EA037299B1 - Ингибиторы mk2 и их применения - Google Patents

Ингибиторы mk2 и их применения Download PDF

Info

Publication number
EA037299B1
EA037299B1 EA201790380A EA201790380A EA037299B1 EA 037299 B1 EA037299 B1 EA 037299B1 EA 201790380 A EA201790380 A EA 201790380A EA 201790380 A EA201790380 A EA 201790380A EA 037299 B1 EA037299 B1 EA 037299B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
int
present
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA201790380A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790380A1 (ru
Inventor
Мэттью Дэвид Александр
Клаудио Чуаки
Джон Малона
Джозеф Джон Макдоналд
Айк Ни
Децян Ню
Расселл К. Петтер
Джасвиндер Сингх
Читтари Пабба
Original Assignee
Селджен Кар Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджен Кар Ллс filed Critical Селджен Кар Ллс
Publication of EA201790380A1 publication Critical patent/EA201790380A1/ru
Publication of EA037299B1 publication Critical patent/EA037299B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

В изобретении предложены соединения следующих формул:или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и способы их применения для лечения опосредованного MK2 заболевания или нарушения, в частности, такого как псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит или анкилозирующий спондилоартрит.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет на основании предварительных заявок на патент США 62/051788, поданной 17 сентября 2014 г., и 62/199927, поданной 31 июля 2015 г., содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, подходящим в качестве ингибиторов киназ MK2. В настоящем изобретении также предложены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, и способы применения указанных композиций для лечения различных нарушений.
Уровень техники
Поиску новых терапевтических агентов в последние годы в значительной степени способствовало лучшее понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним из важных классов широко исследуемых ферментов являются протеинкиназы.
Протеинкиназы составляют обширное семейство структурно близких ферментов, ответственных за регуляцию разнообразных процессов передачи сигнала в клетке. На основании консервативности структуры и каталитической функции протеинкиназ полагают, что протеинкиназы произошли от общего предкового гена. Почти все киназы содержат сходный каталитический домен размером 250-300 аминокислот. Киназы можно разделить на семейства в зависимости от фосфорилируемых ими субстратов (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липиды и т.д.).
Активируемая митоген-активируемой протеинкиназой протеинкиназа 2 (MAPKAP K2 или MK2) опосредует множество p38 MAPK-зависимых клеточных ответов. MK2 является важным внутриклеточным регулятором производства цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин 6 (IL-6) и интерферон гамма (IFNy), которые вовлечены во множество острых и хронических воспалительных заболеваний, например ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника. MK2 находится в ядре нестимулированных клеток и после стимуляции перемешается в цитоплазму и фосфорилирует и активирует туберин и Hsp27. MK2 также задействована при сердечной недостаточности, ишемической травме мозга, регуляции стрессоустойчивости и выработки TNF-α. (см. Deak et al., EMBO. 17:4426-4441 (1998); Shi et al., Biol. Chem. 383:1519-1536 (2002); Staklatvala., Curr. Opin. Pharmacol. 4:372377 (2004) и Shiroto et al., J. Mol. Cardiol. 38:93-97 (2005)).
Многие заболевания связаны с патологическими клеточными ответами, вызванными событиями, опосредованными протеинкиназой, как описано выше. Указанные заболевания включают, но не ограничиваются ими, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, раковые заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и гормональные заболевания. Соответственно, остается потребность в обнаружении ингибиторов протеинкиназ, подходящих в качестве терапевтических агентов.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными в качестве ингибиторов MK2. Такие соединения имеют следующие формулы:
1-82 1-96
1-97 , 1-100
- 1 037299
Соединения согласно настоящему изобретению, а также их фармацевтические композиции подхо дят для лечения различных заболеваний, нарушений или состояний, связанных с аномальными клеточными реакциями, вызванными событиями, опосредуемыми протеинкиназами. Такие заболевания, нарушения или состояния включают описанные в настоящем документе и, в частности, представляют собой псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит или анкилозирующий спондилоартрит. Соединения, предложенные в настоящем изобретении, могут также подходить для изучения роли киназ в биологических и патологических явлениях; изучения внутриклеточных путей передачи сигнала, опосредованной такими киназами; и сравнительной оценки новых ингибиторов киназ.
Подробное описание некоторых вариантов реализации
1. Общее описание соединений согласно настоящему изобретению.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены необратимые ингибиторы MK2. Согласно некоторым вариантам реализации такие соединения включают соединения, соответствующие описанным в настоящем документе формулам, или их фармацевтически приемлемые соли, где каждая переменная является такой, как определено и описано в данном документе.
Согласно некоторым вариантам реализации имеющие следующие формулы:
в настоящем изобретении предложены соединения,
или их фармацевтически приемлемые соли.
- 2 037299
2. Соединения и определения.
Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, в целом описанные выше и дополнительно проиллюстрированные классами, подклассами и видами, раскрытыми в настоящем документе. В настоящем документе, если не указано иное, применяются следующие определения. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов в версии CAS, см. Handbook of Chemistry и Physics, 75th Ed. Дополнительно общие принципы органической химии описаны в книгах Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. & March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящий текст посредством ссылки.
Термин алифатический или алифатическая группа в настоящем документе обозначает прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или содержит один или более ненасыщенных участков, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или содержит один или более ненасыщенных участков, но который не является ароматическим (также называемый в настоящем тексте карбоциклом, карбоциклическим, циклоалифатическим или циклоалкилом), с единственной точкой присоединения к остальной молекуле. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. Согласно некоторым вариантам реализации алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. Согласно другим вариантам реализации алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. Согласно другим вариантам реализации алифатические группы содержат 1-3 алифатических атома углерода, а в дальнейших вариантах реализации алифатические группы содержат 1-2 алифатических атома углерода. Согласно некоторым вариантам реализации карбоциклический (или циклоалифатический, или карбоцикл, или циклоалкил) относится к моноциклическому C3-C8-углеводороду, который является полностью насыщенным или содержит один или более ненасыщенных участков, но который не является ароматическим, с единственной точкой присоединения к остальной молекуле. Подходящие алифатические группы вклю чают следующие, но не ограничиваются ими: прямые или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
В настоящем документе термин мостиковая бициклическая относится к любой бициклической системе колец, т.е. к карбоциклической или гетероциклической, насыщенной или частично ненасыщенной системе, содержащей по меньшей мере один мостик. Согласно определению ИЮПАК мостик представляет собой неразветвленную цепочку атомов, или атом, или валентную связь, соединяющую два узловых атома, где узловой атом представляет собой атом скелета системы колец, который связан с тремя или большим числом других атомов скелета (за исключением водорода). Согласно некоторым вариантам реализации мостиковая бициклическая группа включает 7-12 атомов кольца и 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Такие мостиковые бициклические группы хорошо известны в данной области и включают группы, приведенные ниже, причем каждая группа присоединена к остальной молекуле по любому атому углерода или азота, который может быть замещенным. Если не указано иное, мостиковая бициклическая группа необязательно содержит один или более заместителей, описанных для алифатических групп. Дополнительно или в качестве альтернативы любой азот мостиковой группы, который может быть замещен, необязательно содержит заместители. Примеры мостиковых бициклов включают:
- 3 037299
Термин низший алкил относится к C1-4 прямой или разветвленной алкильной группе. Примерами групп низших алкилов являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.
Термин низший галогеналкил относится к С1-4 прямой или разветвленной алкильной группе, которая содержит в качестве заместителей один или более атомов галогена.
Термин гетероатом обозначает один или более из кислорода, серы, азота, фосфора и кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния, кватернизированную форму любого основного азота; азот гетероциклического кольца, который может содержать заместитель, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)). Термин ненасыщенный в настоящем документе обозначает, что данный фрагмент содержит один или более ненасыщенных участков.
В настоящем документе термин двухвалентная C1-8 (или C1-6) насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная цепь относится к двухвалентной цепи алкилена, алкенилена и алкинилена, являющейся прямой или разветвленной, соответствующей приведенному в настоящем документе определению. Термин алкилен относится к двухвалентной алкильной группе. Цепь алкилена представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(CH2)n, где n представляет собой положительное целой число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная цепь алкилена представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или более атомов водорода в метилене заменено заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.
Термин алкенилен относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, в которой один или более атомов водорода заменено заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы. В настоящем документе термин циклопропиленил относится к двухвалентной циклопропильной группе следующей структуры:
Термин галоген обозначает F, Cl, Br или I.
Термин арил, используемый отдельно или как часть более длинного фрагмента, как в аралкил, аралкокси или арилоксиалкил, относится к моноциклической или бициклической системе колец, содержащей в целом от 5 до 15 атомов в кольцах, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и при этом каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов кольца. Термин арил может использоваться взаимозаменяемо с термином арильное кольцо. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения арил относится к ароматической системе колец (примеры таких групп включают фенил, бифенил, нафтил, антрацил и т.п.), которые могут нести один или более заместителей. Также в объем термина арил в настоящем документе включена группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или большим числом неароматических колец, таких как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и т.п. Термины гетероарил и гетероар-, используемые отдельно или как часть более длинного фрагмента, например, гетероаралкила или гетероаралкокси, относятся к группе, содержащей от 5 до 10 атомов кольца, предпочтительно 5, 6 или 9 атомов кольца; включающей 6, 10 или 14 π электронов, распределенных по кольцу; и включающей в дополнение к атомам углерода от 1 до 5 гетероатомов.
Термин гетероатом относится к азоту, кислороду или сере и включает любые окисленные формы азота или серы и любые кватернизированные формы основного азота. Примеры гетероарильных групп включают тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил.
Термины гетероарил и гетероар- в настоящем документе также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или большим числом арильных, циклоалифатических или гетероциклических колец, причем радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Примеры групп включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фтализинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксαзин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термин гетероарил может использоваться взаимозаменяемо с терминами гетероарильное кольцо, гетероарильная группа или гетероароматический, причем любой из этих терминов включает кольца, которые необязательно содержат заместители.
Термин гетероаралкил относится к любой алкильной группе, содержащей в качестве заместителя гетероарил, где алкильная и гетероарильная части независимо и необязательно могут содержать заместители.
В настоящем документе термины гетероцикл, гетероциклил, гетероциклический радикал и гетероциклическое кольцо используются взаимозаменяемо и относятся к стабильному 5-7-членному
- 4 037299 моноциклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому фрагменту, который является насыщенным или частично ненасыщенным и содержит в дополнение к атомам углерода один или более, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, в соответствии с приведенным выше определением. При использовании применительно к атому кольца в гетероцикле термин азот включает замещенный азот. В качестве примера в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, содержащем 03 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может представлять собой N (как в 3,4дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).
Гетероциклическое кольцо может быть связано со своей боковой группой по любому гетероатому или атому углерода при условии, что это обеспечивает стабильную структуру, и любой атом кольца может необязательно содержать заместители. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепенил, оксазепенил, тиазепенил, морфолинил и хинуклидинил. Термины гетероцикл, гетероциклил, гетероциклическое кольцо, гетероциклическая группа, гетероциклический фрагмент и гетероциклический радикал используются в настоящем документе взаимозаменяемо и включают также группы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с одним или более арильных, гетероарильных или циклоалифатических колец, таких как индолинил, ЗН-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, причем радикал или точка присоединения находятся на гетероциклическом кольце. Гетероциклическая группа может быть моно- или бициклической. Термин гетероциклилалкил относится к любой алкильной группе, содержащей в качестве заместителя гетероциклил, где алкильная и гетероциклическая части независимо и необязательно содержат заместители.
В настоящем документе термин частично ненасыщенный относится к кольцевому фрагменту, который содержит по меньшей мере одну двойную связь или тройную связь. Полагают, что термин частично ненасыщенный охватывает кольца с несколькими ненасыщенными участками, но не включает арильные или гетероарильные фрагменты, соответствующие приведенному в настоящем документе определению. В соответствии с приведенным в настоящем документе описанием соединения согласно настоящему изобретению могут содержать необязательно замещенные (необязательно содержащие заместители) фрагменты. В целом термин замещенный (содержащий заместитель(и)), вне зависимости от того, стоит перед ним необязательно или нет, означает, что один или более атомов водорода обозначенного фрагмента заменены подходящими заместителями. Замещенный применим к одному или большему числу атомов водорода, которые либо показаны в явном виде, либо должны присутствовать,
Q- сг О исходя из структуры (например, относится по меньшей мере к относится по
W Л W.NH
- R1 и пи R1 λ меньшей мере к ’ или ).
Если не указано иное, необязательно замещенная группа может содержать подходящий заместитель в каждом положении группы, подходящем для замещения и, в случае если больше одного положения в какой-либо данной структуре, может содержать больше одного заместителя, выбранных из указанной группы, заместители в каждом положении могут быть либо одинаковыми, либо разными. Комбинации заместителей, предусмотренные настоящим изобретением в предпочтительном варианте, обеспечивают образование стабильных или возможных с химической точки зрения соединений.
Термин стабильный в настоящем документе относится к соединениям, которые не претерпевают существенных изменений в условиях для их получения, детектирования и, согласно некоторым вариантам реализации, выделения, очистки и применения для реализации одного или большего числа раскрытых в настоящем документе назначений.
Подходящие одновалентные заместители на атоме углерода, который может содержать заместители, необязательно замещенной группы независимо представляют собой галоген; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o-4OR°; -O(CH2)o-4R°, -O-(CH2)o-4C(O)OR°; -(CH2)o-4CH(OR°)2; -(CH2)o-4SR°; -(ОЩоЛ который может содержать в качестве заместителя R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-1Ph, который может содержать в качестве заместителя R°; -CH=CHPh, который может содержать в качестве заместителя R°; -(СН2)0-4O(СН2)0-1-пиридил, который может содержать в качестве заместителя R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)o-4N(R°)2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)o-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2;
-(CH2)o-4N(R°)C(O)OR°; N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°;
-(CH2)o-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)o-4C(O)OR°; -(CH2)o-4C(O)SR°; -(CH2)o-4C(O)OSiRO3; -(CH2)o-4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)o-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)o-4SC(O)R°; -(CH2)o-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)o-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)o-4SSR°; -(CH2)o-4S(O)2R°; -(CH2)o-4S(O)2OR°; -(CH2)o-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)o-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 пря
- 5 037299 мой или разветвленный алкилен)О-N(R°)2 или -(C1.4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)О-N(R°)2, где каждый R° может содержать заместители в соответствии с приведенным ниже определением и независимо представляет собой водород, C1-6алифтическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -СН2-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, включающее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или, вне зависимости от приведенного выше определения, два независимых R° вместе с находящимися между ними атомом или атомами образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, которое может содержать заместители в соответствии с приведенным ниже определением.
Подходящие одновалентные заместители на R° (или кольцо образованное двумя независимыми R° вместе с находящимися между ними атомами) независимо представляют собой галоген, -(CH2)0-2R·, -(гало-R*), -(СН2)о-20Н, -(ВДодО^, -(ОДо.-CIKORV; -O(гало-R·), -CN, -N3, -(ОДо^ОК, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(0)OR·, -(CH2)o-2SR·, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2, -(CH2)o-2NHR·, -(CH2) 2NR;-. -NO2, -SiR^3, -OSiR*3, -C(O)SR·, -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)OR· или -SSR·, причем каждый R· не содержит заместителей или, в случаях когда перед ним стоит гало, содержит в качестве заместителей только один или более галогенов, и независимо выбран из C1-4алифатической группы, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, включающего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода в R° включают =О и =S.
Подходящие двухвалентные радикалы на насыщенном атоме углерода необязательно замещенной группы включают следующие: =О (оксо), =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- или -S(C(R*2))2-3S-, где каждый независимо присутствующий R· выбран из водорода, C1-6алифтической группы, которая может содержать заместители в соответствии с приведенным ниже определением, незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, включающего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с соседними атомами углерода, которые могут содержать заместители, в необязательно замещенной группе включают -O(CR*2)2-3O-, где каждый независимо присутствующий R* выбран из водорода, C1-6алифтической группы, которая может содержать заместители в соответствии с приведенным ниже определением, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, включающего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
Подходящие заместители на алифатической группе в R* включают галоген, -R*, -(гало-R·), -OH, -OR·, -О(гало-И·), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR·, -NH2, -NHR*, -NR^ или -NO2, где каждый R· не содержит заместителей или, в случаях когда перед ним стоит гало, содержит в качестве заместителей только один или более галогенов и независимо представляет собой С1-4алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, включающее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
Подходящие заместители на азоте, который может быть замещен, в необязательно замещенной группе включают -Rt, -NRt2, -C(O)Rt, -C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O)2Rt, -S(O)2NRt2, -C(S)NRt2, -C(NH)NRt2 или -N(Rt)S(O)2Rt, причем каждый Rt независимо представляет собой водород, C1-6алифтическую группу, которая может содержать заместители в соответствии с приведенным ниже определением, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, включающее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или, вне зависимости от приведенного выше определения, два независимо присутствующих Rt вместе с находящимися между ними атомом или атомами образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
Подходящие заместители на алифатической группе в Rt независимо представляют собой галоген, -R·, -(гало-R·), -OH, -OR·, -O(гало-R·), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR·, -NH2, -NHR·, -NR*2 или -NO2, где каждый R· не содержит заместителей или, в случаях когда перед ним стоит гало, содержит в качестве заместителей только один или более галогенов и независимо представляет собой С1-4алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, включающее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
В настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые в рамках обоснованного медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п. и характеризуются разумным отношением польза/риск. Например, S.M. Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в статье в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, которая включена в настоящий текст посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединения согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей присоединения являются соли
- 6 037299 аминогруппы с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других известных в данной области методов, таких как ионный обмен.
Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, скмфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфоноат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.
Соли, образованные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, соли аммония и N'(С1-4алкила)4. Типичные примеры солей щелочных или щелочноземельных металлов включают натрий, калий, кальций, магний и т.п. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей включают, в соответствующих случаях, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные при помощи противоионов, таких как галид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат. Если не указано обратное, изображенные в настоящем документе структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы указанной структуры; например R и S конфигурации для асимметричного центра, изомеры двойной связи Z и Е и конформационные изомеры Z и Е. Соответственно, объем настоящего изобретения включает отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси предложенных соединений. Если не указанное иное, все таутомерные формы соединений согласно настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, если не указанное иное, подразумевается, что изображенные в настоящем документе структуры включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или большего числа изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры с заменой водорода на дейтерий или тритий или с заменой углерода на 13С- или 14С-обогащенный углерод, входят в объем настоящего изобретения. Такие соединения полезны, например, в качестве аналитических инструментов, в качестве зондов в биологических анализах или в качестве терапевтических средств в соответствии с настоящим изобретением. Согласно некоторым вариантам реализации активный фрагмент, кольцо A(R2)(R3), предложенного соединения включает один или более атомов дейтерия.
Комбинации заместителей и переменных, предусмотренных настоящим изобретением, представляют собой только такие, которые приводят к образованию стабильных соединений. В настоящем документе термин стабильный относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для обеспечения получения, и которая сохраняет целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы подходить для целей, подробно описанных в настоящем документе (например, для терапевтического или профилактического введения субъекту).
Перечисление химических групп в любом определении переменной в настоящем документе включает определения указанной переменной в виде любой отдельной группы или комбинации перечисленных групп. Перечисление варианта реализации для переменной в настоящем документе включает указанный вариант реализации в виде любого отдельного варианта реализации или в комбинации с любыми другими вариантами реализации или их частями.
Термин биологический образец в настоящем документе включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего, или его экстракты и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие биологические жидкости или их экстракты. Ингибирование активности протеинкиназы, например MK2 или ее мутанта, в биологическом образце подходит для множества целей, которые известны специалистам в данной области. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются ими, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические анализы.
В настоящем документе термин заболевание или нарушение, связанное с MK2 или, альтернативно, опосредуемое MK2 заболевание или нарушение означает любое заболевание или другое нежелательное состояние, при котором известно или подозревается, что MK2 или ее мутант играет определенную роль.
Термин субъект, используемый в настоящем документе, означает млекопитающее и включает людей и животных субъектов, таких как домашние животные (например, лошади, собаки, кошки и т.д.). Термины субъект и пациент используются взаимозаменяемо. Согласно некоторым вариантам реализации пациент или субъект означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человек.
Термин фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или переносящая среда относится к нетоксичному носителю, адъюванту или переносящей среде, которые не нарушают фармакологическую
- 7 037299 активность соединения, с которым оно объединено. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или переносящие среды, которые могут использоваться в композициях согласно изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин. Количество соединений согласно настоящему изобретению, которые могут быть объединены с материалами-носителями для получения композиции в единичной лекарственной форме, будет варьироваться в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, конкретного способа введения и т.д. Предпочтительно предложенные композиции получены так, чтобы доза от 0,01 до 100 мг/кг или от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг и предпочтительно от примерно 1 до примерно 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки в день ингибитора могла быть введена пациенту, получающему указанные композиции, для получения желаемого терапевтического эффекта. Количество соединения согласно настоящему изобретению в композиции будет также зависеть от конкретного соединения в композиции.
Выражение единичная лекарственная форма, используемое в настоящем документе, относится к физически дискретной единице предложенного соединения и/или его композиций, подходящей для субъекта, подлежащего лечению. Следует понимать, однако, что общее количество ежедневного применения активного агента (т.е. соединений и композиций согласно настоящему изобретению) будет зависеть от решения лечащего врача в рамках здравого медицинского суждения. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного субъекта (т.е. пациента) или организма будет зависеть от множества факторов, включая рассматриваемое нарушение и тяжесть нарушение; активность конкретного применяемого активного агента; конкретной применяемой композиции; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диеты субъекта; времи введения, способ введения и скорость экскреции применяемого конкретного активного агента; длительность лечения и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.
Термин парентеральный, используемый в настоящем документе, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, внутрисосудистые и внутричерепные способы инъекции или инфузии.
В настоящем документе термин терапевтически эффективное количество означает количество вещества (например, терапевтического агента, композиции и/или состава), которое вызывает желаемый биологический ответ. Согласно некоторым вариантам реализации терапевтически эффективное количество вещества представляет собой такое количество, которое является достаточным при введении его в качестве части режима дозирования субъекту, страдающему или восприимчивому к заболеванию, нарушению и/или состоянию для лечения, диагностики, предотвращения и/или задержки начала заболевания, нарушения и/или состояния. Как будет понятно специалистам в данной области техники, эффективное количество вещества может варьироваться в зависимости от таких факторов, как требуемый конечный биологический показатель, подлежащее доставке вещество, клетка-мишень или ткань и т.д. Например, эффективное количество предложенного соединения в составе для лечения заболевания, нарушения и/или состояния представляет собой количество, которое облегчает, улучшает, ослабляет, ингибирует, предотвращает, задерживает начало, уменьшает тяжесть и/или уменьшает частоту появления одного или более симптомов или особенностей заболевания, нарушения и/или состояния. Согласно некоторым вариантам реализации терапевтически эффективное количество представляет собой по меньшей мере минимальное количество предложенного соединения или композиции, содержащей предложенное соединение, которое является достаточным для лечения одного или более симптомов опосредованного MK2 заболевания или нарушения.
В настоящем документе термины лечение, лечить и излечение относятся к частичному или полному облегчению, ингибированию, задержке начала, предотвращению, облегчению и/или ослаблению нарушения или состояния или одного или более симптомов нарушения или состояния, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации лечение может быть введено после того, как развились один или более симптомов. Согласно некоторым вариантам реализации термин лечение включает предотвращение или остановку прогрессирования заболевания или нарушения. Согласно другим вариантам реализации лечение можно вводить при отсутствии симптомов. Например, лечение можно вводить восприимчивому индивидууму до появления симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов восприимчивости). Лечение также может быть продолжено после устранения симптомов, например для предотвращения или задержки их повторения. Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации термин лечение включает предотвращение рецидива или рецидива заболевания или нарушения. В настоящем документе термин ингибитор определен как соединение, которое связывается с и/или ингибирует целевую протеинкиназу, MK2, с измеримой аффинностью. Согласно некоторым вариантам реализации ингибитор имеет IC50 и/или константу
- 8 037299 связывания менее примерно 50 мкМ, менее примерно 1 мкМ, менее примерно 500 нМ, менее примерно
100 нМ или менее примерно 10 нМ.
Термины измеряемая аффинность и измеряемое ингибирование, используемые в настоящем документе, означают измеримое изменение активности MK2 между образцом, содержащим соединение согласно настоящему изобретению или его композицию и MK2, и эквивалентным образцом, содержащим MK2 в отсутствие указанного соединения или его композиции.
В настоящем документе термин необратимый или необратимый ингибитор относится к ингибитору (т.е. соединению), которое может быть ковалентно связано киназой по существу необратимым образом. Это означает, что в то время как обратимый ингибитор может связываться (но обычно не способен образовывать ковалентные связи) с киназой и соответственно может диссоциировать от киназы, необратимый ингибитор будет оставаться по существу связанным с киназой, после того как произошло образование ковалентной связи. Необратимые ингибиторы обычно демонстрируют временную зависимость, при которой степень ингибирования растет со временем, в течение которого ингибитор находится в контакте с ферментом. Согласно некоторым вариантам реализации необратимый ингибитор будет оставаться по существу связанным с киназой после образования ковалентной связи и будет оставаться связанным в течение периода времени, продолжительность которого больше времени жизни белка. Способы определения того, действует ли соединение как обратимый ингибитор, известны среднему специалисту в данной области. Такие методы включают следующие, но не ограничиваются ими: эксперименты по ферментативному анализу кинетики профиля ингибирования соединения киназой, с применением массспектрометрии белковой мишени лекарственного средства, модифицируемой в присутствии ингибирующего соединения, по воздействию с перерывами, известному также как вымывание и применение мечения, например меченного радиоактивной меткой ингибитора, для демонстрации ковалентной модификации фермента, а также другие методы, известные средним специалистам в данной области.
В настоящем документе термин устойчивость к лекарственному средству относится к изменениям в последовательности нуклеиновой кислоты дикого типа, кодирующей целевой белок, и/или аминокислотной последовательности целевого белка, и/или аминокислотной последовательности другого белка, которое снижает или предотвращает ингибирующее действие ингибитора на целевой белок. Не будучи связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению, т.е. соединения, которые являются необратимыми ингибиторами киназ, могут быть эффективными ингибиторами форм протеинкиназ, устойчивых к лекарственным средствам.
3. Описание примеров реализации.
В соответствии с приведенным в настоящем документе описанием в настоящем изобретении предложены необратимые ингибиторы киназы MK2. Без намерения ограничения какой-либо конкретной теорией, полагают, что такие соединения согласно изобретению содержат фрагмент, способный ковалентного связываться с ключевым остатком цистеина в связывающем домене киназы MK2. Такой фрагмент называется в настоящем документе как реакционноспособный фрагмент. Для среднего специалиста в данной области понятно, что киназа MK2, а также их мутантные варианты содержат остаток цистеина в связывающем домене. Без намерения ограничения какой-либо конкретной теорией, полагают, что близость реакционноспособного фрагмента, присутствующего на предложенном ингибиторе MK2, к представляющему интерес цистеину облегчает ковалентную модификацию указанного цистеина реакционноспособным фрагментом.
Представляющие интерес остатки цистеина могут быть описаны путем идентификации части аминокислотной последовательности MK2 киназы, которая включает такой представляющий интерес остаток цистеина. Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации Cys140 киназы MK2 характеризуется тем, что Cys140 представляет собой цистеин, содержащийся в следующей аминокислотной последовательности киназы MK2:
SEQ ID NO. 1:
MLSNSQGQSPPVPFPAPAPPPQPPTPALPHPPAQPPPPPPQQFPQFHVKSGLQIKKNAII
DDYKVTSQVLGLGINGKVLQIFNKRTQEKFALKMLQDCPKARREVELHWRASQCPHIVRIVDVY ENLYAGRKCLLIVMECLDGGELFSRIQDRGDQAFTEREASEIMKSIGEAIQYLHSINIAHRDVKPE NLLYTSKRPNAILKLTDFGFAKETTSHNSLTTPCYTPYYVAPEVLGPEKYDKSCDMWSLGVIMYI LLCGYPPFYSNHGLAISPGMKTRIRMGQYEFPNPEWSEVSEEVKMLIRNLLKTEPTQRMTITEF MNHPWIMQSTKVPQTPLHTSRVLKEDKERWEDVKEEMTSALATMRVDYEQIKIKKIEDASNPLL LKRRKKARALEAAALAH.
Для целей ясности Cys140 показан в укороченной аминокислотной последовательности ниже:
ISEQ ID NO. 2:
NLYAGRKCLLIVMEC(140)LDGGELFSRIQDR.
В обеих SEQ ID NO: 1 и 2 цистеин 140 выделен жирным шрифтом с подчеркиванием.
Согласно некоторым вариантам реализации соединения согласно настоящему изобретению включают реакционноспособный фрагмент, характеризующийся тем, что соединения ковалентно модифици- 9 037299 руют Cys140 киназы MK2.
Согласно некоторым вариантам реализации соединения согласно настоящему изобретению включают реакционноспособный фрагмент, характеризующийся тем, что такие соединения связываются с мишенью, представляющей собой Cys140 киназы MK2, таким образом необратимо ингибируя указанную киназу.
Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации реакционноспособный фрагмент, присутствующий на предложенном соединении ингибиторе MK2, может ковалентно связываться с остатком цистеина и благодаря этому необратимо ингибировать фермент. Согласно некоторым вариантам реализации остаток цистеина представляет собой Cys140 в MK2. Средний специалист в данной области поймет, что для такого ковалентного связывания подходят различные реакционноспособные фрагменты, определенные в настоящем документе. Такие реакционноспособные фрагменты включают группы, описанные в настоящем документе и изображенные ниже, но не ограничиваются ими.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение формулы I
I или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота;
T представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, или двухвалентную насыщенную прямую или разветвленную 1-3-членную углеводородную цепь, где углеводородная цепь необязательно замещена оксо или -OR;
каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C16алифтический фрагмент или две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота образуют 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
Ra представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алифатический фрагмент;
R1 представляет собой -R или -(CH2)pRx;
p представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Rx представляет собой -CN, -NO2, галоген, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO2N(R)2 или -N(R)SO2;
R2 представляет собой галоген, -CN, -SRy, -S(O)Ry, -SO2Ry, -OSO2Ry, -OC(O)Ry или -OP(O)2ORy;
каждый Ry независимо выбран из необязательно замещенного C1-6алифтического фрагмента или необязательно замещенного фенила;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент, -CN, -NO2, галоген, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy или -(CH2)m-Cy;
каждый R4 независимо представляет собой водород, -OR, C1-6алифтический фрагмент, фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
каждый R5 независимо представляет собой -OR, C1-6алифтический фрагмент, фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
каждый из m и n независимо представляет собой 0-4;
каждый Cy независимо представляет собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из 3-9-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, 3-9-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного или мостикового бициклического карбоциклического кольа, или 7-12-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного или мостикового бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
- 10 037299
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I'
или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фенил, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота, или 8-14-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Т представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, или двухвалентную насыщенную прямую или разветвленную 1-3-членную углеводородную цепь, где углеводородная цепь необязательно замещена оксо или -OR;
каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент или две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота образуют 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
Ra представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент;
R1 представляет собой -R или -(CH2)pRx;
p представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Rx представляет собой -CN, -NO2, галоген, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO2N(R)2 или -N(R)SO2;
R2 представляет собой галоген, -CN, -SRy, -S(O)Ry, -SO2Ry, -OSO2Ry, -OC(O)Ry или -OP(O)2ORy;
каждый Ry независимо выбран из необязательно замещенного C1-6алифтического фрагмента или необязательно замещенного фенила;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент, -CN, -NO2, галоген, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy или -(CH2)m-Cy;
каждый R4 независимо представляет собой водород, -OR, C1-6алифтический фрагмент, фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
каждый R5 независимо представляет собой -OR, C1-6алифтический фрагмент, фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
каждый из m и n независимо представляет собой 0-4;
каждый Cy независимо представляет собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из 3-9-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, 3-9-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного или мостикового бициклического карбоциклического кольца или 6-12-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного или мостикового бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I, где указанное соединение не представляет собой: о .....
no2
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где указанное соединение не представляет собой:
- 11 037299 о
\^NH no2
Как в целом определено выше и описано в настоящем документе, каждый R° независимо представляет собой водород, C1-6алифтический фрагмент, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -СН2-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где R° может быть замещен галогеном, -(СН2)o-2R·, -(галоген-R·), -(^^OH, -(CH2K2OR·, -(CH^CH^R’b; -O(гαлоген-R·), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R·, -(CH2)o-2C(0)OH, -(CH2)o-2C(0)OR·, -(CH2K2SR·, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2, -(CH2)o-2NHR·, -(CH2)o-2NR\ -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)OR· или -SSR· или два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Согласно некоторым таким вариантам реализации каждый R* не замещен или, в случае когда предшествует галоген, замещен только с одним или более галогенами и независимо выбран из C1-4aлифатического фрагмента, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Как в целом определено выше, T представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(O)2-, или двухвалентную насыщенную прямую или разветвленную 1-3-членную углеводородную цепь, где углеводородная цепь необязательно замещена оксо или -OR, где каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6aлифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой -N(R)-, -O- или -S-. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой -NH-. Согласно другим вариантам реализации T представляет собой -O-. Согласно другим вариантам реализации T представляет собой -S-. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой -N(R)-, где R представляет собой необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой -N(CH3)-. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой -N(R)-, где R представляет собой C1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой -N(R)-, где R представляет собой C1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°, где R° представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой -N(CH2CH2N(R°)2)- или -N(CH2CH2OR°)-, где R° представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации T выбран из T фрагментов, присутствующих на соединениях, показанных в табл. 1, ниже. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(S)-, -Si(R4)2-, -P(R5)-, -P(o)2-, двухвалентный 3-7-членный циклоалкилен или двухвалентную насыщенную прямую или разветвленную 1-3-членную углеводородную цепь, где углеводородная цепь необязательно замещена галогеном, -R, дейтерием, оксо или -OR, где каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6αлифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой двухвалентный 3-7-членный циклоалкилен или двухвалентную насыщенную прямую или разветвленную 1-3членную углеводородную цепь, где углеводородная цепь необязательно замещена галогеном, -R, дейтерием, оксо, или -OR, где каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой двухвалентный 3-7-членный циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой циклопропилен. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой 1,1-циклопропилен. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой двухвалентную насыщенную прямую или разветвленную 1-3-членную углеводородную цепь, где углеводородная цепь необязательно замещена галогеном, -R, дейтерием, оксо или -OR, где каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации T представляет собой -CF2-, -С(Ме)2- или -CD2-.
Как в целом определено выше, Ra представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6αлифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации Ra представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации Ra представляет собой необязательно замещенный
- 12 037299
С1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации Ra представляет собой метил. Как в целом определено выше, R1 представляет собой -R или -(CH2)pRx, где p представляет собой 0, 1, 2 или 3 и Rx представляет собой -CN, -NO2, галоген, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -SO2N(R)2 или -N(R)SO2. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой -R, -CH2OR или -CH2N(R)2. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой -R, где -R представляет собой необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой -CH2Rx, где Rx представляет собой -OR или -N(R)2. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой -CH2OCH3. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой -CH2NH2. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой -CH2NHCH3. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой -CH2N(CH3)2. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой -CH2OH. Согласно некоторым вариантам реализации R1 выбран из R1 фрагментов, присутствующих на соединениях, изображенных в табл. 1, ниже.
Как в целом определено выше, кольцо А представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой фенил или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота, или 8-14-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой 8-14 бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой фенил и R3 представляет собой электроноакцепторную группу. Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые фрагменты, охватываемые определением R3, представляют собой электроноакцепторные группы. Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой фенил и R3 выбран из -CN, -NO2, галогена, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy или -С(О)-Су. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой фенил и R3 выбран из -CN, галогена, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy или -С(О)-Су. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой фенил и R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент, -CN, -NO2, галоген, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy или -(CH2)m-Cy. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой фенил и R3 представляет собой водород, необязательно замещенный Cl-6алифтический фрагмент, -CN, галоген, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy или -(CH2)m-Cy. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой фенил и R3 выбран из -CN, -NO2 или галогена. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой фенил и R3 выбран из -CN или галогена.
Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой фенил и R2 находится в мета-положении фенильного кольца и R3 находится в орто-положении фенильного кольца. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой:
где R2 является таким, как определено выше и в настоящем документе, и R3 представляет собой электроноакцепторную группу и где волнистая линия указывает на место присоединения кольца А к Т.
Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой:
где R2 представляет собой галоген и R3 представляет собой -CN и где волнистая линия указывает на место присоединения кольца А к Т.
Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой:
- 13 037299 где волнистая линия указывает на место присоединения кольца А к Т.
Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо содержащее 1-3 атома азота. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой пиридил. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой пиримидинил.
Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой пиридазинил. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой пиразинил. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой триазинил. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой 8-14-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой 9-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А представляет собой 9-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации кольцо А выбрано из:
Как в целом определено выше, R2 представляет собой галоген, -CN, -SRy, -S(O)Ry, -SO2Ry, -OSO2Ry, -OC(O)Ry или -OP(O)2ORy, где каждый Ry независимо выбран из необязательно замещенного C1-6αлифтического фрагмента или необязательно замещенного фенила. Специалисту в данной области техники будет понятно, что фрагменты, охватываемые определением R2, представляют собой уходящие группы. Уходящие группы хорошо известны в данной области техники, например, см., Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Ed., p. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992). Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой хлор. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой -SRy или -SO2Ry. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой -SRy или -SO2Ry и Ry представляет собой необязательно замещенный C1-6αлифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой -SCH3 или -SO2CH3. Согласно некоторым вариантам реализации R2 выбран из фрагментов R2, присутствующих на соединениях, изображенных в табл. 1, ниже.
Как в целом определено выше, R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-6aлифтический фрагмент, -CN, -NO2, галоген, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy или -(CH2)m-Cy, где каждый n независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4 и каждый Cy независимо представляет собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из 3-9-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца или 3-9-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного или мостикового бициклического карбоциклического кольца или 7-12-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного или мостикового бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное карбоциклическое кольцо. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное циклопропильное или циклогексильное кольцо.
Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, со
- 14 037299 держащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 4-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из оксетанила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 37-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым таким вариантам реализации Cy представляет собой 3,6-дигидро-2Н-пиранил или 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
Согласно некоторым вариантам реализации Cy необязательно замещен фенилом. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации Cy необязательно замещен пиридилом.
Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое карбоциклическое кольцо. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой необязательно замещенное 8-членное насыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым таким вариантам реализации Cy представляет собой (1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октил (т.е. фрагмент, имеющий структуру ).
Согласно некоторым вариантам реализации подходящий для замещения атом углерода в Cy необязательно замещен галогеном, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, где R° представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный галогеном или -(CH2)0-2OR°; и R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент или два независимых варианта R°, взятые вместе с их промежуточным атомом(ами), образуют 3-6-членное насыщенное кольцо, содержащее 0-1 гетероатом, выбранный из азота, кислород или серы.
Согласно некоторым вариантам реализации подходящий для замещения атом азота в Cy необязательно замещен -(CH2)0-4Rt, где RI представляет собой водород или C|-6алифтический фрагмент.
лк
7- Ж
Q Q.
Согласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой (R )г или iR ,2 · где каждый R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации Cy пред ставляет собой (R >2 ’ где каждый R° представляет собой Ci-балифтический фрагмент и два варианта R°, взятые вместе с их промежуточным атомом(ами), образуют 3-4-членное насыщенное кольцо, содержащее 0-1 гетероатом, выбранный из азота, кислород или серы. Согласно некоторым таким вариантам реализации Cy представляет собой 3-азабицикло[3.1.0]гексил (т.е. фрагмент, имеющий структуру ). СоQ гласно некоторым вариантам реализации Cy представляет собой 'R где каждый R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент и два варианта R°, взятые вместе с их промежуточным атомом(ами),
- 15 037299 образуют 3-4-членное насыщенное кольцо, содержащее 0-1 гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым таким вариантам реализации Cy представляет собой
3-азабицикло[3.1.1]гептил (т.е. фрагмент, имеющий структуру ).
Согласно некоторым вариантам реализации Cy выбран из:
η» ^-N 'УПг □н G у Q
ОJ (R°)i-2 уСН2)0.4ОЕгалоген halogen)^ (CH2)o.4N(R0)2 •~w •'ή'· •Τ' ό Q 0 Q 0
Rt (R°)i-2 (CH2)q.4OR° (галоген )i.2 Rt
Специалисту в данной области будет понятно, что определение R3 включает электроноакцепторные группы (например, -CN, -NO2, галоген, и т.д.) и солюбилизирующие группы (например, -N(R)2, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -О-(СН2)п-Су, -(СН2)п-О-Су, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy, -(CH2)m-Cy и т.д.). Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой электроноакцепторную группу. Согласно другим вариантам реализации R3 представляет собой солюбилизирующую группу.
Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент, -CN, -NO2, галоген, -OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -Cy, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Cy, -O-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-O-Cy, -N(R)-Cy, -N(R)-(CH2)n-Cy, -(CH2)n-N(R)-Cy или -(CH2)m-Cy. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -(CH2)nO-Cy, -(CH2)m-Cy, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой C1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный -(CH2)0-4N(R°)2. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой C1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный -(CH2)0-4SO2R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4N(R°)2, где R° представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -(CH2)0-4SO2R°. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -(CH2)0-4N(R°)2. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -(CH2)1.4N(R°)2. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -CH2N(R°)2. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -CH2N(R°)2, -CH2OR° или -CH2SO2R°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный -CN, галогеном или -(CH2)0-2OR·, где R* представляет собой С1-4алифатический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCHF2, -CH2OCH2CHF2, -CH2OCH2CH3, -CH2OCD2CD3, -CH2OCH2CH2F, -CH2OCH2CH2CN, -СН2ОС(СНз)з, -CH2SO2CH3, -CHNHC(CH3)3, -CH2N(CH3)C(CH3)3, -CH2N(CH3)CH(CH3)2, -CH2N(CH2CH(CH3)2)2, -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3 или -CH2N(CH3)CH2CH2OCH2CH3. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -(CH2)m-Cy, где Cy является таким как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -CH2Cy, где Cy представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -(CH2)m-Cy, где Cy представляет собой необязательно замещенное 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -Су. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -Cy, где Cy представляет собой необязательно замещенное 5-6членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -Cy, где Cy представляет собой необязательно замещенное 7-12-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации R3 пред- 16 037299 ставляет собой -Cy, где Cy является таким, как определено выше и описано в настоящем документе.
Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой необязательно замещенный
C1-6алифтический фрагмент, выбранный из -CH2OH, -CH2OCH3 и -CH3.
Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -OR, где R представляет собой необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации R3 выбран из -О(СН2)2ОСН3, -O(CH2)2N(CH3)2, и -ОСН3. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -N(R)2, где R представляет собой необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -N(CH3)2. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой галоген, -CN, NO2, -C(O)N(R)2, или -C(O)OR. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой галоген, -CN, или NO2. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой фтор, хлор или бром. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -C(O)N(R)2 или -C(O)OR, где каждый R является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации R3 выбран из -C(O)NH2, -C(O)OCH2CH3 и -ОС(О)СН3. Согласно некоторым вариантам реализации R3 выбран из -C(O)NH2, -С(О)ОСН3, -С(О)ОСН2СН3 и -ОС(О)СН3. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -Cy, -(СН2)Ш-Су, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -OR, -O-Cy, или -О-(СН2)п-Су, где каждый из R, n, m и -Су является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -Cy, -(СН2)m-Су, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Су или -О-(СН2)п-Су, где каждый -Су независимо представляет собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -Cy, -(CH2)m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -С(О)-Су, -O-Су или -О-(СН2)п-Су, где каждый -Су представляет собой необязательно замещенное циклопропильное кольцо.
Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -Cy, -(CH2)m-Су, -C(O)N(R)-Cy, -C(O)-Cy, -O-Су или -О-(СН2)п-Су, где каждый -Су независимо представляет собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -Cy, -(CH2)m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -С(О)-Су, -O-Cy или -О-(СН2)п-Су, где каждый -Су независимо представляет собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из оксетанила, пиперидинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперазинила и морфолинила. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -Cy, -(CH2)m-Cy, -C(O)N(R)-Cy, -С(О)-Су, -O-Су или -O-(CH2)nCy, где каждый -Су независимо представляет собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из оксетанила, пиперидинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пиперазинила и морфолинила. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -(CH2)m-Су или С1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -CH2Cy или -CH2OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -(CH2)m-Су или -(CH2)mOR. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -CH2Cy или -CH2OR. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой -(CH2)m-Cy, где Cy представляет собой необязательно замещенный пиперидинил.
Как в целом определено выше, каждый из m и n независимо представляет собой 0-4. Согласно некоторым вариантам реализации m представляет собой 1-2. Согласно некоторым вариантам реализации m представляет собой 1. Согласно некоторым вариантам реализации m представляет собой 2. Согласно некоторым вариантам реализации n представляет собой 1-2. Согласно некоторым вариантам реализации n представляет собой 1. Согласно некоторым вариантам реализации n представляет собой 2.
Согласно некоторым вариантам реализации R3 выбран из фрагментов R3, присутствующих на соединениях, изображенных в табл. 1, ниже. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул II, III, IV, V или VI:
- 17 037299
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, T, R2 и R3 является таким, как определено выше и описано в настоящем документе.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII, VIII, IX, X, XI или XII:
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, T, R2, R и -Су является таким, как определено выше и описано в настоящем документе.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI или XXII:
- 18 037299
XXIV или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, T, R2, R, R° и -Су является таким, как определено выше и описано в настоящем документе.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул XXV или XXVI:
- 19 037299
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I-VI. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII- XIV. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул II, III или IV. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул II, III или V Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул II, IV или V. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул III, IV или V. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул III, IV или VI. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул III, V или VI. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII-X, XII, XIII или XIV. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII-IX, XII, XIII или XIV. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII, IX, XII, XIII или XIV Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VIII, X, XI или XIII. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул XX или XXI. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул XVII или XVIII. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул XXV или XXVI.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I-XXVI, где T представляет собой -O-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I-XIV, где T представляет собой -O-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I-VI, где T представляет собой -O-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII-XIV, где T представляет собой -O-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул II, III или IV, где T представляет собой -O-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул II, III или V, где T представляет собой -O-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул II, IV или V, где T представляет собой -O-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул III, IV или V, где T представляет собой -O-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул III, IV или VI, где T представляет собой -O-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул III, V или VI, где T представляет собой -O-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII-X, XII, XIII или XIV, где T представляет собой -O-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII-IX, XII, XIII или XIV, где T представляет собой -O-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII, IX, XII, XIII или XIV, где T представляет собой -O-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VIII, X, XI или XIII, где T представляет собой -O-.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I-XXVI, где T представляет собой -NH-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I-XIV, где T представляет собой -NH-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I-VI, где T представляет собой -NH-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII-XIV, где T представляет собой -NH-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул II, III или IV, где T представляет собой -NH-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул II, III или V, где T представляет собой -NH-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул II, IV или V, где T представляет собой -NH-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул III, IV или V, где T представляет собой NH-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение лю
- 20 037299 бой из формул III, IV или VI, где T представляет собой -NH-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул III, V или VI, где T представляет собой -NH-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII-IX, X, XII, XIII или XIV, где T представляет собой -NH-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII-IX, XII, XIII или XIV, где T представляет собой -NH-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII, IX, XII, XIII или XIV, где T представляет собой -NH-. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VIII, X, XI или XIII, где T представляет собой -NH-.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I-XXIV, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I-XIV, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I-VI, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII-XIV, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул II, III или IV, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул II, III или V, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул II, IV или V, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул III, IV или V, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул III, IV или VI, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул III, V или VI, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII-X, XII, XIII или XIV, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII-IX, XII, XIII или XIV, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VII, IX, XII, XIII или XIV, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул VIII, X, XI или XIII, где R2 представляет собой хлор или фтор. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I, I' или III, где R2 представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R2 представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R2 представляет собой галоген.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где T представляет собой -O- и R2 представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где T представляет собой -O-, R2 представляет собой галоген и R3 представляет собой -СН2Су. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где T представляет собой -O-, R2 представляет собой галоген и R3 представляет собой -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy или C1-6алифтическuй фрагмент, замещенный -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где T представляет собой -O- и R2 представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где T представляет собой -O-, R2 представляет собой галоген и R3 представляет собой -CH2Cy. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где T представляет собой -О-, R2 представляет собой галоген и R3 представляет собой -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy или C1-6алифтическuй фрагмент, замещенный -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy или -(CH2)nOCy. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из
- 21 037299 формул I или III, где R3 представляет собой С1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°, где R° представляет собой водород, C1-6алифтический фрагмент или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где R° необязательно замещен галогеном, -CN или -(CH2)0-2OR·, где R· представляет собой C1-4алифатический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy или C1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy или C1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)0-4OR°, где R° представляет собой водород, C1-6алифтический фрагмент или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где R° необязательно замещен галогеном, -CN или -(CH2)0-2OR·, где R· представляет собой C1-4алифатический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)nOCy. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)0-4N(R°)2. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)0-4N(R°)2, где R° представляет собой водород, C1-6алифтический фрагмент или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где R° необязательно замещен -(СН2)0-2OR·, где R· представляет собой C1-4алифатический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)0-4OR°, где R° представляет собой водород, C1-6алифтический фрагмент или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где R° необязательно замещен галогеном, -CN или -(CH2)0-2OR·, где R· представляет собой C1-4алифатический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy или C1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°, где каждый R° независимо представляет собой водород, C1-6алифтический фрагмент, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и R° может быть замещен галогеном, -(CH2)0-2R·, -(галоген-R·), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR·, -(CH2)o-2CH(ORT; -O(галоген-R·), -CN, -N3, -(CH^COK, -(C^COIOH, -(CH;)o-;C(O)OR·, -(CH2)o-2SR·, -(CH2)o-2SH, -(CH2L-2NH2, -(CH2L-2NHR·, -(CH2) ;\RV -NO;, SiR%, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)OR· или -SSR·. Согласно некоторым таким вариантам реализации R· представляет собой C1-4алифатический фрагмент.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение одной формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mCy или -(CH2)nOCy. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mCy или -(CH2)mOR. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mCy. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)nOCy. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mN(R)2. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mOR. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mCy, -(CH2)nOCy, -(CH2)mN(R)2 или -(CH2)mOR, где каждый R независимо представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент, где указанный алифатический фрагмент или указанный Cy может быть замещен галогеном; -(CH;)o-zR°; -(CH;)o-4OR°; -O(CH;)o-4R°, -O-(CH;)o-4C(O)OR°; -(CH;)o-4CH(OR°);;
- 22 037299
-(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, который может быть замещен R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, который может быть замещен R°; -CH=CHPh, который может быть замещен R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1 пиридил, который может быть замещен R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°;
-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°;
-N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°;
-(CH2)o-4C(0)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)o-40C(0)R°; -oc(0)(CH2)o-4SR°; -(CH2)o-4SC(0)R°;
-№)o-4C(0)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)o-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH;C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)o-4SSR°; -(CH^O^R0; -(CH;) 5(O);OR::; -(CH2)o-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0δS(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)О-N(R°)2 или-(С1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)О-N(R°)2, где каждый R° независимо представляет собой водород, С1-6алифтический фрагмент, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -СН2-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и R° может быть замещен галогеном, -(CH2)0-2R·, -(галоген-R·), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR·, -(CH2)o-2CH(ORQ2; -O(галоген-R·), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R·, -(CH2)o-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)OR·, -(CH2)o-2SR·, -(CH2)o-2SH, -(CH;)o-;NH;, -(CH2)o-2NHR·, -(Cl I;) ;\RV -NO2, -SiR\ -OSiR\ -C(O)SR·, -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)OR· или -SSR·. Согласно некоторым таким вариантам реализации R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Су представляет собой необязательно замещенное 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Cy представляет собой необязательно замещенное 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Cy представляет собой необязательно замещенный 712-членное насыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклического гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно замещено оксо, галогеном; -(CH2)0-4R°; -(CH2)o-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Су представляет собой необязательно замещенное 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где подходящий для замещения атом углерода на Cy необязательно замещен галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR° и подходящий для замещения атом азота на Су необязательно замещен -Rt, где R° представляет собой водород или С1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный галогеном или -(CH2)0-2OR·, где R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент и Rt представляет собой С1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым таким вариантам реализации два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -CH2Cy, где Су представляет собой необязательно замещенное 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -CH2Cy, где Су представляет собой необязательно замещенное 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -CH2Cy, где Су представляет собой необязательно замещенный
- 23 037299
7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -CH2Cy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно замещено оксо, галогеном; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -CH2Cy, где Cy представляет собой необязательно замещенное 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где подходящий для замещения атом углерода на Cy необязательно замещен галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR° и подходящий для замещения атом азота на Cy необязательно замещен -Rt, где R° представляет собой водород или Ci-балифтический фрагмент, необязательно замещенный галогеном или -(CH2)0-2OR·, где R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент, и Rt представляет собой C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым таким вариантам реализации два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -CH2Cy, где Cy представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно замещено оксо, галогеном, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -CH2Cy, где Cy представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где подходящий для замещения атом углерода на Cy необязательно замещен галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR° и подходящий для замещения атом азота на Cy необязательно замещен -Rt, где R° представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный галогеном или -(CH2)0-2OR·, где R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент, и Rt представляет собой C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым таким вариантам реализации два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Cy представляет собой необязательно замещенное 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 6-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Cy представляет собой необязательно замещенное 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Cy представляет собой необязательно замещенный 6-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно замещено оксо, галогеном; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где подходящий для замещения атом углерода на Cy необязательно замещен галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR° и подходящий для замещения атом азота на Cy необяза
- 24 037299 тельно замещен -Rt, где R° представляет собой водород или С1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный галогеном или -(CH2)0-2OR·, где R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент, и Rt представляет собой C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым таким вариантам реализации два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2Cy, где Cy представляет собой необязательно замещенное 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 6-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой CH2Cy, где Cy представляет собой необязательно замещенное 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2Cy, где Cy представляет собой необязательно замещенный 6-12-членное насыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2Cy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно замещено оксо, галогеном; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2Cy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где подходящий для замещения атом углерода на Cy необязательно замещен галогеном, -(CH2)0-4R° или (CH2)0-4OR° и подходящий для замещения атом азота на Cy необязательно замещен -Rt, где R° представляет собой водород или C1-6алифтuческий фрагмент, необязательно замещенный галогеном или -(CH2)0-2OR·, где R· представляет собой C1-4алифатическuй фрагмент, и Rt представляет собой C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым таким вариантам реализации два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2Cy, где Cy представляет собой 6-12-членное насыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно замещено оксо, галогеном; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2Cy, где Cy представляет собой 6-12-членное насыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где подходящий для замещения атом углерода на Cy необязательно замещен галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR° и подходящий для замещения атом азота на Cy необязательно замещен -Rt, где R° представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный галогеном или -(CH2)0-2OR·, где R· представляет собой C1-4алифатический фрагмент, и Rt представляет собой C1-6алифтическuй фрагмент. Согласно некоторым таким вариантам реализации два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично нена
- 25 037299 сыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно замещено оксо, галогеном; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где подходящий для замещения атом углерода на Cy необязательно замещен галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR° и подходящий для замещения атом азота на Cy необязательно замещен -Rt, где R° представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный галогеном или -(CH2)0-2OR·, где R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент, и Rt представляет собой C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым таким вариантам реализации два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно замещено оксо, галогеном; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где подходящий для замещения атом углерода на Cy необязательно замещен галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR° и подходящий для замещения атом азота на Cy необязательно замещен -Rt, где R° представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный галогеном или -(CH2)0-2OR·, где R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент, и Rt представляет собой C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым таким вариантам реализации два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 6-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Су представляет собой 6-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 6-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно замещено оксо, галогеном; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализа
- 26 037299 ции в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой (CH2)nOCy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 6-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где подходящий для замещения атом углерода в Cy необязательно замещен галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR° и подходящий для замещения атом азота в Cy необязательно замещен -RI’, где R° представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный галогеном или -(CH2)0-2OR·, где R' представляет собой С1-4алифатический фрагмент, и RT представляет собой C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым таким вариантам реализации два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 312-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно замещено оксо, галогеном; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 3-9-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где подходящий для замещения атом углерода в Cy необязательно замещен галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR° и подходящий для замещения атом азота в Cy необязательно замещен -RT, где R° представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный галогеном или -(CH2)0-2OR·, где R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент, и RT представляет собой C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым таким вариантам реализации два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 6-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно замещено оксо, галогеном; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой 6-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное или мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где подходящий для замещения атом углерода в Cy необязательно замещен галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR° и подходящий для замещения атом азота в Cy необязательно замещен -RI’, где R° представляет собой водород или C1-6aлифтический фрагмент, необязательно замещенный галогеном или -(CH2)0-2OR·, где R' представляет собой C1-4aлифaтический фрагмент, и RT представляет собой C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым таким вариантам реализации два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моноили бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)0-4OR°, где R° представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент, где каждый R° может быть замещен галогеном, -(СН2)0-2Ц*, -(галоген-R·), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR·, -(CH2)0-2CH(OR*)2, -O(гαлоген-R·), -CN, -N3, -(CH^COK, -CCH2)o-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)OR·, -(CH^SR*, -(ОДо^Н, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR*, -(CH2)0-2NR*2, -NO2, SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 прямой или разветвленный aлкилен)С(О)OR· или -SSR*. Согласно некоторым таким вариантам реализации R* представляет собой С1-4алифатический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)0-4OR°, где R° представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой а^алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)0-4OR°, где R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент, где каждый R° может быть замещен галогеном, -(CH2)0-2R*, -(галоген-R*),
- 27 037299
-(CH2)o-2OH, -(CH2)o-2OR·, -(CH;) ;CH(OR·);. -O(галоген-R·), -CN, -N3, -(CH2)q-2C(O)R·, -(CH2)o-2C(O)OH,
-(CH2)o-2C(O)OR·, -(CH2)o-2SR·, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2, -(CH2)o-2NHR·, -(CH·) ARV -NO2, SiR*3,
-OSiR\ -C(O)SR·, -(C1.4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)OR· или -SSR·. Согласно некоторым вариантам реализации R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mOR, где R представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mOR, где R представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mOR, где R представляет собой необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mOR, где R представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)o-4R°, -(CH2)o-4OR° или -(CH2)o-4S(O)2R°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mOR, где R представляет собой C1-6алкил, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)o-4R°, -(CH2)o-4OR° или -(CH2)o-4S(O)2R°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mOR, где R представляет собой C1-6алкил, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)o-4R°, -(CH2)o-4OR°, -(CH2)o-4N(R°)2 или -(CH2)o-4S(O)2R°, где R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее o-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где R° необязательно замещен -(СН2)0-2R·, где R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mOR, где R представляет собой этил, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)o-4R°, -(CH2)o-4OR° или -(CH2)o-4S(O)2R°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mOR, где R представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)o-4R°, -(CH2)o-4OR° или -(CH2)o-4S(O)2R°, где R° независимо представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент, где каждый R° может быть замещен галогеном, -(CH2)o-2R·, -(галоген-R·), -(CH2)o-2OH, -(CH2)o-2OR·, -(CH:) ;CH(OR·);. -O(галоген-R·), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)R·, -(CH2)o-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)OR·, -(CH2)o-2SR·, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2, -(CH2)o-2NHR·, -(CH2)o-2NR·2, -NO2, -SiR*3, -OSiR\ -C(O)SR·, -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)OR· или -SSRC Согласно некоторым таким вариантам реализации R· является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mOR, где R представляет собой этил, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)o-4R°, -(CH2)o-4OR°, -(CH2)o-4N(R°)2 или -(CH2)o-4S(O)2R°, где R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее o-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где R° необязательно замещен -(СН2)0-2R·, где R· представляет собой C1-4алифатический фрагмент.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)o-4N(R°)2, где каждый R° независимо представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент, где каждый R° может быть замещен галогеном, -(CH2)o-2R·, -(галоген-R·), -(CH2)o-2OH, -(CH2)o-2OR·, -m^CH^R^, -O(галоген-R·), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)R·, -(CH2)o-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)OR·, -(CH2)o-2SR·, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2, -(CH2)o-2NHR·, -(CH-) .-МС-. -NO2, SiRC -OSiR*3, -C(O)SR·, -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)OR· или -SSR·. Согласно некоторым таким вариантам реализации R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)o-4N(R°)2, где каждый R° представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный -(CH2)o-4N(R°)2, где каждый R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент, где каждый R° может быть замещен галогеном, -(CH2)o-2R·, -(галоген-R·), -(СН2)0-2OH, -(CH2)o-2OR·, -(CH2)o-2CH(ORQ2, -O(галоген-R·), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)R·, -(CH2)o-2C(O)OH, -№)o-2C(O)OR·, -(CH2)o-2SR·, -(CH2X2SH, -(CH2)o-2NH2, -(CH2)o-2NHR·, -(CH-) .-МС-. -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR·, -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)OR· или -SSR·. Согласно некоторым таким вариантам реализации R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент.
- 28 037299
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mN(R)2, где каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mN(R)2, где каждый R представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mN(R)2, где каждый R представляет собой необязательно замещенный C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mN(R)2, где R представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mN(R)2, где каждый R представляет собой С1-6 алкил, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mN(R)2, где каждый R представляет собой С1-6 алкил необязательно замещенный оксо, галоген, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°, где R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mN(R)2, где каждый R представляет собой этил, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mN(R)2, где каждый R представляет собой этил, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°, где R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mN(R)2, где R представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°, где R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент, где каждый R° может быть замещен галогеном, -(CH2)0-2R·, -(галоген-R·), -(СН2)о-20Н, -(CH2)o-20R·, -(Cll·) .-СЩОЖА. -O(галоген-R·), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(0)R·, -(CH2)o-2C(0)0H, -(CH2)o-2C(0)0R·, -(CH2)o-2SR·, -(CH2)o-2SH, -(CH2X2NH2, -(CH2)o-2NHR·, -(('ll·) 2\r\ -NO2, -SiR\ -OSiR\ -C(O)SR·, -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)OR· или -SSR·. Согласно некоторым таким вариантам реализации R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -CH2N(R°)2, где каждый R° независимо представляет собой водород, С1-6алифтический фрагмент, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -СН2-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;, где R° может быть замещен галогеном, -(CH2)o-2R·, -(галоген-R·), -(CH^OH, -(CH^OR*, -(С1М .'CIRORA. -O(галоген-R·), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(0)R·, -(CH2)o-2C(0)0H, -(CH2)o-2C(0)0R·, -(CH2)o-2SR·, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2, -(CH2)o-2NHR·, -(C’H2)o-2NRV -NO2, -SiR\ -OSiR\ -C(O)SR·, -(С1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)OR· или -SSR·. Согласно некоторым таким вариантам реализации R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2N(R)2. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2N(R)2, где каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный С1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2N(R)2, где каждый R независимо представляет собой водород или С1-6алифтический фрагмент, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)o-4R°, -(CH2)o-40R° или -(CH2)o-4S(0)2R°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2N(R)2, где каждый R независимо представляет собой водород или С1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)o-4R°, -(CH2)o-40R° или -(CH2)o-4S(0)2R°, где R° представляет собой С1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2N(R)2, где каждый R независимо представляет собой водород или С1-6алифтический фрагмент, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)o-4R°, -(CH2)o-40R° или -(CH2)o-4S(0)2R°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2N(R)2, где
- 29 037299 каждый R независимо представляет собой водород или С1-6алифтический фрагмент, необязательно замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°, где R° представляет собой C1-6алифтuческий фрагмент или две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота образуют 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой C16алифтический фрагмент, замещенный -CH2OR°, где R° представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент, где каждый R° может быть замещен галогеном, -(CH2)0-2R·, -(галоген-R·), -(CH2X2OH, -(CH2X2OR·, -(CH;) ;CH(OR·);; -O(галоген-R·), -CN, -N3, -(CH;)o-;C(O)R·, -(CH^COIOH, -(CH2)0-2C(O)OR·, -(CH;)o-;SR·, -(CH;)o-;SH, -(CH;)o-;NH;, -(CH;)o-;NHR·, -(CH;)o-;NR·;, -NO;, -SiR*3, -OSiR\ -C(O)SR·, -(C1-4 прямой или разветвленный алкuлен)С(О)OR· или -SSR·. Согласно некоторым таким вариантам реализации R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой C1-6алифтическuй фрагмент, замещенный -CH2OR°, где R° представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой C1-6алифтическuй фрагмент, замещенный -CH2OR°, где R° представляет собой C1-6алифтuческий фрагмент, где каждый R° может быть замещен галогеном, -(CH;)o-;R·, -(галоген-R·), -(CH;)o-;OH, -(CH;)o-;OR·, -(CH;)o-;CH(OR·);, -O(галоген-R·), -CN, -N3, -(CH;)o-;C(O)R·, -(CH;)o-;C(O)OH, -(CH;)o-;C(O)OR·, -(CH;)o-;SR·, -(CH;)o-;SH, -(CH;)o-;NH;, -(CH2)0-2NHR·, -(CH2)0-2NRY -NO2, -SiR^3, -OSiR^3, -C(O)SR·, -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)OR· или -SSR·. Согласно некоторым таким вариантам реализации R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2OR, где R представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алифтuческий фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2OR, где R представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2OR, где R представляет собой необязательно замещенный C1-6алифтuческuй фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2OR, где R представляет собой C1-6алифтический фрагмент, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2OR, где R представляет собой C1-6алифтическuй фрагмент, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°, где R° представляет собой C1-6алифтическuй фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2OR, где R представляет собой C1-6 алкил, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°. Согласно некоторым вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2OR, где R представляет собой C1-6алкил, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°, где R° представляет собой C1-6алифтическuй фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2OR, где R представляет собой этил, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°. Согласно некоторым таким вариантам реализации R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации формулы I', где R3 представляет собой -CH2OR, где R представляет собой этил, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°, R° представляет собой C1-6алифтическuй фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -CH2OR, где R представляет собой C1-6алифтическuй фрагмент, замещенный оксо, галогеном, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или -(CH2)0-4S(O)2R°, где каждый R° независимо представляет собой водород или C1-6алифтический фрагмент, где R° может быть замещен галогеном, -(CH;)o-;R·, -(галоген-R·), -(CH;)o-;OH, -(CH;)o-;OR·, -№)o-;CH(OR·);, -O(галоген-R·), -CN, -N3, -(CH;)o-;C(O)R·, -(CH;)o-;C(O)OH, -(CH;)o-;C(O)OR·, -(CH;)o-;SR·, -(CH;)o-;SH, -(CH;)o-;NH;, -(CH2)0-2NHR·, -(CH2)0-2NR\ -NO2, SiR\ -OSiR\ -C(O)SR·, -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)OR· или -SSR·. Согласно некоторым таким вариантам реализации R· представляет собой С1-4алифатический фрагмент.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Cy представляет собой необязательно замещенный пиперидинил. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении пред
- 30 037299 ложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Cy представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный оксо, галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR°, где R° является таким, как определено выше и описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Cy представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный оксо, галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR°, где каждый R° независимо представляет собой C1-6алифтический фрагмент, где два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой необязательно замещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой оксетанил, необязательно замещенный оксо, галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR°, где R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой оксетанил, необязательно замещенный оксо, галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR°, где R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент, где два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение любой из формул I или III, где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой оксетанил, необязательно замещенный оксо, галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR°, где каждый R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент, где два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Cy представляет собой необязательно замещенный пиперидинил. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)mCy, где Cy представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный оксо, галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR°, где каждый R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент, где два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой необязательно замещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой оксетанил, необязательно замещенный оксо, галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR°, где каждый R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент, где, где два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно- или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', где R3 представляет собой -(CH2)nOCy, где Cy представляет собой оксетанил, необязательно замещенный оксо, галогеном, -(CH2)0-4R° или -(CH2)0-4OR°, где каждый R° представляет собой C1-6алифтический фрагмент, где два независимых варианта R° могут быть необязательно взяты с их промежуточным атомом(ами) с образованием 3-12-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного моно-или бициклического кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I, выбранное из соединений, показанных в табл. 1. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I, выбранное из соединений, показанных в табл. 1, где указанное соединение не представляет собой 1-1. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', выбранное из соединений, показанных в табл. 1. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы I', выбранное из соединений, показанных в табл. 1, где указанное соединение не представляет собой I-1.
- 31 037299
Таблица 1
- 32 037299
- 33 037299
- 34 037299
- 35 037299
- 36 037299
- 37 037299
- 38 037299
- 39 037299
- 40 037299
- 41 037299
- 42 037299
- 43 037299
- 44 037299
- 45 037299
- 46 037299
- 47 037299
- 48 037299
- 49 037299
- 50 037299
- 51 037299
- 52 037299
- 53 037299
- 54 037299
- 55 037299
- 56 037299
- 57 037299
- 58 037299
- 59 037299
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложено соединение, показанное в табл. 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Применения, составы и введение.
Фармацевтически приемлемые композиции.
В соответствии с другим вариантом реализации настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или переносящую среду. Согласно некоторым вариантам реализации количество соединения в композициях согласно изобретению является эффективным для значимого ингибирования MK2 или ее мутанта в биологическом образце или в пациенте. Согласно некоторым вариантам реализации соединение согласно настоящему изобретению получают в лекарственных формах для введения пациенту, нуждающемуся в этом. Согласно некоторым вариантам реализации соединение согласно настоящему изобретению получают в виде лекарственной формы для орального введения. Соединения и композиции в соответствии со способом настоящего изобретения вводят с применением любого количества и любого способа введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести нарушения, описанного в настоящем документе (т.е. опосредуемого MK2 заболевания или нарушения). Точное требуемое количество будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, способа введения и т.п. Соединения согласно изобретению предпочтительно получены в виде единичной дозированной формы для облегчения введения и однородности дозирования.
Композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, путем ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально, внутрибрюшинно, внутрибрюшинно через имплантированный резервуар. В некоторых вариантах реализации композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.
Стерильные формы для инъекций композиций согласно настоящему изобретению могут быть водными или масляными суспензиями. Указанные суспензии могут быть получены по хорошо известным в данной области технологиям с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций могут также представлять собой стерильные растворы для инъекций или суспензии в нетоксичных парентерально приемлемых разбавителях или растворителях, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Дополнительно, согласно настоящему изобретению стерильные, нелетучие масла, согласно тому, как это принято в практике, используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и её глицеридные производные, могут быть использованы для приготовления вещества для инъекций, поскольку являются натуральными фармацевтически приемлемыми маслами, например, такими как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтиловой форме. Указанные масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечные спиртовые растворители или диспергирующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза или похожие диспергирующие агенты, которые широко используются при составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие широко используемые поверхностно-активные вещества, такие как полисобраты, сорбитан алкил эфиры и другие эмульгирующие агенты или вещества, улучшающие биодоступность, которые повсеместно используются в производстве фармацевтически-приемлемых солей, жидкостей или других лекарственных форм, могут также использоваться при составлении лекарственного состава.
Инъецируемые составы могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через фильтр для удержания бактерий или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекции перед использованием.
Чтобы продлить действие соединения согласно настоящему изобретению, часто желательно замедлить поглощение соединения после подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Затем скорость поглощения соединения зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное поглощение вводимого парентерально соединения осуществляется посредством растворе
- 60 037299 ния или суспендирования соединения в масляном носителе. Инъецируемые формы депо изготавливают путем формирования микрокапсульных матриц соединения в биодеградируемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы используемого конкретного полимера скорость высвобождения соединения можно контролировать. Примеры других биологически разлагаемых полимеров включают полиортоэфиры и полиангидриды. Инъецируемые составы депо также получают путем захвата соединения в липосомах или микроэмульсиях, которые совместимы с тканями организма.
Согласно некоторым вариантам реализации предложенные фармацевтически приемлемые композиции составлены для перорального введения. Такие составы можно вводить с пищей или без нее. Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения вводят без пищи. Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения вводят с пищей. Фармацевтически приемлемые композиции по согласно настоящему изобретению можно вводить перорально в любой приемлемой для перорального введения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. Если необходимо, могут быть добавлены некоторые подслащивающие, ароматизирующие или окрашивающие агенты.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальций фосфат и/или а) наполнителями или добавками, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и камедь; c) увлажнителями, такими как глицерин; d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, крахмал картофеля или тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедлителями растворения, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и/или i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может также содержать буферные агенты. Твердые композиции аналогичного типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и т.п. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в фармацевтическом препарате. Они могут необязательно содержать опалесцирующие агенты и могут иметь состав, при котором они высвобождают активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, с задержкой. Примеры заливочных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции аналогичного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими вспомогательными веществами, как указано выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбилыные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтических лекарственных форм. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, как обычно, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие таблетирующие вещества и другие средства для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать опалесцирующие агенты и могут иметь состав, при котором они высвобождают активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, с задержкой. Примеры заливочных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбави
- 61 037299 тели, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, ядровое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусоароматические агенты и ароматизаторы.
Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции согласно изобретению можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получить, смешав агент с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое находится в твердом состоянии при комнатной температуре, но в жидком состоянии при температуре в прямой кишке и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное вещество. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены смешением соединений настоящего изобретения с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкие при температуре тела и, следовательно, будут плавиться в прямой кишке или полости влагалища и высвобождать активное соединение.
Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно также вводить местно, особенно когда пораженная область включает участки или органы, легко доступные для местного применения вещества, включая заболевания глаз, кожи, или нижние участки желудочнокишечного тракта. Подходящие местные составы легко приготовить для каждого из перечисленных областей и органов. Местное применение в нижних отделах желудочно-кишечного тракта можно осуществлять с помощью состава ректальных суппозиториев (см. выше) или подходящего раствора для клизмы. Также можно применять местные трансдермальные пластыри. Для местного применения предложенные фармацевтически приемлемые композиции можно получать в виде подходящих мазей, содержащих активное вещество, суспендированное или растворенное в одном из носителей. Носители для местного применения соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединения полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, предложенные фармацевтически приемлемые композиции можно получать в виде подходящих лосьонов или кремов, содержащих активные компоненты суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемом носителе. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, сорбитенмоностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеаридовый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для применения на глазах предложенные фармацевтически приемлемые композиции можно получать в виде мелкодисперсной суспензии в изотоническом, pH адаптированном стерильном солевом растворе или предпочтительно в виде раствора в изотоническом, pH адаптированном стерильном солевом растворе или с или без консервантов, таких как бензилалкония хлорид. Альтернативно, для применения на глазах фармацевтически приемлемые композиции можно составлять в форме мази, такой как вазелин.
Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно также вводить с помощью назальных аэрозолей для ингаляций. Такие композиции получают с помощью технологий, хорошо известных в области фармацевтических составов, и могут быть получены в виде солевых растворов, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбизирующих или диспергирующих агентов.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингалянты или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Офтальмологический состав, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество, заключающееся в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или дозирования соединения в соответствующей среде. Усилители абсорбции можно также использовать для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно регулировать либо с помощью мембраны, контролирующей скорость, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций.
Описанные в настоящем документе соединения и композиции в целом можно применять для инги- 62 037299 бирования киназной активности одного или более ферментов. Примеры киназ, ингибируемых соединениями и композициям, описанными в настоящем документе, и в отношении которых можно применять описанные в настоящем документе способы, включают киназу MK2 или ее мутант.
Активность соединения, применяемого в настоящем изобретении, в качестве ингибитора киназы MK2 или ее мутанта, может быть оценена in vitro, in vivo или в линии клеток. In vitro анализы включают анализы, в которых определяется фосфорилирующая активность и/или последующие функциональные последствия либо АТФазная активность одной из или обеих активированных киназ MK2 или ее мутанта. В альтернативных in vitro анализах измеряется способность исследуемого соединения связывать киназу MK2. Ингибирующее связывание может быть измерено путем радиомечения исследуемого соединения перед связыванием, выделения исследуемого комплекса соединения/MK2 и определения количества связанной радиометки. Альтернативно, ингибирующее связывание можно определять путем реализации конкурентных экспериментов, в которых исследуемые соединения инкубируют с киназой MK2, связанной с известными радиолигандами. Подробности относительно условий для исследования соединений, применяемых в настоящем изобретении в качестве ингибитора киназы MK2, или ее мутанта, приведены ниже в разделе Примеры.
Согласно одному из вариантов реализации изобретение относится к способу ингибирования протеинкиназной активности в биологическом образце, включающему стадию приведения указанного биологического образца в контакт с соединением согласно настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение. Согласно другому варианту реализации изобретение относится к способу ингибирования активности киназы MK2 или ее мутанта в биологическом образце, включающему стадию приведения указанного биологического образца в контакт с соединением согласно настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение. Согласно некоторым вариантам реализации изобретение относится к способу необратимого ингибирования активности киназы MK2 или ее мутанта в биологическом образце, включающему стадию приведения указанного биологического образца в контакт с соединением согласно настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение.
Согласно другому варианту реализации изобретение относится к способу ингибирования активности киназы MK2 или ее мутанта у пациента, включающему стадию введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение. Согласно некоторым вариантам реализации изобретение относится к способу необратимого ингибирования активности киназы MK2 или ее мутанта у пациента, включающему стадию введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение. Согласно другим вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения опосредованного MK2 заболевания или расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение. Такие нарушения подробно описаны в настоящем документе.
Киназа MK2.
Активируемая MAP киназой протеинкиназа 2 (MK2) представляет собой фермент, который у людей кодируется геном MAPKAPK2. Указанный ген кодирует представителя семейства протеинкиназ Ser/Thr. Указанная киназа регулируется через непосредственное фосфорилирование киназой p38 MAP. Известно, что в сочетании с киназой p38 MAP указанная киназа участвует во многих клеточных процессах, включая стресс и воспалительные ответы, ядерный экспорт, регуляцию экспрессии генов и пролиферацию клеток. Было показано, что белок теплового шока HSP27 является одним из субстратов для указанной киназы in vivo. Для этого гена были обнаружены два варианта транскриптов, кодирующих две различные изоформы.
MK2 представляет собой мультидоменный белок А, состоящий из N-концевого пролин-богатого домена, каталитического домена, аутоингибирующего домена и на С-конце сигнал ядерного экспорта (NES) и сигнал ядерной локализации (NLS). Были охарактеризованы две изоформы MK2 человека. Одна изоформа состоит из 400 аминокислот и другая изоформа - из 370 остатков, которые, как полагают, являются сплайс-вариантами без С-концевого NLS. MK2 находится в ядре клетки и при связывании и фосфорилировании p38 MK2 NES становится функциональным, и обе киназы совместно переносятся из ядра в цитоплазму. Следует отметить, что транспорт комплекса MK2/p38 не требует каталитически активного MK2, поскольку мутант активного сайта, Asp207Ala, все еще переносится в цитоплазму. Фосфорилирование человеческой MK2 с помощью p38 по остаткам Т222, S272 и Т334, как полагают, активирует фермент, вызывая конформационные изменения в аутоингибирующем домене, таким образом открывая активный сайт для связывания субстрата. Мутации двух остатков аутоингибирующих доменов W332A и К326Е в мышиной MK2 продемонстрировали увеличение базальной активности, и С-концевая делеция аутооингибирующего домена оставляет фермент конститутивно активным, дополнительно свидетельствуя о роли этого домена в ингибировании активности MK2.
Заболевания или нарушения, связанные с MK2, которые можно лечить соединениями настоящего изобретения включают аутоиммунные нарушения, хронические воспалительные нарушения, острые воспалительные нарушения, аутовоспалительные нарушения, фиброзные нарушения, метаболические нарушения, неоплазию или сердечно-сосудистые или цереброваскулярные нарушения. Таким образом, со- 63 037299 гласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения опосредованного MK2 нарушения, заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества предложенного соединения или его композиции. Такие MK2-опосредованные заболевания или нарушения включают, но не ограничиваются ими, описанные в настоящем документе.
Согласно некоторым вариантам реализации опосредованное MK2 заболевание или нарушение представляет собой аутоиммунное нарушение, хроническое или острое воспалительное нарушение и/или аутовоспалительное нарушение. Примеры аутоиммунных нарушений, хронических или острых воспалительных нарушений и/или аутовоспалительных нарушений включают следующие: воспалительные заболевания кишечника, (например, язвенный колит или болезнь Крона), рассеянный склероз, псориаз, артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, реактивный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, криопирин-ассоциированные периодические синдромы, синдром Макла-Уэльса, семейный холодный аутовоспалительный синдром, мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста, периодический синдром, ассоциированный с рецептором TNF, острый и хронический панкреатит, атеросклероз, подагра, анкилозирующий спондилоартрит, фиброзные нарушения (например, фиброз печени или идиопатический легочный фиброз), нефропатия, саркоидоз, склеродермия, анафилаксия, диабет (например, сахарный диабет 1 типа или сахарный диабет 2 типа), диабетическая ретинопатия, болезнь Стилла, васкулит, саркоидоз, воспаление легких, синдром острого респираторного дистресс-синдрома, мокрая и сухая возрастная макулярная дегенерация, аутоиммунные гемолитические синдромы, аутоиммунный и воспалительный гепатит, аутоиммунная невропатия, аутоиммунная недостаточность яичников, аутоиммунный орхит, аутоиммунная тромбоцитопения, связанное с силиконовым имплантатом аутоиммунное заболевание, синдром Шегрена, семейная средиземноморская лихорадка, системная красная волчанка, синдромы васкулита, височный (например, артериит Такайасу или гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета или гранулематоз Вегенера), витилиго, вторичное гематологическое проявление аутоиммунных заболеваний (например, анемии), индуцированная лекарственным средством аутоиммунность, тиреоидит Хашимото, гипофизит, идиопатическая тромбоцитарная пурпура, индуцированная металлом аутоиммунность, миастения гравис, пемфигус, аутоиммунная глухота (например, болезнь Меньера), синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, связанные с HW аутоиммунные синдромы, болезнь Галлен-Барре, болезнь Аддисона, антифосфолипидный синдром, астма, атопический дерматит, болезнь Целиака, синдром Кушинга, дерматомиозит, идиопатическая надпочечная недостаточность, идиопатическая тромбоцитопения, синдром Кавасаки, синдром Ламберта-Итона, пернициозная анемия, поллиноз, узелковый полиартериит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, синдром Рейно, синдром Рейтера, рецидивирующий полихондрит, синдром Шмидта, тиреотоксидоз, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, экзотоксин-индуцированный токсический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, гломерулонефрит, перитонит, интерстициальный цистит, индуцированные гипероксией воспаления, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), васкулит, реакция трансплантат против хозяина (например, болезнь трансплантат против хозяина), отторжения аллотрансплантата (например, острое отторжение аллотрансплантата, хроническое отторжение аллотрансплантата), раннее отторжение при трансплантации (например, острое отторжение аллотрансплантата), реперфузионное повреждение, боль (например, острая боль, хроническая боль, нейропатическая боль, фибромиалгия), хроническая инфекция, менингит, энцефалит, миокардит, гингивит, послеоперационная травма, повреждение тканей, травматическое повреждение мозга, энтероколит, синусит, увеит, воспаление глаз, неврит зрительного нерва, язва желудка, эзофагит, перитонит, периодонтит, дерматомиозит, гастрит, миозит, полимиалгия, пневмония и бронхит.
Согласно некоторым вариантам реализации опосредованное MK2 заболевание или нарушение представляет собой фиброзное нарушение. Примеры фиброзных нарушений включают следующие: системный склероз/склеродермия, волчаночный нефрит, болезнь соединительной ткани, заживление ран, хирургическое рубцевание, повреждение спинного мозга, рубцевание ЦНС, острое повреждение легких, фиброз легких (например, идиопатический легочный фиброз или кистозный фиброз), хроническое обструктивное заболевание легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, острое повреждение легких, индуцированное лекарственным средством повреждение легких, гломерулонефрит, хроническое заболевание почек (например, диабетическая нефропатия), индуцированная гипертензией нефропатия, фиброз пищеварительного тракта или желудочно-кишечного тракта, фиброз почек, фиброз печени или желчных протоков, фиброз печени (например, неалкогольный стеатогепатит, гепатит С или гепатоцеллюлярная карцинома), цирроз (например, первичный билиарный цирроз или цирроз вследствие жировой болезни печени (например, цирроз вследствие алкогольной жировой болезни печени или цирроз вследствие неалкогольного стеатоза)), индуцированный радиацией фиброз (например, головы и шеи, фиброз желудочно-кишечного тракта или легочный фиброз), первичный склерозирующий холангит, рестеноз, фиброз сердца (например, эндомиокардиальный фиброз или фиброз предсердий), офтальмологическое рубцевание, фибросклероз, фиброзные раковые заболевания, фиброиды, фибромы, фиброаденомы, фибросаркомы, артериопатия после трансплантации, келоид, медиастинальный фиброз, миелофиброз, ретроперитонеальный фиброз, прогрессирующий массивный фиброз и нейрогенный системный фиброз. Со- 64 037299 гласно некоторым вариантам реализации опосредованное MK2 заболевание или нарушение представляет собой метаболическое нарушение. Примеры метаболических нарушений включают ожирение, резистентность к стероидам, непереносимость глюкозы и метаболический синдром.
Согласно некоторым вариантам реализации опосредованное MK2 заболевание или нарушение представляет собой неоплазию. Примеры неоплазий включают раковые заболевания. Согласно некоторым вариантам реализации примеры неоплазий включают следующие: ангиогенезные нарушения, множественная миелома, лейкозы (например, острый лимфоцитарный лейкоз, острый и хронический миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз или промиелоцитарный лейкоз), лимфомы (например, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, лимфома из клеток мантийной зоны, лимфому ворсистых клеток, лимфома Беркитта, опухоли тучных клеток, болезнь Ходжкина или неходжкинская болезнь), миелодиспластический синдром, фибросаркома, рабдомиосаркома, астроцитома, нейробластома, глиома, шваннома, меланома, семинома, тератокарцинома, остеосаркома, пигментная ксенодерма, кератокантома, фолликулярный рак щитовидной железы, саркома Капоши, меланома, тератома, рабдомиосаркома, метастатические и костные нарушения, рак кости, ротовой полости/глотки, пищевода, гортани, желудка, кишечника, толстой кишки, прямой кишки, легкого (например, немелкоклеточный рак легкого или мелкоклеточный рак легкого), печени, поджелудочной железы, нерва, головного мозга (например, глиома и мультиформная глиобластома), головы и шеи, горла, яичника, матки, предстательной железы, яичка, мочевого пузыря, почек, груди, желчного пузыря, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи,.
Согласно некоторым вариантам реализации опосредованное MK2 заболевание или нарушение представляет собой сердечно-сосудистое или цереброваскулярное нарушение. Примеры сердечнососудистых нарушений включают атеросклероз, рестеноз атеросклеротической коронарной артерии, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, сердечно-аллотрансплантатую васкулопатию, инсульт. Примеры цереброваскулярных нарушений включают нарушения центральной нервной системы с воспалительным или апоптотическим компонентом, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, нейрональную ишемию и периферическую невропатию.
Примеры
Как показано в приведенных ниже примерах, согласно некоторым вариантам реализации изобретения соединения получали в соответствии со следующими общими процедурами. Следует понимать, что, хотя обще способы отражают способу синтез некоторых соединений согласно настоящему изобретению, приведенные ниже общие способы, а также другие способы, известные средним специалистам, можно применять для всех соединений и подклассов и видов каждого из этих соединений в соответствии с приведенным описанием.
Энантиомерно обогащенные соединения согласно настоящему изобретению получали в энантиомерно обогащенной форме с использованием хиральных исходных веществ или разделяли после реакции с рацемическим исходным веществом, используя хиральную хроматографию. Для соединений, получаемых в форме рацемических или диастереомерных смесей, отдельные изомеры могут быть получены в оптически чистой форме путем использования хиральных исходных веществ либо при помощи хиральной хроматографии.
В приведенных ниже иллюстративных примерах реакции проводили при комнатной или комнатной температуре в интервале 18-25°С, если не указано иное. Органические растворы сушили над безводным сульфатом магния или сульфатом натрия и выпаривание растворителя проводили с использованием роторного испарителя при пониженном давлении. В общем, за реакциями следовали ТСХ или LCMS, а времена реакции были репрезентативными. Урожаи приводятся только для иллюстрации и необязательно являются теми, которые могут быть получены путем тщательной разработки процесса.
Микроволновые реакции проводили в реакторной микроволновой системе реакции Biotage Explorer. Данные 1Н ЯМР представлены в дельта-значениях для основных диагностических протонов, приведенных в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (TMS) или остаточного растворителя. Спектры 1Н ЯМР были определены при 400 МГц. Соотношения растворителей приведены в объемном отношении: объемное отношение (об./об.). Масс-спектры (MS) были получены в системе LCMS, где компонент ВЭЖХ состоял в основном из прибора Agilent или Shimadzu LCMS-2020 и работал на колонке Sepax BR-C18 (4,6x50 мм, 3 мкм) или аналогичной, с элюированием кислым элюентом (например, с использованием градиента от 0 до 95% воды/ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислотой или трифторуксусной кислотой). Хроматограммы были получены при положительном электрораспылении (ESI), отрицательном электрораспылении и/или ультрафиолете. Значения LCMS для m/z приведены повсюду, и, как правило, приведены значения для только ионов, которые указывают на исходную массу. Если не указано иное, указанное значение представляет собой (М+Н) или (М+1) для режима положительных ионов. Препаративную ВЭЖХ проводили на С18 диоксиде кремния с обращенной фазой с использованием в качестве элюента смеси с пониженной полярностью, например смеси с пониженной полярностью воды и ацетонитрила, содержащие 1% трифторуксусной кислоты.
Энантиомерно обогащенные промежуточные соединения и конечные соединения синтезировали с
- 65 037299 использованием коммерчески доступных хиральных веществ, и их стереохимия являлась абсолютной.
Если не указано иное, исходные вещества были коммерчески доступны или синтезированы в соответствии с известными способами.
Таблица сокращений
TFA Трифторуксусная кислота
TLC Тонкослойная хроматография
THF Тетрагидрофуран
ДМ ФА Ν,Ν-диметил формамид
ЕЮАс Этилацетат
DCM Дихлорметан
ДМСО Диметилсульфоксид
ACN/MeCN Ацетонитрил
mCPBA DIPEA (основание Хунига) TBAF РМВ гас DMAP dba dppf Xantphos DavePhos SPhos BINAP BrettPhos-G1 4 М-хлорпероксибензойная кислота N, N-диизопропилэтиламин фторид TeTpa-N-бутиламмония п-метоксибензил Рацемический 4-диметиламинопиридина Дибензилиденацетон 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметил ксантен 2-Дициклогексилфосфино-2'- (N, №диметиламино)бифенил 2-Дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (±)-2,2'-бис (дифенилфосфино) -1,1 '-бинафтил хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил]палладий (II) час
мин минута
ВОДН водный
г газ
насыщ насыщенный
Номера соединений, используемые в приведенных ниже примерах, соответствуют номерам соединений, приведенным в табл. 1, см. выше.
Синтез общих промежуточных соединений
Схема 1А
S1-2
S1-Стадия 1. Синтез 6-аминохинолин-5-карбонитрила (S1-2).
К раствору 6-нитрохинолина (100 г, 0,57 моль) в диметилформамиде (1 л) добавляли гидроксид калия (96,4 г, 1,7 моль) и этилцианоацетат (183,3 мл, 1,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку 30% HCl (1,0 л) добавляли и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали 2н. раствором гидроксида натрия (800 г), и образовалось твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и промывали водой. Затем его
- 66 037299 растворяли в 20 объемах этилацетата и нагревали до 60°С и обрабатывали активированным углем (20,0 г) в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество сушили с получением указанного в заголовке соединения
S1-2 (55,0 г, 56%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 6,84 (br s, 2Н), 7,26 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,51 (dd, J=4,2 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,60 (d, J=4,2 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 170,1.
Sl-Стадия 2. Синтез 6-бромхинолин-5-карбонитрила (S1-3).
К раствору 6-аминохинолин-5-карбонитрила (S1-2) (55,0 г, 325 ммоль) в ацетонитриле (1,3 л) добавляли трет-бутилнитрит (102 мл, 858,5 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли бромид меди(П) (115 г, 520 ммоль) при 0°С и перемешивали и затем нагревали до 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (2,5 л). Указанную смесь экстрагировали 2% хлороформом в метаноле (2,5 л). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество, которое образовалось при концентрировании, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения S1-3 (45,0 г, 62%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 7,85 (dd, J=4,2 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 8,15 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,48 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 9,10 (d, J=3,6 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 233,2.
[У ,NH2
О
X ТУЧ
О—
S1-4
S1-Стадия 3. Синтез метил-1-аминотиено [3,2-f] хинолин-2-карбоксилата (S1-4).
К раствору 6-бромхинолин-5-карбонитрила (S1-3) (45,0 г, 193 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли метоксид натрия (20,8 г, 386 ммоль) с последующим добавлением метилтиогликолята (30,7 г, 289,6 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, после чего образовалось твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения S1-4 (40 г, 80%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 3,84 (s, 3H), 7,09 (brs, 2Н), 7,68 (dd, J=4,2 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,15(d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,93 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 9,12 (d, J=8,5 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 259,0
О pr
Y ТУЧ o—
S1-5
S1-Стадия 4. Синтез Метил-1-бромтиено[3,2-f]хинолин-2-карбоксилата (S1-5).
К раствору метил-1-аминотиено[3,2-f]хинолин-2-карбоксилата (S1-4) (40 г, 154,8 ммоль) в ацетонитриле (1000 мл) по каплям добавляли трет-бутилнитрит (27,6 мл, 232 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч при 0°С. К полученной смеси порциями добавляли бромид меди(П) (41,5 г, 185,8 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (3,0 л) и экстрагировали 2% метанолом в хлороформе (3,0 л). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения S1-5 (20 г, 40%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 3,93 (s, 3H), 7,77 (dd, J=4,2 Гц, 8,7 Гц, 1Н), 8,14 (d,J=9,0 Гц,1Н), 8,40 (d, J=9,0 Гц, 1H), 9,02 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 10,10 (d, J=8,8 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 323,9.
BocHN ( Til hn^
О
Y ТУЧ
OS1-6
- 67 037299
Sl-Стадия 5. Синтез Метил-1-[[(2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропил]амино]тиено[3,2f]хинолин-2-карбоксилата (S1-6).
К раствору метил-1-бромтиено[3,2-f]хинолин-2-карбоксилата (S1-5) (14 г, 43,4 ммоль) в толуоле (140 мл) добавляли карбонат цезия (28,3 г, 86,9 ммоль) и (R)-трет-бутил 1-аминопропан-2-илкарбамат (11,3 г, 65,0 ммоль, полученный, как описано на схеме 2, ниже) при комнатной температуре и дегазировали в течение 15 мин. К полученной смеси BINAP (2,7 г, 4,3 ммоль) и Pd2(dba)3 (3,9 г, 4,3 ммоль) добавляли при комнатной температуре и снова дегазировали в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения S1-6 (12 г, 66%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,01 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,34 (s, 9Н), 3,12 (m, 2Н), 3,63 (m, 1Н), 3,88 (s, 3H), 6,55 (t, J=7,0 Гц, 1Н), 6,71 (br s, 1H), 7,70 (dd, J=4,2 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,94 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 9,04 (d, J=8,3 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 416,1.
TFA H2N \.ll“
ГН HNT o—
S1-7
S1-Стадия 6. Синтез трифторацетата метил-1-[[(2R)-2-аминопропил]амино]тиено[3,2-f]хинолин-2карбоксилата (S1-7).
К раствору метил-1-[[(2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропил]амино]тиено[3,2-f]хинолин-2карбоксилата (S1-6) (11 г, 26,0 ммоль) в дихлорметане (120 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (24,0 г, 211,8 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, совместно перегоняли с дихлорметаном (3x20 мл) с получением указанного в заголовке соединения S1-7 (9,0 г, неочищенное) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,26 (d, J=6,2 Гц, 3H), 3,16-3,19 (m, 1Н), 3,36-3,49 (m, 2Н), 3,92 (s, 3H), 6,39 (br s, 1H), 7,76 (dd, J=4,2 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,86 (br s, 2Н), 8,09 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,27 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,99 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 9,10 (d, J=8,5 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 316,1.
S1-8
S1-Стадия 7. Синтез (14R)-14-метил-20-тиа-16,17,18-триазатетрациклооктадека-2(6),3(8),4,9 (16),10,12-гексаен-15-она (S1-8).
К раствору трифторацетатной соли метил-1-[[(2R)-2-аминопропил]амино]тиено[3,2-f]хинолин-2карбоксилата (S1-7) (9,0 г, 28,5 ммоль) в метаноле (640 мл) добавляли метоксид натрия (7,7 г, 142,7 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой и перемешивали в течение 15 мин, в ходе чего образовалось твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения S1-8 (4,5 г, 55%) в виде зеленого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,18 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,46 (d, J=2,4 Гц, 2H), 3,59-3,61 (m, 1Н), 7,06 (brs, 1Н), 7,64 (dd, J=4,2 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,94 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,00 (br s, 1Н), 8,09 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,89 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 9,15 (d, J=8,5 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 284,1.
S1-Стадия 8. Синтез ди-трет-бутил(20R)-20-метил-21-оксо-34-тиа-26,27,28-триазатетрациклооктадека-8(12),9(14),10,15(26),16,18-гексаен-27,28-дикарбоксилата (S1-9).
К раствору (14R)-14-метил-20-тиа-16,17,18-триазатетрациклооктадека-2(6),3(8),4,9( 16),10,12гексаен-15-она (S1-8) (4,5 г, 15,9 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (0,5 г, 4,0 ммоль) и триэтиламин (5,5 мл, 39,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (15,5 мл, 67,5 ммоль) при
- 68 037299 комнатной температуре и перемешивание продолжали в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения S1-9 (6,8 г,
88%) в виде белого твердого вещества.
MS m/z (M+H): 484,2.
S1-Стадия 9. Синтез ди-трет-бутил-(20R)-20-метил-26-оксидо-21-оксо-35-тиа-27,28-диаза-26азониатетрациклооктадека-8(12),9(14), 10,15(26), 16,18-гексаен-27,28-дикарбоксилата (S1-10).
К раствору ди-трет-бутил-(20R)-20-метил-21 -оксо-34-тиа-26,27,28-триазатетрациклооктадека8(12),9(14),10,15(26),16,18-гексаен-27,28-дикарбоксилата (S1-9) (6,8 г, 14,0 ммоль) в дихлорметане (200 мл) м-хлорпероксибензойную кислоту (3,6 г, 21,0 ммоль) добавляли порциями при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали с дихлорметаном. Слой дихлорметана промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения S1-10 (6,5 г, 92%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS m/z (M+H): 500,1.
S1-Стадия 10. Синтез ди-трет-бутил-(20R)-16-хлор-20-метил-21-оксо-34-тиа-26,27,28триазатетрациклооктадека-8(13),9,11(16),14(26), 15(17), 18-гексаен-27,28-дикарбоксилата (S1-11).
К раствору ди-трет-бутил-(20R)-20-метил-26-оксидо-21-оксо-35-тиа-27,28-диаза-26-азониатетрациклооктадека-8(12),9(14),10,15(26),16,18-гексаен-27,28-дикарбоксилата (S1-10) (4,0 г, 8,0 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) оксалилхлорид (1,03 мл, 12,0 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой и перемешивали в течение 5 мин, в ходе чего образовалось твердое вещество. Твердое вещество выделяли путем фильтрования и промывали петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения S1-11 (3,9 г, 93%) в виде беловатого твердого вещества.
MS m/z (M+H): 518,1.
S1-Стадия 11. Синтез (R)-3-хлор-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (S1-12).
К раствору ди-трет-бутил-(20R)-16-хлор-20-метил-21 -оксо-34-тиа-26,27,28-триазатетрациклооктадека-8(13),9,11(16),14(26),15(17),18-гексаен-27,28-дикарбоксилата (S1-11) (3,0 г, 5,8 ммоль) в дихлорметане (30,0 мл) трифторуксусную кислоту (3,3 г, 28,9 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и совместно перегоняли с дихлорметаном три раза. Полученный остаток подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (рН~8), и образовывалось твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения S1-12 (1,8 г, 96%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,18 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,44 (m, 2Н), 3,59 (m, 1Н), 7,07 (br s, 1Н), 7,72 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,10 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 9,21 (d, J=8,9 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 318,2.
- 69 037299
Схема 1В
Альтернативный синтез S1-8
S1-7 Свободное основание
S1-8 °х°
О NBOC
Sl-4 S1-6
Раствор соединения S1-4 (200 г, 775 ммоль) в ДМФА (7,75 л) охлаждали до 0 °С в атмосфере азота. NaH (37,2 г, 930 ммоль, 60% в минеральном) добавляли порциями в течение 0,5 ч. Смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительного 0,5 ч и соединение S2-6 (185,5 г, 783 ммоль) добавляли порциями в течение 0,5 ч. После завершения добавления анализ ТСХ показал, что исходное вещество было почти израсходовано. Медленно добавляли воду (4 л) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли водную HCl (4 л, 1 N) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Na2CO3 добавляли с доведением рН 8 и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и затем растворяли в DCM (2,0 л). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток суспендировали в этилацетате (2,0 л) в течение 1 ч и затем фильтровали. Фильтрационный осадок сушили под вакуумом с получением соединения S1-6 (196 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,01 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,34 (s, 9Н), 3,12 (m, 2Н), 3,63 (m, 1Н), 3,88 (s, 3H), 6,55 (t, J=7,0 Гц, 1Н), 6,71 (br, 1Н), 7,70 (dd, J=4,2 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,94 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 9,04 (d, J=8,3 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 416,1.
Sl-6 Sl-7 свободное основание
Раствор соединения S1-6 (450 г, 1,08 моль) в DCM (5,4 л) охлаждали до 0°С. TFA (989 г, 8,67 моль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в водный NaHCO3 (1,0 кг в 10,0 л H2O) с перемешиванием. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали DCM. Органические фазы объединяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения S1-7 в виде свободного основания (330 г, выход 96%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 1,07 (d, J=6,4 Гц, 3H), 3,08 (m, 1Н), 3,12 (m, 2Н), 3,95 (s, 3H), 6,67 (t, J=6,0 Гц), 7,52 (m, 1Н), 7,92 (d, 8,8 Гц, 1Н), 8,06 (d, 8,8 Гц, 1Н), 8,92 (m, 1Н), 9,15 (d, J=8,4 Гц, 1Н).
Sl-7 свободное основание
К раствору свободного основания S1-7 (170 г, 0,54 моль) в метаноле (9 л) добавляли метоксид натрия (29 г, 0,54 моль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи и затем концентриро- 70 037299 вали. Добавляли воду (7,0 л) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин и фильтровали.
Фильтрационный осадок промывали водой, сушили под вакуумом и затем суспендировали в DCM (3,0 л) в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрационный осадок промывали DCM и сушили под вакуумом с получением соединения S1-8 (274 г, выход 90%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,18 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,46 (d, J=2,4 Гц, 2H), 3,59-3,61 (m, 1H), 7,06 (brs, 1Н), 7,64 (dd, J=4,2 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,94 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,00 (br s, 1H), 8,09 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,89 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 9,15 (d, J=8,5 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 284,1.
Схема 2А
IHO^NHBOC -----► Mso-X^NHBoc „ ^yNHBoc ----- H^yNHBoc i 82-стадия 1 £ 82-стадия 2 = 82-стадия 3 S2-1 S2-2 S2-3 S2-4 Η5ο·^ΚΗΒ“
S2-2
S2-Стадия 1. Синтез (R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропилметансульфоната (S2-2).
К перемешиваемому раствору (R)-трет-бутил-1-гидроксипропан-2-илкарбамата (S2-1) (10,0 г, 57 ммоль) в дихлорметане (100 мл), триэтиламин (8,65 г, 86 ммоль) и метансульфонилхлорид, растворенный в дихлорметане (5 мл, 63 ммоль), добавляли по каплям при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч, после чего реакционную смесь разделяли между дихлорметаном (200 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывали 0,1 М раствором HCl (50 мл), раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения S2-2 (12 г, 83%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,06 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,37 (s, 9H), 3,15 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,03 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 6,92 (d, J=7,6 Гц, 1Н).
N3/Vnhboc
S2-3
S2-Стадия 2. Синтез (S)-трет-бутил-1-азидопропан-2-илкарбамата (S2-3).
К раствору (R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропилметансульфоната (S2-2) (12 г, 47 ммоль) в диметилсульфоксиде (75,0 мл), медленно добавляли азид натрия (3,7 г, 57 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 45°С в течение 24 ч. Реакционную смесь затем разделяли между дихлорметаном (200 мл) и ледяной водой (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения S2-3 (6,0 г, 64%) в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 1,02 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,37 (s, 9Н), 3,20 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,64 (m, 1H), 6,84 (br s, 1H).
S2-4
S2-Стадия 3. Синтез (R)-трет-бутил-1-аминопропан-2-илкарбамата (S2-4).
К перемешиваемому раствору (S)-трет-бутил-1-азидопропан-2-илкарбамата (S2-3) (6,0 г, 30 ммоль) в этилацетате (50,0 мл) добавляли 10% Pd/C (2,3 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит, целит промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения S2-4 (4,8 г, 92%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ0,95 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,36 (s, 9H), 2,49 (m, 2H), 3,32 (m, 1Н), 6,49 (brs, 1H).
Схема 2В
- 71 037299
Раствор (R)-аминопропан-1-ола (100 г, 1,33 моль) в метаноле (1,0 л) охлаждали до 0°С. Добавляли TEA (278 мл, 2,0 моль) и Вос2О (320 г, 1,47 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в DCM (1,0 л). Полученный раствор промывали насыщенным водным NH4Cl. Водную фазу повторно экстрагировали DCM (0,2 л). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным NH4Cl, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения S2-1 в виде вязкого масла (240 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор имидазола (562 г, 8,26 моль) в DCM (5,5 л) охлаждали до 0°С. К указанному раствору добавляли раствор тионилхлорида (180 мл, 2,48 моль) в DCM (1,9 л) по каплям в течение 0,5 ч. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до -10°С и раствор соединения S2-1 (полученный со стадии выше) в DCM (2,6 л) добавляли по каплям. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли водную лимонную кислоту (7,2 л, 10%) и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (10 л), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения S2-5 в виде смеси диастереомеров, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,29 (d, J=6,4 Гц, 1,6H), 1,50 (d, J=6,0 Гц, 1,5H), 1,53 (s, 9Н), 4,06 (m, 0,5Н), 4,31 (m, 1Н), 4,68 (t, J=9,6 Гц, 0,5Н), 4,79 (t, J=9,2 Гц, 0,5Н), 5,02 (m, 0,5Н).
К раствору неочищенного соединения S2-5 (320 г) в ацетонитриле (5,0 л) добавляли RuCl3 (150 мг, 0,725 ммоль) с последующим добавлением раствора NaIO4 (310 г, 1,45 моль) в воде (3,3 л). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин и затем разбавляли путем добавления DCM (5,0 л) и воды (5,0 л). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения S2-6 (218 г) в виде коричне вого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,51 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,56 (s, 9Н), 4,20 (dd, J=9,2 Гц, 6,4 Гц, 1Н), 4,42 (m, 1Н), 4,67 (dd, J=8,8 Гц, 6,0 Гц, 1Н).
Синтез (S)-3-хлор-10-(гидроксиметил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-8-она (INT-1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как (R)-3-хлор-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (S1-12), заменяя (S)-третбутил-4-(аминометил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилатом (R)-трет-бутил-(1-аминопропан-2ил)карбамат. Это привело в получению указанного в заголовке соединения INT-1. См. Anderson, D.; Meyers, M. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19 (2009), 4878-4881.
__ϋ Pd2(dba)3, LiHMDS,θ
Jk 2-(дициклогексилфосфино)бифенил i |T \
JI Jl| T
ClBoc THF H2N^^ Boc'
S1-11 INT-2
Синтез (R)-трет-бутил-3-амино-10-метил-8-оксо-10,11-дигидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хuнолин-12(9H)-карбоксилата (INT-2).
Раствор (R)-ди-трет-бутил-3-хлор-10-метил-8-оксо-10,11-дигидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хuнолин-9,12-дикарбоксилата (S1-11) (400 мг, 0,7 ммоль) в THF обрабатывали Pd2(dba)3 (76 мг, 0,07 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенилом (65 мг, 0,18 ммоль) в герметичной пробирке. Полученный раствор недолго дегазировали путем применения вакуума и затем трижды продували азотом. Затем гексаметилдисилазид лития (1,0 М в THF) (1,9 мл, 1,9 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь гасили ледяной водой (10,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения INT-2 (180 мг, 58%) в виде коричневого твердого вещества.
- 72 037299
MS m/z (M+H): 399,1.
INT-2 INT-3
Синтез (R)-3-амино-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (INT-3).
(R)-трет-Бутил-3-амино-10-метил-8-оксо-10,11-дигидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-12(9Н)-карбоксилат (INT-2) (8,0 мг, 0,02 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре. К указанному раствору добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. после чего летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток повторно растворяли в дихлорметане, концентрировали на силикагеле и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8:1 MeOH/NH4OH в дихлорметане (0-10%) с получением указанного в заголовке соединения INT-3 (4,0 мг, 67% выход).
MS m/z: 299,0 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 9,01 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,88 (d, 1Н), 6,96 (d, 1H), 6,45 (m, 1Н), 3,68 (m, 2Н), 3,52 (m, 1Н), 1,36 (d, 3H).
,Boc POBr3
ДМФА
S1-10 INT-4
Синтез (R)-ди-трет-бутил-3-бром-10-метил-8-оксо-10,11-дигидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-9,12-дикарбоксилата (INT-4).
К раствору (R)-9,12-бис-(трет-бутоксикарбонил)-10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-4-оксида (S1-10) (2,5 г, 5,0 ммоль) в диметилформамиде (70,0 мл) порциями добавляли оксибромид фосфора (2,15 г, 7,5 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой и перемешивали в течение 5 мин, и образовывалось твердое вещество. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения INT-4 (2,4 г, 78%) в виде беловатого твердого вещества.
MS m/z (М+Н): 562,1.
INT-4 INT-5
Синтез (R)-3-бром-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин8-она (INT-5).
К раствору (R)-ди-трет-бутил-3-бром-10-метил-8-оксо-10,11-дигидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-9,12-дикарбоксилата (INT-4) (1,4 г, 2,5 ммоль) в дихлорметане (90,0 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (36,0 мл, 12,4 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и трижды совместно перегоняли с дихлорметаном. Полученное неочищенное твердое вещество разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия при 0°С до рН ~8 и перемешивали в течение 10 мин. В ходе этого образовалось твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения INT-5 (830 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,18 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,60 (brs, 1Н), 7,05 (brs, 1Н), 7,81 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=3,16 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 9,10 (d, J=8,9 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 362,0.
- 73 037299
Синтез (R)-3-гидрокси-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино-[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-8-она (INT-6).
В 10 мл микроволновой виале (R)-3-хлор-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он, синтезированный на схеме 1A (S1-12) (0,1 г, 0,315 ммоль), суспендировали в 3 мл ледяной уксусной кислоты с 1 мл Н2О. Виалу герметизировали и облучали при 130°С в течение 3 ч в микроволновом реакторе Biotage Explorer. Реакционную смесь охлаждали, образовавшийся осадок выделяли путем фильтрования, промывали 3 раза водой и сушили под высоким вакуумом. Фильтрат концентрировали на силикагеле и хроматографировали с 8:1 MeOH/NH4OH в дихлорметане (0-10%). Осадок и продукт, выделенный хроматографией, объединяли с получением указанного в заголовке соединения INT-6 (0,080 г, 0,267 ммоль, 85% выход) в виде желтого порошка.
Крупномасштабный синтез (R)-3-гидрокси-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (INT-6).
(R)-3-хлор-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (S1-12, 40 г, 0,126 моль) суспендировали в 300 мл ледяной уксусной кислоты с 100 мл H2O. Смесь перемешивали при 110°С в течение 4 д, затем охлаждали и концентрировали досуха. Гидроксид аммония (2830% водн.) (200 мл) добавляли к остатку и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем фильтровали. Фильтрационный осадок промывали водой и сушили под вакуумом, неочищенный продукт суспендировали в этилацетате (350 мл) в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрационный осадок сушили под вакуумом с получением INT-6 в виде желтого твердого вещества (33 г, 87,6%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3H), 3,40 (br, 2H), 3,56 (br, 1Н), 6,61 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 6,88 (br, 1Н), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,12 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,81 (d, J=10 Гц, 1H) 11,99 (br, 1H).
MS m/z (M+H): 300,1.
S1-12 INT-7
Синтез ((R)-3-меркапто-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-8-она (INT-7).
К раствору S1-12 (150 мг, 0,5 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл) добавляли гидросульфид натрия (30% мас./об., 52,9 мг, 0,9 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После завершения реакционную смесь гасили водой и подкисляли 1н. HCl (рН ~2), после чего образовалось твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения INT-7 (100 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,16 (d, J=6,6 Гц, 3H), 3,39 (brs, 2H), 3,56 (brs, 1Н), 6,91 (brs, 1Н), 7,36 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,07 (brs, 1Н), 8,66 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 13,87 (brs, 1Н).
MS m/z (M+H): 316,2.
I NT-8
Синтез этил-4-амино-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (INT-8).
В 15 мл виале этил-4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат (1,00 г, 4,30 ммоль) растворяли в THF (10 мл) и добавляли триэтиламин (2,00 мл, 14,35 ммоль) с последующим добавлением аммиака (2 мл, 4,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции растворители выпаривали и неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием гексан/этилацетат (0-40%) как элюента с получением указанного в заголовке соединения INT-8 (0,72 г, 3,38 ммоль, 79% выход) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,55 (s, 1Н), 8,02 (br s, 1Н), 7,64 (br s, 1Н), 4,24 (q, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).
- 74 037299
Схема 3
S3-1 S3-2a S3-2b
Синтез 2-((4,6-дифторпиримидин-2-ил)окси)-N,N-диметилэтанамина (S3-2a) и 2-((2,6-дифторпиримидин-4-ил)окси)-N,N-диметилэтанамина (S3-2b).
В круглодонной колбе емкостью 20 мл растворяли 2,4,6-трифторпиримидин (S3-1) (0,370 мл, 4,48 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли 2-(диметиламино)этанол (0,450 мл, 4,48 ммоль) при -78°С и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали на силикагеле и хроматографировали с 8:1 MeOH/NH4OH в дихлорметане (0-10%). Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали с получением указанных в заголовке соединений (S3-2a) (0,500 г, 2,462 ммоль, 55% выход) и (S3-2b) (0,045 г, 0,224 ммоль, 5% выход) в виде неразделимой смеси. Указан ную смесь использовали как есть в последующих стадиях.
S3-2a S3-2b S3-3a
Синтез 2-(2-(диметиламино)этокси)-6-фторпиримидин-4-амина (S3-3a) 7н. аммиак в MeOH (0,352 мл, 2,461 ммоль) добавляли к раствору 2-((4,6-дифторпиримидин-2-ил)окси)-N,Nдиметилэтанамина (S3-2a) (0,5 г, 2,461 ммоль) и 2-((2,6-дифторпиримидин-4-ил)окси)-N,Nдиметилэтанамина (S3-2b) (0,045 г, 0,221 ммоль) в метаноле (3 мл). Реакционную смесь затем нагревали до 70°С. Через 30 мин нагревания образовался белый осадок. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли с дихлорметаном и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 3 дополнительных раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этилацетата и гептана с получением указанного в заголовке соединения S3-3a (0,246 г, 1,230 ммоль, 50% выход).
Синтез 6-фтор-2-(оксетан-3-илокси)пиримидин-4-амина (INT-9a) и 4-фтор-6-(оксетан-3-илокси)пиримидин-2-амина (INT-9b).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как 2-(2-(диметиламино)этокси)-6-фторпиримидин-4-амин (S3-3a), заменяя оксетан-3-олом 2-(диметиламино)этанол. Реакционную смесь нагревали до 45°С и продукт выделяли с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения INT-9a (0,266 г, 1,437 ммоль, 62% выход). Небольшое количество 4-фтор-6-(оксетан-3-илокси)пиримидин-2-амина (INT-9b) также выделяли в виде побочного про дукта.
- 75 037299
Синтез (рац)-6-фтор-2-((1-метилпиперидин-3-ил)окси)пиримидин-4-амина (INT-10).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как 2-(2-(диметиламино)этокси)-6-фторпиримидин-4-амин (S3-3a) заменяя 1-метилпиперидин-3-олом 2-(диметиламино)этанол. Реакционную смесь нагревали до 45°С и продукт выделяли с помощью хроматографии на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения INT-10 (20 мг, 41% выход) в виде бесцветного масла.
MS m/z (M+H): 227,0.
Синтез 6-фтор-2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиримидин-4-амина (INT-11).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как 2-(2-(диметиламино)этокси)-6-фторпиримидин-4-амин (S3-3a), заменяя 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанолом 2-(диметиламино)этанол. Реакционную смесь нагревали до 45°С и продукт выделяли с помощью хроматографии на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения INT-11 (60 мг, 51,6%) в виде бесцветного липкого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 2,34 (s, 3H), 2,34-2,36 (m, 1H), 2,50-2,54 (m, 6Н), 2,55-2,65 (m, 3H), 4,25 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 5,63 (s, 1Н), 7,19 (br s, 2Н).
MS m/z (M+H): 256,2.
Синтез (R)-6-фтор-2-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиримидин-4-амина (INT-12).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как 2-(2-(диметиламино)этокси)-6-фторпиримидин-4-амин (S3-3a), заменяя (R)-1-метилпирролидин-3-олом 2-(диметиламино)этанол. Реакционную смесь нагревали до 45°С и продукт выделяли с помощью хроматографии на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения INT-12 (60мг, 51,6%) (140 мг, 70%) в виде бело го твердого вещества.
MS m/z (M+H): 213,1.
Синтез 4,6-дифтор-2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиримидина (INT-13) и 2,4-дифтор-6-((3метилоксетан-3-ил)метокси)пиримидина (INT-14).
В 20 мл виале (3-метилоксетан-3-ил)метанол (0,744 мл, 7,46 ммоль), карбонат цезия (2,430 г, 7,46 ммоль) и 2,4,6-трифторпиримидин (S3-1) (1 г, 7,46 ммоль) растворяли в 10 мл сухого THF с получением бесцветной суспензии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, выливали в насыщенный бикарбонат натрия (водн.) и экстрагировали 3 раза с дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, декантировали, концентрировали на силикагеле и очищали с помощью хроматографии (0-100% этилацетат в гептане) с получением неразделимой 1,3:1 смеси изомеров INT-13 и INT-14, с преобладанием 4,6-дифтор-2-((3-метилоксетан-3ил)метокси)пиримидина INT-13. Смесь использовали как есть для последующих стадий.
- 76 037299
Синтез 6-фтор-2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиримидин-4-амина (INT-15a) и 4-фтор-6-((3метилоксетан-3-ил)метокси)пиримидин-2-амина (INT-15b).
В 20 мл виале смесь, выделенную выше, нагревали до 40°С в течение ночи в 10 мл 7н. NH3 в метаноле. После завершения реакционную смесь охлаждали и концентрировали на силикагеле при пониженном давлении. 6-Фтор-2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиримидин-4-амин (INT-15a) выделяли с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в гептане) в виде более полярной фракции (0,557 г, 2,6 ммоль, 35,0% выход). Небольшое количество 4-фтор-6-((3-метилоксетан-3ил)метокси)пиримидин-2-амина (INT-15b) также выделяли в виде побочного продукта.
Синтез 4,6-дифтор-2-(2-метоксиэтокси)пиримидина (INT-16) и 2,4-дифтор-6-(2-метоксиэтокси) пиримидина (INT-17).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как 4,6-дифтор-2-((3метилоксетан-3-ил)метокси)пиримидин (INT-13), заменяя 2-метоксиэтанолом (3-метилоксетан-3ил)метанол. Это привело к получению неразделимой смеси (1:1) указанных в заголовке соединений INT-17 и INT-16 в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,24 (s, 1Н), 6,15 (s, 1Н), 4,50 (m, 2Н), 4,48 (m, 2Н), 3,71 (m, 4Н), 3,39 (s, 6H).
Синтез 4-фтор-6-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-амина (INT-18) и 6-фтор-2-(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-амина (INT-19).
В 20 мл виале смесь (1:1) 2,4-дифтор-6-(2-метоксиэтокси)пиримидина (INT-17) и 4,6-дифтор-2-(2метоксиэтокси)пиримидина (INT-16) затем нагревали до 65°С в 10 мл 30% NH3 в воде. После завершения реакционную смесь охлаждали, экстрагировали трижды с дихлорметаном и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия. Органическую фракцию затем концентрировали на силикагеле и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в гептане) с получением указанных в заголовке соединений:
INT-18: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 5,62 (1Н), 5,09 (br s, 2H), 4,40 (m, 2Н), 3,69 (m, 2Н), 3,39 (s, 3H) и
INT-19: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 5,67 (1Н), 5,10 (br s, 2Н), 4,42 (m, 2Н), 3,67 (m, 2Н), 3,40 (s, 3H) в виде отдельных фракций.
Синтез (S)-2,4-дифтор-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидина (INT-20) и (S)-4,6-дифтор-2((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидина (INT-21) (1,00:0,77).
Указанные в заголовке соединения синтезировали аналогичным образом, как 4,6-дифтор-2-((3метилоксетан-3-ил)метокси)пиримидин (INT-13), заменяя (S)-тетрагидрофуран-3-олом (3-метилоксетан3-ил)метанол. Неразделимую смесь (S)-2,4-дифтор-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидина (INT-20) и (S)-4,6-дифтор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидина (INT-21) (1,00:0,77) выделяли и использовали непосредственно на следующей стадии.
- 77 037299 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,19 (s, 1H), 6,17 (s, 1Н), 5,60 (m, 1Н), 5,47 (m, 1Н), 3,98 (m, 4Н), 3,91 (m, 4Н), 2,27 (m, 2Н), 2,24 (m, 2Н).
Синтез (S)-4-фтор-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-амина (INT-22) и (S)-6-фтор-2((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-4-амина (INT-23) (1,00:0,77).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как 4-фтор-6-(2метоксиэтокси)пиримидин-2-амин (INT-18) и 6-фтор-2-(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-амин (INT-19) с получением смеси указанных в заголовке соединений:
INT-22: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,04 (br s, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,44 (m, 1H), 3,84-3,72 (m, 4H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,97-1,95 (m, 1H) и
INT-23: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,23 (brs, 2Н), 5,63 (s, 1Н), 5,31 (m, 1Н), 3,83-3,71 (m, 4Н), 2,17-2,12 (m, 1Н), 1,95-1,92 (m, 1H), которые разделяли с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в гептане).
Синтез (R)-2,4-дифтор-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидина (INT-24) и (R)-4,6-дифтор-2((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидина (INT-25) (1,3:1).Указанных в заголовке соединений синтезировали аналогичным образом, как 4,6-дифтор-2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиримидин (INT-13), заменяя (R)-тетрагидрофуран-3-олом (3-метилоксетан-3-ил)метанол. Неразделимую смесь (R)-2,4дифтор-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидина (INT-24) и (R)-4,6-дифтор-2-((тетрагидрофуран-3ил)окси)пиримидина (INT-25) (1,3:1) выделяли и использовали непосредственно на следующей стадии.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,19 (s, 1H), 6,17 (s, 1Н), 5,60 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 3,91 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 2H).
Синтез (R)-4-фтор-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-амина и (R)-6-фтор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-4-амина (1,3:1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как 4-фтор-6-(2метоксиэтокси)пиримидин-2-амин (INT-18) и 6-фтор-2-(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-амин (INT-19), начиная со смеси (R)-2,4-дифтор-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидина (INT-24) и (R)-4,6-дифтор2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидина (INT-25) с получением смеси указанных в заголовке соединений:
INT-26: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,64 (s, 1Н), 5,43 (m, 1Н), 5,13 (br s, 2Н), 4,05-3,88 (m, 4Н), 2,18-2,16 (m, 2Н) и
INT-27: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,61 (s, 1Н), 5,49 (m, 1Н), 5,10 (br s, 2Н), 3,96-3,86 (m, 4Н), 2,21-2,11 (m, 2Н), которую разделяли с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в гептане).
Схема 4
- 78 037299
S4-Стадия 1. Синтез N-трет-бутил-6-хлор-2-йод-пиримидин-4-амина (S4-2).
К перемешиваемому раствору гидрида натрия (122 мг, 5,1 ммоль) и 2-метилпропан-2-амина (399 мг, 5,4 ммоль) в тетрагидрофуране (15,0 мл) добавляли 4,6-дихлор-2-йод-пиримидин (S4-1) (1,0 г, 3,6 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2-5% смеси этилацетат/петролейный эфир с получением указанного в заголовке соединения S4-2 (480 мг, 42,3%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS m/z (M+H): 312,0.
S4-Стадия 2. Синтез (рац)-N-трет-бутил-6-хлор-2-[(1-метил-3-пиперидил)окси]пиримидин-4-амина (S4-3).
К раствору гидрида натрия (18 мг, 0,7 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляли (рац)-1метилпиперидин-3-ол (85 мг, 0,7 ммоль) и N-трет-бутил-6-хлор-2-йод-пиримидин-4-амин (S4-2) (200 мг, 0,6 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с использованием 5% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения S4-3 (100 мг, 52%) в виде клейкой жидкости.
MS m/z: 299,1 (М+Н).
S4-Стадия 3. Синтез (рац)-6-хлор-2-[(1-метил-3-пиперидил)окси]пиримидин-4-амина (S4-4).
К перемешиваемому раствору (рац)-N-трет-бутил-6-хлор-2-[(1-метил-3-пиперидил)окси]пиримидин-4-амина (S4-3) (25 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (6,0 мл), добавляли серную кислоту (4,1 мг, 0,04 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь подщелачивали водным раствором аммиака и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения S44 (10 мг, 49%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,33-1,34 (m, 2Н), 1,42-1,51 (m, 1Н), 1,67-1,71 (m, 1Н), 1,87-1,89 (m, 1Н), 1,99-2,02 (m, 2Н), 2,15 (s, 3H), 2,75-2,81 (m, 1Н), 4,81-4,87 (m, 1Н), 6,08 (s, 1Н), 7,12 (br s, 2Н).
MS m/z: 243,1 (М+Н).
Синтез (R)-6-хлор-2-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиримидин-4-амина (INT-28).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как (рац)-6-хлор-2-[(1метил-3-пиперидил)окси]пиримидин-4-амин (S4-4), заменяя (R)-1-метилпирролидин-3-олом (рац)-1- 79 037299 метилпиперидин-3-ол на Стадии 2 синтеза S4-4 с получением указанного в заголовке соединения INT-28 (90 мг, 58%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,76-1,80 (m, 1Н), 2,20-2,27 (m, 1Н), 2,31 (s, 3H), 2,43-2,45 (m, 1Н),
2,62-2,65 (m, 1Н), 2,71-2,75 (m, 1Н), 2,83-2,88 (m, 1Н), 5,19-5,22 (m, 1Н), 6,10 (s, 1Н), 7,13 (br s, 2H).
MS m/z (M+H): 229,1.
Схема 5
S5-1
S5-2
S5-Стадия 1. Синтез 2,6-дихлор-N-(4-метоксибензил)пиримидин-4-амина (S5-2).
К раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (2,0 г, 0,01 ммоль) в трет-бутаноле (5,0 мл) триэтиламин (2,2 г, 0,02 моль) и п-метоксибензиламин (1,6 г, 0,012 моль) добавляли при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество разбавляли дихлорметаном и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии 1-10% этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения S5-2 (650 мг, 17%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 3,72 (s, 3H), 4,42 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 6,54 (s, 1Н), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (d J=8,8 Гц, 2Н), 8,51 (brs, 1Н).
MS m/z (M+H): 284,3.
C! NaH \ N\7^-NHPMB
I 11 ------------- /-N
CWN NHPMB
S5-2S5-3
S5-Стадия 2. Синтез 6-хлор-N-(4-метоксибензил)-2-(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-амина (S5-3).
К раствору 2,6-дихлор-N-(4-метоксибензил)пиримидин-4-амина (S5-2) (750 мг, 2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (15,0 мл) гидрид натрия (76,02 мг, 3,2 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. К полученной смеси добавляли 2-этоксиэтанол (241,01 мг, 3,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 12 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли ледяной водой (30,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50,0 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии 20% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения S5-3 (550 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 3,26 (s, 3H), 3,57 (t, J=4,7 Гц, 2Н), 3,72 (s, 3H), 4,29 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 4,42 (br s, 2Н), 6,20 (s, 1Н), 6,89 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,23 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 8,09 (br s, 1Н).
MS m/z (M+H): 324,1.
S5-3 S5-4
S5-Стадия 3. Синтез 6-хлор-2-(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-амина (S5-4).
Раствор 6-хлор-N-(4-метоксибензил)-2-(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-амина (S5-3) (350 мг, 1,1 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) охлаждали до 0°С и серную кислоту (212,05 мг, 2,1 ммоль) добавляли при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь гасили раствором аммиака и экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Органический слой промывали 2x50 мл водой, с последующим добавлением 20 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения S5-4 (200 мг, 89%) в виде
- 80 037299 белого твердого вещества.
MS m/z (M+H): 204,1.
Синтез 6-хлор-2-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси)пиримидин-4-амина (INT-29).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как 6-хлор-2-(2метоксиэтокси)пиримидин-4-амин (S5-4), заменяя 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанолом 2-метоксиэтанол на S5-Стадии 2 с получением 6-хлор-2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиримидин-4-амина INT-29 (120 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.
MS m/z (M+H): 272,3.
Схема 6
S6-1 S6-2
S6-Стадия 1. Синтез 4,6-дихлор-2-йод-пиримидина (S6-2).
К раствору 4,6-дихлорпиримидин-2-амина (S6-1) (5,0 г, 30,5 ммоль) в тетрагидрофуране (40,0 мл), йод ид меди(I) (5,8 г, 30,5 ммоль), дийодметан (41,6 г, 155,5 ммоль) и изоамилнитрит (10,7 г, 91,4 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После завершения ее фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растворяли в этилацетате (60 мл) и промывали водой (2x30 мл) с последующим промыванием солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 10% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения S6-2 (4,2 г, 50%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,38 (s, 1H).
S6-Стадия 2. Синтез 6-хлор-2-йод-N-(4-метоксибензил)пиримидин-4-амина (S6-3).
К раствору 4,6-дихлор-2-йод-пиримидина (S6-2) (2,0 г, 7,3 ммоль) в трет-бутаноле (20,0 мл) триэтиламин (1,47 г, 14,5 ммоль) и п-метоксибензиламин (1,0 г, 7,3 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (20,0 мл) и органический слой промывали водой (2x10 мл) с последующим промыванием насыщенным солевым раствором (1x10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с 10% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения S6-3 (1,8 г, 65%) в виде беловатого твердого вещества.
MS m/z (M+H): 376,1.
- 81 037299
NHPMB NHPMB
PdCI2dppf, CO(g)
I^^N^CI MeOH -°^N Cl
О
S6-3 S6-4
S6-Стадия 3. Синтез метил-4-хлор-6-((4-метоксибензил)амино)пиримидин-2-карбоксилата (S6-4).
К раствору 6-хлор-2-йод-N-(4-метоксибензил)пиримидин-4-амина (S6-3) (1,0 г, 2,6 ммоль) в метаноле (8,0 мл) триэтиламин (1,1 мл, 8,0 ммоль) и дихлорметановый комплекс дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (108,6 мг, 0,1 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере CO(g) в течение 5 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (20,0 мл) и органический слой промывали водой (2x10 мл) с последующим промыванием солевым раствором (1x10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя в 5% этилацетате в гексане, с получением указанного в заголовке соединения S6-4 (800 мг, 97%) в виде коричневой жидкости.
MS m/z (M+H): 308,2.
S6-Стадия 4. Синтез метил-4-амино-6-хлорпиримидин-2-карбоксилата (S6-5).
Метил-4-хлор-6-((4-метоксибензил)амино)пиримидин-2-карбоксилат (S6-4) (400 мг, 1,3 ммоль) охлаждали до 0°С и трифторуксусную кислоту (0,2 мл, 6,5 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,2 мл, 6,5 ммоль) добавляли при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (20,0 мл). Органический слой промывали 2x10 мл водой с последующим промыванием 10 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с 1% метанолом в хлороформе с получением указанного в заголовке соединения S6-5 (110 мг, 45%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 3,81 (s, 3H), 6,51 (s, 1H), 7,57 (brs, 2H).
Схема 7
Ί к2со3, νη2 ϊ
А 1 7л” А 1
Η2Ν^Ν^Ρ 1'4-диоксан Η
ДМФА 2Η
S7-1S7-2
S7-Стадия 1. Синтез N4-трет-бутил-6-фторпиримидин-2,4-диамина (S7-2).
В герметичной пробирке к раствору 4,6-дифторпиримидин-2-амина (1,0 г, 7,6 ммоль) в 1,4-диоксане/диметилформамиде (20,0 мл, 1:1) добавляли карбонат калия (1,6 г, 11,9 ммоль) и третбутиламин (1,7 г, 23,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество разбавляли ледяной водой (10,0 мл), после чего образовалось твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения
- 82 037299
S7-2 (1,2 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества. MS m/z (M+H): 185,1.
S7-Стадия 2. Синтез N-трет-бутил-6-фтор-2-йод-пиримидин-4-амина (S7-3).
К раствору N4-трет-бутил-6-фторпиримидин-2,4-диамина (S7-2) (2,1 г, 11,4 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) йодид меди(I) (3,0 г, 15,7 ммоль), дийодметан (3,16 мл, 39,2 ммоль) и изоамилнитрит (5,0 мл, 34,2 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали через целит и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения S7-3 (1,5 г, 45%) в виде коричневой маслянистой жидкости.
MS m/z (M+H): 296,0.
S7-Стадия 3. Синтез метил-4-(трет-бутиламино)-6-фторпиримидин-2-карбоксилата (S7-4).
К раствору N-трет-бутил-6-фтор-2-йод-пиримидин-4-амина (S7-3) (1,5 г, 5,1 ммоль) в метаноле (20,0 мл), PdCl2(dppf) (0,33 г, 0,4 ммоль) и триэтиламин (0,8 г, 7,6 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере 20 psi CO в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения S7-4 (800 мг, 69%) в виде коричневой жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,39 (s, 9Н), 3,83 (s, 3H), 6,20 (s, 1Н), 7,72 (br s, 1Н).
MS m/z (M+H): 228,1.
S7-Стадия 4. Синтез (4-(трет-бутиламино)-6-фторпиримидин-2-ил)метанола (S7-5).
К раствору метил-4-(трет-бутиламино)-6-фторпиримидин-2-карбоксилата (S7-4) (800 мг, 3,5 ммоль) в метаноле (20,0 мл) боргидрид натрия (1,3 г, 35,2 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество растворяли в воде (10,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10,0 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения S7-5 (600 мг, 86%) в виде беловатой жидкости.
MS m/z (M+H): 200,1.
S7-Стадия 5. Синтез N-(трет-бутил)-6-фтор-2-(йодметил)пиримидин-4-амина (S7-6).
К раствору (4-(трет-бутиламино)-6-фторпиримидин-2-ил)метанола (S7-5) (600 мг, 3,0 ммоль) в дихлорметане (20,0 мл) добавляли имидазол (512 мг, 7,5 ммоль) и трифенилфосфин (1,6 г, 6,0 ммоль) с последующим добавлением порциями йода (382 мг, 1,5 ммоль) при 25°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь гасили насыщенным раствором тиосульфита натрия (3,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением
- 83 037299 указанного в заголовке соединения S7-6 (400 мг, 43%) в виде вязкого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,39 (s, 9H), 4,22 (s, 2H), 5,89 (s, 1Н), 7,45 (br s, 1Н).
S7-Стадия 6. Синтез N-(трет-бутил)-6-фтор-2-(пиперидин-1-илметил)пиримидин-4-амина (S7-7).
К раствору пиперидина (82,6 мг, 0,97 ммоль) в ацетонитриле (5,0 мл) добавляли карбонат калия (220 мг, 1,6 ммоль) с последующим добавлением N-(трет-бутил)-6-фтор-2-(йодметил)пиримидин-4амина (S7-6) (250 мг, 0,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (10,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения S7-7 (170 мг, 79%) в виде бледно-зеленой жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,33-1,36 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,44-1,50 (m, 4H), 2,44-2,46 (m, 4H), 3,37 (s, 2H), 5,90 (s, 1Н), 7,26 (brs, 1H).
S7-Стадия 7. 6-Фтор-2-(пиперидин-1-илметил)пиримидин-4-амин (S7-8).
К раствору N-(трет-бутил)-6-фтор-2-(йодметил)пиримидин-4-амина (S7-7) (170 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (15,0 мл) концентрированную H2SO4 (0,3 мл) добавляли при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения дихлорметан декантировали и к полученному клейкому твердому веществу добавляли несколько капель раствора NH3 с последующим добавлением азеотропной перегонкой с использованием толуола (2x5 мл), с получением неочищенного продукта. Твердое вещество растирали с 10% метанолом в хлороформе (4 х5 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения S7-8 (120 мг, 95%) в виде беловатого твердого вещества.
MS m/z (M+H): 211,1.
Схема 8
S8-Стадия 1. Синтез (S)-(3-хлор-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-10-ил)метилметансульфоната (S8-2).
К перемешиваемому раствору (S)-3-хлор-10-(гидроксиметил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (INT-1) (50 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) до
- 84 037299 бавляли триэтиламин (0,86 мл, 0,4 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,24 мл, 0,2 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество разбавляли ледяной водой, и образовывалось твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением соединения S8-2 (50 мг, 81%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 3,18 (s, 3H), 3,42-3,43 (m, 1Н), 3,85-3,90 (m, 2Н), 4,09-4,13 (m, 1Н), 4,28-4,32 (m, 1Н), 7,13 (brs, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,34 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 9,16 (d, J=8,8 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 412,2.
S8-Стадия 2. Синтез (S)-10-(азидометил)-3-хлор-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-Г]хинолин-8-она (S8-3).
К перемешиваемому раствору (S)-(3-хлор-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-Г]хинолин-10-ил)метилметансульфоната (S8-2) (50,0 мг, 0,1 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл) добавляли азид натрия (15,78 мг, 0,2 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 10 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество разбавляли ледяной водой, после чего образовались твердые вещества. Полученные твердые вещества фильтровали и сушили с получением соединения S8-3 (30 мг, 69%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 3,37-3,51 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 7,15 (br s, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,33 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 9,17 (d, J=8,8 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 359,1.
S8-Стадия 3. Синтез (S)-10-(азидометил)-3-((6-фторпиримидин-4-ил)амино)-9,10,11,12-тетрагидро8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-Г]хинолин-8-она (S8-4).
Раствор (S)-10-(азидометил)-3-хлор-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-8-она (S8-3) (200 мг, 0,5 ммоль) в 1,4-диоксане (6,0 мл) недолго дегазировали путем применения вакуума и затем продували азотом. К нему последовательно добавляли 6-фторпиримидин-4-амин (75,4 мг, 0,7 ммоль), Pd2(dba)3 (50,9 мг, 0,06 ммоль), Xantphos (32,1 мг, 0,06 ммоль) и карбонат цезия (541,9 мг, 1,6 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали снова и перемешивали при 90°С в течение 10 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество промывали водой с последующим промыванием 5% метанолом в дихлорметане с получением соединения S8-4 (80 мг, 32%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 3,42-3,55 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 1Н), 3,76-3,80 (m, 1Н), 7,07 (br s, 1Н), 7,69 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,17 (brs, 1Н), 8,26 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,58 (br s, 1Н), 9,07 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 10,92 (brs, 1H).
S8-Стадия 4. Синтез (S)-трет-бутил-((3-((6-фторпиримидин-4-ил)амино)-8-оксо-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-10-ил)метил)карбамата (S8-5).
К перемешиваемому раствору (S)-10-(азидометил)-3-((6-фторпиримидин-4-ил)амино)-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (S8-4) (150 мг, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (2:1) (6,0 мл) добавляли трифенилфосфин (270 мг, 1,0 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество промывали с диэтиловым эфиром с последующим промыванием 5% метанолом в дихлорметане с получением неочищенного (R)-10-(аминометил)-3-((6-фторпиримидин-4-ил)амино)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино- 85 037299
[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (100 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. Выделенное неочищенное вещество растворяли в диметилформамиде (5,0 мл) и триэтиламине (86 мг, 0,7 ммоль) и добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (106 мг, 0,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения S8-5 (20 мг, 11% за 2 стадии) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z (M+H): 510,1.
Синтез 6-фтор-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиримидин-4-амина (INT-30).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как 6-фтор-2-(пиперидин1-илметил)пиримидин-4-амин (S7-8), заменяя 1-метилпиперазином пиперидин на S7-Стадии 6, с получением указанного в заголовке соединения INT-30 (120 мг, 88%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) (D2O обмен): δ 2,29 (s, 3H), 2,52-2,65 (m, 8Н), 3,36 (s, 2Н), 5,90 (s, 1Н), 7,12 (brs, 2Н).
MS m/z (M+H): 226,2.
Синтез 4-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амина (INT-31).
В 10 мл круглодонной колбе 4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-амин (0,047 г, 0,285 ммоль) и 1-метилпиперазин (0,032 мл, 0,285 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь нагревали до 65°С и через 1 ч реакционная смесь становилась мутной. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали на силикагеле и хроматографировали с 8:1 MeOH/NH4OH в дихлорметане (0-10%) с получением указанного в заголовке соединения INT-31 (0,057 г, 0,251 ммоль, 88% выход).
N^N К2СО3 N^N I
F^^^^F H2N 1,4-диоксан F
INT-32
Синтез N1-(6-фторпиримидин-4-ил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамина (INT-32).
В 10 мл круглодонной колбе 4,6-дифторпиримидин (0,305 г, 2,63 ммоль) и K2CO3 (0,363 г, 2,63 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (5 мл) с получением бесцветной суспензии. К ней добавляли N1,N1-диметилэтан-1,2-диамин (0,287 мл, 2,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали на силикагеле и хроматографировали с 8:1 MeOH/NH4OH в дихлорметане (0-10%) с получением указанного в заголовке соединения INT-32 (0,290 г, 1,577 ммоль, 60% выход).
INT-33
Синтез 6-фтор-N-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-амина (INT-33).
В 10 мл круглодонной колбе 4,6-дифторпиримидин (.35 мл, 4,13 ммоль) и основание Хунига (0,722 мл, 4,13 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 2-метоксиэтанамин (0,322 мл, 4,13 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали на силикагеле, очищали с помощью хроматографии (0-100% этилацетат в гептане) с получением указанного в заголовке соединения INT-33 (0,318 г, 1,859 ммоль, 45% выход).
- 86 037299
Синтез 2,4-дихлор-6-(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазина (INT-34).
К 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазину (662 мг, 3,59 ммоль) в 4 мл THF при 0°С добавляли основание Хунига (732 мкл, 4,19 ммоль) с последующим добавлением по каплям пирролидина (100 мкл, 1,197 ммоль) в 2 мл THF. Реакционную смесь перемешивали при 0°С. ЖХМС через 1 ч показала требуемую массу в виде основного пика и небольшое количество дипирролидинового аддукта. Неочи щенную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии (0-25% этилацетат/гептаны) с получением указанного в заголовке соединения INT-34 ммоль, 85% выход) в виде белого твердого вещества.
MS m/z: 219,1 [М+Н].
на силикагеле (223 мг, 1,018
Синтез 4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)морфолина (INT-35).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как
2,4-дихлор-6(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин (INT-34), заменяя морфолином пирролидин, с получением указанного в заголовке соединения INT-35 в виде белого твердого вещества.
MS m/z: 235,1 [М+Н].
Синтез 2,4-дихлор-6-(пиперидин-1-ил)-1,3,5-триазина (INT-36).
К 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазину (300 мг, 1,627 ммоль) и карбонату натрия (259 мг, 2,440 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (8 мл) при 0°С с последующим добавлением пиперидина (163 мкл, 1,627 ммоль). Реакционная смесь становилась мутной в течение нескольких минут. ЖХМС через 1 ч показала требуемую массу основного продукта и некоторое количество аддукта ди-присоединения побочного продукта. Неочищенное вещество фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гептаны) с получением смеси указанного в заголовке соединения (INT-36, основное) и ди-аддукт (побочное).
ЖХМС m/z: 233,0 [М+Н].
Синтез 4,6-дихлор-N,N-диметил-1,3,5-триазин-2-амина (INT-37).
К 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазину (300 мг, 1,627 ммоль) и карбонату цезия (689 мг, 2,115 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли диметиламин (1 М в THF (813 мкл, 1,627 ммоль)) по каплям при 0°С. Через 45 мин ЖХМС показала требуемую массу основного продукта и некоторое количество аддукта диприсоединения. Неочищенную смесь фильтровали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гептаны) с получением 144 мг смеси, состоящей преимущественно из указанного в заголовке соединения INT-37, и некоторого количества нежелательного 6-хлор-N2,N2,N4,N4-тетраметил1,3,5-триазин-2,4-диамина. Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Cl CI N^N NaHCO3 N^N и 1 Л Л
CI^N^CI Me0H ^O^N^CI
I NT-38
- 87 037299
Синтез 2,4-дихлор-6-метокси-1,3,5-триазина (INT-38).
К 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (300 мг, 1,627 ммоль) в MeOH (32,500 мл) добавляли бикарбонат натрия (137 мг, 1,627 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным NaCl (водн.), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения INT-38 (271 мг, 1,506 ммоль, 93% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,14 (s, 3H).
Синтез 2,4-дихлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5-триазина (INT-39).
К 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазину (150 мг, 0,813 ммоль) и карбонату цезия (583 мг, 1,789 ммоль) в THF (8 мл) при 0°С добавляли 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (120 мг, 0,813 ммоль) одной порцией. К ним добавляли 2,2 экв. (313 мкл) основания Хунига. ЖХМС через 2 ч показала требуемую массу в виде основного пика. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетат/гептаны) с получением указанного в заголовке соединения INT-39 (123 мг, 0,482 ммоль, 59,3% выход) в виде белого твердого вещества.
MS m/z: 254,8 [М+Н].
Синтез 2,4-дихлор-6-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1,3,5-триазина (INT-40).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как 2,4-дихлор-6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин (INT-39), заменяя гидрохлоридом 3,3-дифторпиперидина гидрохлорид 3,3-дифторпирролидина, с получением указанного в заголовке соединения INT-40.
MS m/z: 268,9 [М+Н].
Синтез (R)-2-хлор-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2Цхинолин-3-ил)амино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (INT-41).
В 20 мл виале (R)-этил-2-хлор-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (I-18) (0,112 г, 0,232 ммоль) добавляли к 5 мл раствору 4:1 метанол/вода. Добавляли LiOH (0,371 мл, 0,371 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 35°С. После завершения добавляли HCl (0,371 мл, 0,371 ммоль) и продукт осаждали из раствора. Реакционную смесь фильтровали и твердые вещества промывали ледяной водой и сушили под вакуумом с получением соединения INT-41 (0,103 г, 0,226 ммоль, 98% выход).
ς р <1?° r^VS\^ Pd2(dba)3, К2СО3 -S=O
JL JL/ NH DavePhos INH
N \ I ----------------------* N^N N I \ J.
Ϊ J Z N—1,4-dioxane L Ji''
H2N^^ BocN 2H
INT-2 INT-42
Синтез (R)-трет-бутил-10-метил-3-((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)амино)-8-оксо-10,11дигидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-12(9Н)-карбоксилата (INT-42).
К раствору (R)-трет-бутил-3-амино-10-метил-8-оксо-10,11-дигидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-12(9Н)-карбоксилата (INT-2) (100,0 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) 4-хлор-2метилсульфонил-пиримидин (58,0 мг, 0,3 ммоль) и карбонат калия (102,4 мг, 0,7 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Полученный раствор недолго дегазировали путем применения вакуума и затем продували азотом трижды. Наконец, Pd2(dba)3 (45,9 мг, 0,05 ммоль) и DavePhos (2,5 мг, 0,01 ммоль) добавляли при комнатной температуре и смесь дополнительно дегазировали. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли во- 88 037299 дой (10,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 раза, 10,0 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали препаративной с получением соединения INT-42 (45 мг, 32%) в виде коричневого твердого вещества.
MS m/z: 555,2 (М+Н).
ci ci
INT-43a INT-43b
Синтез 4-амино-2-хлор-N-(4-метоксибензил)пиримидин-5-карбоксамида (INT-43b).
К перемешиваемому раствору 2,4-дихлор-N-[(4-метоксифенил)метил]пиримидин-5-карбоксамида (INT-43a, 500 мг, 1,6 ммоль, полученного в соответствии с процедурой, описанной в WO 2011/090760 А1) в THF (5 мл) добавляли аммиак (1 мл, 24,03 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой с последующим промыванием солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 1 (440 мг, 85% выход) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 3,71 (s, 3H), 4,35 (d, J=6 Гц, 2Н), 6,88 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,23 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 8,22 (s, br, 2Н), 8,54 (s, 1Н), 9,09 (d, J=5,7 Гц, 1H).
ci N^N
INT-5 INT-43b INT-43
Синтез (R)-2-хлор-N-(4-метоксибензил)-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (INT-43).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-1, заменяя INT-43b 5-фтор-2-нитроанилин и (R)-3-бром-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-оном (INT-5) (R)-3-хлор-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он. Нагревание осуществляли традиционным образом при 100°С в течение 6 ч (а не с использованием микроволнового излучения). Это привело к получению (R)-2-хлор-N-(4метоксибензил)-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-5-карбоксамида INT-43 (141 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z (M+H): 574,1.
INT-43 INT-44
Синтез (R)-2-хлор-N-(4-метоксибензил)-4-(метил(10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (INT-44).
К перемешиваемому раствору (R)-2-хлор-N-(4-метоксибензил)-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (INT-43) (180 мг, 0,3 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл) добавляли карбонат калия (86,66 мг, 0,6 ммоль), йодид калия (10,4 мг, 0,06 ммоль) и метилйодид (66,7 мг, 0,5 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, неочищенный продукт разбавляли водой и образованные твердые вещества фильтровали и промывали водой, затем сушили под вакуумом с получением соединения INT-44 (120 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z (М+Н): 588,4.
- 89 037299
Синтез 4-хлор-6-(2-метоксиэтокси) пиримидин-2-амина (INT-45).
К раствору 4,6-дихлорпиримидин-2-амин (1,0 г, 6,1 ммоль) в тетрагидрофуране (20,0 мл) добавляли гидрид натрия (175,6 мг, 7,3 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-метоксиэтанол (556,8 мг, 7,3 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (2x50 мл) и промывали солевым раствором (50,0 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1 (900 мг, 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 3,27 (s, 3H), 3,58-3,61 (m, 2Н), 4,33-4,35 (m, 2Н), 6,08 (s, 1H), 6,96 (br s, 2H).
MS m/z (M+H): 204,1.
Синтез 4-хлор-6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]пиримидин-2-амина (INT-46).
К суспензии гидрида натрия (13,4 мг, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол (43,9 мг, 0,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор 4,6-дихлорпиримидин-2-амина (50 мг, 0,3 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл) добавляли к реакционной смеси при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром с получением соединения 1 (20 мг, 24%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,11 (s, 3H), 2,26 (brs, 4H), 2,41 (brs, 4H), 2,58-2,61 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 4,29-4,32 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 6,06 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 6,99 (br s, 2Н).
MS m/z (M+H): 272,1.
Синтез (R)-10-(аминометил)-3-хлор-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-8-она (INT-47).
К перемешиваемому раствору (S)-10-(азидометил)-3-хлор-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (S8-3) (50 мг, 0,1 ммоль) в воде/тетрагидрофуране (1:3, 4,0 мл) добавляли трифенилфосфин (146 мг, 0,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество промывали диэтиловым эфиром с получением соединения INT-47 (35 мг, 76%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS m/z (M+H): 333,2.
Синтез (S)-3-хлор-10-((диметиламино)метил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (INT-48).
К раствору (R)-10-(аминометил)-3-хлор-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-8-она (10,0 мг, 0,03 ммоль) (INT-47) в метаноле (4,0 мл) добавляли формальдегид (0,01 мл, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли уксусную кислоту (1,0 мкл) и цианоборгидрид натрия (1,9 мг, 0,03 ммоль) и перемешивание продолжали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой
- 90 037299 промывали водой с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, с использованием 5% метанола в дихлорметане как элюента, с получением соединения INT-48 (7,0 мг, 64%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 2,21 (s, 6Н), 2,33-2,35 (m, 2Н), 3,37-3,45 (m, 1Н), 3,53-3,62 (m, 1Н), 3,63-3,70 (m, 1Н), 7,07 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 7,62 (br s, 1Н), 7,70 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 9,19 (d, J=9,2 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 361,3.
S8-2 INT-49
Синтез (S)-3-хлор-10-(йодметил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-8-она (INT-49).
К перемешиваемому раствору метансульфоната (S)-(3-хлор-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-10-ил)метила (S8-2) (140 мг, 0,3 ммоль) в ацетоне (5,0 мл) добавляли йодид натрия (506,46 мг, 3,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество разбавляли ледяной водой, после чего образовались твердые вещества. Твердые вещества фильтровали и сушили с получением соединения INT-49 (135 мг, 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 3,20-3,24 (m, 1Н), 3,31-3,35 (m, 1Н), 3,42-3,45 (m, 1Н), 3,68-3,71 (m, 1Н), 3,86-3,89 (m, 1Н), 7,18 (brs, 1Н), 7,74 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,33 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 9,18 (d, J=8,8 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 444,2.
INT-49 I NT-50
Синтез (R)-3-хлор-10-((метиламино)метил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (INT-50).
Смесь (S)-3-хлор-10-(йодметил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (INT-49) (20 мг, 0,05 ммоль) и метиламина (2 М в THF) (1,8 мл, 4 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ТСХ с получением соединения INT-50 (6,0 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 2,25 (s, 3H), 2,52-2,54 (m, 2Н), 3,22-3,25 (m, 1Н), 3,32-3,35 (m, 1Н), 3,55-3,60 (m, 1Н), 7,14 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,23 (br s, 1H), 9,24 (d, J=9,2 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 347,1.
PMB
S1-12 INT-51
Синтез (R)-6-хлор-N-(4-метоксибензил)-4-(( 10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)никотинамида (INT-51).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-1, заменяя 4-амино6-хлор-N-(4-метоксибензил)никотинамидом 5-фтор-2-нитроанилин. Нагревание осуществляли традиционным образом при 100°С в течение 3 ч (а не с использованием микроволнового излучения) с получением соединения INT-51 (15 мг, 47% выход) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z: 573,2 (М+Н).
- 91 037299
Синтез (S)-2-хлор-4-((10-(гидроксиметил)-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-5-карбоксамида (INT-52).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-17, заменяя 4-амино2-хлор-N-(4-метоксибензил)пиримидин-5-карбоксамидом 6-фторпиримидин-4-амин, с получением соединения INT-52 (22 мг, 14%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS m/z (M+H): 590,3.
Схема 9
Синтез 5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (S9-1).
К смеси 1Н-пиримидин-2,4-диона (20 г, 178,4 ммоль) в водном растворе гидроксида калия (8,0 г, 142,7 ммоль) в воде (160,0 мл) параформальдегид (6,96 г, 231,9 ммоль) добавляли порциями при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 36 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до 1/3 объема при пониженном давлении с получением белой густой массы. Остаток разбавляли ацетоном (150 мл) и перемешивали при 25°С в течение 15 мин, после чего образовался осадок. Твердое вещество фильтровали и промывали ацетоном (3x50 мл) и сушили под вакуумом с получением S9-1 (25 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
MS m/z (M-H): 140,9.
Синтез 2,4-дихлор-5-(хлорметил)пиримидина (S9-2).
К суспензии S9-1 (25 г, 175,9 ммоль) в толуоле (50,0 мл), оксихлорид фосфора (134,87 г,
879,6 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивание продолжали в течение 15 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли DIPEA (68,1 г, 527,7 ммоль) при поддержании температуры при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 7 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в перемешенную двухфазную смесь этилацетата и воды (150 мл/150 мл) при 0°С в течение 45 мин и перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь затем экстрагировали 25% этилацетатом в толуоле (4x150 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x500 мл) и насыщенным солевым раствором (1x500 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением S9-2 (28 г, 81%) в виде коричневой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,96 (s, 1H), 4,84 (s, 2H).
- 92 037299
Синтез 2,4-дихлор-5-(йодметил)пиримидина (INT-53).
К раствору йодида натрия (23,4 г, 156,0 ммоль) в сухом ацетоне (150 мл) S9-2 (28,0 г, 141,8 ммоль) добавляли при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 20 мин. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали ацетоном (2x50 мл). Объединенный фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель 60-120, 10% ацетон в петролейном эфире) с получением INT-53 (21 г, 48%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,95 (s, 1Н), 4,53 (s, 2H).
MS m/z (M+H): 287,9.
Синтез 2,4-дихлор-5-((метилсульфонил)метил)пиримидина (INT-54).
INT-53 (0,3 г, 1,038 ммоль) растворяли в 10 мл DCM с 2 мл ДМСО. Добавляли метансульфинат натрия (0,106 г, 1,038 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 3 ч реакционную смесь разбавляли гептаном, фильтровали и концентрировали с получением INT-54 в ДМСО, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
MS m/z (M+H): 241,0, 243,0.
Синтез 2,4-дихлор-5-((дифторметокси)метил)пиримидина (INT-55).
К перемешиваемому раствору (2,4-дихлорпиримидин-5-ил)метанола (400 мг, 2,23 ммоль) в CH3CN (16 мл) добавляли йодид меди(I) (45,6 мг, 0,24 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере с последующим перемешиванием при 60°С в течение 10 мин. 2,2-Дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (2,39 г, 14,4 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь поддерживали при 60°С в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления ледяной воды (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 15% EtOAc/гексаны) получали соединение INT-55 (200 мг, 0,55 ммоль, 24,5%) в виде бесцветного масла.
MS m/z (M+H): 229,0.
Синтез 5-(трет-бутоксиметил)-2,4-дихлорпиримидина (INT-56).
К перемешиваемому раствору (2,4-дихлорпиримидин-5-ил)метанола (200 мг, 1,12 ммоль) в смеси DCM (2 мл) и циклогексана (2 мл) добавляли трет-бутил-2,2,2-трихлорэтанимидат (268,56 мг, 1,23 ммоль) и BF3 Et2O (50 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (гексан/этилацетат, 5:1) с получением INT-56 (200 мг, 76,1%) в виде беловатого твердого вещества.
- 93 037299 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 8,71 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 1,33 (s, 9H).
NBS (1.6 экв)
AIBN (0.2 экв/ССЦ обрат. хол/4ч
Br
INT-57
Синтез 5-(бромметил)-4-хлорпиримидина (INT-57).
К перемешиваемому раствору 4-хлор-5-метил-пиримидина (1,2 г, 9,33 ммоль) в CCl4 (30 мл) добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (2,66 г, 14,9 ммоль) и AIBN (0,31 г, 1,87 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного Na2SO3 (40 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат = 10:1) получали INT-57 (500 мг, 25,8%) в виде бесцветного масла.
Синтез К-((4-хлорпиримидин-5-ил)метил)-К,2-диметилпропан-2-амина (INT-58).
К перемешиваемому раствору 5-(бромметил)-4-хлор-пиримидина (300,0 мг, 1,45 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли N,2-диметилпропан-2-амин (113,4 мг, 1,3 ммоль) и K2CO3 (393,3 мг, 2,9 ммоль) при 0°С и перемешивали при указанной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат = 15:1) получали INT-58 (140 мг, 45,3%) в виде бесцветного масла.
5-(Аллилоксиметил)-2,4-дихлорпиримидина (INT-59).
К раствору аллилового спирта (0,08 мл, 1,25 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) трет-бутоксид калия (174,8 мг, 1,56 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением INT-53 (300 мг, 1,0 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. После завершения ледяную воду (5,0 мл) добавляли к реакционной смеси и ее затем экстрагировали этилацетатом (10,0 мл). Органический слой промывали водой (10,0 мл) с последующим промыванием насыщенным солевым раствором (10,0 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка (300 мг). Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ с получением INT-59 (50 мг, 10%) в виде коричневой жидкости.
MS m/z (M+H): 219,1
Способ А. 2,4-Дихлор-5-(этоксиметил)пиримидин (INT-60).
Раствор гидрида натрия (или KOtBu, 8,3 ммоль) (199,4 мг, 8,3 ммоль) в этаноле (15,0 мл) перемешивали при 50°С в течение 45 мин. К смеси добавляли INT-53 (3,0 г, 10,4 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После завершения реакционную смесь разбавляли ледяной водой (50,0 мл), экстрагировали этилацетатом (2x100 мл) и промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении (2,8 г). Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ТСХ с получением INT-60 (402 мг, 19%) в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,66 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,69-3,64 ((m, 2Н), 1,30 (t, J=7,2 Гц, 3H).
- 94 037299
MS m/z (M+H): 207,1.
Способ В. Альтернативный синтез 2,4-дихлор-5-(этоксиметил)пиримидина (INT-60).
К раствору этанола (20 мл) добавляли ацетилхлорид (0,55 г, 7,04 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли S9-1 (1,0 г, 7.04 ммоль). Смесь нагревали до 75-80°С в течение ночи, охлаждали и затем концентрировали с получением неочищенного 5-(этоксиметил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (1,15 г, 96%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К суспензии 5-(этоксиметил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона (0,5 г, 2,94 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,67, 7,35 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли по каплям основание Хунига (0,77 мл, 4,41 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в перемешиваемую двухфазную смесь этилацетата и воды (1/1, об./об.) при 0°С в течение 45 мин. Перемешивание продолжали при той же температуре в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением INT-60 (0,40 г, 65%) в виде коричневой жидкости. Неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, 30/1-20/1).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCi3): δ 8,67 (s, 1Н), 4,56 (s, 2Н), 3,66 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,30 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Способ С.
INT-53 INT-61
К суспензии NaH (79,75 мг, 3,32 ммоль) в безводном THF (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли 3-метилоксетан-3-ол (268,39 мг, 3,05 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при 0°С реакционную смесь переносили через канюлю к раствору INT-53 (800 мг, 2,77 ммоль) в безводном THF (50 мл). После перемешивания в течение дополнительных 2 ч при 0°С добавляли NH4Cl (нас. водн.) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир: этилацетат (1/1). INT-61 (350 мг, 51%) получали в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCi3): δ 8,71 (s, 1Н), 4,77-4,75 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 4,53 (s, 2H), 4,48-4,46 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,66 (s, 3H).
MS m/z (M+H): 249,1.
Следующие промежуточные соединения синтезировали одним или более из Способа А, Способа В или Способа С, как описано выше, путем замены этанола или 3-метилоксетан-3-ола указанных способов на соответствующий спирт в столбце, обозначенном Спирт с получением соединений, показанных в столбце продукт в таблице, ниже.
- 95 037299
Спирт Продукт MS ЯМР Способ
2,2-дифторэтан-1-ол CI n V oz F INT-62 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 8,66 (s, 1H), 6,16-5,77 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,91-3,81 (m, 2H). MS m/z (M+H): 242. C
метанол Cl N V o7 \ INT-63 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 8,66 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,53 (s, 3H). A
2-метоксиэтан-1-ол Cl ^~-N CK oz \ ) О-/ INT-64 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,70 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,78-3,76 (m, 2H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,41 (s, 3H). C
2-фторэтан-1-ол Cl J^N n V V=w^ci o7 ? F INT-65 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 8,68 (s, 1H), 4,57 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 4,52 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,86 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 2,78 (t, J = 4,8 Гц, 1H). В или С
(S)- тетрагидрофуран-3ол тетрагидро-2Н- пиран-4-ол 3-гидрокси пропаннитрил Cl N % ^Z^CI o7 b INT-66 Cl \^Z^ci o7 0 INT-67 Cl N^N l if / N INT-68 MS m/z (M+H): 249,1. MS m/z (M+H): 231,9 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 8,75 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,32-4,30 (m, 1H), 4,03-3,84 (m, 4H), 2,17-2,11 (m, 2H). 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,69 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,53-3,45 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,751,67 (m, 2H). ООО
- 96 037299
Синтез рац-2,4-дихлор-5-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)пиримидина.
К перемешиваемой суспензии INT-53 (500,0 мг, 1,73 ммоль) в безводном CH3CN (20 мл, ДМФА также является приемлемым растворителем для указанного превращения) добавляли карбонат калия (358,3 мг, 2,6 ммоль) и рац-2-(метоксиметил)пирролидина гидрохлорид (262,4 мг, 1,73 ммоль) при 0°С с получением коричневого раствора. Раствор перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли хлороформом и концентрировали. В результате очистки с помощью препаративной ТСХ (гексан:этилацетат 3/1) получали INT-69 (160 мг, 33,4%).
MS m/z (M+H): 276,2.
Следующие промежуточные соединения синтезировали тем же способом, как INT-69, заменяя рац2-(метоксиметил)пирролидин гидрохлорид в соответствующем столбце, названном Амин, с использованием процедуры выше, с получением соединений, показанных в столбце Продукт.
CI амин Cl
N^N f if — К2СО3 N^N _____I II
JOI CH3CN
Г INT-53 амин
Амин Продукт MS ЯМР
Ы-метилпропан-2-амин CI N^N Λ, /С. ΙΝΤ-70 MS m/z (M+H): 234,0. 1H-NMR (400 МГц, CDCI3): δ 8,67 (s, 1H), 3,59-3,52 (m, 2H), 2,992,91 (m, 1H), 2,36-2,31 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,22-1,09 (m, 6H).
3-изопропоксиазетидин Cl N^N 1 P™ INT-71 MS m/z (M+H): 275,9
- 97 037299
N-метилциклогексанамин CI N^N уч ό ΙΝΤ-72 MS m/z (M+H): 274,0
4-метоксипиперидин Cl N V Ч-Z^CI л \ I NT-73 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,66 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,29-3,26 (m, 1H), 2,732,71 (m, 2H), 2,34-2,26 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H).
1-этилпиперазин Cl Al A/^-CI INT-74 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,63 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,67-2,53 (m, 10H), 1,18 (t, J= 6,0 Гц, ЗН).
3-азабицикло[3.1.0]гексан Cl N| V Az^ci I NT-75 MS m/z (M+H): 244,0
3-азабицикло[3.1.1]гептан Cl MAN n V AAci INT-76 MS m/z (M+H): 258,0 1H-NMR (400 МГц, CDCh-dy): δ 8,61 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,91 (s, 4H), 2,35-2,34 (m, 2H), 2,042,02 (m, 2H), 1,55-1,53 (m, 2H).
- 98 037299
диизобутиламин CI N^N 4% I NT-77 MS m/z (M+H): 289,6
рац-2- (метоксиметил)пирролидин Cl JN N V ^Z^CI /° I NT-78 MS m/z (M+H): 276,2
2-метокси-Ы-метилэтан-1амин Cl N^N yc, I INT-79 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,74 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,54 (t, J = 5,4 Гц, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,70 (t, J = 5,4 Гц, 2H), 2,36 (s, 3H).
3,3-диметилпиперидин Cl n X^A'Ci 9 1 NT-80 MS m/z (M+H): 273,9
(Я)-2-метилпирролидин Cl N^N INT-81 MS m/z (M+H): 246,1
- 99 037299
(5)-2-метилпирролидин CI N^N t Vci Cj I NT-82 MS m/z (M+H): 246,1
З-окса-8- азабицикло[3.2.1]октан Cl N^N X I NT-83 MS m/z (M+H): 274,1 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,89 (s, 1H), 3,77-3,74 (m, 2H), 3,573,51 (m, 4H), 3,02 (s, 2H), 2,05-2,01 (m, 4H).
трет-бутил- (2S, 6R)-2,6диметилпиперазин-1карбоксилат Cl J^N ν V ^Z'CI N Boc γ I NT-84 MS m/z (M+H): 375,0
(З)-З-метоксипиперидин Cl JN 4 % %-z^ci Q CW INT-85 MS m/z (M+H): 275,9
(Р)-З-метоксипиперидин Cl N % W/'-'CI b^ INT-86 MS m/z (M+H): 275,9
- 100 037299
2-этокси-Ы-метилэтан-1амин 2-метилпропан-2-амин диизопропиламин М,2-диметилпропан-2-амин пиперидин-4-ол 4-этоксипиперидин HCI CI N^N Λ У 0^ INT-87 CI N^N ус, I NT-88 Cl N^N у I NT-89 Cl N^N ycl I NT-90 Cl N^N yc, I NT-97 Cl N^N Λ INT-98 MS m/z (M+H): 263,6 MS m/z (M+H): 234,1 MS m/z (M+H) 262,1 MS m/z (M+H) 248,1 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 8,55 (s, 1 H), 3,21 (s, 2 H), 2,53 (m, 2H), 0,64 (d, J = 10,1 Гц, 12H)
Схема 10
- 101 037299
Синтез (R)-метил-2-хлор-6-(( 10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино [5',6':4,5]тиено [3,2-f]хинолин-3-ил)окси)пиримидин-4-карбоксилата (INT-91).
INT-6 (0,3 г, 1,002 ммоль) добавляли к 15 мл сухого ДМФА и обрабатывали ультразвуком. К полученному раствору добавляли K2CO3 (1,385 г, 10,02 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 10 мин. Реакционную смесь затем охлаждали и добавляли метил-2,6-дихлорпиримидин-4карбоксилат (0,270 г, 1,303 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном и нагревали снова при 90°С в течение 3 ч. После того как реакция считалась завершенной, реакционную смесь охлаждали, фильтровали и выливали в воду. Образовавшийся белый осадок выделяли путем фильтрования, растирали с EtOAc и сушили под вакуумом в течение ночи. Полученный порошок, INT-91 (0,373 г, 0,794 ммоль, 79% выход) использовали без дополнительной очистки для последующих превращений.
MS m/z (M+H): 470,0.
Синтез (R)-3-((2-хлор-6-(гидроксиметил)пиримuдин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагuдро-8Н[ 1,4]диазепино [5',6':4,5]тиено [3,2-f]хинолин-8-она (INT-92).
INT-91 (0,373 г, 0,794 ммоль) растворяли в DCM (6 мл) с MeOH (1,2 мл) и охлаждали до 0°С. Боргидрид натрия (0,120 г, 3,18 ммоль) добавляли двумя порциями в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч, после чего ее разбавляли 5 мл метанола и концентрировали на силикагеле. Затем ее очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-10% MeOH в DCM с получением INT-92 (0,141 г, 0,319 ммоль, 40,2% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,17 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,15 (br, 1Н), 4,56 (s, 2Н), 3,59 (m, 1Н), 3,44 (m, 2Н), 1,16 (d, J=6,4 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 442,1.
Синтез (R)-3 -((2-хлор-6-(хлорметил)пиримидин-4-ил)окси)- 10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[ 1,4]диазепино [5',6':4,5]тиено [3,2-f]хинолин-8-она (INT-93).
В 20 мл виале CCl4 (0,277 мл, 2,87 ммоль) и трифенилфосфин (753 мг, 2,87 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в 5 мл DCM в течение 15 мин. Указанный раствор затем переносили в виалу, содержащую INT-92 (141 мг, 0,319 ммоль). 2 мл сухого ДМФА добавляли для облегчения солюбилизации исходного вещества и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи. На следующее утро реакция считалась завершенной, реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-10% MeOH в DCM с получением INT-93 (137 мг, 0,298 ммоль, 93% выход).
MS m/z (M+H): 460,0; 462,0.
Синтез (R)-трет-бутил-4-(2-хлор-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагuдро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)окси)пиримuдин-5-ил)-5,6-дигuдропирuдин-1(2Н)-карбоксилата (INT-94).
I-116 (240 мг, 0,489 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (227 мг, 0,734 ммоль), карбонат калия (203 мг, 1,467 ммоль) и
- 102 037299
PdCl2(dppf) (35,8 мг, 0,049 ммоль) в ДМФА (8,0 мл) дегазировали путем вакуумирования/обработки ультразвуком (3х), каждый раз заполняя N2. Реакционную смесь нагревали при 85°С с перемешиванием.
Через 3 ч смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (5х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. В результате очистки с помощью ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,1% TFA) получали INT-94 (54 мг, 0,091 ммоль, 19% выход) в виде желтого твердого вещества.
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,П,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-^хинолин-8-она (INT-95).
INT-94 (54 мг, 0,091 ммоль) растворяли в TFA (1,0 мл) с получением красного раствора. Через 3 мин UPLC показала завершение реакции. TFA удаляли с помощью роторного испарителя и полученный темно-красный остаток обрабатывали гидроксидом аммония (~2 мл, осторожно, по каплям). Цвет изменился с темно-красного на желтый, и образовался осадок. Смесь обрабатывали ультразвуком с образованием суспензии, которую концентрировали с помощью роторного испарителя с получением желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
IN Т-6 IN Т-96
Синтез (R)-3-((5-((аллилокси)метил)-2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (INT-96).
К раствору INT-6 (50 мг, 0,2 ммоль) в диметилформамиде (1,0 мл) трет-бутоксид калия (37,2 мг, 0,3 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением INT-59 (72,7 мг, 0,3 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь гасили водой (5,0 мл) и экстрагировали смесью 10% метанол/дихлорметан (2х 10 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) с последующим промыванием насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество (50 мг) очищали с помощью препаративной ТСХ с получением INT-96 (5 мг, 6%) в виде бледно-желтого твердо го вещества.
MS m/z (M+H): 482,1.
Синтез 2,4-дихлор-5-((4-(2-метоксиэтокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидина (INT-99).
К перемешиваемой суспензии K2CO3 (539,0 мг, 3,9 ммоль) и INT-53 (750 мг, 2,6 ммоль) в CH3CN (25,0 мл) добавляли 4-(2-метоксиэтокси)пиперидина гидрохлорид (250,0 мг, 1,3 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали через слой целита® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с получением INT-99 (152,0 мг, 36,5%) в виде бесцветной жидкости.
- 103 037299
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,66 (s, 1Н), 3,62-3,53 (m, 6H), 3,45-3,37 (m, 4H), 2,85-2,72 (m, 2H),
2,35-2,22 (m, 2H), 2,00-1,82 (m, 2Н), 1,72-1,55 (m, 2H).
MS m/z (M+H): 320,1.
Синтез 2,4-дихлор-5-((4-(2-фторэтокси)пиперидин-1-ил)метил) (INT-100).
К перемешиваемой суспензии K2CO3 (602,0 мг, 4,4 ммоль) и INT-53 (1,6 г, 5,5 ммоль) в CH3CN (25,0 мл) добавляли 2-(пиперидин-4-илокси)этанола гидрохлорид (604,0 мг, 2,2 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали через слой целита® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 2-((1-((2,4-дихлорпиримидин-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)этан-1-ола (304,0 мг, 45%) в виде бесцветной жидкости.
MS m/z (M+H): 302,1.
К перемешиваемому раствору 2-((1-((2,4-дихлорпиримидин-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)этан1-ола (304,0 мг, 1,0 ммоль) в CH2Cl2 (8,0 мл) добавляли DAST (322,0 мг, 2,0 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии сти.
MS m/z (M+H): 308,2.
получением INT-100 (70,0 мг, 23%) в виде бесцветной жидко-
Синтез 2,4-дихлор-5-((4-(метокси-d3)пиперидин-1-ил)метил)пиримидина (INT-101).
К перемешиваемой суспензии K2CO3 (539,0 мг, 3,9 ммоль) и INT-53 (750 мг, 2,6 ммоль) в CH3CN (25,0 мл) добавляли 4-(метокси-d3)пиперидина гидрохлорид (250,0 мг, 1,3 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали через слой целита® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с получением INT-101 (167,0 мг, 46%) в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,65 (s, 1Н), 3,57 (s, 2Н), 3,31-3,20 (m, 1Н), 2,78-2,65 (m, 2Н), 2,38-2,22 (m, 2Н), 1,95-1,82 (m, 2Н), 1,70-1,54 (m, 2Н).
MS m/z (M+H): 279,1.
Синтез 2,4-дихлор-5-((4-изопропоксипиперидин-1 -ил)метил)пиримидина (INT -102).
К перемешиваемой суспензии K2CO3 (1,45 г, 10,5 ммоль) и INT-53 (2,0 г, 6,9 ммоль) в CH3CN (50 мл) добавляли 4-изопропоксипиперидина гидрохлорид (623 мг, 3,5 ммоль) при 0°С порциями. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали через слой целита® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с получением INT-102 (547 мг, 51,5%) в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,66 (s, 1Н), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,47-3,38 (m, 1H), 2,81-2,69 (m, 2H), 2,35-2,22 (m, 2Н), 1,93-1,79 (m, 2H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,14 (d, J=4,0 Гц, 6Н).
MS m/z (M+H): 304,2.
- 104 037299
Синтез 5-((4-(трет-бутокси)пиперидин-1-ил)метил)-2,4-дихлорпиримидина (INT-103).
К перемешиваемой суспензии K2CO3 (478,0 мг, 3,5 ммоль) и INT-53 (500,0 мг, 1,7 ммоль) в CH3CN (15,0 мл) добавляли 4-трет-бутоксипиперидина гидрохлорид (200,0 мг, 1,0 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакционную смесь фильтровали через слой целита® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с получением INT-103 (168 мг, 53%) в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,67 (s, 1H), 3,58 (s, 2Н), 3,53-3,47 (m, 1Н), 2,80-2,76 (m, 2Н), 2,35-2,20 (m, 2Н), 1,83-1,69 (m, 2Н), 1,66-1,54 (m, 2Н), 1,20 (s, 9Н).
MS m/z (M+H): 318,0.
Синтез 2,4-дихлор-5-((этокси-d5)метил)пиримuдина (INT-104).
Этан-1-олат-d5 натрия (0,969 ммоль) в 3,0 мл THF получали следующим образом. К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 44,3 мг, 1,108 ммоль) в THF (3,0 мл) при 0°С добавляли этан1,1,2,2,2-d5-1-ол-d (0,057 мл, 0,969 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин.
Первую порцию этан-1-олат-d5 натрия в THF (3,0 мл; 0,969 ммоль) получали согласно указанной выше процедуре и охлаждали до 0°С. К охлажденному раствору этан-1-олат-d5 натрия в THF добавляли раствор INT-53 (400 мг, 1,385 ммоль) в THF (3,0 мл). Через 2 ч вторую порцию этан-1-олат-d5 натрия в THF (3,0 мл; 0,969 ммоль) получали по указанной выше процедуре, охлаждали до 0°С и добавляли к реакционной смеси. Через 14 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония (5,0 мл), экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и промывали солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 5-20% EtOAc-гептан, с получением INT-104 (99 мг, 34% выход) в виде бесцветной жид кости.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,76 (s, 1H), 4,53 (s, 2H).
MS m/z (M+H): 212,1.
Пример 1.
INT-3 1-18
Синтез (R)-этил-2-хлор-4-(( 10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино [5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (I-18).
В 20 мл виале (R)-3-амино-10-метил-9,10,11,12-тетрагuдро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-8-он (INT-3) (0,095 г, 0,318 ммоль), этил-2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксилат (0,084 г, 0,382 ммоль) и основание Хунига (0,111 мл, 0,637 ммоль) добавляли к 5 мл i-PrOH. Виалу герметизировали и суспензию нагревали до 95°С в течение 24 ч. После определения завершения реакционную смесь охлаждали и образовался осадок. Добавляли 5 мл этилового эфира, виалу недолго обрабатывали ультразвуком и продукт выделяли путем фильтрования с получением соединения I-18 (0,112 г, 0,232 ммоль, 72,8% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,18 (d, J=6,7 Гц, 3H), 1,35 (t, J=7 Гц, 3H), 3,42-3,46 (m, 2Н), 3,60 (m, 1Н), 4,39 (q, J=7 Гц, 2Н), 7,08 (br s, 1Н), 7,81 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=4 Гц, 1Н), 8,10 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,54 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,93 (s, 1Н), 9,27 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 10,99 (s, 1Н).
- 105 037299
MS m/z (M+H): 483,29.
Пример 2.
Cl
INT-3 1-16
Синтез (R)-2-хлор-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диαзепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-3 -ил)амино)пиримидин-5 -карбонитрила (I-16).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-18, с использованием 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила вместо этил-2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксилата, с получением соединения I-16 (13 мг, 11% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 1,17 (d, J=6,5 Гц, 3H), 3,40-3,44 (m, 2Н), 3,56-3,60 (m, 1Н), 7,08 (br s, 1Н), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,89 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,81 (br s, 1Н), 9,20 (d, J=9,4 Гц, 1H), 11,14 (s, 1Н).
MS m/z (M+H): 436,27.
Пример 3.
INT-41 1-19
Синтез (R)-2-хлор-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8H-[1,4]диαзепино-[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-3 -ил)амино)-N-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиримидин-5 -карбоксамида (I-19).
В 4-драмовой виале ДМФА (0,5 мл) добавляли к смеси (R)-2-хлор-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диαзепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (INT-41) (10 мг, 0,022 ммоль) и HATU (9,19 мг, 0,024 ммоль). Полученную смесь охлаждали до 0°С с использованием охлаждающей бани лед-метанол. Затем предварительно смешанные 1-метилпиперидин4-амин (2,51 мг, 0,022 ммоль) и DIPEA (0,012 мл, 0,066 ммоль) в 0,5 мл ДМФА (0,5 мл) медленно добавляли к указанной выше смеси и реакционную смесь перемешивали, нагревая до комнатной температуры в течение 30 мин. После завершения реакции неочищенную смесь очищали на препаративной ВЭЖХ с использованием ацетонитрилα/H2O (01%TFA) с получением соединения I-19 (4 мг, 7,26 мкмоль, 33,0% выход) в виде твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds): δ 9,20-9,04 (m, 3H), 8,38-8,09 (m, 4Н), 7,40 (d, 1H), 7,13 (brs, 1H), 3,523,36 (m, 4Н), 3,05-3,01 (m, 2Н), 2,73 (m, 3H), 2,17-1,71 (m, 4Н), 1,17 (d, 3H).
MS m/z: 514,9 (М-36+).
Пример 4.
Cl t^NH2 ,CI
Λ XN HATU, DIPEAΪ
ΓΧ,-Λ nh zA ГХД J I NH
[j HN^ ДМФА 0 °C-rt H HN^Z ° О Ч 30 мин Η О+
INT-411-21
Синтез (R)-2-хлор-N-циклопропил-4-(( 10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8H-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено [3,2-f]хинолин-3 -ил)амино)пиримидин-5 -карбоксамида (I-21).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-19 с использованием циклопропиламина вместо 1-метилпиперидин-4-амина, с получением соединения I-21 в виде твердого вещества.
MS m/z: 457,9 (М-36).
Пример 5.
INT-41 I-20
- 106 037299
Синтез (R)-2-хлор-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-3-ил)амино)-N-(оксетан-3-ил)пиримидин-5-карбоксамида (I-20).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-19 с использованием оксетан-3-амина вместо 1-метилпиперидин-4-амина, с получением соединения I-20, выделенного в виде твердого вещества.
MS m/z: 473,9 (М-36).
Пример 6.
\
IN Т-41 I-24
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((R)-3-(диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4-ил)амино)-10метил-9,10,11,12-тетрагидро-8H-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-24).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-19 с использованием (R)-N,N-диметилпирролидин-3-амина вместо 1-метилпиперидин-4-амина, с получением соединения I-24, выделенного в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds): δ 9,90 (brs, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,20 (d, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,20 (m 1H), 8,19 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,11 (brt, 1H), 4,07-3,30 (m, 5H, частично перекрывался с водой), 2,87 (brs, 6H), 2,49-2,15 (m, 2H, частично слитый с пиком растворителя), 1,17 (d, 3H).
Пример 7.
Cl
INT-3 1-25
Синтез (R)-6-хлор-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-3-ил)амино)никотинонитрила (I-25).
К раствору (R)-3-амино-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-8-она (INT-3) (60 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) 6-хлор-4-йодникотинонитрил (63,8 мг, 0,2 ммоль) и карбонат калия (55,6 мг, 0,4 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин с последующим добавлением Pd2(dba)3 (9,1 мг, 0,01 ммоль) и Xantphos (19,2 мг, 0,03 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 8 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (7,0 мл), что привело к образованию твердого осадка. Твердые вещества фильтровали и сушили на воздухе, затем кристаллизовали из диметилсульфоксида/воды с получением соединения I-25 (40 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H), 3,45 (br s, 2Н), 3,59 (br s, 1H), 7,01 (br s, 1H), 7,64 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,03-8,08 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,13 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 10,1 (brs, 1H).
MS m/z (M+H): 435,2.
Пример 8.
F
INT-3 1-27
Синтез (R)-6-фтор-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-3-ил)амино)никотинонитрила (I-27).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-25, заменяя 6-фтор-4йодникотинонитрилом 6-хлор-4-йодникотинонитрил, с получением соединения I-27 (40 мг, 28%), выде- 107 037299 ленного в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,19 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,45 (br s, 2H), 3,55 (br s, 1H), 7,01 (br s, 1H), 7,67 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,03-8,07 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,14 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 10,1 (brs, 1H).
MS m/z (M+H): 419,3.
Пример 9.
1-27 1-29
Синтез (R)-6-фтор-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-3-ил)амино)никотинамида (I-29).
(R)-6-Фтор-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-3-ил)амино)никотинонитрил (I-27) (30 мг, 0,1 ммоль) обрабатывали конц. H2SO4 (0,5 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой (1,0 мл), после чего образовались твердые вещества. Полученные твердые вещества фильтровали и сушили на воздухе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в диметилсульфоксиде (1,0 мл) и нагревали до 80°С затем фильтровали с удалением нерастворенных частиц. К фильтрату добавляли воду (1,0 мл). Образованные твердые вещества фильтровали и сушили на воздухе с получением соединения I-29 (6,0 мг, 17%) в виде желтого твер дого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,19 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,44 (br s, 2H), 3,58-3,59 (m, 1H), 7,01 (br s, 1H), 7,28 (d, J=6,7 Гц,), 7,85 (brs, 1Н), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,02 (brs, 1H), 8,06 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,42 (brs, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 8,85 (s, 1Н), 9,11 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 12,08 (s, 1H).
MS m/z (М+Н): 437,2.
Пример 10.
INT-42 1-14
Синтез (R)-10-метил-3 -((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)амино)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[ 1,4]диазепино [5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-14).
К раствору (R)-трет-бутил-10-метил-3-((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)амино)-8-оксо-10,11дигидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-12(9Н)-карбоксилата (INT-42) (15,0 мг,
0,03 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) трифторуксусную кислоту (2,0 мл) добавляли при 0°С. Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 20 мин. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и азеотропировали хлороформом (2x10 мл). Полученный остаток разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ с получением соединения I-14 (6,0 мг, 49%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,18 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,45 (br s, 2Н), 3,59 (br s, 1Н), 7,02 (br s, 1H), 7,88 (d, J=8,9 Гц, 11-0,7,93 (brs, 1H), 8,03 (d, J=4,1 Гц, 1H), 8,45 (brs, 1H), 8,09 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,70 (d, J=5,9 Гц, 1H), 9,15 (d, J=9,3 Гц, 1H), 11,19 (brs, 1H).
MS m/z: 455,3 (M+H).
Пример 11.
- 108 037299
Синтез (R)-3 -((5-фтор-2-нитрофенил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н- [ 1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-1).
(R)-3-Хлор-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (S1-12) (120 мг, 0,4 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) обрабатывали 5-фтор-2-нитроанилином (70 мг, 0,4 ммоль). Полученный раствор недолго дегазировали путем применения вакуума и затем продували азотом. Добавляли карбонат цезия (246 мг, 0,7 ммоль), Pd2(dba)3 (17 мг, 0,01 ммоль) и Xantphos (43 мг, 0,07 ммоль) и смесь дополнительно дегазировали, как описано выше. Реакционную смесь перемешивали в условиях микроволнового излучения при 130°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения I-1 (16 мг, 10%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ 1,18 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,44 (br s, 2H), 3,58 (br s, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,47 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,01-8,03 (m, 2Н), 8,24 (dd, J=6,1, 9,2 Гц, 1Н), 8,73 (dd, J=2,6, 12,1 Гц, 1Н), 9,07 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 10,26 (s, 1H).
MS m/z (M+H): 438,22 (М+Н).
Пример 12.
F
S1-12 I-2
Синтез (R)-4-фтор-2-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-3-ил)амино)бензонитрила (I-2).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-1, заменяя 2-амино4-фторбензонитрилом 5-фтор-2-нитроанилин, с получением соединения I-2, полученного в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,18 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,44 (s, 2Н), 3,57-3,59 (m, 1Н), 6,97 (t, J=5 Гц, 1Н), 7,03 (dt, J=2,5, 8,4 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=9 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=9 Гц, 1Н), 7,86 (dd, J=6,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=4,3 Гц, 1Н), 8,35 (dd, J=2,5, 12 Гц, 1Н), 9,03 (d, J=9 Гц, 1Н), 9,61 (s, 1H).
MS m/z: 418,1 (M+H).
Пример 13.
S1-12 I-5
Синтез (R)-3 -((2-хлорпиримидин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-5).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-1, заменяя 2-хлорпиримидин-4-амином 5-фтор-2-нитроанилин, с получением соединения I-5, полученного в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,17 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,44 (brs, 2Н), 3,58-3,59 (m, 1Н), 7,07 (d, J=5 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=9 Гц, 1Н), 8,03-8,08 (m, 2Н), 8,33 (br s, 1Н), 8,45 (d, J=6 Гц, 1Н), 9,15 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 10,99 (s, 1H).
MS m/z: 411,1 (M+H).
Пример 14.
F
S1-12 I-8
Синтез (R)-3 -((2-фторпиримидин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-8).
- 109 037299
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-1, заменяя
2-фторпиримидин-4-амином 5-фтор-2-нитроанилин. Нагревание осуществляли традиционным образом при 90°С в течение 16 ч (а не с использованием микроволнового излучения) с получением соединения I-8 (8 мг, 11% выход), полученного в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,17 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,58 (s, 1Н), 7,05 (brs, 1Н), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,21 (brs, 1Н), 8,46 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 9,15 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 10,98 (s, 1Н).
MS m/z: 395,32 (М+Н).
Пример 15.
Синтез (R)-этил-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8H-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-3-ил)амино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (I-12).
В 15 мл виале 1,4-диоксан добавляли к (R)-3-бром-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8H[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-ону (INT-5) (10 мг, 0,028 ммоль) и этил-4-амино-2(метилтио)пиримидин-5-карбоксилату (INT-8) (8,83 мг, 0,041 ммоль) с последующим добавлением NaOf-Bu (7,96 мг, 0,083 ммоль) и предкатализатора BrettPhos-G1 (4,00 мг, 0,552 мкмоль). Полученную гетерогенную смесь продували аргоном в течение 3 мин и нагревали при 80°С в течение ночи. После завершения реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием смеси ацетонитрил/Н2О (0,1%TFA) с получением соединения I-12 (6 мг, 0,012 ммоль, 43,9% выход) в виде твердо го вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,01 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,86 (d, 1Н), 8,69 (d, 1Н), 8,10 (m, 2Н), 7,81 (d, 1Н), 7,10 (br.s, 1Н), 4,38 (q, 2Н), 3,60 (m, 1Н), 3,45 (m, 2Н), 2,66 (s, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,18 (t, 3H).
MS m/z: 494,9 (М+Н).
Пример 16.
I NT-44 1-34
Синтез (R)-2-хлор-4-(метил(10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (I-34).
К перемешиваемому раствору (R)-2-хлор-N-(4-метоксибензил)-4-(метил(10-метил-8-оксо9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-5карбоксамида (INT-44) (60 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 0,1 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (153,12 мг, 1,0 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и образованные твердые вещества фильтровали и промывали водой затем сушили под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ, элюируя 5% метанолом в дихлорметане, с получением соединения I-34 (6,0 мг, 12%) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,17 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 7,09 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 7,76 (brs, 1Н), 7,84 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 8,05 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,15 (d, J=3,8 Гц, 1Н), 8,26 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,79 (s, 1H), 8,85 (br s, 1H), 9,10 (d, J=9,9 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 468,4.
Пример 17.
ΙΝΤ-43 1-9
- 110 037299
Синтез (R)-2-хлор-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (I-9).
К перемешиваемому раствору (R)-2-хлор-N-(4-метоксибензил)-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (INT-43) (20 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,03 мл, 0,3 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и образованные твердые вещества фильтровали, промывали с дихлорметаном и сушили. Полученный порошок очищали с помощью препаративной ТСХ, элюируя 5% MeOH в дихлорметане, с получением соединения I-9 (11 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,18 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,46 (m, 2Н), 3,60 (m, 1Н), 7,06 (br s, 1H), 7,82 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,01 (br s, 1Н), 8,07-8,09 (m, 2Н), 8,51 (br s, 1Н), 8,61 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 8,90 (s, 1Н), 9,26 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 12,11 (br s, 1H).
MS m/z: 454,3 (М+Н).
Пример 18.
F
Cl
Синтез (R)-3 -((6-фторпиримидин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-11).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-1, заменяя 6-фторпиримидин-4-амином 5-фтор-2-нитроанилин. Нагревание осуществляли традиционным образом при 100°С в течение 16 ч (а не с использованием микроволнового излучения) с получением соединения I-11 в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: 1,17 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,59-3,60 (m, 1H), 6,99 (t, J=5 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=9 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 8,06 (d, J=9 Гц, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 8,59 (d, J=2 Гц, 1Н), 9,10 (d, J=9 Гц, 1Н), 10,93 (s, 1Н).
MS m/z: 395,1 (М+Н).
Пример 19.
ci
S1-12 I-7
Синтез (R)-3 -((6-хлорпиримидин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-7).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-1, заменяя 6-хлорпиримидин-4-амином 5-фтор-2-нитроанилин. Нагревание осуществляли традиционным образом при 100°С в течение 16 ч (а не с использованием микроволнового излучения), с получением соединения I-7 в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,17 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,47 (br s, 2H), 3,58 (br s, 1H), 7,00 (br s, 1H), 7,76 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,04-8,08 (m, 2H), 8,46 (s, 1Н), 8,64 (s, 1), 9,11 (d, J=9,3 Гц,
1Н), 10,88 (s, 1Н). MS m/z (M+H): 411,3. Пример 20. AJL/NH j] 1 HN-^%, S1-12 F nA k- Jk / F /9 N N Г Г H H NH Pd2(dba)3, Cs2CO3, Xantphos jL Ϊ J 1,4-диоксан N N I-38
- 111 037299
Синтез (R)-3-((6-фторпиримидин-4-ил)(метил)амино)- 10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4] диазепино [5',6‘: 4,5]тиено [3,2-f]хинолин- 8-она (I-3 8).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-1, заменяя 6-фтор-Nметилпиримидин-4-амином 5-фтор-2-нитроанилин. Нагревание осуществляли традиционным образом при 90°С в течение 16 ч (а не с использованием микроволнового излучения), с получением соединения I-38 в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,18 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,44-3,46 (m, 2H), 3,59-3,60 (m, 1Н), 3,68 (s, 3H), 6,88 (s, 1Н), 7,10 (t, J=5,4 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,85 (d,, J=8,9 Гц, 1Н), 8,05 (d, J=4,3 Гц, 1Н), 8,11 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,49 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 9,18 (d, J=9,1 Гц, 1Н).
MS m/z: 409,3 (M+H).
Пример 21.
PMB
INT-51 1-15
Синтез (R)-6-хлор-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-3-ил)амино)никотинамида (I-15).
К перемешиваемому раствору (R)-6-хлор-N-(4-метоксибензил)-4-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)никотинамида (INT-51) (20 мг, 0,04 ммоль) в дихлорметантрифторуксусной кислоте (2 мл, 1: 1 соотношение) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (52 мг, 0,34 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и насыщенный водный раствор NaHCO3 (3 мл) добавляли при 0°С и перемешивали в течение 20 мин. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и промывали водой и неочищенное соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения I-15 (8 мг, 61 выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,20 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,44-3,49 (m, 2H), 3,58 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 7,04 (, J=5,4 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=9 Гц, 1Н), 7,93 (br s, 1Н), 8,08 (d, J=9 Гц, 2Н), 8,48 (br s, 1Н), 8,72 (s, 1Н), 9,10 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 9,27 (s, 1H), 11,97 (s, 1H).
MS m/z: 453,28 (М+Н).
Пример 22.
INT-5 1-23
Синтез (R)-этил-4-хлор-2-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (I-23).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-1, заменяя этил-2амино-4-хлор-пиримидин-5-карбоксилатом 5-фтор-2-нитроанилин и (R)-3-бром-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-оном (INT-5) (R)-3-хлор-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (S1-12). Указанное в заголовке соединение I-23 получали в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,18 (d, J=6,7 Гц, 3H), 1,32 (t, J=7,0 Гц, 3H), 3,45 (br s, 2Н), 3,60 (br s, 1Н), 4,32 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 4,29-4,34 (m, 2Н), 7,07 (t, J=5,0 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,03 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,06 (d,J=8,8 Гц, 1Н), 8,40 (d, J=9,3 Гц, 1H), 8,96 (s, 1Н), 9,19 (d, J=9,3 Гц, 1H), 11,2 (br s, 1H).
MS m/z (M+H): 483,1.
Пример 23.
- 112 037299
Синтез (R)-3-((2,6-дифторпиридин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-6).
Раствор (R)-3-хлор-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н- [ 1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено [3,2-f]хинолин8-она (S1-12) (50 мг, 0,16 ммоль), 2,6-дифторпиридин-4-амина (40,9 мг, 0,3 ммоль) и карбоната цезия (154 мг, 0,5 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали аргоном в течение 10 мин. BINAP (9,8 мг, 0,02 ммоль) и добавляли Pd2(dba)3 (14,4 мг, 0,02 ммоль), раствор снова дегазировали аргоном в течение 5 мин и затем нагревали до 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (100-200 меш, 10% метанол в дихлорметане в качестве элюента) с последующим концентрированием соответствующих фракций и дополнительной очистки с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения I-6 (7 мг, 10% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,17 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,43 (s, 2Н), 3,59 (d, J=4 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=9 Гц, 1Н), 7,59 (s, 2H), 7,87 (d, J=9 Гц, 1Н), 8,03-8,06 (m, 2H), 9,09 (d, J=9 Гц, 1Н), 10,51 (s, 1H).
MS m/z: 412,1 (M+H).
Пример 24.
Синтез (R)-3-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-3).
В 10 мл микроволновой виале Pd2(dba)3 (21,61 мг, 0,024 ммоль), карбонат цезия (77 мг, 0,236 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (DavePhos, 18,58 мг, 0,047 ммоль), 4-амино-2-фторпиридин (8,82 мг, 0,079 ммоль) и (R)-3-хлор-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (S1-12) (25 мг, 0,079 ммоль) растворяли в 0,5 мл сухого t-BuOH. Реакционную смесь помещали под вакуум, затем снова наполняли азотом. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи, затем охлаждали, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток повторно растворяли в ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с 95%5% H2O (содержащей 0,5% TFA об./об.)/ацетонитрил с получением соединения I-3 (0,004 г, 7,8 мкмоль, 10,0% выход).
MS m/z: 393,6 (М+Н), 391,7 (М-Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,13 (d, 3H), 3,39 (m, 2Н), 3,55 (m, 1Н), 6,94 (br s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,99 (m, 4Н), 9,02 (d, 1H), 10,21 (s, 1H).
Пример 25.
Синтез (R)-3-((2-хлорпиридин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-4).
Указанное в загловке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-3, заменяя 4-амино-2хлорпиридином 4-амино-2-фторпиридин, с получением соединения I-4 (0,003 г, 5,7 мкмоль, 7,3% выход).
MS m/z: 409,7 (М+Н), 407,8 (М-Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,13 (d, 3H), 3,38 (br s, 2H), 3,55 (m, 1H), 6,95 (br s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,72 (d, 1Н), 7,78 (d, 1H), 8,01 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 9,03 (d, 1H).
Пример 26.
- 113 037299
Синтез (R)-3-((2-(2-(диметиламино)этокси)-6-фторпиримидин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-32).
В 5 мл микроволновой виале (R)-3-хлор-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-Г|хинолин-8-он (S1-12) (0,04 г, 0,126 ммоль), BINAP (7,84 мг, 0,013 ммоль), Pd(OAc)2 (8,48 мг, 0,013 ммоль), карбонат цезия (0,082 г, 0,252 ммоль) и 2-(2-(диметиламино)этокси)-6фторпиримидин-4-амин (S3-3a) (0,028 г, 0,138 ммоль) суспендировали в 3 мл 1,4-диоксана. Реакционную смесь помещали под вакуум, обрабатывали ультразвуком, затем снова наполняли азотом. Реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе Biotage Explorer при 130°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток повторно растворяли в ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с 95%-5% H2O (содержащей 0,5% TFA об./об.)/ацетонитрил с получением соединения I-32 (0,017 г, 0,035 ммоль, 28,0% выход).
MS m/z: 466,1 (М+Н), 463,8 (М-Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а4): δ 1,18 (d, 3H), 2,88 (s, 6Н), 3,43 (m, 2Н), 3,59 (m, 3H), 4,67 (m, 2Н), 7,04 (m, 1Н), 7,78 (br s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,08 (d, 1Н), 9,14 (d, 1H), 9,89 (brs, 1H), 10,93 (s, 1H).
Пример 27.
INT-9a S1-12 I-37
Синтез (R)-3-((6-фтор-2-(оксетан-3-илокси)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-37).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-32, заменяя 6-фтор-2(оксетан-3-илокси)пиримидин-4-амином (INT-9a) 2-(2-(диметиламино)этокси)-6-фторпиримидин-4-амин, с получением соединения I-37 (0,0033 г, 7,07 мкмоль, 5,6% выход).
MS m/z: 467,1 (М+Н), 464,6 (М-Н).
Пример 28.
INT-15a S1-12 I-39
Синтез (R)-3-((6-фтор-2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-39).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-32, заменяя 6-фтор-2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиримидин-4-амином (INT-15a) 2-(2-(диметиламино)этокси)-6фторпиримидин-4-амин (S3-3a), с получением соединения I-39 (0,01 г, 0,02 ммоль, 12,9% выход).
MS m/z: 495,0 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,18 (d, 3H), 1,38 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 4,33 (d, 2Н), 4,42 (s, 2Н), 4,51 (d, 2Н), 7,03 (t, 1Н), 7,75 (br s, 1Н), 7,88 (d, 1Н), 8,07 (m, 2Н), 9,12 (d, 1H), 10,91 (s, 1H).
Пример 29.
INT-9b S1-12 I-42
Синтез (R)-3-((4-фтор-6-(оксетан-3-илокси)пиримидин-2-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-42).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-32, заменяя 4-фтор-6(оксетан-3-илокси)пиримидин-2-амином (INT-9b) 2-(2-(диметиламино)этокси)-6-фторпиримидин-4-амин (S3-3a). Это привело к получению соединения I-42 (0,02 г, 0,04 ммоль, 26,7% выход).
MS m/z: 467,1(M+H).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 1,20 (d, 3H), 3,47 (m, 2Н), 3,62 (m, 1Н), 4,64 (m, 2Н), 4,97 (m, 2Н),
- 114 037299
5,67 (m, 1Н), 6,28 (sm 1H), 7,08 (brs, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 10,66 (s, 1H).
Пример 30.
INT-15b S1-12 I-43
Синтез (R)-3-((4-фтор-6-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиримидин-2-ил)амино)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-43).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-32, заменяя 4-фтор-6-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиримидин-2-амином (INT-15b) 2-(2-(диметиламино)этокси)-6фторпиримидин-4-амин. Это привело к получению соединения I-43 (0,01 г, 0,02 ммоль, 13,8% выход).
MS m/z: 495,1 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 1,18 (d, 3H), 1,38 (s, 3H), 3,46 (br s, 2Н), 3,61 (m, 1Н), 4,33 (d, 2Н), 4,52 (m, 4Н), 6,25 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,17 (d, 1H), 10,64 (s, 1H).
Пример 31.
F
S1-12 INT-23 I-40
Синтез (R)-3-((6-фтор-2-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8H-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-40).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-32, заменяя (S)-6фтор-2-((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)пиримидин-4-амином (INT -23) 2-(2-(диметиламино)этокси)-6фторпиримидин-4-амин, с получением соединения I-40 в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,82 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,53 (br s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,47 (t, 1H), 3,95-3,78 (m, 4H), 3,78-3,30 (m, 4H), 2,27-2,01 (m, 2Н), 1,17 (d, 3H).
MS m/z: 480,8 (М+Н).
Пример 32
F
S1-12 INT-22 I-50
Синтез (R)-3-((4-фтор-6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8H-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-50).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-32, заменяя (S)-4-фтор-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-амином (INT-22) 2-(2-(диметиламино)этокси)-6фторпиримидин-4-амин, с получением соединения I-50 в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,61 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,01-3,83 (m, 4H), 3,60-3,45 (m, 3H), 2,48-2,01 (m, 2Н), 1,18 (d, 3H).
MS m/z: 480,8 (М+Н).
Пример 33.
F
S1-12 INT-27 1-41
Синтез (R)-3-((6-фтор-2-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил- 115 037299
9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-41).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-32, заменяя (R)-6-фтор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-4-амином (INT-27) 2-(2-(диметиламино)этокси)-6фторпиримидин-4-амин, с получением соединения I-41 в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): δ 10,83 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,84 (d, 2Н), 7,65 (brs, 1Н), 7,01 (s, 1Н), 5,48 (t, 1Н), 3,95-3,82 (m, 4Н), 3,51 (m, 1Н), 3,43 (m, 2Н), 2,30-2,06 (m, 2Н), 1,17 (d, 3H).
MS m/z: 481,0 (М+Н).
Пример 34.
F
S1-12 INT-19 I-44
Синтез (R)-3-((6-фтор-2-(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро8H-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-44).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-32, заменяя 6-фтор-2(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-амином (INT-19) 2-(2-(диметиламино)этокси)-6-фторпиримидин-4-амин, с получением соединения I-44 (18 мг, 0,038 ммоль, 27,2% выход) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,82 (s, 1Н), 9,10 (d, 1Н), 8,05 (m, 2Н), 7,84 (m, 2Н), 7,01 (brs, 1Н), 4,42 (t, 2Н), 3,67 (m, 2Н), 3,58 (m, 1Н), 3,42 (m, 2Н), 3,30 (s, 3H), 1,16 (d, 3H).
MS m/z: 469,0 (М+Н).
Пример 35.
F
S1-12 INT-26 I-46
Синтез (R)-3-((4-фтор-6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8H-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-46).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-32, заменяя (R)-4-фтор-6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-амином (INT-26 2-(2-(диметиламино)этокси)-6фторпиримидин-4-амин, с получением соединения I-46 в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,61 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,57 (t, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,87-3,77 (m, 3H), 3,61 (m, 1Н), 3,44 (m, 2Н), 2,31 (m, 1Н), 2,04 (m, 1Н), 1,17 (d, 3H).
MS m/z: 481,0 (М+Н).
Пример 36.
F
S1-12 INT-18 I-45
Синтез (R)-3-((4-фтор-6-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро8H-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-45).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-32, заменяя 4-фтор-6(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-амином (INT-18) 2-(2-(диметиламино)этокси)-6-фторпиримидин-4-амин, с получением соединения I-45 в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,62 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,07 (m, 2Н), 7,76 (d, 1Н), 7,05 (br s, 1Н), 6,20 (s, 1Н), 4,52 (t, 2Н), 3,69 (t, 2Н), 3,59 (m, 1Н), 3,44 (m, 2Н), 3,30 (s, 3H), 1,17 (d, 3H).
MS m/z: 469,0 (М+Н).
Пример 37.
- 116 037299
Синтез (R)-3-((6-хлор-2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-51).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-32, заменяя 6-хлор-2(метоксиметил)пиримидин-4-амином 2-(2-(диметиламино)этокси)-6-фторпиримидин-4-амин. Это привело к получению соединения I-51 (0,025 г, 0,06 ммоль, 10,7% выход).
MS m/z: 454,9 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ 1,18 (d,3H), 3,41 (s, 3H), 3,44 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,05 (brs, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,08 (m, 2H), 9,12 (d, 1H), 10,99, (s, 1H).
Пример 38.
Синтез (10R)-3-((6-фтор-2-(( 1 -метилпиперидин-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (1:1 смесь диастереомеров) (I-47).
Раствор (R)-3-хлор-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин8-она (S1-12) (150 мг, 0,47 ммоль) и (рац)-6-фтор-2-[(1-метил-3-пиперидил)окси]пиримидин-4-амина (INT-10) (128,1 мг, 0,56 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (6,0 мл) недолго дегазировали путем применения вакуума и затем продували азотом трижды. К указанному выше раствору добавляли карбонат цезия (461,3 мг, 1,41 ммоль), Pd2(dba)3 (43,2 мг, 0,05 ммоль) и Xantphos (27,3 мг, 0,05 ммоль) при комнатной температуре и указанный раствор дегазировали снова в течение 5 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, после чего образовались твердые вещества. Полученные твердые вещества промывали водой, диэтиловым эфиром и ацетоном, с получением соединения I-47 (30 мг, 12%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,18 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,43-1,57 (m, 2Н), 1,73 (m, 1Н), 1,97-2,15 (m, 2Н), 2,19 (s, 4Н), 2,5 (m, 1Н), 2,88 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 3,44-3,49 (m, 2Н), 3,55-3,59 (m, 1Н), 4,99 (m, 1Н), 6,99 (s, 1H), 7,69 (s, br, 1H), 7,79 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,01-8,06 (m, 2Н), 9,10 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 10,76 (s, br, 1H).
MS m/z (M+H): 508,3.
Пример 39.
Синтез (R)-3-((6-фтор-2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-48).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-47, заменяя 6-фтор-2(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиримидин-4-амином (INT-11) (рац)-6-фтор-2-[(1-метил-3пиперидил)окси]пиримидин-4-амин (INT-10), с получением соединения I-48 в виде бледно-желтого твердого вещества.
- 117 037299
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,18 (d, J=6,4 Гц, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,29 (br s, 4Н), 2,49 (br s, 4Н),
2,68 (br s, 2H), 3,43 (br s, 2H), 3,58 (brs, 1H), 4,41 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H),
8,00-8,05 (m, 2H), 9,12 (d, J=9,1 Гц, 1H), 10,39 (brs, 1H).
MS m/z (M+H): 537,2.
Пример 40.
S1-12 INT-12 I-49
Синтез (R)-3 -((6-фтор-2-(((К)-1 -метилпирролидин-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н- [ 1,4]диазепино [5',6': 4,5]тиено [3,2-f]хинолин-8-она.
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-47, заменяя (R)-6-фтор-2-(( 1 -метилпирролидин-3 -ил)окси)пиримидин-4-амином (INT-12) (рац-6-фтор-2-[(1 -метил-3 пиперидил)окси]пиримидин-4-амин (INT-10), с получением соединения I-49 (8,0 мг, 16%) в виде светло желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,19 (d, J=6,7 Гц, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,61-2,68 (m, 3H), 2,82-2.84 (m, 1Н), 3,44 (br s, 2H), 3,59 (br s, 1Н), 5,33 (br s, 1Н), 6,99 (br s, 1Н), 7,49 (br s, 1Н), 7,837.85 (m, 2Н), 8,01 (brs, 1Н), 8,05 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 9,13 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 10,75 (brs, 1H).
MS m/z (M+H): 494,5.
Пример 41.
I
INT-5 S4-4 1-59
Синтез (10R)-3 -((6-хлор-2-(( 1 -метилпиперидин-3 -ил)окси)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (1:1 смесь диастереомеров) (I-59).
Раствор (R)-3-бром-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-8-она (INT-5) (100 мг, 0,3 ммоль) и (рац)-6-хлор-2-((1-метилпиперидин-3-ил)окси)пиримидин4-амина (S4-4) (67 мг, 0,3 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5,0 мл) недолго дегазировали путем применения вакуума и затем продували азотом трижды. К указанному выше раствору добавляли карбонат цезия (269,8 мг, 0,8 ммоль), Pd2(dba)3 (25,3 мг, 0,03 ммоль) и Xantphos (15,9 мг, 0,03 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь дополнительно дегазировали и перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали, и образовалось твердое вещество. Полученной твердое вещество промывали водой, дихлорметаном и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения I-59 (13 мг, 9%) в виде красного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1,35 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,88-1,97 (m,2Н), 2,19-2,30 (m, 2Н), 2,94 (s, 3H), 3,07-3,15 (m, 2Н), 3,51-3,60 (m, 3H), 3,70-3,79 (m, 1Н), 3,88-3,91 (m, 1Н), 5,57 (brs, 1Н), 7,54 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,00 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 9,08 (d, J=9,2 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 524,6.
Пример 42.
INT-5 INT-28 1-60
Синтез (R)-3-((6-хлор-2-(((R)-1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (I-60).
- 118 037299
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-59, заменяя (R)-6-хлор-2-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиримидин-4-амином (INT-28) (рац)-6-хлор-2-((1метилпиперидин-3-ил)окси)пиримидин-4-амин, с получением соединения I-60 (10,0 мг, 7%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,19 (d, J=6,5 Гц, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,32-2,36 (m, 2H), 2,66-2,68 (m, 3H), 2,83-2,87 (m, 1Н), 3,45 (br s, 2H), 3,60 (br s, 1Н), 5,34 (br s, 1Н), 6,98 (br s, 1Н), 7,72-7,74 (m, 1Н), 7,81(d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,91-7,97 (m, 2Н), 8,06 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 9,14 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 10,7 (brs, 1H).
MS m/z (M+H): 510,4.
Пример 43.
INT-5 S5-4 1-67
Синтез (R)-3-((6-хлор-2-(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-67).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-59, заменяя 2-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-амином (S5-4) (рац)-6-хлор-2-((1-метилпиперидин-3-ил)окси)пиримидин-4-амин, с получением соединения I-67 (25 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,45 (br s, 2Н), 3,60 (br s, 1Н), 3,68 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 4,44 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 6,98 (brs, 1Н), 7,79-7,82 (m, 2Н), 7,97-7,98 (m, 2Н), 8,06 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 9,14 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 10,73 (br s, 1Н).
MS m/z (M+H): 485,4.
Пример 44.
INT-5 INT-46 1-66
Синтез (R)-3 -((6-хлор-2-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси)пиримидин-4-ил)амино)- 10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-66).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-59, заменяя 6-хлор-2(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиримидин-4-амином (INT-29) 6-хлор-2-(2-(4-метилпиперазин-1ил)этокси)пиримидин-4-амин, с получением соединения I-66 (10 мг, 4,1%) в виде светло-желтого твердо го вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,19 (d, J=6,7 Гц, 3H), 1,88 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,30 (br s, 4H), 2,50 (brs, 4H), 2,67-2,70 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,45 (br s, 2Н), 3,60 (br s, 1H), 4,41-4,43 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 7,80-7,91 (br m, 3H), 7,98 (d, J=3,7 Гц, 1H), 8,06 (d, J=8,9 Гц, 1H), 9,13 (d, J=9,3 Гц, 1H), 10,72 (brs, 1H).
MS m/z (M+H): 553,1.
Пример 45.
N \
JI J HN Br
1,4-диоксан
INT-5 INT-46 1-61
Синтез (R)-3 -((4-хлор-6-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси)пиримидин-2-ил)амино)- 10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-61).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-59, заменяя 6-хлор-2(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси)пиримидин-4-амином (INT-46) (рац)-6-хлор-2-(( 1 -метилпиперидин-3- 119 037299 ил)окси)пиримидин-4-амин, с получением соединения I-61 (14 мг, 14,6%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,27 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H), 2,67-2,70 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,45 (brs, 2Н), 3,60 (br s, 1Н), 4,49-4,52 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 6,54 (s, 1H), 7,01 (br s, 1Н), 7,76 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,97 (d, J=3,2 Гц, 1H), 8,04 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,39 (d, J=9,2 Гц, 1H), 9,15 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 10,39 (brs, 1H).
MS m/z (M+H): 553,2.
Пример 46.
INT-5 INT-45 1-69
Синтез (R)-3-((4-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-69).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-59, заменяя 4-хлор-6(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-амином (INT-45) (рац)-6-хлор-2-((1-метилпиперидин-3-ил)окси)пиримидин-4-амин, с получением соединения I-69 (8,0 мг, 12%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,19 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,45 (s, 2Н), 3,59-3,60 (brm, 1Н), 3,70 (t, J=4,5 Гц, 2Н), 4,52 (t, J=4,3 Гц, 2Н), 6,57 (s, 1Н), 7,00 (br s, 1Н), 7,76 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,96 (br s, 1Н), 8,03 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,40 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 9,15 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 10,41 (brs, 1H).
MS m/z (M+H): 485,1.
Пример 47.
INT-5 S6-5 1-70
Синтез (R)-метил-4-хлор-6-(( 10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-2-карбоксилата (I-70).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-59, заменяя метил-4-амино-6-хлорпиримидин-2-карбоксилатом (S6-5) (рац)-6-хлор-2-((1-метилпиперидин-3ил)окси)пиримидин-4-амин, с получением соединения I-70 (10,0 мг, 11%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,19 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,45 (br s, 2Н), 3,60 (br s, 1Н), 3,92 (s, 3H), 6,98 (br s, 1Н), 7,80 (br s, 1Н), 7,87 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,98 (brs, 1H), 8,08 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,67 (br s, 1H), 9,14 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 11,23 (br s, 1H).
MS m/z (M+H): 469,0.
Пример 48.
INT-5 S7-8 1-74
Синтез (R)-3 -((6-фтор-2-(пиперидин-1 -илметил)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-74).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-59, заменяя 6-фтор-2-(пиперидин-1-илметил)пиримидин-4-амином (S7-8) (рац)-6-хлор-2-((1-метилпиперидин-3- 120 037299 ил)окси)пиримидин-4-амин, с получением соединения I-74 (44 мг, 29%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,38 (m, 2Н), 1,51 (m, 4Н), 2,45-2,48 (m, 4Н), 3,44 (m, 2Н), 3,52 (s, 2Н), 3,59 (m, 1Н), 6,96 (m, 1Н), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,96 (m, 1Н), 8,03-8,05 (m, 2Н), 9,08 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 10,89 (brs, 1H).
MS m/z (M+H): 492,4.
Пример 49.
I INT-5 INT-30 1-73
Синтез (R)-3-((6-фтор-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиримидин-4-ил)амино)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (I-73).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-59, заменяя 6-фтор-2((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиримидин-4-амином (INT-30) (рац)-6-хлор-2-((1-метилпиперидин-3ил)окси)пиримидин-4-амин, с получением соединения I-73 (40 мг, 39%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,32-2,40 (m, 4Н), 2,52-2,58 (m, 4Н), 3,44 (m, 2Н), 3,55 (s, 2H), 3,59-3,65 (m, 1Н), 6,96 (m, 1Н), 7,72 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,97 (m, 1Н), 8,03-8,05 (m, 2Н), 9,09 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 10,89 (br s, 1H).
MS m/z (M+H): 507,5.
Пример 50.
Cl N^N
INT-5 INT-31 1-10
Синтез (R)-3-((4-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-10).
В 10 мл круглодонной колбе был (R)-3-бром-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-Г]хинолин-8-он (INT-31) (0,03 г, 0,083 ммоль), 4-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)1,3,5-триазин-2-амин (0,019 г, 0,083 ммоль, для синтеза см. раздел Синтез промежуточных соединений) и K2CO3 (0,034 г, 0,248 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) с получением желтой суспензии. К Pd2(dba)3 (7,58 мг, 8,28 мкмоль) добавляли 2'-(дициклогексилфосфино)-Ы,Ы-диметил-[1,1'-бифенил]-2-амин (DavePhos 6,52 мг, 0,017 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали, фильтровали через пробку из силикагеля и концентрировали. Полученный остаток повторно растворяли в 1 мл ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с 95-5% Н2О (содержащей 0,5% TFA об./об.)/ацетонитрил с получением соединения I-10 (0,0027 г, 5,29 мкмоль, 6,39% выход).
MS m/z: 510,1 (M+H), 507,7 (M-H).
Пример 51.
Cl
INT-5 1-13
Синтез (R)-3 -((4-хлорпиримидин-2-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-Г]хинолин-8-она (I-13).
- 121 037299
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-10, заменяя
4-хлорпиримидин-2-амином 4-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин, с получением соединения I-13 (0,0018 г, 4,38 мкмоль, 5,29% выход).
MS m/z: 410,2 (М+Н).
Пример 52.
N
S1-12 INT-32 I-33
Синтез (R)-3 -((2-(диметиламино)этил)(6-фторпиримидин-4-ил)амино)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-33).
В 10 мл микроволновой виале Pd2(dba)3 (7,20 мг, 7,87 мкмоль), карбонат цезия (0,051 г, 0,157 ммоль), дициклогексил(2',6'-диизопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (SPhos, 7,34 мг, 0,016 ммоль), N1-(6-фторпиримидин-4-ил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин (INT-32) (0,017 г, 0,094 ммоль) и (R)-3-хлор-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (S1-12) (0,025 г, 0,079 ммоль) растворяли в 5 мл сухого 1,4-диоксана. Реакционную смесь помещали под вакуум, обрабатывали ультразвуком и снова наполняли азотом. Реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе Biotage Explorer при 130°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток повторно растворяли в ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с 95%-5% H2O (содержащей 0,5% TFA об./об.)/ацетонитрил с получением соединения I-33 (0,0066 г, 0,014 ммоль, 18,02% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 1,18 (d, 3H), 2,99 (s, 6Н), 3,48 (m, 6Н), 3,60 (m, 2Н), 4,61 (m, 2Н), 7,17 (t, 1Н), 7,85 (d, 1Н), 7,96 (d, 1Н), 7,18 (m, 2Н), 8,61 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,58 (br s, 1Н).
Пример 53.
о.
S1-12 INT-33 I-36
Синтез (R)-3-((6-фторпиримидин-4-ил)(2-метоксиэтил)амино)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-36).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-33, заменяя 6-фтор-N-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-амином (INT-33) N1-(6-фторпиримидин-4-ил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин, с получением соединения I-36 (0,0019 g, 4,20 мкмоль, 3,34% выход).
MS m/z: 453,0 (М+Н), 450,8 (М-Н).
Пример 54.
F
IN Т-6 1-52
Синтез (R)-3 -((2-фторпиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-52).
В 20 мл виале (R)-3-гидрокси-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-8-он (INT-6) (0,072 г, 0,241 ммоль) суспендировали в 3 мл сухого ДМФА. Гидрид натрия (60% по массе, в дисперсионном масле, 9,62 мг, 0,241 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали до 90°С. Исходное вещество медленно переходило в раствор по мере высвобождения газа и цвет становился темно янтарным. Через 10 мин нагревания реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 2,4-дифторпиримидин (0,028 г, 0,241 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной темпе- 122 037299 ратуре или нагревали до 50°С. После завершения реакционную смесь гасили насыщенным NH4C1 (водн.) и выливали в воду. Реакционную смесь экстрагировали три раза с дихлорметаном и органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток повторно растворяли в ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с 95%-5% Н2О (содержащей 0,5% TFA об./об.)/ацетонитрил, с получением соединения I-52 (0,036 г, 0,091 ммоль, 37,9% выход).
MS m/z: 395,9 (М+Н), 393,7 (М-Н).
‘и ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds): δ 1,17 (d, 3H), 3,43 (m, 2Н), 3,59 (m, 1Н), 5,72 (s, 1H), 7,14 (t, 1H) 7,39 (m,1Н), 7,64 (d, 1H), 7,84 (d, 1Н), 8,15 (m, 2Н), 8,77 (m, 1Н), 9,36 (d, 1H).
Пример 55.
Cl
INT-6 1-58
Синтез (R)-3-((6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-58).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя 4,6дихлор-2-метилпиримидином 2,4-дифторпиримидин, с получением соединения I-58 (0,005 г, 0,01 ммоль, 16,9% выход).
MS m/z: 425,9 (M+H), 423,6 (M-H).
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,42 (d, 3H), 3,59 (m, 1Н), 3,75 (d, 1Н), 3,84 (m, 1Н), 5,36 (br s, 1Н), 7,07 (br s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,99 (d, 1H) 9,00 (d, 1Н).
Пример 56.
I
INT-6 1-57
Синтез (R)-3-((6-хлор-2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-57).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя 4,6-дихлор-2-(метоксиметил)пиримидином 2,4-дифторпиримидин, с получением соединения I-57 (0,025 г, 0,055 ммоль, 11% выход).
MS m/z: 455,8 (M+H), 453,6 (М-Н).
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,18 (d, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,61 (m, 3H), 4,42 (s, 2Н), 7,15 (brs, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,60 (d, 1Н), 7,83 (d, 1Н), 8,16 (m, 2Н), 9,35 (d, 1H).
Пример 57.
Cl
INT-6 1-55
Синтез (R)-3 -((6-хлорпиразин-2-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (I-55).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя 2,6-дихлорпиразином 2,4-дифторпиримидин, с получением соединения I-55 (2,4 мг, 4,51 мкмоль, 9,01% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС m/z: 411,8 [М+Н].
Пример 58.
- 123 037299
Синтез (R)-3 -((6-хлорпиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-56).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя 4,6-дихлорпиримидином 2,4-дифторпиримидин, с получением соединения I-56.
MS m/z: 411,8 [М+Н].
‘H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,02 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,04-7,92 (m, 2H), 7,39 (d, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 3,86 (m, 1Н), 3,80-3,72 (m, 1Н), 3,60 (m, 1Н), 1,44 (d, 3H).
Пример 59.
Синтез (R)-3 -((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-53).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя 2,4-дихлорпиримидином 2,4-дифторпиримидин, с получением соединения I-53 (30 мг, 20%) в виде жел того твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,20 (d, J=6,6 Гц, 3H), 3,46 (br s, 2Н), 3,60 (br s, 1Н), 7,10 (br s, 1Н), 7,42 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,9 Гц,1Н), 8,04 (br s, 1H), 8,17 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,74 (d, J=5,6 Гц, 1H), 9,37 (d, J=9,0 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 412,3.
Пример 60.
F
INT-6 1-65
Синтез (R)-3-((6-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8H[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-65).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя 4,6-дифтор-2-метилпиримидином 2,4-дифторпиримидин, с получением соединения I-65 в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,33 (d, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,13 (br s, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,58-3,43 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,17 (d, 3H).
MS m/z: 409,9 (M+H).
Пример 61.
Синтез (R)-метил-4-хлор-6-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)окси)пиримидин-2-карбоксилата (I-71).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя метил4,6-дихлорпиримидин-2-карбоксилатом 2,4-дифторпиримидин, с получением соединения I-71 (16 мг, 11,3%) в виде желтого твердого вещества.
- 124 037299
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 1,20 (d, J=6,6 Гц, 3H), 3,46 (br s, 2H), 3,61 (br s, 1H), 3,82 (s, 3H),
7,10 (br s, 1H), 7,61 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 8,17 (d, J=8,9 Гц,
1H), 9,37 (d, J=9,1 Гц, 1H).
MS m/z (M+H): 470,1.
Пример 62.
1-71 I-68
Синтез (R)-3 -((6-хлор-2-(гидроксиметил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-68).
К раствору (R)-метил-4-хлор-6-((10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)окси)пиримидин-2-карбоксилата (I-71) (30 мг, 0,06 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) гидрид диизобутилалюминия (1 М) (72,6 мг, 0,50 мл, 0,5 ммоль) добавляли при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Органический слой промывали (2x10 мл) водой с последующим промыванием солевым раствором (1x0 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ с получением соединения I-68 (6,0 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H), 3,46 (brs, 2H), 3,60 (br s, 1Н), 4,43 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 5,34 (t, J=6,2 Гц, 1Н), 7,09 (br s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,57 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,04 (br s, 1Н), 8,15 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 9,35 (d, J=9,1 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 442,4.
Пример 63.
Cl
INT-6 INT-34 1-62
Синтез (R)-3-((4-хлор-6-(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-62).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя 2,4-дихлор-6-(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазином (INT-34) 2,4-дифторпиримидин, с получением соединения I-62.
MS m/z: 481,9 [М+1].
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,98 (d, 1H), 7,99-7,88 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,28 (t, 1H), 3,87-3,79 (m, 1Н), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,63 (t, 2H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,44 (t, 2H), 2,02-1,89 (m, 4H), 1,40 (d, 3H).
Пример 64.
INT-6 INT-35 1-63
Синтез (R)-3 -((4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-63).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя 4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)морфолином (INT-35) 2,4-дифторпиримидин, с получением соединения I-63.
MS m/z: 497,9 [М+Н].
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,33 (d, 1Н), 8,20-8,13 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,80-3,70 (m, 3H), 3,68-3,62 (t, 2Н), 3,59- 3,53 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 1,19 9d, 3H).
- 125 037299
Пример 65.
INT-6 IN Т-36 1-64
Синтез (R)-3 -((4-хлор-6-(пиперидин-1 -ил)-1,3,5-триазин-2-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-64).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя 2,4-дихлор-6-(пиперидин-1-ил)-1,3,5-триазином (INT-36) 2,4-дифторпиримидин, с получением соединения I-64.
MS m/z: 495,8 [М+Н].
Пример 66.
ΙΝΤ-6 INT-37 1-75
Синтез (R)-3 -((4-хлор-6 -(диметиламино)-1,3,5 -триазин-2-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-75).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя 4,6-дихлор-N,1 М-диметил-1,3,5-триазин-2-амином (INT-37) 2,4-дифторпиримидин, с получением соединения I-75.
MS m/z: 455,8 [М+Н].
‘H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,33 (d, 1H), 8,21-8,14 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,65-3,57 (m, 1Н), 3,50-3,44 (m, 2Н), 3,12 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,19 (d, 3H).
Пример 67.
INT-6 INT-38 1-76
Синтез (R)-3 -((4-хлор-6-метокси-1,3,5-триазин-2-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-76).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя 2,4-дихлор-6-метокси-1,3,5-триазином (INT-38) 2,4-дифторпиримидин, с получением соединения I-76.
MS m/z: 442,7 [M+H].
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,38 (d, 1Н), 8,24-8,14 (m, 2Н), 7,92-7,87 (m, 1Н), 7,71-7,66 (m, 1Н), 7,17 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,66-3,56 (m, 1Н), 3,50-3,40 (m, 2Н), 1,19 (d, 3H).
Пример 68.
Cl
INT-6 INT-39 1-77
Синтез (R)-3 -((4-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)- 1,3,5-триазин-2-ил)окси)- 10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (I-77).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя 2,4-дихлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5-триазином (INT-39) 2,4-дифторпиримидин, с получени- 126 037299 ем соединения I-77.
MS m/z: 517,8 [М+Н].
Пример 69.
ci
F F INT-6 INT-40 1-78
Синтез (R)-3-((4-хлор-6-(3,3-дифторпиперидин-1 -ил)-1,3,5-триазин-2-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-78).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-52, заменяя 2,4-дихлор-6-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1,3,5-триазином (INT-40) 2,4-дифторпиримидин, с получением соединения I-78.
MS m/z: 531,8 [М+Н].
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H),7,16 (s, 1H), 4,15 (t, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,84 (t, 3H), 3,65 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,78-1,60 (m, 2H), 1,19 (d, 3H).
Пример 70.
Cl
INT-6 1-79
Синтез (R)-3-((6-хлорпиридазин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8H- [ 1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он.
В микроволновой виале NaH (26,7 мг, 0,668 ммоль) добавляли к INT-6 (50 мг, 0,167 ммоль) в ДМФА (4 мл) и традиционным образом нагревали при 55°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 3,5-дихлорпиридазин (49,8 мг, 0,334 ммоль) в 0,5 мл ДМФА. Полученную смесь облучали при 100°С в течение 1 ч 45 мин. После завершения реакции неочищенную смесь очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием CH3CN/H2O (0,1% муравьиной кислоты) в качестве элюентов, с получением I-79 (15 мг, 0,036 ммоль, 21,80% выход) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,43 (s, 1H), 9,34 (d, 1H), 8,14-8,07 (m, 3H), 7,74 (d, 1Н), 7,56 (d, 1Н), 7,10 (br t, 1H), 3,44-3,30 (m, 3Н, слитый с пиком ДМСО-Н2О), 1,16 (d, 3H).
MS m/z = 411,8 (М+1+).
Пример 71.
INT-7 1-54
Синтез (R)-3 -((6-фторпиримидин-4-ил)тио)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н- [ 1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (I-54).
К суспензии гидрида натрия (22,83 мг, 0,9 ммоль) в диметилформамиде (1,0 мл) ((R)-3-меркапто-10метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (INT-7) (100 мг,
0,3 ммоль) и 4,6-дифторпиримидин (73,6 мг, 0,6 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали 5% метанолом в дихлорметане (3x5 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ТСХ с получением соединения I-54 (15 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,19 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,46 (brs, 2H), 3,61 (br s, 1H), 7,11 (br s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,92-7,96 (m, 2H), 8,05 (br s, 1Н), 8,20 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,78 (br s, 1Н), 9,25 (d, J=9,0 Гц, 1Н).
MS m/z: 412,3 (М+Н).
- 127 037299
Пример 72.
ΙΝΤ-7 1-72
Синтез (R)-3 -((2-хлорпиримидин-4-ил)тио)- 10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н- [ 1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-72).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-54, заменяя 2,4-дихлорпиримидином 4,6-дифторпиримидин, с получением соединения I-72 (25 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H), 3,45 (brm, 2Н), 3,60 (br m, 1Н), 7,12 (brs, 1Н), 7,57 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 77,95-7,97 (m, 2H), 8,07 (brs, 1H), 8,21 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,53 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 9,26 (d, J=8,9 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 428,3.
Пример 73.
F
Cl
INT-1 1-17
Синтез (S)-3-((6-фторпиримидин-4-ил)амино)- 10-(гидроксиметил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-17).
К перемешиваемому раствору (S)-3-хлор-10-(гидроксиметил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (INT-1) (50 мг, 0,15 моль) 6-фторпиримидин-4-амина (33,9 мг, 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли карбонат цезия (146,42 мг, 0,45 ммоль) и указанный раствор дегазировали аргоном в течение 10 мин. К указанному выше раствору добавляли Xantphos (8,6 мг, 0,015 ммоль) с последующим добавлением Pd2(dba)3 (14 мг, 0,015 ммоль) и раствор дегазировали снова в течение 5 мин аргоном и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. После завершения ледяную воду (5 мл) и дихлорметан (10 мл) добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 30 мин. Образовалось твердое вещество и собирали путем фильтрования и промывали водой (5 мл) с последующим добавлением метанол (5 мл), с получением соединения I-17 (40 мг, 63% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 3,43-3,59 (m, 5Н), 4,95 (t, J=5 Гц, 1Н), 6,96 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=9 Гц, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,89 (d, J=9 Гц, 1Н), 8,05 (d, J=9 Гц, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 9,09 (d, J=9 Гц, 1Н), 10,92 (s, 1Н).
MS m/z (M+H): 411,2.
Пример 74.
ci
ci
INT-1 I-22
Синтез (S)-3-((6-хлорпиримидин-4-ил)амино)- 10-(гидроксиметил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-22).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-17, заменяя 6-хлорпиримидин-4-амином 6-фторпиримидин-4-амин, с получением соединения I-22 (20 мг) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 3,43-3,59 (m, 5Н), 4,95 (t, J=5 Гц, 1H),6,96 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 7,75 (d, J=9 Гц, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 8,06 (d, J=9 Гц, 1Н), 8,46 (br s, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 9,10 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 10,86 (s, 1H).
MS m/z (M+H): 427,37.
- 128 037299
Пример 75.
РМВ
INT-52 1-30
Синтез (S)-2-хлор-4-((10-(гидроксиметил)-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',e':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (I-30).
К раствору (S)-2-хлор-4-((10-(гидроксиметил)-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',e':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)амино)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-5-карбоксамида (INT-52) (22 мг, 0,04 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 0,04 ммоль) с последующим добавлением трифторметансульфоновой кислоты (55,9 мг, 0,4 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и совместно перегоняли с дихлорметаном (2x10 мл). Полученное неочищенное вещество разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и перемешивали в течение 10 мин, после чего образовался осадок. Осадок фильтровали и промывали водой с последующим добавлением 2% метанола в дихлорметане и сушили с получением соединения I-30 (11 мг, 52%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 3,42-3,50 (m, 3H), 3,55-3,58 (m, 2Н), 4,95 (br s, 1Н), 7,04 (br s, 1Н), 7,82 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,85 (br s, 1H), 8,07-8,09 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,61 (d, J=9,3 Гц, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,25 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 12,12 (s, 1H).
MS m/z (M+H): 470,2.
Пример 76.
1-26
Синтез (R)-10-(аминометил)-3-((6-фторпиримидин-4-ил)амино)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',e':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (S8-6,1-26).
К перемешиваемому раствору (S)-трет-бутил-((3-((6-фторпиримидин-4-ил)амино)-8-оксо9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6' :4,5]тиено[3,2-f]хинолин-10-ил)метил)карбамата (S8-5) (16,0 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,1 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением трифторацетатной соли соединения I-26 (14 мг) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 2,81-2,88 (m, 1H), 2,97-3,02 (m, 1Н), 3,78-3,80 (m, 1Н), 3,80-3,88 (m, 2Н), 7,05 (br s, 1Н), 7,72 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,83 (brs, 2Н), 7,93 (d,J=8,9 Гц, 1Н), 8,07-8,10 (m, 2Н), 8,17 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,07 (d,J=9,1 Гц, 1Н), 10,94 (br s, 1Н).
MS m/z (M+H): 410,3.
Пример 77.
Cl
I NT-47 1-28
Синтез (R)-10-(аминометил)-3-((6-хлорпиримидин-4-ил)амино)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-28).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-17, заменяя 6-хлорпиримидин-4-амином 6-фторпиримидин-4-амином и (R)-10-(аминометил)-3-хлор-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-оном (INT-47) (S)-3-хлор-10-(гидроксиметил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (INT-1), с получением соединения I-28 в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 2,79-2,80 (m, 1Н), 2,98-3,01 (m, 2Н), 3,07-3,10 (m, 1Н), 3,69-3,79 (m, 2Н), 3,82-3,88 (m, 1Н), 7,78-7,88 (m, 3H), 8,08-8,10 (m, 2Н), 8,45 (brs, 1H), 8,64 (s, 1Н), 9,08 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 10,89 (brs, 1H).
- 129 037299
MS m/z (M+H): 426,3.
Пример 78.
F
INT-48 1-31
Синтез (S)-10-((диметиламино)метил)-3-((6-фторпиримидин-4-ил)амино)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-31).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-17, заменяя (S)-3хлор-10-((д иметиламино)метил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин8-оном (INT-48) (S)-3-хлор-10-(гидроксиметил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (INT-1), с получением соединения I-31 (6,0 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 2,25 (s, 3H), 2,52-2,54 (m, 2Н), 3,22-3,25 (m, 1Н), 3,32-3,35 (m, 1Н), 3,55-3,60 (m, 1Н), 7,14 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,23 (brs, 1Н), 9,24 (d, J=9,2 Гц, 1Н).
MS m/z (M+h): 347,1.
Пример 79.
F
INT-50 1-35
Синтез (R)-3-((6-фторпиримидин-4-ил)амино)-10-((метиламино)метил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-35).
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогичным образом, как I-17, заменяя (R)-3-хлор-10-((метиламино)метил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2f]хинолин-8-оном (INT-50) (S)-3-хлор-10-(гидроксиметил)-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-он (INT-1), с получением соединения I-35 (17 мг, 14%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ 2,26 (s, 3H), 2,31-2,33 (m, 1Н), 2,40-2,50 (m, 1Н), 3,22-3,25 (m, 1Н), 3,55 (m, 2Н), 7,05 (m, 1Н), 7,69 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=8,9 Гц,1Н), 8,17 (d, J=9,5 Гц, 2H), 8,58 (s, 1Н), 9,14 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 10,9 (brs, 1H).
MS m/z (M+H): 424,2.
Пример 80.
Синтез (R)-3-((5-((трет-бутил(метил)амино)метил)-2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-80).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (75 мг, 0,2 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) добавляли t-BuOH (28,1 мг, 0,25 ммоль) при 0°С с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительных 0,5 ч при указанной температуре. INT-90 (93,2 мг, 0,4 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью
- 130 037299 препаративной ВЭЖХ получали требуемый продукт I-80 (24 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,70 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,03 (br, 1Н), 7,82 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,10-7,11 (m, 1Н), 3,66 (s, 2H), 3,61 (br, 1H), 3,46 (br, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,10 (s, 9H).
MS m/z (M+H): 511,3.
Пример 81.
Cl
INT-6 INT-64 1-81
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((2-метоксиэтокси)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-81).
В 100 мл круглодонной колбе, продутой и с поддержанием инертной атмосферы азота, растворяли INT-6 (115,9 мг, 0,39 ммоль) в ДМФА (10 мл). t-BuOK (1 М в THF) (0,64 мл, 0,64 ммоль) добавляли медленно через шприц к указанному раствору при 0°С и реакционная смесь изменялась на прозрачный коричневый. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Через 20 мин INT-64 (137 мг, 0,58 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям при перемешивании при 0°С. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. ЖХМС подтвердила образование требуемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток разбавляли EtOAc (300 мл) и промывали 2x300 мл водой, затем 1x300 мл насыщенного солевого раствора. Органический экстракт затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество затем очищали с помощью колоночной хроматографии (DCM:MeOH = 30:1). Требуемые фракции концентрировали досуха в вакууме и дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением (I-81) (536,7 мг, 28,5%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,37 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,72 (s, 1Н), 8,20 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,15 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,19-7,16 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,73-3,71 (m, 2Н), 3,63-3,61 (m, 1Н), 3,55-3,54 (m, 2Н), 3,51-3,44 (m, 2Н), 3,28 (s, 3H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 500,0.
Пример 82.
ci
INT-6 INT-60 /1 1-82
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-(этоксиметил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-82).
К раствору INT-6 (270 мг, 0,9 ммоль) в DMA (или ДМФА) (3,0 мл) добавляли трет-бутоксид калия (202,4 мг, 1,8 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. К полученной смеси INT-60 (280,1 мг, 1,4 ммоль) добавляли при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (20,0 мл), после чего образовалось твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом с получением 250 мг. Неочищенное вещество очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,1% TFA), с получением I-82 (80 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,70 (br, 1H), 8,17 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,11 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,14 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 4,64 (s, 2Н), 3,60-3,64 (m, 2Н), 3,58 (br, 1Н), 1,17-1,20 (m, 6Н).
MS m/z (M+H): 470,5.
- 131 037299
Пример 83.
Синтез
((10R)-3-((5-((3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метил)-2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-10метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-83).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (130 мг, 0,43 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,87 мл, 0,87 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при указанной температуре. I-75 (110 мг, 0,45 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали требуемый продукт I-83 (57,7 мг, 26,5%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,36 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,64 (s, 1Н), 8,20-8,14 (m, 2Н), 7,85 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,18-7,16 (m, 1Н), 3,77 (s, 2Н), 3,63-3,43 (m, 3H), 2,98 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 2,46 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 1,40-1,38 (m, 2Н), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,68-0,65 (m, 1Н), 0,36-0,29 (m, 1Н).
Пример 84.
Синтез ((R)-3-((2-хлор-5-((((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-84).
К перемешиваемому раствору INT-6 (207 мг, 0,690 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли t-BuOH (155,19 мг, 1,38 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем раствор INT-66 (189,47 мг, 0,76 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали требуемый продукт I-84 (63,3 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,71 (s, 1Н), 8,19-8,12 (m, 2Н), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,16-7,14 (m, 1Н), 4,70-4,63 (m, 2Н), 4,36-4,32 (m, 1Н), 3,80-3,77 (m, 2Н), 3,75-3,67 (m, 2Н), 3,61-3,60 (m, 1Н), 3,47-3,46 (m, 2Н), 2,02-1,97 (m, 2Н), 1,22-1,17 (m, 3H).
MS m/z (М+Н): 511,9.
- 132 037299
Пример 85.
Синтез (R)-3-((5-((3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метил)-2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-85).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (100 мг, 0,33 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,67 мл, 0,67 ммоль) при 0°С с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при указанной температуре. INT-76 (110 мг, 0,40 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали требуемый продукт I-85 (43,7 мг, 24,7%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,36 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,73 (s, 1Н), 8,19-8,13 (m, 2Н), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,18-7,15 (m, 1Н), 3,84 (s, 2Н), 3,62-3,42 (m, 3H), 2,91 (s, 4Н), 2,322,30 (m, 2Н), 1,97-1,92 (m, 2Н), 1,50-1,46 (m, 2Н), 1,22 (d, J=11,2 Гц, 3H).
Пример 86.
Cl
INT-6 1-86
Синтез (R)-3-((2-хлор-5,7-дигидрофуро [3,4-с 1 ]пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-86).
В 20 мл виале INT-6 (0,05 г, 0,167 ммоль) добавляли к 3 мл сухого ДМФА и недолго обрабатывали ультразвуком. К нему добавляли K2CO3 (0,231 г, 1,670 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 10 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2,4-дихлор-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин (0,055 г, 0,288 ммоль) и впоследствии нагревали до 90°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали, фильтровали с удалением любого нерастворенного карбоната калия и неочищенную реакционную смесь непосредственно очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,1% TFA) с получением I-86 (0,052 г, 0,114 ммоль, 68% выход) в виде желтого твердого вещества посредством лиофилизации.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,31 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,10 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=9,2 Гц, 1Н),7,11 (br, 1H),4,98 (s, 4Н), 3,55 (m, 1Н), 3,39 (m, 2Н), 1,12 (d, J=6,9 Гц, 3H) MS m/z (M+H): 453,8.
Пример 87.
Cl
INT-6 INT-89 1-87
- 133 037299
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((диизопропиламино)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-87).
К суспензии INT-6 (128 мг, 0,429 ммоль) в ДМФА (3 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60% в масле) (20,59 мг, 0,515 ммоль). Цвет реакционной смеси изменился с желтозеленого на темно-коричневый, и в течение 10 мин реакционная смесь стала однородной. Через 20 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и раствор INT-89 (135 мг, 0,515 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли по каплям в течение 2 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и на следующее утро реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили насыщенным водным NH4Cl (~1 мл, сначала по каплям, причина: выделение газа) и водой ~3 мл. Охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали при к.т. в течение 10 мин с получением желтой суспензии. Реакционную смесь экстрагировали DCM (5x10 мл), эмульсия была стабильной. Органические экстракты фильтровали через Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,1% TFA). I-87 (133 мг, 0,253 ммоль, 59,0% выход) получали в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,36 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,88 (br, 2Н), 8,17 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,14 (br, 1H), 4,51 (d, J=5,0 Гц, 2Н) 3,82 (m, 2Н), 3,57 (m, 1Н), 3,42 (m, 2Н), 1,40 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,34 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,14 (d, J=6,9 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 524,8.
Пример 88.
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((диизобутиламино)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-88).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (31,3 мг, 0,1 ммоль) в безводном ДМФА (4 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,2 мл, 0,2 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора и полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-77 (60,2 мг, 0,2 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-88 (8,5 мг, 13,8%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,37 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,72 (s, 1Н), 8,19-8,15 (m, 2Н), 7,83 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,17-7,15 (m, 1Н), 3,66-3,61 (m, 3H), 3,61-3,48 (m, 2Н), 2,19-2,17 (m, 4Н), 1,84-1,77 (m, 1Н), 1,23-1,18 (m, 3H), 0,86-0,82 (m, 12Н).
MS m/z (M+H): 553,1.
Пример 89.
Cl N^N V^CI Al<
J ci rrW 2 экв' KOtBu n^n NH jTjf ДМФА но/^/ Ζ Ύ J
О
INT-6 INT-78 1-89
Синтез (10R)-3 -((2-хлор-5-((2-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-89).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (100 мг, 0,3 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,7 мл, 0,7 ммоль) при 0°С, по каплям, с получением коричневого раствора. Полу- 134 037299 ченный раствор перемешивали в течение дополнительных 10 мин при комнатной температуре. INT-78 (184 мг, 0,6 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-89 (72,5 мг, 38,6%) в виде смеси 1:1 диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 8,70 (s, 1Н), 8,25-8,09 (m, 2Н), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,16 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 4,17 (d, J=14,8 Гц, 1Н), 3,70-3,55 (m, 2Н), 3,523,34 (m, 3H), 3,30-3,17 (m, 4Н), 3,10-2,95 (m, 1Н), 2,90-2,75 (m, 1Н), 2,50-2,25 (m, 1Н), 2,00-1,80 (m, 1Н), 1,75-1,59 (m, 2Н), 1,57-1,40 (m, 1Н), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 539,2.
Пример 90.
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)пиримuдин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н- [ 1,4]диазепино [5',6':4,5]тиено [3,2-f]хинолин-8-она (I-90).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (72 мг, 0,24 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,48 мл, 0,48 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-79 (120 мг, 0,48 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-90 (36,9 мг, 28,4%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,71 (s, 1Н), 8,19-8,13 (m, 2Н), 7,84 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,17-7,13 (m, 1Н), 3,71 (s, 2Н), 3,51-3,49 (m, 1Н), 3,48-3,46 (m, 4Н), 3,23 (s, 3H), 2,74-2,59 (m, 2Н), 2,30 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 513,0.
Пример 91.
(R)-3-((2-хлор-5-((изопропил(метил)амино)метил)пиримuдин-4-ил)окси)-10-метилСинтез
9,10,11,12-тетрагидро-8Н- [ 1,4]диазепино [5',6':4,5]тиено [3,2-f]хинолин-8-она (I-91).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (39,9 мг, 0,13 ммоль) в безводном ДМФА (4 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,26 мл, 0,26 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-70 (62 мг, 0,26 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-91 (19 мг, 29%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,36 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,68 (s, 1Н), 8,19-8,14 (m, 2Н), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,17-7,15 (m, 1Н), 3,65-3,61 (m, 3H), 3,48-3,46 (m, 2Н), 2,94-2,87 (m,
- 135 037299
1Н), 2,18 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,03 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS m/z (M+H): 497,0.
Пример 92.
(R)-3-((2-хлор-5-((циклогексил(метил)амино)метил)пиримuдин-4-ил)окси)-10-метилСинтез
9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-92).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (198 мг, 0,66 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 1,3 мл, 1,32 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора и полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-72 (199,5 мг, 0,73 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали требуемый продукт I-92 (19,4 мг, 9,7%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,67 (s, 1H), 8,19-8,14 (m, 2H), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,18-7,15 (m, 1Н), 3,71 (s, 2Н), 3,62-3,61 (m, 1Н), 3,48-3,47 (m, 2Н), 2,46-2,44 (m, 1Н), 2,24 (s, 3H), 1,81-1,71 (m, 4Н), 1,32-1,15 (m, 9Н).
MS m/z (M+H): 537,4.
Пример 93.
(R)-3-((2-хлор-5-((4-метоксипиперuдин-1-ил)метил)пиримuдин-4-ил)окси)-10-метилСинтез
9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-93).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (90 мг, 0,3 ммоль) в безводном ДМФА (9 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,6 мл, 0,6 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора и полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-73 (166,1 мг, 0,6 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-93 (43,5 мг, 26,2%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,69 (s, 1Н), 8,19-8,14 (m, 2Н), 7,84 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,18-7,15 (m, 1Н), 3,64 (s, 3H), 3,61-3,46 (m, 2Н), 3,22-3,15 (m, 4Н), 2,77-2,75 (m, 2Н), 2,27-2,20 (m, 2Н), 1,86-1,72 (m, 2Н), 1,51-1,40 (m, 2Н), 1,20 (d, J=6,6 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 539,0.
- 136 037299
Пример 94.
ΙΝΤ-6 ΙΝΤ-74 1-94
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиримuдин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино [5',6':4,5]тиено [3,2-f]хинолин-8-она (I-94).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (80 мг, 0,27 ммоль) в безводном ДМФА (8 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,54 мл, 0,54 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора и полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-74 (147,1 мг, 0,54 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-94 (38,9 мг, 26,7%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ): δ 9,31 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,69 (s, 1Н), 8,20-8,14 (m, 2Н), 7,84 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,18-7,16 (m, 1Н), 3,66-3,62 (m, 2Н), 3,47-3,45 (m, 2Н), 2,49-2,27 (m, 10Н), 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H), 0,99 (br s, 3H).
MS m/z (M+H): 538,1.
Пример 95.
INT-6 INT-80 1-95
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((3,3-диметилпиперuдин-1-ил)метил)пиримuдин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-95).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (115 мг, 0,38 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,76 мл, 0,76 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-80 (115,8 мг, 0,42 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-95 (33,5 мг, 29,1%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,33 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,67 (s, 1Н), 8,17-8,12 (m, 2Н), 7,82 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,15-7,13 (m, 1Н), 3,60-3,58 (m, 3H), 3,58-3,41 (m, 2Н), 2,39-2,31 (m, 2Н), 2,14-2,06 (m, 2Н), 1,56-1,52 (m, 2Н), 1,20-1,13 (m, 5Н), 0,90 (s, 6H).
MS m/z (M+H): 537,0.
- 137 037299
Пример 96.
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-(метоксиметил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-96).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (203,3 мг, 0,68 ммоль) в безводном ДМФА (17 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 1,36 мл, 1,36 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-63 (262,2 мг, 1,36 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (40 мл) и водой (50 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-96 (110,4 мг, 35,5%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,37 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,72 (s, 1Н), 8,19 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,18-7,16 (m, 1Н), 4,62 (s, 2Н), 3,62-3,61 (m, 1Н), 3,51-3,47 (m, 2Н), 3,42 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 455,9.
Пример 97.
Синтез (R)-3-((5-(трет-бутоксиметил)-2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-97).
К перемешиваемому раствору INT-6 (100 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,7 мл, 0,7 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора, который перемешивали в течение 10 мин. INT-56 (157 мг, 0,7 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-97 (70,4 мг, 42,2%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,69 (s, 1H), 8,21-8,10 (m, 2Н), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,17-7,14 (m, 1Н), 4,59 (s, 2H), 3,70-3,55 (m, 1Н), 3,54-3,38 (m, 2Н), 1,25 (s, 9H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 498,1.
Пример 98.
- 138 037299
Синтез (R)-3 -((2-хлор-5-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-98).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (170 мг, 0,57 ммоль) в безводном ДМФА (17 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 1,14 мл, 1,14 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-67 (179,3 мг, 0,68 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (40 мл) и водой (50 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-98 (78,9 мг, 26,1%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 9,37 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,75 (s, 1Н), 8,20-8,14 (m, 2Н), 7,86 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,18-7,16 (m, 1Н), 4,73 (s, 2Н), 3,86-3,81 (m, 2Н), 3,74-3,70 (m, 1Н), 3,63-3,61 (m, 1Н), 3,49-3,47 (m, 2Н), 3,38-3,34 (m, 2Н), 1,96-1,92 (m, 2Н), 1,55-1,46 (m, 2Н), 1,20 (d, J=6,6 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 526,2.
Пример 99.
Cl
INT-6 INT-81 I-99
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-(((R)-2-метилпирролидин-1 -ил)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-99).
К перемешиваемому раствору INT-6 (100 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,7 мл, 0,7 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. INT-81 (90 мг, 0,4 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и реакционную смесь перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (50 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-99 (16,5 мг, 9,3%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,33 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 8,67 (s, 1H), 8,23-8,09 (m, 2Н), 7,83 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,68-7,55 (m, 1Н), 7,20-7,10 (m, 1Н), 4,02 (d, J=14,8 Гц, 1Н), 3,70-3,55 (m, 1Н), 3,54-3,38 (m, 3H), 3,05-2,90 (m, 1Н), 2,56-2,50 (m, 1Н), 2,30-2,15 (m, 1Н), 2,00-1,85 (m, 1Н), 1,70-1,55 (m, 2Н), 1,40-1,22 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,09 (d, J=6,0 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 509,1.
Пример 100.
INT-6 INT-65 1-100
Синтез (R)-3 -((2-хлор-5-((2-фторэтокси)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-100).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (444.мг, 1,48 ммоль) в безводном ДМФА (40 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 3 мл, 3 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-65 (400,6 мг, 1,8 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (60 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате
- 139 037299 очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-100 (187,5 мг, 25,9%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 9,37 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,74 (s, 1Н), 8,21-8,11 (m, 2Н), 7,86 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,18-7,14 (m, 1Н), 4,75 (s, 2Н), 4,70 (t, J=3,9 Гц, 1Н), 4,54 (t, J=3,9 Гц, 1Н), 3,90 (t, J=3,9 Гц, 1Н), 3,80 (t, J=3,9 Гц, 1Н), 3,62-3,46 (m, 3H), 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 488,0.
Пример 101.
INT-6 INT-82 1-101
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-(((S)-2-метил пирролидин-1-ил)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-101).
К перемешиваемому раствору INT-6 (100 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,7 мл, 0,7 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. INT-82 (164 мг, 0,6 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-101 (32,0 мг, 18,1%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,33 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 8,67 (s, 1H), 8,23-8,09 (m, 2Н), 7,83 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,68-7,55 (m, 1Н), 7,20-7,10 (m, 1Н), 4,02 (d, J=14,4 Гц, 1Н), 3,68-3,55 (m, 1Н), 3,54-3,37 (m, 3H), 3,05-2,90 (m, 1Н), 2,56-2,50 (m, 1Н),2,30-2,15 (m, 1Н), 2,00-1,85 (m, 1Н), 1,71-1,55 (m, 2Н), 1,40-1,22 (m, 1Н), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,09 (d, J=6,0 Гц, 3H).
MS m/z (m+H): 509,1.
Пример 102.
(R)-3 -((5-((трет-бутиламино)метил)-2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12Синтез тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-102).
К суспензии INT-6 (77 мг, 0,256 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (283 мг, 2,050 ммоль). Смесь дегазировали путем вакуумирования и повторно наполняли N2 (3x). Смесь нагревали до 90°С в течение 10 мин и затем раствор INT-88 (78 мг, 0,333 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли через шприц. Через 1 ч при 90°С реакция была завершена. Реакционную смесь фильтровали и разбавляли водой и всю реакционную массу очищали непосредственно с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,1% TFA) с получением I-102 (136 мг, 0,223 ммоль, 87% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 9,41 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,96 (br, 2Н), 8,85 (s, 1Н), 8,23 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,18 (br, 1H), 4,36 (br, 2H) 3,803,48 (m, 4Н), 1,42 (s, 9H), 1,19 (d, J=6,9 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 497,1.
Пример 103.
- 140 037299
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-(((3-метилоксетан-3-ил)окси)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-103).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (251 мг, 0,84 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 1,68 мл, 1,68 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора и полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-61 (190 мг, 0,76 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-103 (53,1 мг, 27,9%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,37 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,79 (s, 1Н), 8,21-8,13 (ш,2Н), 7,87 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,18-7,15 (ш, 1Н), 4,67-4,65 (ш, 4Н), 4,37 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,62-3,61 (ш, 1Н), 3,47-3,46 (ш, 2Н), 1,59 (s, 3H), 1,24-1,18 (ш, 3H).
MS ш/z (M+H): 512,1.
Пример 104.
ΙΝΤ-6 ΙΝΤ-58 1-104
Синтез (R)-3-((5-((трет-бутил(метил)амино)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диαзепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-104).
К перемешиваемому раствору INT-6 (100 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли NaH (33 мг, 0,8 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч. INT-58 (86 мг, 0,4 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и затем нагревали до 135°С в течение 70 мин в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали и разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,1% TFA) получали 11-104(21,4 мг, 13,3%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,31 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,76 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,20-8,09 (ш, 2H), 7,78 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,49 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,13-7,11 (ш, 1Н), 3,70-3,52 (ш, 3H), 3,50-3,38 (s, 2H), 2,252,13 (ш, 5Н), 1,90-1,75 (ш, 1Н), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,85 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS ш/z (M+H): 477,2.
Пример 105.
Синтез (R)-3-((2-хлор-6,6-диоксидо-7,8-дигидро-5Н-тиопирано[4,3-с1]пиримидин-4-ил)окси)-10метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диαзепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-105).
INT-6 (50 мг, 0,167 ммоль) суспендировали в 10 мл сухого ДМФА и сосуд продували азотом. Добавляли карбонат калия (0,231 г, 1,670 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 10 мин. К указанной смеси добавляли 2,4-дихлор-7,8-дигидро-5Н-тиопирано[4,3-d]пиримидин-6,6-диоксид (51 мг, 0,200 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительный 1 ч при 90°С. Реакцию считали завершенной полностью по результатам ЖХ/МС, выливали в насыщенный NH4C1 (водн.) и экстрагировали 3xDCM. Объединенный DCM сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество затем очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением I-105 (4 мг,
- 141 037299
7,75 мкмоль, 4,64% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,31 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,09 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 3,62 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 3,57 (m, 1H), 3,38 (m, 4Н), 1,12 (d, J=6,9 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 516,0.
Пример 106.
INT-6 I NT-85 1-106
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-(((S)-3-метоксипиперидин-1-ил)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-106).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (90 мг, 0,3 ммоль) в безводном ДМФА (9 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,6 мл, 0,6 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-85 (166 мг, 0,6 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-106 (4,0 мг, 2,5%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 9,34 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,67 (s, 1Н), 8,17-8,12 (m, 2Н), 7,82 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,16-7,14 (m, 1Н), 3,66-3,52 (m, 3H), 3,47-3,44 (m, 2Н), 3,23-3,20 (m, 4Н), 2,98-2,95 (m, 1Н), 2,70-2,67 (m, 1Н), 2,11-2,06 (m, 1Н), 2,01-1,96 (m, 1Н), 1,86-1,89 (m, 1Н), 1,67-1,62 (m, 1Н), 1,45-1,36 (m, 1Н), 1,21-1,12 (m, 4Н).
MS m/z (M+H): 539,2.
Пример 107.
INT-6 I NT-86 1-107
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-(((R)-3-метоксипиперидин-1-ил)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диαзепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-107).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (90 мг, 0,3 ммоль) в безводном ДМФА (9 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,6 мл, 0,6 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-86 (166 мг, 0,6 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-107 (56,3 мг, 33,6%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,68 (s, 1Н), 8,17-8,12 (m, 2Н), 7,82 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,16-7,14 (m, 1Н), 3,66 (s, 1Н), 3,62-3,57 (m, 3H), 3,47-3,44 (m, 2Н), 3,23-3,20 (m, 4Н), 2,98-2,95 (m, 1Н), 2,70-2,67 (m, 1Н), 2,11-2,06 (m, 1Н), 2,01-1,96 (m, 1Н), 1,86-1,89 (m, 1Н), 1,67-1,62 (m, 1Н), 1,45-1,36 (m, 1Н), 1,21-1,12 (m, 4Н).
MS m/z (M+H): 539,1.
- 142 037299
Пример 108.
Синтез
(R)-3-((2-хлор-5-(((2-этоксиэтил)(метил)амино)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-108).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (400 мг, 1,34 ммоль) в безводном ДМФА (35 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 2,67 мл, 2,67 ммоль) при 0°С с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительных 0,5 ч при указанной температуре. INT-87 (271,4 мг, 1,34 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-108 (36,9 мг, 13,6%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,33 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,17-8,11 (m, 2Н), 7,83 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,16-7,13 (m, 1Н), 3,60-3,59 (m, 1Н), 3,50-3,40 (m, 2Н), 2,80-2,79 (m, 2Н), 2,74-2,71 (m, 2Н), 1,84-1,83 (m,4Н), 1,17 (d, J=9,2 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 466,0.
Пример 109.
Синтез (R)-3-((2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-109).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (339 мг, 1,13 ммоль) в безводном ДМФА (25 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 2,26 мл, 2,26 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. 2,4-дихлор5,6,7,8-тетрагидрохиназолине (299,1 мг, 1,13 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-109 (87,4 мг, 29,2%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,34 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,71 (s, 1H), 8,18-8,11 (m, 2Н), 7,83 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,10-7,20 (m, 1Н), 3,70 (s, 2H), 3,60-3,50 (m, 1Н), 3,52-3,36 (m, 6Н), 2,63-2,60 (m, 2Н), 2,29 (s, 3H), 1,17 (d, J=7,8 Гц, 3H), 1,06 (t, J=7,8 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 527,0.
Пример 110.
- 143 037299
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((2,2-дифторэтокси)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-110).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (154,4 мг, 0,52 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,5 мл, 0,88 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-62 (150,4 мг, 0,62 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (40 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-110 (70,0 мг, 26,8%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,37 (brd, J=9,0 Гц, 1Н), 8,74 (s, 1Н), 8,19 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,16 (br t, J=4,8 Гц, 1Н), 6,45-6,42 (m, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,96-3,84 (m, 2Н), 3,65-3,56 (m, 1Н), 3,47 (t, J=4,5 Гц, 2Н), 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 506,0.
Пример 111.
Cl N^N
INT-6 INT-68 1-111
Синтез (R)-3-((2-хлор-4-(( 10-метил-8-оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)метокси)пропаннитрила (I-111).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (120 мг, 0,4 ммоль) в безводном ДМФА (12 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,8 мл, 0,8 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-68 (186 мг, 0,8 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-111 (55,9 мг, 27,6%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,73 (s, 1Н), 8,19-8,12 (m, 2Н), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,16-7,14 (m, 1Н), 4,75 (s, 2Н), 3,77 (t, J=6,0 Гц, 2Н)), 3,60-3,59 (m, 1Н), 3,49-3,45 (m, 2Н), 2,88-2,85 (m, 2Н), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 495,1.
Пример 112.
INT-6 INT-54 1-112
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((метилсульфонил)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-112).
INT-6 (0,207 г, 0,692 ммоль) растворяли в 2 мл сухого ДМФА и добавляли K2CO3 (0,956 г, 6,92 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 5 мин, охлаждали и добавляли INT-54 (0,250 г, 1,038 ммоль) в ДМСО. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч, после чего определили, что реакция завершилась. Реакционную смесь охлаждали и избыток основания отфильтровывали. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получени
- 144 037299 ем I-112 (0,105 г, 0,208 ммоль, 30% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ): δ 9,34 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8,75 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,16 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 4,75 (s, 2Н), 3,59 (m, 1Н), 3,44 (m, 2Н), 3,17 (s, 3H), 1,16 (d, J=6,9 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 504,0.
Пример 113.
INT-6 INT-55 1-113
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((дифторметокси)метил)пиримuдин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-113).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (109,0 мг, 0,36 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,62 мл, 0,62 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-55 (100,1 мг, 0,42 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество пропускали через силикагель (DCM/MeOH 30:1) с получением I-113 (13,4 мг, 7,48%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,78 (s, 1H), 8,18-8,09 (m, 2H), 7,84 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,13-6,62 (m, 2Н), 5,09 (s, 2Н), 3,57-3,56 (m, 1Н), 3,50-3,49 (m, 2Н), 1,15 (d, J=6,0 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 492,2.
Пример 114.
INT-6 INT-83 1-114
Синтез (R)-3-((5-((3-окса-8-азабицикло[3,2.1]октан-8-ил)метил)-2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-10метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-114).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (120,0 мг, 0,40 ммоль) в безводном ДМФА (12 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,8 мл, 0,8 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-83 (131,9 мг, 0,48 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (40 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-114 (40,9 мг, 19%) в виде смеси диастереомеров.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,31 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,80 (s, 1Н), 8,15-8,08 (m, 2Н), 7,80 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,12-7,09 (m, 1Н), 3,58-3,54 (m, 5Н), 3,45-3,39 (m, 4Н), 3,11-3,09 (m, 2Н), 1,94-1,90 (m, 2Н), 1,76-1,72 (m, 2Н), 1,15 (d, J=6,6 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 537,0.
- 145 037299
Пример 115.
Cl N^N
INT-6 INT-84 1-115
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-115).
К перемешиваемому раствору INT-6 (215,37 мг, 0,720 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли t-BuOK (1 М в THF) (0,96 мл, 0,960 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 20 мин с получением коричневого раствора. Затем INT-84 (360 мг, 0,96 ммоль) добавляли к реакционной смеси при 0°С, нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и органический экстракт промывали 2x20 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Неочищенное вещество фильтровали через силикагель, элюируя этилацетатом, с получением трет-бутил-(2R,6S)-4-((2-хлор-4-(((R)-10-метил-8оксо-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-3-ил)окси)пиримидин-5ил)метил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 29%) в виде желтого твердого вещества. К указанному веществу (100,0 мг, 0,16 ммоль), растворенному в DCM, добавляли TFA (1,0 мл, 0,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 мин. Смесь гасили водным насыщенным NaHCO3 (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате дальнейшей очистки с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (DCM: MeOH = 4:1) получали I-115 (67 мг, 65,5%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,71 (s, 1Н), 8,20-8,12 (m, 2Н), 7,82 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,16-7,14 (m, 1Н), 3,66-3,52 (m, 3H), 3,49-3,41 (m, 2Н), 3,11-2,79 (m, 4Н), 1,91-1,75 (m, 2Н), 1,22-1,17 (m, 4Н), 1,02 (d, J=5,6 Гц, 6Н).
MS m/z (M+H): 538,1.
Пример 116.
Cl
INT-6 1-116
Синтез (R)-3-((5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-116).
INT-6 (1,6 г, 5,34 ммоль) суспендировали в 20 мл сухого ДМФА. Добавляли K2CO3 (7,39 г, 53,4 ммоль) и реакционную смесь продували азотом. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 10 мин, охлаждали и добавляли 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (1,583 г, 6,95 ммоль). Реакционную смесь снова нагревали до 90°С в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали с удалением любого нерастворенного основания и затем выливали в воду (200 мл). Полученный осадок собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением I-116 (1,922 г, 3,92 ммоль, 73,3% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,39 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 9,03 (s, 1Н), 8,21 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,16 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,18 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 3,61 (m, 1Н), 3,46 (m, 2Н), 1,19 (d, J=6,9 Гц, 3H).
- 146 037299
Пример 117.
ΙΝΤ-93 1-117
THF/MeOH
NaHB(OAc)3
AcOH, HCHO
N
Синтез (R)-3-((6-((трет-бутиламино)метил)-2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-117).
трет-Бутиламин (0,019 мл, 0,363 ммоль), йодид натрия (0,272 г, 1,814 ммоль) и (R)-INT-93 (0,167 г, 0,363 ммоль) растворяли в 3 мл сухого ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали с удалением избытка солей и очищали непосредственно с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,1% TFA) с получением I-117.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,40 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 9,10 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,16 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,16 (m, 1Н), 4,39 (t, J=4,0 Гц, 2Н), 3,59 (m, 1Н), 3,44 (m, 2Н), 1,33 (s, 9H), 1,17 (d, J=6,9 Гц).
MS m/z (M+H): 484,1.
Пример 118.
Cl N^N A AL
1-117 1-118
Синтез (R)-3-((6-((трет-бутил(метил)амино)метил)-2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-118).
I-117 (0,025 г, 0,050 ммоль) и формальдегид (37% водн) (0,011 мл, 0,151 ммоль) растворяли в 3 мл THF, 1 мл MeOH и 0,1 мл уксусной кислоты. К указанной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,053 г, 0,252 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, концентрировали досуха и повторно растворяли в 3 мл ДМСО масс/1 мл H2O и непосредственно очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,1% TFA) с получением I-118.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,62 (br, 1Н), 9,40 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=8,7 Гц), 8,16 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,59 (s, 1H), 7,17 (br, 1Н), 4,69 (d, J=15,1 Гц, 1Н), 4,27 (dd, J=13,3 Гц, 8,7 Гц, 1Н), 3,60 (m, 1Н), 3,45 (m, 2Н), 2,72 (d, J=5,0 Гц, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,17 (d, J=6,9 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 511,1.
Пример 119.
1-86 1-119
Синтез (R)-3-((2-фтор-5,7-дигидрофуро[3,4-с1]пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-119).
К раствору I-86 (302 мг, 0,66 ммоль) в ДМСО (15 мл), KF (383,3 мг, 6,6 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,1% TFA) получали требуемый продукт I-119 (24,4 мг, 8,4%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,38 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,14-8,12 (m, 1Н), 7,86 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,15-7,10 (m, 1Н), 5,04 (s, 4Н), 3,68-3,55 (m, 1Н), 3,47-3,42 (m, 2Н), 1,19 (d, J=6,6 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 438,1.
- 147 037299
Пример 120.
Синтез
(R)-3 -((5 -((трет-бутил(метил)амино)метил)-2-фторпиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-1]хинолин-8-она (I-120).
К раствору I-80 (80,0 мг, 0,16 ммоль) в ДМСО (6 мл) KF (90,8 мг, 1,57 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,1% TFA) получали требуемый продукт, I-120 (10,4 мг, 12,8%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 8,70 (s, 1Н), 8,18 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,15-8,11 (m, 1Н), 7,84 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,17-7,15 (m, 1Н), 3,70-3,65 (m, 3H), 3,47-3,41 (m, 2Н), 2,18 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,3 Гц, 3H), 1,13 (s, 9H).
MS m/z (M+H): 495,2.
Пример 121.
Синтез (R)-3-((5-(этоксиметил)-2-фторпиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-1]хинолин-8-она (I-121).
К раствору I-82 (180 мг, 0,38 ммоль) в ДМСО (15 мл) KF (222,2 мг, 3,8 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,1% TFA) получали требуемый продукт, I-121 (49,2 мг, 26,9%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,33 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 8,72 (s, 1Н), 8,19 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,09-8,07 (m, 1Н), 7,86 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,14-7,05 (m, 1Н), 4,67 (s, 1Н), 3,64-3,62 (m, 3H), 3,47-3,41(m, 2Н), 1,23-1,18 (m, 6Н).
MS m/z (M+H): 454,1.
Пример 122.
INT-95 1-122
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-1]хинолин-8-она (I-122).
К раствору INT-95 в THF (2 мл) и метанола (1 мл) добавляли уксусную кислоту (10,45 мкл, 0,183 ммоль) и формальдегид (0,068 мл, 0,913 ммоль) (37% в воде). После перемешивания в течение 10 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (58,0 мг, 0,274 ммоль). Через 40 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили нас. водн NaHCO3, экстрагировали DCM-MeOH (4x, 9:1). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. В результате очистки с помощью ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,1% TFA) получали I-122 (9,0 мг, 0,018 ммоль, 19% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,90 (br, 1Н), 9,38 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,72 (s, 1H), 8,22-8,17 (m, 2H), 7,86 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,18 (t, J=5,3 Гц, 1Н), 6,38 (s, 1Н), 4,10-3,74 (m, 2Н), 3,62-3,28 (m, 5Н), 2,97-2,81 (m, 5Н), 1,19 (d, J=6,9 Гц, 3H).
- 148 037299
MS m/z (M+H): 507,0.
Пример 123.
1-116 1-123
Синтез (R)-3 -((2-хлор-5-(пиридин-3 -ил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8H[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-123).
К суспензии I-116 (30,1 мг, 0,062 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,12 мл, 5 мол%, 0,025 М в безводном 1,4-диоксан) при комнатной температуре с получением светло-коричневой суспензии. 3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (15,2 мг, 0,074 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (0,2 мл) добавляли к полученному раствору с последующим добавлением Cs2CO3 (0,1 мл, 1,0 М в воде). Полученную смесь дегазировали азотом и встряхивали при 80°С на шейкере в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры и удаления растворителей остаток растворяли в ДМСО (3,0 мл) и фильтровали. Отфильтрованный раствор очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (0,01% муравьиной кислоты в воде-CH3CN) с получением требуемого продукта I-123 (6,1 мг, 20,6%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,97 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,66 (dd, J=4,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,21 (m, 1H), 8,16 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,13-8,14 (br, 1Н),7,82 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J=8,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,17 (t, J=5,7 Гц), 3,57-3,60 (m, 1Н), 3,45-3,46 (m, 2Н), 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 489,4.
Пример 124.
1-116 1-124
Синтез (R)-3 -((2-хлор-5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-124).
I-116 (180 мг, 0,367 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (154 мг, 0,733 ммоль), PdCl2(dppf) (0,027 г, 0,037 ммоль) и карбонат калия (152 мг, 1,100 ммоль) растворяли в 8 мл сухого ДМФА и дегазировали путем вакуумирования/обработки ультразвуком (2х), каждый заново наполняя аргоном. Реакционную смесь затем нагревали до 85°С с перемешиванием. После того как реакция считалась завершенной по результатам ЖХ/МС, смесь охлаждали, выливали в воду и экстрагировали 3xDCM. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением I-124 (16 мг, 0,032 ммоль, 8,84% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 8,69 (s, 1Н), 8,17 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 9,34 (m, 1H), 7,84 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=11 Гц, 1Н), 7,17 (br, 1Н), 6,43 (s, 1Н), 4,23 (m, 1Н), 4,06 (m, 1Н), 3,79 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 3,60 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 3,45 (m, 1Н), 2,03 (m, 1Н), 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H).
Пример 125.
Синтез (R)-3-((2-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-125).
INT-6 (50 мг, 0,167 ммоль) суспендировали в 10 мл сухого ДМФА и продували азотом. Добавляли карбонат калия (0,231 г, 1,670 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 10 мин. К указанной смеси добавляли трет-бутил-2,4-дихлор-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)карбоксилат (61 мг, 0,200 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительный 1 ч при 90°С. После завершения реакции по результатам ЖХ/МС, смесь выливали в насыщенный NH4Cl, экстрагиро
- 149 037299 вали 3x DCM. Объединенные экстракты DCM сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на силикагеле. Неочищенное вещество затем очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-30% MeOH в EtOAc. Продукт-содержащие фракции объединяли, концентрировали и полученный остаток затем растворяли в TFA (1,162 мл, 15,08 ммоль) и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь концентрировали, обрабатывали 3 мл NH4OH (водн.) и полученное твердое вещество выделяли путем фильтрования, промывали водой и сушили под высоким вакуумом с получением I-125 в виде желтого твердого вещества (68 мг, 87% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 9,40 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 9,53 (br, 1H), 8,22 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=9,2 Гц, 1Н) 7,18 (br, 1H), 4,45 (br, 1H), 3,62 (m, 1Н), 3,56 (m, 2Н), 3,46 (m, 2Н), 3,12 (t, J=6,4 Гц, 1Н), 2,54 (s, 3H), 1,19 (d, 6,4 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 466,6.
Пример 126.
NaHB(OAc)3
1-125 1-126
Синтез (R)-3-((2-хлор-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-126).
I-125 (0,1 г, 0,214 ммоль) растворяли в 3 мл смеси 1:2 MeOH-THF. Добавляли уксусную кислоту (0,025 мл, 0,428 ммоль) и формальдегид (0,080 мл, 1,071 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,136 г, 0,642 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение дополнительного 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли 1 мл воды, концентрировали и полученный остаток растворяли в 4 мл ДМСО и очищали непосредственно с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (1095% MeCN/вода, 0,1% TFA) с получением I-126 (0,05 г, 49% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,36 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 8,09 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,65 (br, 2H), 3,75 (m, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,9 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 480,8.
Пример 127.
INT-96 1-127
Синтез (R)-3 -((2-хлор-5 -(гидроксиметил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-127).
К раствору INT-96 (60 мг, 0,1 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14,4 мг, 0,01 ммоль) и триэтилсилане (72,4 мг, 0,6 ммоль) добавляли при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (4,0 мл) и экстрагировали смесью 10% метанол/дихлорметан (2x10 мл). Органический слой промывали водой (5 мл) с последующим промыванием насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением I-127 (22 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H), 3,46 (brs, 1H), 3,60 (br s, 1H), 4,68 (s, 2Н), 5,66 (brs, 1Н), 7,15(t, J=5,2 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,11 (d,J=4,4 Гц, 1Н), 8,17 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,69 (s, 1Н), 9,35 (d, J=8,8 Гц, 1Н).
MS m/z (M+H): 442,4.
Пример 128.
Cl N^N
INT-6 INT-97 1-128
- 150 037299
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((4-гидроксипиперидин-1 -ил)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-1]хинолин-8-она (I-128).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (150,0 мг, 0,5 ммоль) в безводном ДМФА (7,5 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,6 мл, 0,6 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-97 (144,5 мг, 0,55 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (10 мл) и водой (20 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-128 (30 мг, 11,4%) в виде желтого твер дого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 9,35 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,68 (s, 1Н), 8,19-8,12 (m, 2Н), 7,84 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,15 (t, J=2,4 Гц, 1Н), 4,56 (d,J=4,2 Гц, 1Н), 3,63 (s, 3H), 3,47-3,45 (m, 3H), 2,81-2,71 (m, 2Н), 2,30-2,11 (m, 2Н), 1,75-1,65 (m, 2Н), 1,46-1,40 (m, 2Н), 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 525,0.
Пример 129.
(R)-3-((2-Хлор-5-((4-этоксипиперидин-1 -ил)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-1]хинолин-8-она (I-129).
К перемешиваемой суспензии INT-6 (131,0 мг, 0,44 ммоль) в безводном ДМФА (11 мл) добавляли t-BuOH (1 М в THF, 0,72 мл, 0,72 ммоль) при 0°С по каплям с получением коричневого раствора. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч при указанной температуре. INT-98 (128,0 мг, 0,44 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали I-129 (49,8 мг, 20,4%) в виде желтого твер дого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,89 (brs, 1H), 9,39 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 8,88 (s, 1Н), 8,23-8,14 (m, 2Н), 7,88 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,20-7,05 (m, 1Н), 4,68-4,43 (m, 2Н), 3,80-3,63 (m, 2Н), 3,603,44 (m, 6Н), 3,26-3,03 (m, 2Н), 2,27-2,17 (m, 1Н), 2,16-1,88 (m, 2Н), 1,76-1,56 (m, 1Н), 1,21 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,19-1,02 (m, 3H).
MS m/z (M+H): 553.
Пример 130.
Синтез (R)-3 -((2-хлор-5-((4-(2-метоксиэтокси)пиперидин-1 -ил)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10метил-9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6' :4,5]тиено[3,2-1]хинолин-8-она (I-130).
К раствору INT-6 (135,6 мг, 0,4 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли карбонат калия (625,9 мг, 4,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 90°С в течение 10 мин. К полученной смеси INT-99 (145,0 мг, 0,4 ммоль) добавляли при 90°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли ледяной водой (15,0 мл), экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и промывали солевым раствором (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,05% NH4HCO3) с получением I-130 (14,5 мг, 6%) в виде желтого твер дого вещества.
- 151 037299
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО<): δ 9,35 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,69 (s, 1Н), 8,18 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,84 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,15 (t, J=5,4 Гц, 1Н), 3,63-3,52 (m, 3H), 3,52-3,39 (m,
7Н), 3,23 (s, 3H), 2,78-2,74 (m, 2Н), 2,26-2,19 (m, 2Н), 1,84-1,81 (m, 2Н), 1,50-1,44 (m, 2Н), 1,20 (d,
J=5,4 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 583,4.
Пример 131.
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((4-(2-фторэтокси)пиперидин-1 -ил)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-131).
К раствору INT-6 (54,4 мг, 0,2 ммоль) в ДМФА) (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1 М в THF, 0,4 мл, 0,4 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. К полученной смеси INT-100 (56,0 мг, 0,2 ммоль) добавляли при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. После завершения реакционную смесь разбавляли ледяной водой (15,0 мл), экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и промывали солевым раствором (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,05% NH4HCO3) с получением I-131 (19,3 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,69 (s, 1Н), 8,18 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,84 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,15 (t, J=5,4 Гц, 1Н), 4,57 (t, J=3,9 Гц, 1Н), 4,41 (t, J=3,9 Гц, 1Н), 3,68 (t, J=4,2 Гц, 1Н), 3,64 (s, 3H), 3,58 (t, J=4,2 Гц, 1Н), 3,47-3,43 (m, 2Н), 3,36-3,33 (m, 1Н), 2,78-2,75 (m, 2Н), 2,27-2,20 (m, 2Н), 1,87-1,83 (m, 2Н), 1,50-1,47 (m, 2Н), 1,20 (d, J=6,6 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 571,0.
Пример 132.
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((4-(метокси-d3)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-132).
К раствору INT-6 (107,2 мг, 0,4 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли карбонат калия (495,0 мг, 3,6 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 90°С в течение 10 мин. К полученной смеси INT-101 (100,0 мг, 0,4 ммоль) добавляли при 90°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли ледяной водой (30,0 мл), экстраги ровали этилацетатом (2x20 мл) и промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,05% NH4HCO3) с получением I-132 (7,6 мг, 4%) в виде желтого твер дого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,69 (s, 1Н), 8,18 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,84 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,15 (t, J=5,4 Гц, 1Н), 3,64-3,53 (m, 3H), 3,47-3,40 (m, 2Н), 3,28-3,17 (m, 1Н), 2,76-2,73 (m, 2Н), 2,27-2,24 (m, 2Н), 1,87-1,83 (m, 2Н), 1,47-1,44 (m, 2Н), 1,20 (d,
J=6,6 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 542,0.
Пример 133.
- 152 037299
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((4-изопропоксипиперидин-1-ил)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-133).
К раствору INT-6 (147,6 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (30,0 мл) добавляли карбонат калия (681,5 мг, 5,0 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 90°С в течение 10 мин. К полученной смеси INT-102 (150,0 мг, 0,5 ммоль) добавляли при 90°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли ледяной водой (30,0 мл), экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,05% NH4HCO3) с получением I-133 (24,2 мг, 10,2%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 9,35 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 8,67 (br, 1Н), 8,17 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,12-8,08 (m, 1H),, 7,84 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,15 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 3,70-3,63 (m, 4Н), 3,53-3,47 (m, 2Н), 3,41-3,36 (m, 1Н), 2,78-2,74 (m, 2Н), 2,26-2,19 (m, 2Н), 1,79-1,63 (m, 2Н), 1,44-1,41 (m, 2Н), 1,20 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,05 (d, J=6,0 Гц, 6 Н).
MS m/z (M+H): 567,1.
Пример 134.
Синтез (R)-3-((5-((4-(трет-бутокси)пиперидин-1-ил)метил)-2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-10-метил9,10,11,12-тетрагидро-8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-f]хинолин-8-она (I-134).
К раствору INT-6 (158,0 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли карбонат калия (828,0 мг, 6,0 ммоль) при 90°С и перемешивали в течение 10 мин. К полученной смеси INT-103 (168,0 мг, 0,5 ммоль) добавляли и перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли ледяной водой (30,0 мл), экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% MeCN/вода, 0,05% NH4HCO3) с получением I-134 (11,7 мг, 4%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 9,35 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 8,68 (s, 1Н), 8,18 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,12-8,08 (m, 1Н), 7,84 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,15 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 3,68-3,55 (m, 3H), 3,54-3,40 (m, 3H), 2,76-2,73 (m, 2Н), 2,27-2,24 (m, 2Н), 1,69-1,63 (m, 2Н), 1,44-1,41 (m, 2Н), 1,20 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,13 (s, 9H).
MS m/z (M+H): 581,2.
Пример 135.
Синтез (R)-3-((2-хлор-5-((этокси-d5)метил)пиримидин-4-ил)окси)-10-метил-9,10,11,12-тетрагидро8Н-[1,4]диазепино[5',6':4,5]тиено[3,2-Г]хинолин-8-она (I-135).
К суспензии INT-6 (66 мг, 0,220 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) добавляли карбонат калия (274 мг, 1,980 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 10 мин. Добавляли раствор INT-104 (56 мг, 0,264 ммоль) в ДМФА (2,0 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали и фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 1-15% MeOH-EtOAc, с получением I-135 (68 мг, 65% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 9,34 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,69 (s, 1Н), 8,17 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,16 (t, J=5,0 Гц, 1Н), 4,63 (s, 2H), 3,56-3,60 (m,
- 153 037299
1H), 3,40-3,47 (m, 2Н), 1,16 (d, J=6,9 Гц, 3H).
MS m/z (M+H): 475,1.
Биологические примеры
Ниже описаны анализы in vitro, используемые для измерения биологической активности предложенных соединений в качестве селективных ингибиторов MK2.
Пример 136.
Анализ активируемой митоген-активируемой протеинкиназой протеинкиназы 2 Omnia® для оценки активности соединения.
Нижеприведенный протокол описывает киназный анализ с непрерывной считываемостью, оптимизированный для измерения активности соединений в отношении фермента р38а активированной протеинкиназой 2, активируемой митоген-активируемой протеинкиназой (МАРКАР-К2 или MK2). Дополнительные подробности данного анализа описаны Life Technologies, Carlsbad, CA на их сайте со следующим адресом URL: http://tools.lifetechnologies.com/content/sfs/manuals/omnia_kinase_assay_man.pdf.
[Реагент] использовали:
[MK-2] = 0,4 нМ,
[АТР]= 10 мкМ и
[ST3-Sox] = 10 мкМ (ATPappKM = 10 мкМ).
Вкратце, 10Х стоковые растворы MK2 (PV3317 от Life Technologies), 1.13X ATP (AS00IA) и конъюгированного с Sox пептидного субстрата S/T3-Sox (KZN1031) были приготовлены в 1Х киназном реакционном буфере, состоящем из 20 мМ трис, рН 7,5, 5 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 5 мМ β-глицерофосфата, 5% глицерина (10Х, КВ001А) и 0,2 мМ DTT (DS00IA). Раствор фермента (5 мкл) добавляли к каждому ДМСО (5 мкл) или серийно разбавленным испытуемым соединениям, полученным в ДМСО, в 384-луночной белый микротитровальный планшет с не связывающей поверхностью (Corning, NY). Киназные реакции начинали с добавления 45 мкл смеси АТР-пептидный субстрат S/T3-Sox и каждые 71 с в течение 120 мин контролировали при λex360/λem485 в планшет-ридере Synergy H4 от BioTek (Winooski, VT) при комнатной температуре.
Фоновые сигналы из лунок, не содержащих контрольных ферментов, вычитали из всех кривых прогресса. Начальные линейные участки кривых чистого процесса подогнали под линейное уравнение с получением наклона и процента ингибирования (% ингибирования) при каждой концентрации соединения. Кривые чистого прогресса, полученные в течение первых 2 ч реакций, также подгоняли под восходящее одноэкспоненциальное уравнение (уравнение 1), с получением значений kobs при каждой концентрации соединения. Участки % ингибирования по сравнению с концентрацией ингибитора подгонялись согласно уравнению доза-реакция (уравнение 2) с получением значения IC50 и наклона Хилла, в то время как зависимости kobs от концентрации ингибитора подгонялись под уравнение 3 (Eq. 3) с получением кажущегося значения kinact/KI с использованием программного обеспечения GraphPad PRISM (Version 6,00; GraphPad San Diego, CA):
F = V ——---° Kbs (Eq. 1) где F представляет собой интенсивность флуоресценции от считывателя планшета,
V0 представляет собой постоянную, отражающую зависимость между показанием прибора и концентрацией продукта, t представляет собой время, е представляет собой число Эйлера, kobs представляет собой наблюдаемую константу скорости инактивации.
О/ Л 100 % ингиоип. =---------(Е%2) , 1С^
ГП где % ингибир. представляет собой процент ингибирования, IC50 представляет собой половину максимальной ингибирующей концентрации, [I] представляет собой концентрацию ингибитора, n представляет собой наклон Хилла.
(ЕЯ· 3) £ = Атай Щ
Kj 2 где kobs представляет собой наблюдаемую константу скорости инактивации, kinact представляет собой константу скорости кажущейся инактивации, KI - кажущаяся константа ингибирования и [I] представляет собой концентрацию ингибитора.
Результаты указанного анализа, показывающие IC50 (т.е. концентрацию, при которой испытуемое соединение ингибирует фосфорилирование субстратного пептида на 50%), сообщают в наномолях. Ре- 154 037299 зультаты активности испытуемых соединений показаны в табл. А в столбце, озаглавленном MK2 IC50.
Пример 137.
Масс-спектрометрический анализ для определения уровня ковалентной модификации MK2.
Соединения с I-1 по I-50 по изобретению анализировали в масс-спектрометрическом анализе для измерения их способности ковалентно модифицировать белок MK2. Процедура для указанного анализа следующая. Интактный белок MK2 (Invitrogen, кат. № PR5320A) инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре с 10-кратным избытком тестируемого соединения по отношению к белку. Аликвоты полученной смеси (по 6 мкл каждая) разбавляли 0,2% трифторуксусной кислотой (TFA, 10 мкл) перед микроочисткой С4 ZipTipping непосредственно на мишени MALDI с использованием синапиновой кислоты в качестве матрицы десорбции (10 мг/мл в 0,1% TFA:ацетонитрил 50:50, об./об.). Центроидную массу целевого белка в контрольном образце сравнивали с центроидной массой целевого белка, инкубированного с соединением. Сдвиг центроидной массы обработанного белка по сравнению с необработанным белком был разделен на молекулярную массу соединения. Это число соответствует процентному содержанию модифицированного белка (показатель доли общего целевого белка, ковалентно связанного с тестируемым соединением) после 1 ч инкубации. Результаты этого анализа представлены в табл. А в столбце Модификация массы.
Соединения с I-51 по I-129 анализировали в масс-спектрометрическом анализе с использованием магнитных гранул для измерения их способности ковалентно модифицировать белок MK2. Процедура для указанного анализа следующая. Белок MK2 (Invitrogen, кат. № PR5320A) инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре с 10-кратным избытком тестируемого соединения по отношению к белку. 3 мкл магнитных гранул Ni-NTA добавляли к 6 мкл аликвотам образца, промывали, элюировали 0,2% трифторуксусной кислотой (TFA, 2 мкл) и непосредственно наносили на мишень MALDI с использованием синапиновой кислоты в качестве матрицы десорбции (10 мг/мл в 0,1% TFA:ацетонитрил 50:50, об./об.). Центроидную массу целевого белка в контрольном образце сравнивали с центроидной массой целевого белка, инкубированного с соединением. Сдвиг центроидной массы обработанного белка по сравнению с необработанным белком был разделен на молекулярную массу соединения. Это число соответствует процентному содержанию модифицированного белка (показатель доли общего целевого белка, ковалентно связанного с тестируемым соединением) после 1 ч инкубации. Результаты этого анализа представлены в табл. А в столбце Модификация массы.
Пример 138.
Клеточный анализ MK2 - Обнаружение общего и фосфо-Hsp27 (Serine 78) с помощью MSD ИФА (Thp1).
Соединения согласно изобретению анализировали в клетках острого моноцитарного лейкоза человека Thp-1 для измерения ингибирования активности MK2. Клетки Thp-1 выращивали в культуральной среде, содержащей RPMI/10% FBS (фетальная бычья сыворотка)/0,05 мМ 2-меркаптоэтанол. За 72 ч до анализа 8х104 клеток на лунку помещали в 96-луночный плоский планшет с 10 нг/мл форбол-12миристат-13-ацетатом (РМА). Клетки культивировали в инкубаторе при 37°С до тех пор, пока они не потребовались для анализа. Клеточные среды заменяли культуральной средой непосредственно перед анализом, в то время как получали разведения соединений. Получали стоковые растворы тестируемого соединения, 1 мМ в ДМСО. 0,9 мкл тестируемого соединения добавляли к 300 мкл клеточной среды для начальной концентрации 3000 нМ. Трехкратные серийные разведения (1:3) проводили в клеточных аналитических средах до конечной концентрации 0,15 нМ. Клеточные среды отбрасывали, а затем добавляли 100 мкл среды, содержащей соединение. Полученный препарат инкубировали при 37°С в течение 1 ч.
Исследуемую клеточную среду для анализа, содержащую соединения, удаляли и клетки промывали один раз средой для анализа клеток. Клетки для анализа клеток, содержащие 50 нг/мл LPS (липополисахарид), добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 45 мин. После инкубации с LPS клетки промывали один раз PBS (забуференным фосфатом физиологическим раствором) и лизировали с помощью 60 мкл буфера для экстракции клеток (Invitrogen # FNN0011) плюс ингибитором протеазы и фосфатазы. Затем планшет хранили при -80°С до дальнейшего анализа. Набор для анализа ИФА фосфо(Ser78)/общий HSP27 MULTI-SPOT был приобретен у Meso Scale Delivery (MSD, кат. № K15128D). MSD обеспечило планшет, который был предварительно покрыт иммобилизованными антителами для фосфор-HSP27 (Ser78) и общего HSP27. Предварительно покрытый планшет MSD блокировали 150 мкл/лунку 3% BSA в буфере для промывки MSD. Препарат помещали в шейкер при комнатной температуре в течение 1 ч. Пока планшет ИФА блокировали, планшет для анализа клеток, хранящийся при -80°С, помещали в шейкер при 4°С на 1 ч до оттаивания. Блокированный планшет MSD промывали на машине для мойки планшетов, выбивали последний промывочный раствор с последующим добавлением 30 мкл лизата из планшета для анализа клеток. Препарат накрывали и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Лизат удаляли, планшет трижды промывали на машине для мойки планшетов, а последний промывочный буфер удаляли и заменяли детекторным антителом при 25 мкл/лунку (антиобщий HSP27, конъюгированный с электрохемилюминесцентным соединением, метка MSD SULFO-TAG, поставляемая в комплекте), изготовленной в 1% промывочном буфере BSA/MSD. Планшет инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре на шейкере с последующий 3 промываниями.
- 155 037299
Последний промывочный буфер был удален. Добавили 150 мкл/лунку 1х MSD-буфера для считывания (4х буфера для считывания, поставляемого в комплекте) и планшет анализировали на MSD SECTOR® Imager для анализа. SECTOR® Imager измеряет интенсивность испускаемого света с получением количественной оценки фосфорилированного HSP27 (Ser78) и общего HSP27, присутствующего в образце. Относительный процент фосфопротеина в образце рассчитывают делением интенсивности сигнала фосфоHSP27 на интенсивность сигнала общего HSP27, измеренную в каждой лунке. Анализ подгонки кривой выполнялся с использованием программного обеспечения Graph Pad Prism для генерации EC50 на основе ингибирующих реакций индуцированного LPS отношения р-HSP27/общий HSP27, нормализованного к обработанным ДМСО контролям (установленным на 100%-ную интенсивность сигнала). Результаты данного анализа, показывающие EC50 (т.е. концентрацию, при которой тестируемое соединение ингибирует фосфорилирование Hsp27 на 50%), представлены в наномолярной форме. Результаты данного анализа представлены в табл. А в столбце EC50 передачи сигнала pHSP27 В табл. А показаны данные для выбранных соединений в различных анализах. Соединения, имеющие активность, обозначенную как А, обеспечивали EC50/IC50<100 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как В, обеспечивали EC50/IC50 101-500 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как С, обеспечивали EC50/IC50 501-999 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как D, обеспечивали EC50/IC5o >000 нМ. Соединения, имеющие активность, обозначенную как Е, обеспечивали модификацию массы >70%; соединения, имеющие активность, обозначенную как F, обеспечивали модификацию массы 31-69%; соединения, имеющие активность, обозначенную как G, обеспечивали модификацию массы <30%.
Таблица А
Номер МК2 1С50 Модификация массы ЕС5о передачи сигнала pHSP27
1-1 А F А
I-2 А G D
I-3 А G D
I-4 А G D
I-5 А G D
I-6 А G
I-7 А F А
I-8 А G D
I-9 А Е А
1-10 А G В
1-11 А F А
1-12 С G
1-13 D G D
1-14 А G D
1-15 А G D
1-16 А Е А
1-17 А F D
1-18 А F В
- 156 037299
1-19 A G
I-20 A G D
1-21 A G D
I-22 A F C
I-23 A G
I-24 C G D
I-25 A F A
I-26 A E D
I-27 A G A
I-28 A E D
I-29 A G D
I-30 A E В
1-31 D F D
I-32 A F В
I-33 C F D
I-34 C G D
I-35 В F C
I-36 C G D
I-37 A F В
I-38 A G D
I-39 A G В
I-40 A G A
1-41 A G В
I-42 A G C
I-43 A G C
I-44 A G В
I-45 A G D
I-46 A F C
I-47 A F В
I-48 A F D
I-49 A G В
I-50 A F C
1-51 A F A
I-52 В F A
I-53 A F В
I-54 A E D
I-55 В G D
I-56 A E A
I-57 A E A
I-58 A E A
I-59 A E C
- 157 037299
1-60 A F В
1-61 A G D
I-62 A Е В
I-63 A Е А
I-64 A Е D
I-65 A Е В
I-66 A F В
I-67 A F В
I-68 A Е А
I-69 A G
I-70 A Е А
1-71 A Е А
I-72 A G D
I-73 A G D
I-74 A Е А
I-75 A Е А
I-76 A Е D
I-77 Е
I-78 Е
I-79 A Е В
I-80 A Е А
1-81 A Е В
I-82 В Е В
I-83 В Е А
I-84 В А
I-85 В Е А
I-86 А Е А
I-87 В Е А
I-88 D F
I-89 В Е А
I-90 В Е А
1-91 А Е А
I-92 В Е А
I-93 В Е А
I-94 В Е D
I-95 В Е А
I-96 В F А
I-97 С F С
I-98 В Е В
I-99 А А
1-100 В Е А
- 158 037299
1-101 А А
1-102 А Е А
1-103 А Е В
1-104 С D
1-105 А Е В
1-106 В А
1-107 В Е А
1-108 В Е В
1-109 В
1-110 В Е А
1-111 А Е В
1-112 А Е В
1-113 В Е А
1-114 В Е А
1-115 В Е D
1-116 А Е А
1-117 А А
1-118 С Е В
1-119 А F А
1-120 В Е В
1-121 В F С
1-122 А Е В
1-123 А А
1-124 А Е В
1-125 А Е А
1-126 А Е А
1-127 В F С
1-128 В Е В
1-129 В Е А
1-130 В Е А
1-131 А Е А
1-132 А Е А
1-133 В Е А
1-134 В Е А
1-135 В Е В
Несмотря на то, что был описан ряд вариантов реализации настоящего изобретения, следует понимать, что приведенные основные примеры могут быть изменены для обеспечения других вариантов реализации, в которых используются соединения и способы настоящего изобретения. Поэтому будет понятно, что объем данного изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами реализации, которые были представлены в качестве примера.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой:
    - 160 037299
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой:
    1-127 или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой:
    А
    CVJ hW,„ (J D 1 dFd ,
    1-135 или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения опосредованного MAPKAP киназой 2 (MK2) заболевания или нарушения у пациента, нуждающегося в этом, содержащая соединение по п.2 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или переносящую среду.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения опосредованного MAPKAP киназой 2 заболевания или нарушения у пациента, нуждающегося в этом, содержащая соединение по любому из пп.3-8 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или переносящую среду.
  11. 11. Способ лечения опосредованного MAPKAP киназой 2 заболевания или нарушения у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту композиции по любому из пп.9, 10, где опосредованное MAPKAP киназой 2 заболевание или нарушение представляет собой псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит или анкилозирующий спондилоартрит.
  12. 12. Способ по п.11, включающий этап введения указанному пациенту композиции по п.9.
  13. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанное опосредованное MK2 заболевание или нарушение представляет собой псориаз.
  14. 14. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанное опосредованное MK2 заболевание или нарушение представляет собой ревматоидный артрит.
  15. 15. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанное опосредованное MK2 заболевание или нарушение представляет собой псориатический артрит.
  16. 16. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанное опосредованное MK2 заболевание или нарушение представляет собой анкилозирующий спондилоартрит.
EA201790380A 2014-09-17 2015-09-16 Ингибиторы mk2 и их применения EA037299B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462051788P 2014-09-17 2014-09-17
US201562199927P 2015-07-31 2015-07-31
PCT/US2015/050495 WO2016044463A2 (en) 2014-09-17 2015-09-16 Mk2 inhibitors and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790380A1 EA201790380A1 (ru) 2017-08-31
EA037299B1 true EA037299B1 (ru) 2021-03-05

Family

ID=55454109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790380A EA037299B1 (ru) 2014-09-17 2015-09-16 Ингибиторы mk2 и их применения

Country Status (29)

Country Link
US (5) US9458175B2 (ru)
EP (2) EP3193611B1 (ru)
JP (3) JP6556225B2 (ru)
KR (1) KR102457848B1 (ru)
CN (1) CN106998692B (ru)
AU (1) AU2015317741B2 (ru)
BR (1) BR112017005266B1 (ru)
CA (1) CA2961607C (ru)
CL (1) CL2017000576A1 (ru)
CO (1) CO2017003279A2 (ru)
CY (1) CY1124215T1 (ru)
DK (1) DK3193611T3 (ru)
EA (1) EA037299B1 (ru)
EC (1) ECSP17023281A (ru)
ES (1) ES2874561T3 (ru)
HR (1) HRP20210529T1 (ru)
HU (1) HUE054347T2 (ru)
IL (1) IL251051B (ru)
LT (1) LT3193611T (ru)
MA (1) MA40534B1 (ru)
MX (2) MX2017003359A (ru)
PL (1) PL3193611T3 (ru)
PT (1) PT3193611T (ru)
RS (1) RS62017B1 (ru)
SA (1) SA517381115B1 (ru)
SG (2) SG11201701861RA (ru)
SI (1) SI3193611T1 (ru)
TW (1) TWI744217B (ru)
WO (1) WO2016044463A2 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210091832A (ko) 2013-03-15 2021-07-22 셀젠 카르 엘엘씨 Mk2 억제제 및 이의 용도
AU2015317741B2 (en) 2014-09-17 2020-01-16 Bristol-Myers Squibb Company MK2 inhibitors and uses thereof
CN106632077B (zh) * 2016-10-10 2019-01-22 上海再启生物技术有限公司 一种2-氨基-4-溴嘧啶的制备方法
EP3595658A4 (en) 2017-03-16 2020-11-25 Celgene CAR LLC FORMS AND COMPOSITIONS OF A MK2 INHIBITOR
JP7282039B2 (ja) * 2017-03-16 2023-05-26 セルジーン シーエーアール エルエルシー Ｍｋ２阻害剤、その合成、およびそれに至るまでの中間体
EP3596083A4 (en) * 2017-03-16 2020-12-02 Celgene CAR LLC USEFUL HETERARYL COMPOUNDS AS MK2 INHIBITORS
JP2020514361A (ja) * 2017-03-16 2020-05-21 セルジーン シーエーアール エルエルシー ９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−８ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］キノリン−８−オン化合物およびその使用
EP3596085A4 (en) * 2017-03-16 2020-11-25 Celgene CAR LLC DEUTERATED ANALOGUES OF MK2 INHIBITORS AND THEIR USES
CN107058259A (zh) * 2017-05-18 2017-08-18 南京中医药大学 分子标志物mk2基因及其应用
US20220251105A1 (en) * 2019-05-17 2022-08-11 Celgene Car Llc Methods of treating a mk2-mediated disorder
CN115484956A (zh) * 2020-02-14 2022-12-16 萨克生物研究学院 使用ulk1/2抑制剂的单一疗法和联合疗法
WO2021178449A1 (en) * 2020-03-02 2021-09-10 Washington University Compositions and methods for the treatment of pancreatic cancer
US20230255979A1 (en) * 2020-07-24 2023-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating acute respiratory disorders
EP4284805A1 (en) 2021-02-01 2023-12-06 Celgene Corporation Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto
EP4079855A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-26 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Compound and method for the prophylaxis and treatment of leukemia
CN117940433A (zh) * 2021-08-27 2024-04-26 瑞石生物医药有限公司 喹啉并呋喃衍生物及其用途
CN118525005A (zh) 2022-01-14 2024-08-20 上海翰森生物医药科技有限公司 含吡啶多环类衍生物、其制备方法和应用
WO2024044731A1 (en) * 2022-08-26 2024-02-29 Matchpoint Therapeutics Inc. Diazepino-thieno-quinoxaline compounds and their use in therapy
WO2024092115A2 (en) * 2022-10-27 2024-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Mk2 inhibitors and uses thereof
WO2024167950A1 (en) * 2023-02-07 2024-08-15 Celgene Corporation Compounds and compositions useful as degraders of mk2 kinase

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130137708A1 (en) * 2010-06-04 2013-05-30 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
US20140018343A1 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015778A (en) 1989-12-18 1991-05-14 The Dow Chemical Company Catalytic method to produce hydroxy substituted arylophenones
CN1087725C (zh) 1994-03-25 2002-07-17 同位素技术有限公司 用氘代方法增强药物效果
US5441946A (en) 1994-04-14 1995-08-15 Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate derivatives of lipophilic amines
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
TW200413273A (en) 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
KR20050104339A (ko) 2002-12-20 2005-11-02 파마시아 코포레이션 비환식 피라졸 화합물
US8362017B2 (en) 2003-08-29 2013-01-29 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
JP4734346B2 (ja) 2005-02-04 2011-07-27 セノミックス インコーポレイテッド 連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用
EP1849781A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments
JP2010505961A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
MX2009014247A (es) 2007-07-16 2010-01-28 Novartis Ag Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de mk2.
CA2703203C (en) 2007-10-22 2015-12-15 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2010014029A (es) 2008-06-27 2011-01-21 Avila Therapeutics Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US20110269744A1 (en) * 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
EP2508511A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
ES2742261T3 (es) * 2011-04-15 2020-02-13 Hivih Inhibidores de la replicación viral, su proceso de preparación y sus usos terapéuticos
WO2013124040A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Merck Patent Gmbh Liquid crystalline medium
US9187453B2 (en) * 2012-03-28 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
TW201406758A (zh) * 2012-06-28 2014-02-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 三環性化合物
US20150269216A1 (en) * 2012-09-24 2015-09-24 Claremont Speede Mobile sender controlled data access and data deletion method and system
TW201417817A (zh) * 2012-09-25 2014-05-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Ｇｓｋ３抑制劑與抗ｄｒ５抗體之組合
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
KR20210091832A (ko) 2013-03-15 2021-07-22 셀젠 카르 엘엘씨 Mk2 억제제 및 이의 용도
WO2015050957A2 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Treatments For Systemic Lupus Erythematosus Treatments for systemic lupus erythematosus
WO2016032882A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Stc.Unm Inhibition of mk2 in the treatment of cancer
AU2015317741B2 (en) 2014-09-17 2020-01-16 Bristol-Myers Squibb Company MK2 inhibitors and uses thereof
BR112017014737A2 (pt) 2015-01-08 2018-01-16 Moerae Matrix Inc formulação de peptídeos inibidores de mk2
EP3595658A4 (en) 2017-03-16 2020-11-25 Celgene CAR LLC FORMS AND COMPOSITIONS OF A MK2 INHIBITOR
EP3596085A4 (en) 2017-03-16 2020-11-25 Celgene CAR LLC DEUTERATED ANALOGUES OF MK2 INHIBITORS AND THEIR USES
JP2020514361A (ja) 2017-03-16 2020-05-21 セルジーン シーエーアール エルエルシー ９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−８ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］キノリン−８−オン化合物およびその使用
EP3596083A4 (en) 2017-03-16 2020-12-02 Celgene CAR LLC USEFUL HETERARYL COMPOUNDS AS MK2 INHIBITORS
JP7282039B2 (ja) 2017-03-16 2023-05-26 セルジーン シーエーアール エルエルシー Ｍｋ２阻害剤、その合成、およびそれに至るまでの中間体
US20220251105A1 (en) 2019-05-17 2022-08-11 Celgene Car Llc Methods of treating a mk2-mediated disorder
US20230255979A1 (en) 2020-07-24 2023-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating acute respiratory disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130137708A1 (en) * 2010-06-04 2013-05-30 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
US20140018343A1 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDERSON et al. Benzothiophene inhibitors of MK2. Part 2: Improvements in kinase selectivity and cell potency in Biorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, Vol. 19, p. 4882-4884, pg 4882, Col. 1, para 1; pg 4883, Col. 2, para 2, Table 1; pg 4884, Col. 2, para 2-3, Tables 2 and 3; pg 4884, Figure 2; Scheme 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
LT3193611T (lt) 2021-08-25
SA517381115B1 (ar) 2021-03-09
EA201790380A1 (ru) 2017-08-31
US9790235B2 (en) 2017-10-17
CA2961607A1 (en) 2016-03-24
US11584757B2 (en) 2023-02-21
BR112017005266A2 (pt) 2017-12-12
ECSP17023281A (es) 2017-06-30
ES2874561T3 (es) 2021-11-05
SG11201701861RA (en) 2017-04-27
CN106998692A (zh) 2017-08-01
MA40534A (fr) 2016-03-24
US20160075720A1 (en) 2016-03-17
AU2015317741A1 (en) 2017-04-20
EP3193611A4 (en) 2018-02-28
US10577380B2 (en) 2020-03-03
EP3912981A1 (en) 2021-11-24
JP6556225B2 (ja) 2019-08-07
JP2017529367A (ja) 2017-10-05
DK3193611T3 (da) 2021-05-10
EP3193611B1 (en) 2021-03-24
US20210053984A1 (en) 2021-02-25
SG10201902326XA (en) 2019-04-29
CY1124215T1 (el) 2022-05-27
EP3193611A2 (en) 2017-07-26
US9458175B2 (en) 2016-10-04
JP7375072B2 (ja) 2023-11-07
BR112017005266B1 (pt) 2022-11-01
WO2016044463A2 (en) 2016-03-24
MA40534B1 (fr) 2021-04-30
IL251051B (en) 2019-11-28
KR102457848B1 (ko) 2022-10-25
MX2020005213A (es) 2020-08-20
KR20170063734A (ko) 2017-06-08
TW201617351A (zh) 2016-05-16
RS62017B1 (sr) 2021-07-30
WO2016044463A3 (en) 2016-09-01
JP2019194236A (ja) 2019-11-07
PL3193611T3 (pl) 2021-10-04
HRP20210529T1 (hr) 2021-08-06
AU2015317741B2 (en) 2020-01-16
NZ730603A (en) 2024-02-23
HUE054347T2 (hu) 2021-08-30
IL251051A0 (en) 2017-04-30
JP2022078315A (ja) 2022-05-24
CL2017000576A1 (es) 2017-12-01
TWI744217B (zh) 2021-11-01
SI3193611T1 (sl) 2021-08-31
CO2017003279A2 (es) 2017-09-29
US10253040B1 (en) 2019-04-09
US20170114073A1 (en) 2017-04-27
MX2017003359A (es) 2017-11-22
CN106998692B (zh) 2020-09-08
CA2961607C (en) 2023-03-28
US20190375762A1 (en) 2019-12-12
PT3193611T (pt) 2021-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7375072B2 (ja) Ｍｋ２阻害剤およびその使用
JP6554507B2 (ja) ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
EP3080103B1 (en) Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
IL274762B1 (en) Novel heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
TW201900612A (zh) 吲哚甲醯胺化合物
AU2012311184A1 (en) Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
AU2017296338A1 (en) Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
WO2016090079A1 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
TW202212331A (zh) 作為ｅｇｆｒ抑製劑之吲哚啉化合物及衍生物
KR20210108433A (ko) 티에노피리디논 화합물
WO2024092115A2 (en) Mk2 inhibitors and uses thereof
TW202417455A (zh) 新穎三雜環化合物及藥學組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM