾病、高血压诱导的肾病、消化道或胃肠道纤维化、肾纤维化、肝或胆纤维化、非酒精性脂肪变性肝炎、C型肝炎、肝细胞癌、肝硬化、辐射诱导的纤维化、头部和颈部纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎、再狭窄、心脏纤维化、心内膜心肌纤维化、心房纤维化、眼科疤痕、纤维硬化、纤维化癌症、类纤维瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维肉瘤、移植动脉病、瘢痕瘤、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大规模纤维化和肾源性全身性纤维化。
18.根据权利要求14所述的用途，其中
所述MK2介导的疾病或病症是选自由以下组成的群组的纤维化病症：手术疤痕、CNS疤痕、特发性肺部纤维化、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、由脂肪肝病引起的肝硬化、由酒精性脂肪肝病引起的肝硬化和由非酒精性脂肪变性/非酒精性脂肪肝病引起的肝硬化。
19.根据权利要求14所述的用途，其中
所述MK2介导的疾病或病症是选自由以下组成的群组的代谢病症：肥胖症、类固醇抗性、葡萄糖不耐和代谢综合症。
20.根据权利要求14所述的用途，其中
所述MK2介导的疾病或病症是选自由以下组成的群组的赘瘤形成：血管生成病症、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、肥大细胞肿瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏病、骨髓发育不良综合症、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤、神经鞘瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌症、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、黑素瘤、畸胎瘤、转移性和骨骼病症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和多形性胶质母细胞瘤。
21.根据权利要求14所述的用途，其中
所述MK2介导的疾病或病症是选自由以下组成的群组的赘瘤形成：骨骼、口腔/咽喉、食道、胃、肠、肺、肝、胰腺、神经、大脑、头颈、卵巢、子宫、前列腺、睪丸、膀胱、肾脏、乳房、胆囊、子宫颈、甲状腺和皮肤的癌症。
22.根据权利要求14所述的用途，其中
所述MK2介导的疾病或病症是选自由以下组成的群组的赘瘤形成：喉、结肠和直肠的癌症。
23.根据权利要求14所述的用途，其中
所述MK2介导的疾病或病症是选自由以下组成的群组的心脏血管或脑血管病症：动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性冠状动脉的再狭窄、急性冠状动脉综合症、心肌梗塞、心肌同种异体移植血管病变、中风、伴有炎症性或凋亡性组分的中枢神经系统病症、阿兹海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、肌肉萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、神经元局部缺血和周边神经病。
24.根据权利要求15-23任一项所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年期关节炎、牛皮癣性关节炎或反应性关节炎。
25.根据权利要求15-23任一项所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是1型糖尿病或2型糖尿病。
26.根据权利要求15-23任一项所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是急性淋巴球性白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴母细胞白血病或前髓细胞性白血病。
27.根据权利要求15-23任一项所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)。
28.根据权利要求15-23任一项所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是牛皮癣。
29.根据权利要求15-23任一项所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是类风湿性关节炎。
30.根据权利要求15-23任一项所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是牛皮癣性关节炎。
31.根据权利要求15-23任一项所述的用途，其中所述MK2介导的疾病或病症是僵直性脊椎炎。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210091832A (ko) 2013-03-15 2021-07-22 셀젠 카르 엘엘씨 Mk2 억제제 및 이의 용도
AU2015317741B2 (en) 2014-09-17 2020-01-16 Bristol-Myers Squibb Company MK2 inhibitors and uses thereof
CN106632077B (zh) * 2016-10-10 2019-01-22 上海再启生物技术有限公司 一种2-氨基-4-溴嘧啶的制备方法
EP3595658A4 (en) 2017-03-16 2020-11-25 Celgene CAR LLC FORMS AND COMPOSITIONS OF A MK2 INHIBITOR
JP7282039B2 (ja) * 2017-03-16 2023-05-26 セルジーン シーエーアール エルエルシー Ｍｋ２阻害剤、その合成、およびそれに至るまでの中間体
EP3596083A4 (en) * 2017-03-16 2020-12-02 Celgene CAR LLC USEFUL HETERARYL COMPOUNDS AS MK2 INHIBITORS
JP2020514361A (ja) * 2017-03-16 2020-05-21 セルジーン シーエーアール エルエルシー ９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−８ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］キノリン−８−オン化合物およびその使用
EP3596085A4 (en) * 2017-03-16 2020-11-25 Celgene CAR LLC DEUTERATED ANALOGUES OF MK2 INHIBITORS AND THEIR USES
CN107058259A (zh) * 2017-05-18 2017-08-18 南京中医药大学 分子标志物mk2基因及其应用
US20220251105A1 (en) * 2019-05-17 2022-08-11 Celgene Car Llc Methods of treating a mk2-mediated disorder
CN115484956A (zh) * 2020-02-14 2022-12-16 萨克生物研究学院 使用ulk1/2抑制剂的单一疗法和联合疗法
WO2021178449A1 (en) * 2020-03-02 2021-09-10 Washington University Compositions and methods for the treatment of pancreatic cancer
US20230255979A1 (en) * 2020-07-24 2023-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating acute respiratory disorders
EP4284805A1 (en) 2021-02-01 2023-12-06 Celgene Corporation Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto
EP4079855A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-26 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Compound and method for the prophylaxis and treatment of leukemia
CN117940433A (zh) * 2021-08-27 2024-04-26 瑞石生物医药有限公司 喹啉并呋喃衍生物及其用途
CN118525005A (zh) 2022-01-14 2024-08-20 上海翰森生物医药科技有限公司 含吡啶多环类衍生物、其制备方法和应用
WO2024044731A1 (en) * 2022-08-26 2024-02-29 Matchpoint Therapeutics Inc. Diazepino-thieno-quinoxaline compounds and their use in therapy
WO2024092115A2 (en) * 2022-10-27 2024-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Mk2 inhibitors and uses thereof
WO2024167950A1 (en) * 2023-02-07 2024-08-15 Celgene Corporation Compounds and compositions useful as degraders of mk2 kinase

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011153553A2 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015778A (en) 1989-12-18 1991-05-14 The Dow Chemical Company Catalytic method to produce hydroxy substituted arylophenones
CN1087725C (zh) 1994-03-25 2002-07-17 同位素技术有限公司 用氘代方法增强药物效果
US5441946A (en) 1994-04-14 1995-08-15 Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate derivatives of lipophilic amines
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
TW200413273A (en) 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
KR20050104339A (ko) 2002-12-20 2005-11-02 파마시아 코포레이션 비환식 피라졸 화합물
US8362017B2 (en) 2003-08-29 2013-01-29 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
JP4734346B2 (ja) 2005-02-04 2011-07-27 セノミックス インコーポレイテッド 連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用
EP1849781A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments
JP2010505961A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
MX2009014247A (es) 2007-07-16 2010-01-28 Novartis Ag Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de mk2.
CA2703203C (en) 2007-10-22 2015-12-15 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2010014029A (es) 2008-06-27 2011-01-21 Avila Therapeutics Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US20110269744A1 (en) * 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
EP2508511A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
ES2742261T3 (es) * 2011-04-15 2020-02-13 Hivih Inhibidores de la replicación viral, su proceso de preparación y sus usos terapéuticos
WO2013124040A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Merck Patent Gmbh Liquid crystalline medium
US9187453B2 (en) * 2012-03-28 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
TW201406758A (zh) * 2012-06-28 2014-02-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 三環性化合物
WO2014011902A1 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US20150269216A1 (en) * 2012-09-24 2015-09-24 Claremont Speede Mobile sender controlled data access and data deletion method and system
TW201417817A (zh) * 2012-09-25 2014-05-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Ｇｓｋ３抑制劑與抗ｄｒ５抗體之組合
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
KR20210091832A (ko) 2013-03-15 2021-07-22 셀젠 카르 엘엘씨 Mk2 억제제 및 이의 용도
WO2015050957A2 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Treatments For Systemic Lupus Erythematosus Treatments for systemic lupus erythematosus
WO2016032882A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Stc.Unm Inhibition of mk2 in the treatment of cancer
AU2015317741B2 (en) 2014-09-17 2020-01-16 Bristol-Myers Squibb Company MK2 inhibitors and uses thereof
BR112017014737A2 (pt) 2015-01-08 2018-01-16 Moerae Matrix Inc formulação de peptídeos inibidores de mk2
EP3595658A4 (en) 2017-03-16 2020-11-25 Celgene CAR LLC FORMS AND COMPOSITIONS OF A MK2 INHIBITOR
EP3596085A4 (en) 2017-03-16 2020-11-25 Celgene CAR LLC DEUTERATED ANALOGUES OF MK2 INHIBITORS AND THEIR USES
JP2020514361A (ja) 2017-03-16 2020-05-21 セルジーン シーエーアール エルエルシー ９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−８ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］キノリン−８−オン化合物およびその使用
EP3596083A4 (en) 2017-03-16 2020-12-02 Celgene CAR LLC USEFUL HETERARYL COMPOUNDS AS MK2 INHIBITORS
JP7282039B2 (ja) 2017-03-16 2023-05-26 セルジーン シーエーアール エルエルシー Ｍｋ２阻害剤、その合成、およびそれに至るまでの中間体
US20220251105A1 (en) 2019-05-17 2022-08-11 Celgene Car Llc Methods of treating a mk2-mediated disorder
US20230255979A1 (en) 2020-07-24 2023-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating acute respiratory disorders

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011153553A2 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Benzothiophene inhibitors of MK2. Part 2:Improvements in kinase selectivity and cell potency;ANDERSON et aL;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20091231;第19卷;第4882-4884页 *
Binding Affinity Prediction for Ligands and Receptors Forming Tautomers and Ionization Species: Inhibition of Mitogen-Activated Protein Kinase-Activated Protein Kinase 2 (MK2);Senthil Natesan et al;《Journal of Medicinal Chemistry》;20120126;第55卷;第2035-2047页 *

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